專利名稱：用非咪唑烷基胺組胺H₃-受體的配體治療帕金森癥、阻塞性睡眠呼吸暫停、路易體癡呆、血 ...的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及下面定義的式(A)的烷基胺在治療上的應用，以治療帕金森癥(PD)、阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)、路易體癡呆(DLB)和/或血管性癡呆(VD)，特別是治療其癥狀。

背景技術：
已知組胺H3-受體拮抗劑尤其可以提高腦內(nèi)組胺的合成和釋放。通過這個機理，其會導致覺醒延長，改善認知過程，降低食物攝取和前庭反射正常化(Schwartz et al.，Physiol.Rev.，1991，711-51)。
已知組胺H3-受體激動劑可以抑制幾種神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，所述神經(jīng)遞質(zhì)包括組胺、一元胺和神經(jīng)肽，因而在腦內(nèi)發(fā)揮鎮(zhèn)定和促進睡眠的作用。在外周組織中，H3-受體激動劑發(fā)揮消炎、止痛、腸胃(gastro-intestinal)、抑制分泌平滑肌松弛的活性。
以前所知的H3受體拮抗劑或激動劑化合物與組胺在具有4(5)-位單取代的咪唑環(huán)方面是相似的(Ganellin et al.，Ars Pharmaceutica，1995，363，455-468；Stark et al.，Drug ofthe Future，1996，21(5)，507-520)。
大量的專利和專利申請涉及具有該結構的拮抗劑和/或激動劑化合物，特別是EP 197840，EP 494010，WO 93/14070，WO 96/29315，WO92/15567，WO 93/20061，WO 93/20062，WO 95/11894，US 5486526，WO93/12107，WO 93/12108，WO 95/14007，WO 95/06037，WO 97/29092，EP680 960，WO 96/38141，WO 96/38142，WO 96/40126。
在文獻中，這方面可以引用Plazzi et al.，Eur.J.Med.Chem.1995，30，881，Clitherow et al.，Bioorg.&Med.Chem.Lett.6(7)，833-838(1996)Wolin et al.，Bioorg.&Med.Chem.Lett；8，2157(1998)。
但是，這樣的咪唑衍生物的缺點是血腦屏障穿透能力差，與細胞色素P-450蛋白相互作用和/或某些肝或眼毒性。
已知的非咪唑神經(jīng)活性化合物例如倍他司汀(J-M.Arrang et al.，Eur.J.Pharmacol.1985，11172-84)、苯環(huán)己哌啶(J-M.Arrang et al.，Eur.J.Pharmacol.1988，15731-35)、dimaprit(J-C Schwartz et al.，Agents Actions1990，3013-23)、氯氮平(M.Kathmann et al.，Psychopharmacology 1994，116464-468)和倍半萜(M.Takigawa et al.，JP 06 345 642(20 Dec 1994))被暗示具有H3-受體拮抗作用但是這些化合物僅具有非常低的效力。
在發(fā)現(xiàn)和表征組胺H3-受體之前這些化合物公知用作治療劑，特別是作為神經(jīng)活性劑，例如神經(jīng)安定劑(氯氮平)或致幻藥劑(苯環(huán)己哌啶)。
當在H3-受體上測試時，這些化合物表現(xiàn)出的效能遠低于前面所述的專利申請含有咪唑的化合物。
