專(zhuān)利名稱(chēng)：新型5－0－德糖胺基－6－0－甲基－紅諾霉素a衍生物,其制備方法及其在制備生物活性 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型5-O-德糖胺基-6-O-甲基-紅諾霉素A衍生物，其制備方法及其在制備生物活性產(chǎn)品方面的應(yīng)用。
本發(fā)明的目標(biāo)是如式(I)的化合物
式中R1表示一個(gè)含有不多于8個(gè)碳原子的取代烷基，該烷基被一個(gè)或幾個(gè)含有不多于8個(gè)碳原子的烷基，或被一個(gè)或幾個(gè)含有不多于14個(gè)碳原子的芳基取代，或者R1表示一個(gè)含有不多于14個(gè)碳原子的芳基，該芳基可任意被一個(gè)或幾個(gè)含有不多于8個(gè)碳原子的烷基、烯基或炔基、含有不多于8個(gè)碳原子的烷氧基或烷硫基、硝基、CF3或一個(gè)或幾個(gè)鹵原子取代，或者R1表示如下基團(tuán)
式中，Ra表示一個(gè)含有不多于8個(gè)碳原子的烷基或烷氧基，Rb表示一個(gè)可任意被一個(gè)雜原子取代的、含有不多于8個(gè)碳原子的烷基，Rc表示氫原子或一個(gè)含有不多于8個(gè)碳原子的烷基，R2和R3相同或不同，表示一個(gè)其中的烷基含有不多于8個(gè)碳原子的三烷基甲硅烷基、基團(tuán)
基團(tuán)
在式中，R’a、R’b、R’c和Rd表示含有不多于8個(gè)碳原子的烷基或含有不多于8個(gè)碳原子的芳烷基，可任意含有一個(gè)或幾個(gè)與前面R1中相同的取代基。
在本發(fā)明的化合物的定義中—烷基、烯基或炔基優(yōu)選為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、癸基和十二烷基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，—鹵素優(yōu)選為氟或氯，或者溴，—芳基優(yōu)選為苯基或萘基，—芳烷基優(yōu)選為(C6H5)-(CH2)a，a是一個(gè)1~6的整數(shù)，例如數(shù)值1、2、3、或4，該芳烷基可以比如是一個(gè)任意取代的芐基或三苯甲基，—烷氧基優(yōu)選為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、仲戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、正己氧基、仲己氧基、叔己氧基，—相應(yīng)的烷硫基可以采用同樣的內(nèi)容，只是用硫原子代替氧原子，比如甲硫基、乙硫基，另外，該硫原子可以是與氧結(jié)合的，比如甲基亞磺酰基、甲基磺?；?。
本發(fā)明的化合物可以用來(lái)制備式(IV)的化合物
在式中，Z表示氫原子或保護(hù)基團(tuán)，比如含有不多于8個(gè)碳原子的羧基殘基、三烷基甲硅烷基或叔丁基。在歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)0487411中敘述和提出權(quán)利要求了式(IV)的化合物，作為具體用于制備抗菌素的中間體。
本發(fā)明的特定的目標(biāo)是式中R1表示如下基團(tuán)的式(I)化合物
在式中Ra、Rb和Rc具有如前的意義，具體地說(shuō)，在式中Ra、Rb和Rc表示甲基的化合物，以及在式中R2和R3兩個(gè)都表示三烷基甲硅烷基，以及特別是在式中R2和R3表示三甲基甲硅基的化合物。
本發(fā)明的一個(gè)更具體的目標(biāo)是在后面實(shí)驗(yàn)部分給出其制備方法的式(I)的化合物。
本發(fā)明的再一個(gè)目標(biāo)是如前所述的式(I)化合物的制備方法，其特征在于，讓式(II)的化合物與可保護(hù)9位上肟基的試劑作用，得到式(III)的化合物，式中的R1具有如前的意義
將它與可保護(hù)3位和/或2’位羥基的試劑反應(yīng)，得到式(IV)的化合物，式中R1、R2和R3具有如前的意義
將它與可把6位羥基甲基化的試劑反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(I)的化合物。
