治療阿爾茨海默病的方法及其藥物組合物的制作方法
【專利說明】治療阿爾茨海默病的方法及其藥物組合物 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明描述了治療阿爾茨海默病的方法，包括給予有效劑量的化合物I，以改善或 增加乙酰膽堿酯酶抑制劑（例如多奈哌齊或利凡斯的明）的作用。本發(fā)明進(jìn)一步提供了包 含化合物I的藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 癡呆是臨床綜合征，其特征在于由不能通過正常衰老解釋的多個(gè)認(rèn)知區(qū)缺陷、功 能顯著下降和不存在譫妄。另外，經(jīng)常存在神經(jīng)精神癥狀和局灶性神經(jīng)發(fā)現(xiàn)?；诓∫?qū)W， 將癡呆進(jìn)一步分類。阿爾茨海默?。ˋD)是癡呆的最常見原因，其次是混合型AD和血管性 癡呆、血管性癡呆、路易體癡呆（DLB)以及額顳葉癡呆。
[0003] 預(yù)期至2050年，阿爾茨海默病的發(fā)生率以1100至1600萬病例的估算患病率增 加。目前，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了兩類用于管理AD的癥狀的藥劑-乙酰膽堿酯酶抑制劑（AChEI)和 N-甲基-D-天門冬氨酸酶（NMDA)受體拮抗劑。AChEI在診斷上常用于初始治療。AChEI-多 奈哌齊、利凡斯的明、加蘭他敏以及他克林-被指示用于輕度至中度AD;僅多奈哌齊被批準(zhǔn) 用于重度階段。
[0004] 盡管有這些可用的療法，仍未有用于治愈AD或用于阻止或終止疾病發(fā)展的治療 方法。乙酰膽堿酯酶抑制劑并不能幫助每一個(gè)患有阿爾茨海默病的人，并且事實(shí)上，在許多 患者體內(nèi)并非有效?？紤]到AChEI和美金剛僅具有適度的對(duì)癥效果并且不能阻止AD衰退 和減緩疾病發(fā)展，對(duì)于更有效的對(duì)癥治療和對(duì)于疾病修飾/減緩療法仍存在較高的未滿足 的需求。
[0005] 已有建議使用選擇性5-HT6受體拮抗劑治療認(rèn)知功能障礙并且是基于若干論證。 例如，已經(jīng)表明，選擇性5-HT 6受體拮抗劑能調(diào)節(jié)膽堿能和谷氨酸能神經(jīng)元功能。已經(jīng)在認(rèn) 知功能動(dòng)物模型中證實(shí)了選擇性5-HT6受體拮抗劑的活性。自從第一個(gè)選擇性5-HT 6受體 拮抗劑被披露以來，已經(jīng)有若干報(bào)道是關(guān)于這些選擇性化合物在認(rèn)知功能體內(nèi)模型中的活 性。N-(2-(6-氟-IH-卩引噪-3-基）乙基）_3_ (2, 2, 3, 3-四氟丙氧基）節(jié)胺（在此稱為"化 合物I"）是一種有效的選擇性5-HT6受體拮抗劑，該受體拮抗劑已經(jīng)在用于治療與精神分 裂癥相關(guān)的認(rèn)知缺損并且作為用于AD的治療的臨床研發(fā)之中。
[0006]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 用于治療阿爾茨海默病的N- (2- (6-氣-IH-嘲噪-3-基）己基）-3-化2, 3, 3-四 氣丙氧基）節(jié)胺或藥學(xué)上可接受的鹽，該治療是通過改善或增加己酷膽堿醋酶抑制劑的作 用，包括向?qū)υ摲N治療有需要的患者給予有效每日劑量的所述化合物，其中向該患者給予 的該有效每日劑量在約30mg與約60mg之間。
2. 作為己酷膽堿醋酶治療的輔助療法用于治療阿爾茨海默病的N-(2-(6-氣-1H-嘲 噪-3-基）己基）-3-(2, 2, 3, 3-四氣丙氧基）節(jié)胺或藥學(xué)上可接受的鹽，該阿爾茨海默病的 治療包括向?qū)υ摲N治療有需要的患者給予有效每日劑量的N-(2-(6-氣-1H-嘲噪-3-基） 己基）-3-(2, 2, 3, 3-四氣丙氧基）節(jié)胺或藥學(xué)上可接受的鹽，其中向該患者給予的該有效 每日劑量在約30mg與約60mg之間。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的N- (2- (6-氣-1H-嘲噪-3-基）己基）-3-化2, 3, 3-四 氣丙氧基）節(jié)胺，其中該藥學(xué)上可接受的鹽是鹽酸鹽。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的N-(2-(6-氣-1H-嘲噪-3-基）己 基）-3-(2, 2, 3, 3-四氣丙氧基）節(jié)胺，其中將該劑量W立即釋放配制品而給予。