與前面的嘗試相反，發(fā)明人成功地開發(fā)出很強的不含有咪唑環(huán)的H3-受體配體，減少了上述缺陷。這些化合物、其制備方法和治療應用已在國際專利申請WO 00/06254中說明。
以前沒有報道過在組胺的參予下，對PD、OSA、DLB或VD的病因和癥狀中所起的作用，特別是通過其H3受體(H3R)所起的作用。
PD主要與多巴胺能神經(jīng)元在黑質(zhì)紋狀體通路(nigrostriatal tract)中的退化相關，從而引發(fā)行動不良(motor impairment)和神經(jīng)障礙的疾病特征。盡管在帕金森病患者腦內(nèi)(parkinsonian brain)的一些其他胺能神經(jīng)元類會受到影響，死后解剖神經(jīng)化學和免疫組織化學研究已經(jīng)顯示組胺能神經(jīng)元可以在退化過程中完全免受影響(Garbarg et al.，Lancet 1983，1，74；Nakamura et al.，Neurology，1996，4，1693)。另外，在“帕金森病”大鼠模型中，其中，大鼠中的黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元已經(jīng)通過單側(cè)施用神經(jīng)毒素6-羥基多巴胺而受到破壞，通過與硫丙咪胺(thioperamide，一種原型H3R拮抗劑/反向激動劑)共同施用，抗帕金森病藥物左旋多巴在旋轉(zhuǎn)行為(turning behaviour)上的作用(其抗帕金森病活性的反射)沒有得到改善(Huotary et al.，帕金森氏綜合征Relat Disord，2000，6，159)。沒有效果的原因不在于在黑質(zhì)紋狀體復合物上沒有H3R位點，相反，卻有很多(Pillot et al.，Neuroscience 2002，114，176)，或由于神經(jīng)元退化導致H3R位點的消失，因為相反在相同的動物模型中這些位點的數(shù)量增加了(Ryuet al.，Neurosci.Letters，1994，178，19)。結合這些發(fā)現(xiàn)暗示這類藥物缺乏對PD的治療價值。
PD除了在運動開始(movement initiation)和控制中的構成疾病核心的主要癥候以外，在近十年中很明顯大量PD患者(74-81％)表現(xiàn)出睡眠和警醒(vigilance)障礙(Garcia-Borreguero et al.，Sleep Med.Rev.，2003，7，115)。這些包括開始睡眠和維持睡眠的障礙、睡眠斷續(xù)、異睡癥(包括夜間幻覺)、睡眠呼吸障礙、日間過度嗜睡癥(包括發(fā)作性睡眠癥或“睡眠發(fā)作”，即，在白天活動中不適當?shù)那曳枪室獾娜胨?。不完全清楚是否這組障礙僅與PD本身相關或其是否與多巴胺能激動劑的直接或間接治療有些相關。通過喪失生理節(jié)奏周期性對這類障礙進行的所有治療的效果很差例如治療日間過度嗜睡癥嘗試過的modafinil治療僅有有限的效果，且衛(wèi)生當局還沒有認可這種作用機理未知的興奮劑的適應癥。
路易體癡呆(DLB)是由于該物體在皮層中的積累而引起的(而它們在黑質(zhì)紋狀體復合物中的積累可以在PD(一種相關的變性疾病)中觀察到)。其特征在于認知障礙、注意力紊亂、幻覺、抑郁和睡眠障礙。
血管性癡呆僅次于阿爾茨海默病，第二種最常病發(fā)的癡呆，其特征在于急性喪失記憶、定位和執(zhí)行功能，且與患有高血壓、糖尿病、血脂過多、睡眠窒息多年的患者中顯然出現(xiàn)的腦血管病變相關。
發(fā)明人不可預見地論證出H3R的拮抗劑/反向激動劑可以顯著改善這些疾病的主要癥狀。


發(fā)明內(nèi)容
烷基胺組胺H3-受體拮抗劑 這里說明結構不含有咪唑基(moiety)且可以用作組胺H3-受體配體的化合物。