用作原料的式(II)的化合物是勒馬修(Le Mahieu)等人在《醫(yī)藥化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.)17(9)953-956(1974)中敘述過(guò)的已知化合物。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中—9位的肟被保護(hù)呈醇縮醛、硫醇縮醛的形式，—3-羥基和2’-羥基被三甲基甲硅烷基保護(hù)，—甲基化是在比如碳酸鉀、碳酸鈉、氫化物(如氫化鈉)、堿金屬叔丁醇鹽(如叔丁醇鉀)等堿存在下，或者在1，5-二氮雜二環(huán)-[4，3，0]-壬-5-烯或1，8-二氮雜二環(huán)-[5，4，0]-十一碳-7-烯存在下，借助于碘甲烷實(shí)現(xiàn)的。
本發(fā)明還有一個(gè)目標(biāo)是，作為當(dāng)使用本發(fā)明的方法時(shí)得到的式(III)和式(IV)的新型化學(xué)產(chǎn)物。本發(fā)明的更特定的目標(biāo)是其制備方法將在后面實(shí)驗(yàn)部分給出的式(3)和式(IV)的化合物。
本發(fā)明的又一個(gè)目標(biāo)是式(I)化合物的應(yīng)用，其特征在于，讓式(I)的化合物在隨后的步驟中—釋放9位的肟基，—釋放3位和2’位的羥基，—保護(hù)2’位的羥基。
本發(fā)明的特定目標(biāo)是具有如下特征的應(yīng)用，即讓式(I)的化合物在亞硫酸氫鈉或偏亞硫酸鈉存在下，與甲酸反應(yīng)，直接得到式(V)的化合物
將它的2’位與羥基保護(hù)劑作用得到式(VI)的化合物
在式中Z表示保護(hù)基團(tuán)，比如含有不多于8個(gè)碳原子的羧基殘基或三烷基甲硅烷基、叔丁基或三苯甲基。
本發(fā)明的其他目標(biāo)是特征如下的應(yīng)用，讓式(I)的化合物與可釋放3位和2’位的羥基的試劑反應(yīng)得到如式(VII)的化合物
式中R1具有如前的意義，將它，與2’位的羥基保護(hù)劑反應(yīng)，得到式(VIII)的化合物
式中R1具有如前的意義，Z表示如前所定義的保護(hù)基團(tuán)，將它與9-氧代基團(tuán)釋放劑反應(yīng)得到相應(yīng)的式(VI)的化合物
式中Z保持前面的意義。
下面的實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明，而不對(duì)其構(gòu)成限制。
實(shí)施例13-O-脫(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核糖基)-2’，3-O-雙(三甲基甲硅烷基)-6-O-甲基紅霉素的9-O-(1-甲氧基-1-甲基乙基)肟步驟A3-O-脫(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核糖基)紅霉素的9-O-(1-甲氧基-1-甲基乙基)肟在室溫下，將8.14g 3-O-脫(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核糖基-)紅霉素的9-肟、81.5mL二氯甲烷、9.65mL2-甲氧基丙烯和2.44g的98％的吡啶鹽酸鹽攪拌半小時(shí)。加入80mL飽和碳酸氫鈉溶液，攪拌3分鐘。傾析出有機(jī)相，用50mL鹽水洗滌。用50mL二氯甲烷再次萃取水相。用硫酸鈉干燥有機(jī)相，減壓蒸發(fā)溶劑?；厥?g所需產(chǎn)物。收率98.5％。
分析結(jié)果核磁共振(CDCl3，300MHz)0.84(t)CH3-CH2；1.07(d)-1.09(d)-1.23(d)-1.26(d)x2CH3-CH；2.25(s)N(Me)2；2.48(m)H’3；2.64(dq)H2；2.72(ql)H10；3.22(s)OMe；~3.25H’2；3.51(d)H5；3.58(dl)H3；3.68(sl)H11；~3.50(m)H’5；~3.62(m)H8--->E；4.41(d)H’1；5.23(dd)H13；2.36-4.48-3.58移動(dòng)氫。
步驟B3-O-脫(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核糖基-)-2’，3-O-雙(三甲基甲硅烷基)-紅霉素的9-O-(1-甲氧基-1-甲基乙基)肟在室溫下，攪拌6.62g在前一步制備的產(chǎn)物、66mL二氯甲烷、2.95gN-三甲基甲硅烷基咪唑、1.7mL三甲基氯甲硅烷的混合物45分鐘。加入50mL飽和碳酸氫鈉溶液。傾析有機(jī)相，用30mL鹽水洗滌。用40mL二氯甲烷再次萃取水相。用硫酸鈉干燥有機(jī)相，減壓蒸出溶劑?；厥?.5g所需產(chǎn)物。收率92.9％。
