一種用于治療阿爾茨海默病的h3受體拮抗劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及使用2-(環(huán)己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-磺胺類藥在阿爾茨海默氏病、其它tau蛋白病變和相關(guān)神經(jīng)退行性疾病中的改良治療的方法。
【專利說明】一種用于治療阿爾茨海默病的H3受體拮抗劑
[0001] 本發(fā)明涉及化合物2-(環(huán)己基甲基）-N-{2-[(2S)-l-甲基吡咯烷-2-基]乙 基卜1，2, 3, 4_ 四氫異喹啉 _7_ 橫胺類藥（2_ (eyelohexylmethyl) -N- {2_ [ (2S) -Inethylpy rrolidin-2-yl] ethyl} -1，2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline-7_sulfonamide),用于阿爾茨 海默氏?。ˋD)、其他tau蛋白病變和相關(guān)神經(jīng)退行性疾病的疾病的改良治療。
[0002] 發(fā)明背景摶術(shù)
[0003] Tau蛋白病變是一組神經(jīng)退行性疾病，其特征為tau蛋白（τ )在大腦中蓄積。AD 是最常見的tau蛋白病變和最常見的癡呆形式。其他tau蛋白病變和相關(guān)神經(jīng)退行性疾病 包括皮克（Pick)病、進行性核上性麻痹、皮質(zhì)基底節(jié)變性、17位染色體相關(guān)的遺傳性額顳 性癡呆及帕金森綜合征（FTDP-17)。
[0004] 癡呆是一種嚴重影響個人正常開展日?；顒幽芰Φ哪X部疾病。AD涉及控制思想、 記憶和語言的大腦部分。盡管已在全球進行廣泛研究，但除了家族性AD基因突變的罕見病 例報告，AD的病因仍然不明且無治愈方法。
[0005] 目前有幾種治療AD認知癥狀的方法。美國目前正在使用治療AD的5種藥物中， 其中4種是乙酰膽堿酯酶抑制劑。另一種藥物美金剛（memantine, -種NMDA受體拮抗劑） 可用于治療中度至重度AD。目前用于治療AD認知癥狀的藥物，包括美金剛和乙酰膽堿酯酶 抑制劑效果甚微，且未顯示能有效減緩或阻止疾病的進展。目前對阻礙AD病理進展治療的 開發(fā)日益關(guān)注，因為導致AD神經(jīng)退行性病變的病理生理過程認為在臨床癥狀出現(xiàn)之前已 長期存在。因此，可能會減緩或阻止AD和其他tau蛋白病變和神經(jīng)退行性疾病病理進展的 藥物需求尚有極大的未滿足。
[0006] 組胺H3受體存在于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)。組胺H3受體配體給藥可影響大腦和外 周中神經(jīng)遞質(zhì)的分泌，認為在認知障礙的治療中十分有用，包括AD和其他癡呆癥。Brioni 等觀察到H3拮抗劑可能可用于AD疾病改良治療（The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 336, No.1,38-46(2011))〇
[0007] 本發(fā)明是基于臨床前研究的新結(jié)果顯示2-(環(huán)己基甲基）-N- {2-[ (2S) -I-甲基吡 咯烷-2-基]乙基}-1，2,3,4-四氫異喹啉-7-磺胺類藥（2-((^(：1〇11以71111的1^1)4-{2-[ (2S)-l-methylpyrrolidin-2-yl]ethyl}-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfonam ide)治療在與人類使用的一致劑量時在轉(zhuǎn)基因動物模型中可減慢tau病理進展。
[0008] 發(fā)明概沭
[0009] 本發(fā)明涉及一種減緩或阻止AD和其他tau蛋白病變和相關(guān)神經(jīng)退行性疾病進 展的方法，該方法包括對需要的患者給予2_(環(huán)己基甲基）-N-{2-[(2S)_l-甲基吡咯 烷-2-基]乙基} -1，2, 3, 4-四氫異喹啉-7-磺胺類藥或其藥學上可接受的鹽。
[0010] 本發(fā)明的另一個方面是2-(環(huán)己基甲基）-N- {2- [ (2S) -1-甲基吡咯烷-2-基]乙 基} -1，2, 3, 4-四氫異喹啉-7-磺胺類藥或其藥學上可接受的鹽在減緩或阻止AD和其他 tau蛋白病變和相關(guān)神經(jīng)退行性疾病進展中的應用。
[0011] 本發(fā)明的另一個方面是化合物2-(環(huán)己基甲基）-N-{2-[(2S)-l-甲基吡咯 烷-2-基]乙基} -1，2, 3, 4-四氫異喹啉-7-磺胺類藥或其藥學上可接受的鹽，用于減緩或 阻止AD和其他tau蛋白病變和相關(guān)神經(jīng)退行性疾病的進展。