這些化合物具有下述通式(A)

(A) 其中 -W是組胺H3-受體上的殘基，當其連接在咪唑環(huán)的4(5)-位時，賦予該組胺H3-受體拮抗和/或激動的活性； -R1和R2可以相同或不同且各自獨立地表示 *低級烷基或環(huán)烷基， 或與相連的氮原子結合在一起， *飽和的含氮環(huán) i)
其中m為2～8，或 *非芳香不飽和含氮環(huán) ii)
其中p和q獨立為0～3，且r為0～4，條件是p和q不同時為0，且2≤p+q+r≤8， Ra-d分別為氫原子或低級烷基、環(huán)烷基、或烷氧羰基，或 -嗎啉基(morpholino group)，或 -N-取代的哌嗪基(piperazino group)
其中R為低級烷基、環(huán)烷基、烷氧羰基、芳基、芳烷基、烷?；蚍减；?。
還說明了化合物與藥學可接受的酸形成的加成鹽。藥學可接受的鹽包括無機酸或有機酸的無毒鹽類。這些鹽的實例包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽或馬來酸氫鹽或草酸氫鹽。
本申請還說明了化合物的水合物、水合鹽和這些化合物的多晶(polymorphic)結構。
當化合物可以根據(jù)分子中不對稱中心的數(shù)目以一種或多種異構形式存在時，本發(fā)明涉及所有旋光異構體及其外消旋體和相應的非對映異構體?？梢愿鶕?jù)本身已知的方法分離非對映異構體和/或旋光異構體。
本申請還說明該化合物所有可能的互變異構形式，不論這些互變異構體是單體形式或混合物形式。
“低級烷基”或“環(huán)烷基”意指含有1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、或含有3～6個碳原子的飽和碳環(huán)。
低級烷基典型的實例是甲基、乙基、丙基、異丙基和丁基。
優(yōu)選的化合物組(group)包括R1和R2分別代表低級烷基的化合物，所述低級烷基特別是乙基。
優(yōu)選的化合物還有具有式(A)的化合物，其中R1和R2與相連的氮原子結合在一起形成飽和的含氮環(huán) i)
特別是其中m為4、5或6，任選被烷基(Ra)取代，優(yōu)選甲基。
每個(CRaRb)基的基團Ra和Rb為相同或不同。
特別優(yōu)選哌啶基和吡咯烷基。
另一優(yōu)選的化合物組包括化合物(A)，其中R1和R2與相連的氮原子結合在一起形成非芳香不飽和含氮環(huán) ii)
特別是，其中p、q和r獨立為1或2。
在這個組(group)中，更優(yōu)選其中p為2且q和r各自為1的化合物。
本組的亞類包括其中Ra-d各自為氫原子的化合物。
當NR1R2為上述定義的含氮環(huán)i)或ii)，后者優(yōu)選被一個或兩個低級烷基取代，特別是甲基。
取代的位置優(yōu)選根據(jù)下面的順序選擇 間位＞對位＞鄰位。
在這組中，對于含氮環(huán)僅有一個取代基，后者優(yōu)選在氮原子的間位。
對于含有兩個取代基的含氮環(huán)，優(yōu)選間-間取代，特別是當兩個取代基為反式關系的時候。
間位或間-間位取代，特別是被甲基取代的哌啶基或吡咯烷基為特別優(yōu)選的化合物。
當NR1R2代表N-取代的哌嗪基，R可以是低級烷基，例如甲基。
作為芳基或芳烷基的基團R的典型實例為苯基和芐基。
R還可以是烷?；蚍减；缫阴；虮郊柞；?br> 在R所有可能的基團中，烷基指含有1～6個碳原子的直鏈或支鏈。
環(huán)烷基指含有3～7個碳原子的飽和碳環(huán)。
當R代表芳基或芳烷基時，芳基特別為苯基，其任選被一種或多種取代基取代，所述取代基選自鹵原子(優(yōu)選選自氟、氯和溴)、或低級烷基或環(huán)烷基、三氟甲基、芳基、烷氧基、芳氧基、硝基、甲?；?、烷?；⒎减；⒎蓟轷；?、氨基、甲酰胺基(carboxamido)、氰基、烷基肟基、芳基肟基、α-羥烷基、烯基、炔基、磺胺基(sulphamido)、氨磺?；?sulfamoyl)、甲酰胺基(carboxamide)、烷氧羰基(carboalkoxy)、芳烷基或肟基。