分析結(jié)果核磁共振(CDCl3，300MHz)0.12-0.160TMS；0.84(t)CH3-CH2；1.16(x2)-1.38-1.45-1.47-1.00-1.25CH3-CH；2.23(s)N(Me)2；2.47(m)H’3；2.71(m)H2和H10；3.16(dd)H’2；3.22(s)OMe；3.45(m)H’5；3.58(d)H5；3.66H8--->E；3.66(s)H11；3.98(dl)H3；4.2(dd)H’15.14(dd)H13；1.90(s)-3.10-4.44OH。
步驟C3-O-脫(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核糖基)-2’，3-O-雙(三甲基甲硅烷基)-6-O-甲基紅霉素的9-O-(1-甲氧基-1-甲基乙基)肟在室溫下，將1.24g在前面步驟中制備的產(chǎn)物、8.7mL二甲基亞砜/四氫呋喃(1/1)的混合物、190μL碘甲烷、161mg90％的粉末碳酸鉀攪拌2小時(shí)。加入10mL乙酸乙酯和10mL的0.5M磷酸二氫鈉溶液。在傾析和用乙酸乙酯再次萃取后，用5mL水洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，減壓濃縮過(guò)濾液。得到1.2g所需產(chǎn)物。收率95％。
分析結(jié)果核磁共振(CDCl3，300MHz)可能的結(jié)構(gòu)，SiMe3的訊號(hào)位於0.11和0.200.84(t)CH3-CH2；0.95(d)-0.97(d)-1.14(d)x2CH3-CH；1.18-1.35-1.40-1.48CH3-CH；2.22(s)N(Me)2；2.46(m)H’3；2.61(ql)H10；2.72(dq)H2；3.01(s)OMe；3.13(dd)H’5；3.22(s)OMe鏈；3.45(m)H’5；~3.70H8--->E；~3.68(m)2H(H3，H5)；3.79(sl)1H--->H11；4.24(d)H’15.15(dd)H13；3.29和4.52OH。
應(yīng)用12’-O-乙?；?3-O-脫(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L吡喃核糖基)-6-O-甲基紅霉素步驟A3-O-脫(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核糖基)-6-O-甲基紅霉素回流攪拌513mg實(shí)施例1的產(chǎn)物、5mL的1/1乙醇-水混合物、425mg亞硫酸氫鈉、115μL甲酸的混合物半小時(shí)。冷卻到室溫后，加入5mL飽和碳酸氫鈉水溶液。攪拌混合物5分鐘，然后用乙酸乙酯萃取兩次。用5mL飽和氯化鈉溶液洗滌萃取相。用硫酸鈉干燥有機(jī)相，在真空下蒸發(fā)溶劑。在硅膠色譜上用乙酸乙酯95/甲醇3/三乙胺2洗脫后，得到180mg所需產(chǎn)物，收率48％。
分析結(jié)果核磁共振(CDCl3，250MHz)與文獻(xiàn)數(shù)據(jù)相同的譜線(xiàn)5.17(d)H13；4.38(d)H’1；3.93(sl)移動(dòng)H；3.85(s)H11；3.68(s)H5；3.54~3.62(m)H3，H’5；3.24(m)H’2；2.98(s)OMe；2.25(s)N(Me)2；1.37-1.31-1.27-1.25-1.21-1.18-1.14-1.11CH3-CH；0.83(t)CH3-CH2。
步驟B2’-O-乙酰基-3-O-脫(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核糖基)-6-O-甲基紅霉素將前一步中的產(chǎn)物與醋酸酐反應(yīng)，得到所需化合物。