[0012] 附圖簡述
[0013] 圖1說明THY_Tau2小鼠在活性成分治療6個月后海馬（左）和皮質(zhì)（右）中在 AD2表位（pSer396_pSer404) tau蛋白憐酸化的Westernblot分析結(jié)果。
[0014] 圖2說明在活性成分治療6個月后對THY_Tau22小鼠皮質(zhì)中異常tau蛋白過度磷 酸化（AT8IHC)的保護活性。
[0015] 圖3說明在活性成分治療6個月后對THY-Tau22小鼠皮質(zhì)、CAl海馬分區(qū)和杏仁 核中NFTs形成（Galiyas染色）的保護活性。
[0016] 圖4說明THY_Tau22小鼠在活性成分治療6個月后對海馬MIP-I α基因過表達的 保護活性。
[0017] 發(fā)明詳述
[0018] 定義和縮略語
[0019] 如上使用以及整個發(fā)明描述中使用的以下縮略語和符號，除非另有說明，否則應 理解為以下含義：
[0020] AD 阿爾茨海默病
[0021] ADAS 阿爾茨海默病評估量表
[0022] BSA 牛血清白蛋白
[0023] CSF 腦脊液
[0024] DSM-IV 精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊（第四版）
[0025] MIP-Ia 巨噬細胞炎性蛋白l_a
[0026] MRI 核磁共振成像
[0027] NFTs 神經(jīng)原纖維纏結(jié)
[0028] PHF 雙股螺旋形細絲
[0029] PBS 磷酸鹽緩沖鹽水
[0030] RO I 感興趣區(qū)域
[0031] Tg 轉(zhuǎn)基因
[0032] WT 野生型
[0033] Veh 溶媒
[0034] 如上使用以及整個發(fā)明描述中使用的以下術(shù)語，除非另有說明，否則應理解為以 下含義：
[0035] 本文中所使用的"活性成分"是指2_(環(huán)己基甲基）-N-{2-[(2S)_l-甲基吡咯 烷-2-基]乙基} -1，2, 3, 4-四氫異喹啉-7-磺胺類藥或其藥學上可接受的鹽、其水合物或 溶劑化物，或其藥學上可接受的鹽的溶劑化物或水合物。
[0036] "對基礎疾病的影響"是指與疾病過程相關(guān)的一種或多種生物標志物測量或其他 參數(shù)改善，包括，例如，一種CSF或血楽生化標志物改善，大腦體積的變化（或大腦的部分）， 通過功能成像測量的腦功能的變化，組織病理學或生化變化或認知或殘疾變化?？梢杂?于AD臨床試驗和治療的典型生物標志物包括CSF中測量的分析物，如tau、磷酸化Tau或 β-淀粉樣蛋白。
[0037] 本文中使用的"需要治療的患者"或"具有Tau蛋白病變或相關(guān)神經(jīng)退行性疾病的 患者"包括患者1)已診斷為任何臨床階段的Tau蛋白病變例如AD,或相關(guān)神經(jīng)退行性疾病， 包括有輕度認知功能損害至晚期癡呆的患者；和/或2)具有Tau蛋白病變例如AD，或相關(guān) 神經(jīng)退行性疾病早期或前驅(qū)癥狀和體征；和/或3)由于年齡、遺傳性、可檢測的生物標記物 或其他因素，診斷為Tau蛋白病變例如AD，或相關(guān)神經(jīng)退行性疾病的易感患者，其中醫(yī)生建 議其進行治療以延遲疾病的癥狀或體征的發(fā)病或進展或加重或惡化。
[0038] "患者"或"受試者"包括任何哺乳動物。出于治療的目的，"哺乳動物"是指分類為 哺乳動物的任何動物，包括但不限于人，家畜和牲畜，及動物園，運動或?qū)櫸飫游?，諸如犬、 馬、貓、牛等等。優(yōu)選地，所述哺乳動物是人。
[0039] 本文中使用的"臨床前期阿爾茨海默病"的患者是基于可測量的阿爾茨海默病生 物標志物或檢測到認知缺陷的細微證據(jù)，而無功能損害的診斷患者。
[0040] 本文中使用的"輕度認知功能損害"患者是指存在認知缺陷，但無足夠的損害構(gòu)成 癡呆。
[0041] 本文中使用的"輕度至中度阿爾茨海默病"患者是基于阿爾茨海默DSM-IV分型 標準為癡呆和NINCDS/ADRDA標準為很可能AD (美國國立神經(jīng)病學、語言障礙和卒中研 究所 /AD 和相關(guān)疾病學會，National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke/AD and Related Disorders Association)，簡易智能精神狀態(tài) 檢查量表（MiniMental State Examination，MMSE)得分> 10至< 25,以及認知藥物研究 (Cognitive Drug Research)全球得分=0· 5、1 或 2 的診斷患者。