R也可以是任選取代的苯甲?；?，上述定義的取代基是對于苯基的。
代表N-取代的哌嗪基的-NR1R2的典型實例為N一乙酰哌嗪。
根據(jù)一個方面，化合物具有下述通式(I)

(I) 其中 CnH2n是直鏈或支鏈烴鏈，其中n為2～8； X為氧原子或硫原子； n3為0～5的整數(shù)； R3分別獨立表示為 -鹵原子， -低級烷基或環(huán)烷基、三氟甲基、芳基、烷氧基、α-烷基氧烷基、芳氧基、硝基、甲?；?、烷?；⒎减；?、芳基烷?；?、氨基、甲酰胺基、氰基、烷基肟基、烷基烷肟基(alkylalkoximino)、芳基肟基、α-羥烷基、烯基、炔基、磺胺基、氨磺?；?、磺酰氨基(sulphonamido)、甲酰胺基、羰基環(huán)烷基、烷基羰基烷基、烷氧羰基、芳烷基或肟基， -或與稠合的苯環(huán)的碳原子結合在一起形成5-或6-元飽和的或不飽和的環(huán)或苯環(huán)。
R1和R2為上述在式(A)中定義的。
優(yōu)選的化合物組是由式(I)的化合物組成的組，其中X為氧原子。
另一組優(yōu)選的化合物組包括化合物(I)，其中-CnH2n-為直鏈-(CH2)n-，其中n如前面定義的。
優(yōu)選的化合物為其中n為3～5，且n更優(yōu)選為3。
本發(fā)明化合物的亞類包括式(I)的化合物，其中n3為0，其具有未取代的苯基。
另一組化合物由含有一種或多種取代基R3的化合物組成，其可以相同或不同。在該組中，優(yōu)選具有單取代或二取代的(n3＝1或2)苯基的化合物，特別優(yōu)選被上述定義的基團R3在對位單取代的化合物。
在這些化合物中，(n3為1)R3優(yōu)選為鹵原子或氰基、硝基、烷?；⑼榛炕颚?羥烷基。
更優(yōu)選的化合物為其中R3為CN、NO2、COCH3、COC2H5、H3C-C＝N-OH、H3C-CH-OH和環(huán)烷基-CO，如環(huán)丙基-CO。
作為鹵原子的R3可以優(yōu)選選自氟、氯和溴。
作為芳基的R3可以特別為苯基。
在其他的取代基R3中，芳基優(yōu)選為苯基。
作為芳氧基的R3可以特別為苯氧基。
根據(jù)本發(fā)明，烷酰基意指含有上述定義的烷基的基團。
作為烷酰基、芳酰基或芳基烷?；腞3的典型實例為乙?；?、丁?；捅；?、苯甲?；虮揭阴；?。
R3的典型實例為與稠合的苯環(huán)的碳原子一起形成飽和環(huán)得到5，6，7，8-四氫萘基或形成苯環(huán)得到萘基。
根據(jù)本發(fā)明，烯基或炔基可以優(yōu)選含有1～8個碳原子，特別是1～6個碳原子，且優(yōu)選1～4個碳原子。
在烷氧羰基、甲酰胺基、羰基環(huán)烷基、烷基羰基烷基、或甲酰胺基中，烴鏈為飽和的、直鏈或支鏈的，且含有上述定義的烷基。
在烷氧基、烷基烷肟基、烷基肟基、α-烷基氧烷基、芳烷基或α-羥烷基中，烷基也如前面定義。
特別優(yōu)選的化合物為 1-(5-苯氧基戊基)一哌啶 1-(5-苯氧基戊基)-吡咯烷 N-甲基-N-(5-苯氧基戊基)-乙胺 1-(5-苯氧基戊基)-嗎啉 N-(5-苯氧基戊基)-六亞甲基亞胺 N-乙基-N-(5-苯氧基戊基)-丙胺 1-(5-苯氧基戊基)-2-甲基-哌啶 1-(5-苯氧基戊基)-4-丙基-哌啶 1-(5-苯氧基戊基)-4-甲基-哌啶 1-(5-苯氧基戊基)-3-甲基-哌啶 1-乙酰-4-(5-苯氧基戊基)-哌嗪 1-(5-苯氧基戊基)-3，5-反-二甲基-哌啶 1-(5-苯氧基戊基)-3，5-順-二甲基-哌啶 1-(5-苯氧基戊基)-2，6-順-二甲基-哌啶 4-乙氧甲?；?1-(5-苯氧基戊基)-哌啶 3-乙氧甲?