應(yīng)用22’-O-乙?；?3-O-脫(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核糖基)-6-O-甲基紅霉素步驟A3-O-脫(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核糖基)-6-O-甲基紅霉素的9-O-(1-甲氧基-1-甲基乙基)肟在室溫下，向2.75g實(shí)施例1的產(chǎn)物、5.5mL四氫呋喃的混合物中，快速加入8.25mL四丁基氟化銨在四氫呋喃中的1M溶液，然后攪拌45分鐘。這時(shí)加入15mL乙酸乙酯和15mL冰水的混合物。傾析以后，用3mL水再次萃取有機(jī)相。在水相中加入0.82mL濃氨水。用乙酸乙酯萃取水相。用3mL飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)相，然后用硫酸鈉干燥并減壓蒸出溶劑?；厥?.17g所需化合物。收率95.7％。
分析結(jié)果核磁共振(CDCl3，300MHz)0.84(t)CH3-CH2；0.97(d)-1.10(d)-1.18(d)-1.24(d)-1.26(d)CH3-CH；1.20-1.40(x2)-1.48CH3-C；2.26(s)N(Me)2；2.13(ql)H4；2.48(m)H’3；~2.66(ql)H10和H2；2.98(s)OMe(6位)；3.22(s)OMe鏈；~3.26H’2；~3.54H3和H’5；3.68(s)-3.83(d)H5和H11；~3.73(m)H8--->E；4.38(d)H’15.23(dd)H13。
步驟B2’-O-乙?；?3-O-脫(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核糖基)-6-O-甲基紅霉素的9-O-(1-甲氧基-1-甲基乙基)肟在室溫下將2.17g在前面步驟中制備的化合物、22mL二氯甲烷、390μL醋酸酐的混合物攪拌一個(gè)半小時(shí)。加入22mL飽和碳酸氫鈉溶液。用10mL鹽水洗滌有機(jī)相。用二氯甲烷再次萃取水相。用硫酸鈉干燥有機(jī)相，然后減壓蒸出溶劑。將得到的殘?jiān)?.25mL異丙醚中，然后在14.9mL庚烷中處理。攪拌5分鐘后，分離出沉淀，再用庚烷洗滌。干燥后回收1.72g所需產(chǎn)物，為無(wú)色晶體，熔點(diǎn)200℃。收率74.7％。
分析結(jié)果核磁共振(CDCl3，300MHz)
0.83(t)CH3-CH2；0.92(d)-0.97(d)-1.17(d)-1.28(d)-1.30(d)CH3-CH；1.18-1.29-1.40-1.47CH3-C；2.06(s)OAc；2.26(s)N(Me)2；2.59(ql)H10；2.69(m)H’3和H2；2.95(s)OMe(6位)；3.22(s)OMe鏈；~3.47H3；H8和H’5；3.73(d)H5和3.79(sl)H11；4.60(d)H’1；；4.77(dd)H’2； 5.23(dd)H13；1.72(d)-3.32-4.63移動(dòng)H。
步驟C2’-O-乙酰基-3-O-脫(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核糖基)-6-O-甲基紅霉素回流攪拌180mg在前面步驟中得到的化合物、1.8mL的1/1乙醇水溶液、23uL98％的甲酸和180mg的亞硫酸氫鈉的混合物三個(gè)半小時(shí)。冷卻到室溫再加入1.8mL飽和碳酸氫鈉水溶液。攪拌3分鐘后，用二氯甲烷萃取兩次。用2mL飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)相。用硫酸鈉干燥有機(jī)相，減壓蒸出溶劑。在硅膠上用含2％四氫呋喃的乙酸乙酯溶液洗脫進(jìn)行殘?jiān)纳V提純，回收43mg所需產(chǎn)物。收率27％。
分析結(jié)果IR-OH~3626cm-1(max)3500cm-1＞＝O 1735cm-11589cm-1。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物
式中R1表示一個(gè)含有不多于8個(gè)碳原子的取代烷基，該烷基被一個(gè)或幾個(gè)含有不多于8個(gè)碳原子的烷基，或被一個(gè)或幾個(gè)含有不多于14個(gè)碳原子的芳基取代，或者R1表示一個(gè)含有不多于14個(gè)碳原子的芳基，該芳基可任意被一個(gè)或幾個(gè)含有不多于8個(gè)碳原子的烷基、烯基或炔基、含有不多于8個(gè)碳原子的烷氧基或烷硫基、硝基、CF3或一個(gè)或幾個(gè)鹵原子取代，或者R1表示如下基團(tuán)