[0042] 本文中使用的"中度至重度阿爾茨海默病"患者是基于阿爾茨海默DSM-IV分型標 準為癡呆和NINCDS/ADRDA標準為很可能AD (美國國立神經(jīng)病學、語言障礙和卒中研究所/ AD和相關(guān)疾病學會），簡易智能精神狀態(tài)檢查量表（MMSE)得分低于19,以及認知藥物研究 全球得分=2或3的診斷患者。
[0043] 本文中使用的短語"相關(guān)神經(jīng)退行性疾病"包括但不限于Down綜合征、強直性肌 營養(yǎng)不良以及C型尼曼匹克癥。
[0044] 本文中使用的術(shù)語"tau蛋白病變"是與tau蛋白病理相關(guān)的任何形式的神經(jīng)退行 性疾病。AD和某些形式的額顳性癡呆（皮克病、散發(fā)性額顳性癡呆和17位染色體相關(guān)的額 顳性癡呆及帕金森綜合征）是tau蛋白病變最常見的形式。其他tau蛋白病變包括但不限 于：進行性核上性麻痹、拳擊員癡呆（慢性創(chuàng)傷性腦?。ytico-Bodig?。P(guān)島型帕金森 綜合征-癡呆復合征）、纏結(jié)型癡呆、嗜銀顆粒病、神經(jīng)節(jié)神經(jīng)膠質(zhì)瘤和神經(jīng)節(jié)細胞瘤、腦膜 血管瘤病、亞急性硬化性全腦炎、鉛性腦病、結(jié)節(jié)性硬化癥、Hallervorden-Spatz癥和脂褐 質(zhì)沉積癥。
[0045] 本文中使用的術(shù)語"處理"、"治療"等指的是獲得期望的藥理和生理作用。該作用 可以是預防性的，預防或部分預防疾病、癥狀或病癥，和/或可以是治療性，部分或完全治 愈疾病、病癥、癥狀或該病的不良反應。本文中使用的術(shù)語"治療"包含哺乳動物的任何疾病 的治療，特別是人類，包括：(a)在可能易患疾病但尚未診斷為疾病的受試者中防止疾病發(fā) 生，即，使可能易患疾病但尚未經(jīng)歷或顯示疾病癥狀的受試者不發(fā)生疾病的臨床癥狀；(b) 抑制疾病，即，阻止或減少發(fā)生疾病或其臨床癥狀；或（c)緩解疾病，即，使疾病和/或其癥 狀或病情消退。
[0046] 本文中使用的措詞"2_(環(huán)己基甲基）-N-{2-[(2S)_l-甲基吡咯烷-2-基]乙 基} -1，2, 3, 4-四氧異喧琳-7-橫胺類藥（"2_(cyclohexylmethyl) -N-{2_[ (2S) -l-met hylpyrrolidin-2-yl]ethyl}-1，2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline-7_sulfonamide)，' 用 于…"應理解為等同于措詞"2-(環(huán)己基甲基）-N-{2-[(2S)-l-甲基吡咯烷-2-基] 乙基}-1，2, 3, 4-四氫異喹啉-7-磺胺類藥在…中的應用"或"使用2-(環(huán)己基甲 基）-N- {2- [ (2S) -1-甲基吡咯烷-2-基]乙基} -1，2, 3, 4-四氫異喹啉-7-磺胺類藥用于 制備藥物以用于…"。
[0047] 就本發(fā)明而言，引用2_(環(huán)己基甲基）-N-{2-[(2S)_l-甲基吡咯烷-2-基]乙 基} -1，2, 3, 4-四氫異喹啉-7-磺胺類藥包括其藥學上可接受的鹽、其水合物或溶劑化物， 或其藥學上可接受的鹽的溶劑化物或水合物。一方面，2-(環(huán)己基甲基）-N- {2- [ (2S) -1-甲 基吡咯烷-2-基]乙基}_1，2, 3, 4-四氫異喹啉-7-磺胺類藥是2-(環(huán)己基甲 基）-N-{2-[(2S)-l-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2,3,4_四氫異喹啉-7-磺胺富馬酸一 水合物。
[0048] 2-(環(huán)己基甲基）-N-{2-[(2S)-l-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2,3,4_四氫異喹 啉-7-磺胺類藥結(jié)構(gòu)式（I)為：
[0049]
【權(quán)利要求】
1. 化合物2-(環(huán)己基甲基）-N-{2-[(2S)-l-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2,3,4_四 氫異喹啉-7-磺胺類藥或其藥學上可接受的鹽，應用于在患者中預防或減緩tau蛋白病變 或相關(guān)神經(jīng)退行性疾病進展。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述應用的化合物，其中，抑制患者中的異常tau蛋白過磷酸化或異 常tau蛋白蓄積。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述應用的化合物，其中，在所述tau蛋白病變或相關(guān)神經(jīng)退行性疾 病的患者中降低tau蛋白磷酸化的水平。