；?1-(5-苯氧基戊基)-哌啶 1-[3-(4-環(huán)丙基羰基苯氧基)丙基]-哌啶 1-[3-(4-乙酰苯氧基)-2-R-甲基丙基]哌啶 1-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-4-甲基哌啶 1-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-3-甲基哌啶 1-[3-(4-乙酰苯氧基)-2-S-甲基丙基]哌啶 1-{3-[4-(3-氧代丁基)苯氧基]丙基}哌啶 1-[3-(4-氰基-3-氟苯氧基)丙基]哌啶 1-[3-(4-硝基苯氧基)丙基]-3-甲基哌啶 1-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-2-甲基哌啶 1-[3-(4-硝基苯氧基)丙基]-2-甲基哌啶 1-[3-(4-硝基苯氧基)丙基]-4-甲基哌啶 1-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-2，6-二甲基哌啶 1-[3-(4-丙酰苯氧基)丙基]-3-甲基哌啶 1-[3-(4-環(huán)丁基羰基苯氧基)丙基]哌啶 1-[3-(4-環(huán)戊基羰基苯氧基)丙基]哌啶 1-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-順-2-甲基-5-乙基哌啶 1-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-反-2-甲基-5-乙基哌啶 1-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-順-3，5-二甲基哌啶 1-[3-(4-丙酰苯氧基)丙基]-4-甲基哌啶 1-[3-(4-丙酰苯氧基)丙基]-2-甲基哌啶 1-{3-[4-(1-羥丙基)苯氧基]丙基}-3-甲基哌啶 1-{3-[4-(1-羥丙基)苯氧基]丙基}-4-甲基哌啶 1-[3-(4-丙酰苯氧基)丙基]-2-甲基哌啶 1-[3-(4-丙酰苯氧基)丙基]-4-甲基哌啶甲肟 1-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-反-3，5-二甲基哌啶 1-[3-(4-環(huán)丙基羰基苯氧基)丙基]-反-3，5-二甲基哌啶 1-[3-(4-環(huán)丙基羰基苯氧基)丙基]-順-3，5-二甲基哌啶 1-[3-(4-甲氧甲?；窖趸?丙基]哌啶 1-[3-(4-丙烯基苯氧基)丙基]-2-甲基哌啶 1-[3-(4-丙酰苯氧基)丙基]-2-甲基哌啶 1-{3-[4-(1-乙氧基丙基)苯氧基]丙基}-2-甲基哌啶 1-[3-(4-丙酰苯氧基)丙基]-4-甲基哌啶 1-[3-(4-溴苯氧基)丙基]哌啶 1-[3-(4-硝基苯氧基)丙基]哌啶 1-[3-(4-N，N-二甲基磺酰氨基(sulfonamido)苯氧基)丙基]哌啶 1-[3-(4-異丙基苯氧基)丙基]哌啶 1-[3-(4-仲-丁基苯氧基)丙基]哌啶 1-[3-(4-丙基苯氧基)丙基]哌啶 1-[3-(4-乙基苯氧基)丙基]哌啶 1-(5-苯氧基戊基)-1，2，3，6-四氫吡啶 1-[5-(4-硝基苯氧基)-戊基]-吡咯烷 1-[5-(4-氯苯氧基)-戊基]-吡咯烷 1-[5-(4-甲氧基苯氧基)-戊基]-吡咯烷 1-[5-(4-甲基苯氧基)-戊基]-吡咯烷 1-[5-(4-氰基苯氧基)-戊基]-吡咯烷 1-[5-(2-萘氧基)-戊基]-吡咯烷 1-[5-(1-萘氧基)-戊基]-吡咯烷 1-[5-(3-氯苯氧基)-戊基]-吡咯烷 1-[5-(4-苯基苯氧基)-戊基]-吡咯烷 1-{5-[2-(5，6，7，8-四氫萘基)-氧基]-戊基}-吡咯烷 