式中，Ra表示一個(gè)含有不多于8個(gè)碳原子的烷基或烷氧基，Rb表示一個(gè)可任意被一個(gè)雜原子取代的、含有不多于8個(gè)碳原子的烷基，Rc表示氫原子或一個(gè)含有不多于8個(gè)碳原子的烷基，R2和R3相同或不同，表示一個(gè)其中的烷基含有不多于8個(gè)碳原子的三烷基甲硅烷基、基團(tuán)
基團(tuán)
在式中，R’a、R’b、R’c和Rd表示含有不多于8個(gè)碳原子的烷基或含有不多于8個(gè)碳原子的芳烷基，可任意含有一個(gè)或幾個(gè)與前面R1中相同的取代基。
2.如權(quán)利要求1所定義的式(I)化合物，其中的R1表示如下基團(tuán)
式中Ra、Rb和Rc保持與權(quán)利要求1相同的意義。
3.如權(quán)利要求2所定義的式(I)化合物，其中Ra、Rb和Rc都表示甲基。
4.如權(quán)利要求1~3中之一所定義的式(I)化合物，其中R2和R3二者均表示三烷基甲硅烷基。
5.如權(quán)利要求4所定義的式(I)化合物，其中R2和R3表示三甲基甲硅烷基。
6.如權(quán)利要求1所定義的式(I)化合物，其名稱(chēng)為3-O-脫(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核糖基)-2’O，3-O-雙(三甲基甲硅烷基)-6-O-甲基紅霉素的9-O-(1-甲氧基-1-甲基乙基)肟
7.制備如權(quán)利要求1~6中任意一項(xiàng)所定義的式(I)化合物的方法，其特征在于，讓式(II)的化合物與可保護(hù)9位肟基的試劑反應(yīng)，得到式(III)的化合物
其中的R1保持前面的意義，將它與可保護(hù)3位和2’位羥基的試劑反應(yīng)，得到式(IV)的化合物
其中的R1、R2和R3保持前面的意義，將它與可把6位羥基甲基化的試劑反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(I)化合物。
8.如權(quán)利要求7的制備方法，其特征在于，式(IV)化合物的甲基化是在堿存在下借助于碘甲烷實(shí)現(xiàn)的。
9.作為新化學(xué)產(chǎn)品的如權(quán)利要求7所定義的式(III)和式(IV)的化合物。
10.作為如權(quán)利要求9所定義的化學(xué)產(chǎn)品，它們是3-O-脫(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核糖基)-紅霉素的9-O-(1-甲氧基-1-甲基乙基)肟3-O-脫(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核糖基)-2’0，3-O-雙(三甲基甲硅烷基)-紅霉素的9-O-(1-甲氧基-1-甲基乙基)肟。
11.如權(quán)利要求1~5中任意一項(xiàng)所定義的式(I)化合物的應(yīng)用，其特征在于，讓式(I)的化合物經(jīng)歷如下的步驟—釋放9位的肟，— 釋放3位和2’位的羥基，— 保護(hù)2’位的羥基。
12.如權(quán)利要求11的應(yīng)用，其特征在于，在亞硫酸氫鈉或偏亞硫酸鈉存在下，讓式(I)的化合物與甲酸反應(yīng)，直接得到式(V)的化合物
將它的2’位與羥基保護(hù)劑反應(yīng)得到式(VI)的化合物
式中Z表示一個(gè)保護(hù)基團(tuán)，如含有不多于8個(gè)碳原子的羧基殘基、三烷基甲硅烷基、叔丁基或三苯甲基。
13.按照權(quán)利要求11的應(yīng)用，其特征在于，讓式(I)的化合物與可釋放3位或2’位羥基的試劑反應(yīng)，得到式中R1保持前面意義的式(VII)的化合物
將它與2’位的羥基保護(hù)劑反應(yīng)，得到式中R1保持前面的意義，Z表示保護(hù)基團(tuán)的式(VIII)的化合物
將它與9-氧代基釋放劑反應(yīng)，得到式中Z保持前面的意義的相應(yīng)的式(VI)化合物。
全文摘要
本發(fā)明的目標(biāo)是式(Ⅰ)的化合物,其中的OR
文檔編號(hào)C07H17/08GK1201462SQ9619817
公開(kāi)日1998年12月9日 申請(qǐng)日期1996年9月10日 優(yōu)先權(quán)日1995年9月11日
發(fā)明者A·邦內(nèi)特, M·德思, A·馬祖里 申請(qǐng)人:魯索-艾克勒夫公司