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的N-(2-(6-氣-1H-嘲噪-3-基）己 基）-3-(2, 2, 3, 3-四氣丙氧基）節(jié)胺，其用于治療輕度至中度阿爾茨海默病。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的N-(2-(6-氣-1H-嘲噪-3-基）己 基）-3-(2, 2, 3, 3-四氣丙氧基）節(jié)胺，其中該己酷膽堿醋酶抑制劑是多奈嗽齊。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的N-(2-(6-氣-1H-嘲噪-3-基）己 基）-3-(2, 2, 3, 3-四氣丙氧基）節(jié)胺，其中該己酷膽堿醋酶抑制劑是利凡斯的明。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的N-(2-(6-氣-1H-嘲噪-3-基）己 基）-3-(2, 2, 3, 3-四氣丙氧基）節(jié)胺，其中該己酷膽堿醋酶抑制劑是加蘭他敏。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的N-(2-(6-氣-1H-嘲噪-3-基）己 基）-3-(2, 2, 3, 3-四氣丙氧基）節(jié)胺，其中該有效每日劑量是30mg。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的N-(2-(6-氣-1H-嘲噪-3-基）己 基）-3- (2, 2, 3, 3-四氣丙氧基）節(jié)胺，其中該有效每日劑量是40mg或更少。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的N-(2-(6-氣-1H-嘲噪-3-基）己 基）-3- (2, 2, 3, 3-四氣丙氧基）節(jié)胺，其中該有效每日劑量是50mg或更少。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的N-(2-(6-氣-1H-嘲噪-3-基）己 基）-3- (2, 2, 3, 3-四氣丙氧基）節(jié)胺，其中該有效每日劑量是60mg或更少。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的N-(2-(6-氣-1H-嘲噪-3-基）己 基）-3-(2, 2, 3, 3-四氣丙氧基）節(jié)胺，其中該有效每日劑量是60mg。
14. 一種包含化合物I的藥物組合物，其中當(dāng)將該組合物給予人時(shí)，當(dāng)給予該組 合物W提供約60mg或更少的化合物I的有效每日劑量時(shí)，在穩(wěn)態(tài)血漿水平，該組合物 提供在約56ng/mL至約310ng/mL的范圍內(nèi)的化合物I的血漿濃度；其中化合物I是 N-(2-(6-氣-1H-嘲噪-3-基）己基）-3-(2, 2, 3, 3-四氣丙氧基）節(jié)胺。
15. -種包含化合物I的藥物組合物，其中當(dāng)將該組合物給予人時(shí)，當(dāng)給予該組合物W 提供約60mg或更少的化合物I的有效每日劑量時(shí)，在穩(wěn)態(tài)血漿水平，該組合物在5HT-6受 體處提供大于或等于約90 %的化合物I的受體占用；其中化合物I是N-(2-(6-氣-1H-嘲 噪-3-基）己基）-3-(2, 2, 3, 3-四氣丙氧基）節(jié)胺。
【專利摘要】本發(fā)明描述了治療癡呆的方法，包括給予有效每日劑量的N-(2-(6-氟-lH-吲哚-3-基)乙基-(2,2,3,3-四氟丙氧基)芐胺，以改善或增加乙酰膽堿酯酶抑制劑的作用。
【IPC分類】A61K45-06, A61K31-27, A61K31-4045, A61K31-55, A61P25-28, A61K31-445
【公開號(hào)】CN104619344
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201380046768
【發(fā)明人】E·施密特, J·阿伯格
【申請(qǐng)人】H.隆德貝克有限公司
【公開日】2015年5月13日
【申請(qǐng)日】2013年9月6日
【公告號(hào)】CA2883751A1, EP2892563A1, US20140073681, WO2014037532A1