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述應用的化合物，其中，在所述患者中抑制神經(jīng)原纖維纏結(jié)的形 成。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述應用的化合物，其中，，在所述患者中抑制神經(jīng)元細胞中神經(jīng)原 纖維纏結(jié)的水平。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述應用的化合物，其中，減緩或阻止細胞骨架功能障礙或其他tau 依賴功能干擾。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述應用的化合物，其中，降低患者腦脊髓液中磷酸化tau蛋白和 tau蛋白水平。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述應用的化合物，其中，在所述患者中破壞或溶解tau聚集物。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述應用的化合物，其中，在所述患者中抑制或減少神經(jīng)元、神經(jīng)膠 質(zhì)細胞或路易體中的tau蛋白磷酸化。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述應用的化合物，其中，tau蛋白是微管相關(guān)tau蛋白。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述應用的化合物，其中，tau蛋白在神經(jīng)原纖維纏結(jié)中。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1所述應用的化合物，其中，抑制或防止tau蛋白過磷酸化。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1-12任一所述應用的化合物，其中，tau蛋白病變或相關(guān)神經(jīng)退行性 疾病是阿爾茨海默病。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1-12任一所述應用的化合物，其中，tau蛋白病變或相關(guān)神經(jīng)退行性 疾病是輕度至中度阿爾茨海默病。
15. 根據(jù)權(quán)利要求1-12任一所述應用的化合物，其中，tau蛋白病變或相關(guān)神經(jīng)退行性 疾病是中度至重度阿爾茨海默病。
16. 根據(jù)權(quán)利要求1-12任一所述應用的化合物，其中，tau蛋白病變或相關(guān)神經(jīng)退行性 疾病是臨床前期阿爾茨海默病。
17. 根據(jù)權(quán)利要求1-12任一所述應用的化合物，其中，tau蛋白病變或相關(guān)神經(jīng)退行性 疾病是輕度認知功能損害。
18. 根據(jù)權(quán)利要求1-17任一所述應用的化合物，其中，2-(環(huán)己基甲 基）-N-{2-[(2S)-l-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2,3,4_四氫異喹啉-7-磺胺類藥或其 藥學上可接受的鹽在很長時間內(nèi)每日至少給藥一次。
19. 根據(jù)權(quán)利要求1-18任一所述應用的化合物，其中，2-(環(huán)己基甲 基）-N-{2-[(2S)-l-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2,3,4_四氫異喹啉-7-磺胺類藥 或其藥學上可接受的鹽是2-(環(huán)己基甲基）-N-{2-[(2S)-l-甲基吡咯烷-2-基]乙 基}-1，2, 3, 4-四氫異喹啉-7-磺胺富馬酸一水合物。
20. 根據(jù)權(quán)利要求1-19任一所述應用的化合物，其中，2-(環(huán)己基甲 基）-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2, 3, 4-四氫異喹啉-7-磺胺類藥或其 藥學上可接受的鹽在很長時間內(nèi)每日至少給藥一次。
【文檔編號】A61K31/4725GK104363911SQ201380029300
【公開日】2015年2月18日 申請日期:2013年4月5日 優(yōu)先權(quán)日:2012年4月6日
【發(fā)明者】P·巴尼奧德, V·布蘭查德-布雷金, P·德萊-戈耶, V·瑪麗, J·梅納格, M·洛佩茲格蘭查, T·魯尼, N·席斯勒 申請人:賽諾菲