1-[5-(3-苯基苯氧基)-戊基]-吡咯烷 1-(5-苯氧基戊基)-2，5-二氫吡咯 1-{5-[1-(5，6，7，8-四氫萘基)-氧基]-戊基}-吡咯烷 1-(4-苯氧基丁基)-吡咯烷 1-(6-苯氧基己基)-吡咯烷 1-(5-苯基硫代戊基)-吡咯烷 1-(4-苯基硫代丁基)-吡咯烷 1-(3-苯氧基丙基)-吡咯烷 1-[5-(3-硝基苯氧基)-戊基]-吡咯烷 1-[5-(4-氟苯氧基)-戊基]-吡咯烷 1-[5-(4-硝基苯氧基)-戊基]-3-甲基-哌啶 1-[5-(4-乙酰苯氧基)-戊基]-吡咯烷 1-[5-(4-氨基苯氧基)-戊基]-吡咯烷 1-[5-(3-氰基苯氧基)-戊基]-吡咯烷 N-[3-(4-硝基苯氧基)-丙基]-二乙胺 N-[3-(4-氰基苯氧基)-丙基]-二乙胺 1-[5-(4-苯甲?；窖趸?-戊基]-吡咯烷 1-{5-[4-(苯基乙酰)-苯氧基]-戊基}-吡咯烷 N-[3-(4-乙酰苯氧基)-丙基]-二乙胺 1-[5-(4-乙酰胺基苯氧基)-戊基]-吡咯烷 1-[5-(4-苯氧基苯氧基)-戊基]-吡咯烷 1-[5-(4-N-苯甲酰胺基苯氧基)-戊基]-吡咯烷 1-{5-[4-(1-羥乙基)-苯氧基]-戊基}-吡咯烷 1-[5-(4-氰基苯氧基)-戊基]-二乙胺 1-[5-(4-氰基苯氧基)-戊基]-哌啶 N-[5-(4-氰基苯氧基)-戊基]-二甲胺 N-[2-(4-氰基苯氧基)-乙基]-二乙胺 N-[3-(4-氰基苯氧基)-丙基]-二甲胺 N-[4-(4-氰基苯氧基)-丁基]-二乙胺 N-[5-(4-氰基苯氧基)-戊基]-二丙胺 1-[3-(4-氰基苯氧基)-丙基]-吡咯烷 1-[3-(4-氰基苯氧基)-丙基]-哌啶 N-[3-(4-氰基苯氧基)-丙基]-六亞甲基亞胺 N-[6-(4-氰基苯氧基)-己基]-二乙胺 N-[3-(4-氰基苯氧基)-丙基]-二丙胺 N-3-[4-(1-羥乙基)-苯氧基]-丙基-二乙胺 4-(3-二乙基氨基丙氧基)-苯乙酮-肟基 1-[3-(4-乙酰苯氧基)-丙基]-哌啶 1-[3-(4-乙酰苯氧基)-丙基]-3-甲基-哌啶 1-[3-(4-乙酰苯氧基)-丙基]-3，5-反-二甲基-哌啶 1-[3-(4-乙酰苯氧基)-丙基]-4-甲基-哌啶 1-[3-(4-丙酰苯氧基)-丙基]-哌啶 1-[3-(4-乙酰苯氧基)-丙基]-3，5-順-二甲基-哌啶 1-[3-(4-甲?；窖趸?-丙基]-哌啶 1-[3-(4-異丁?；窖趸?-丙基]-哌啶 N-[3-(4-丙酰苯氧基)-丙基]-二乙胺 1-[3-(4-丁酰基苯氧基)-丙基]-哌啶 1-[3-(4-乙酰苯氧基)-丙基]-1，2，3，6-四氫吡啶 更優(yōu)選的化合物為 1-[5-(4-硝基苯氧基)-戊基]-吡咯烷 N-[3-(4-氰基苯氧基)-丙基]-二乙胺 N-[3-(4-乙酰苯氧基)-丙基]-二乙胺 1-{5-[4-(1-羥乙基)-苯氧基]-戊基}-吡咯烷 N-[4-(4-氰基苯氧基)-丁基]-二乙胺 1-[3-(4-氰基苯氧基)-丙基]-哌啶 N-[3-(4-氰基苯氧基)-丙基]-六亞甲基亞胺 N-3-[4-(1-羥乙基)-苯氧基]-丙基-二乙胺 4-(3-二乙基氨基丙氧基)-苯乙酮-肟 1-[3-(4-乙酰苯氧基)-丙基]-3-甲基-哌啶 1-[3-(4-乙酰苯氧基)-丙基]-4-甲基-哌啶 1-[3-(4-丙酰苯氧基)-丙基]-哌啶 下列式(I)的化合物在本領域是已知的，其中 -NR1R2為吡咯烷基，CnH2n為直鏈-(CH2)n-且n3為0，X為氧原子且n為3～5，或X為硫原子且n為4或5； -NR1R2為哌啶基，CnH2n為直鏈-(CH2)n-且X為氧原子，n3為0且n為2、5或8，或n3為1且R3為4-CN且n為5； -NR1R2為二乙胺，X為氧原子，CnH2n為直鏈-(CH2)n-且n3為1，R3為4-NO2或4-COCH3且n為3，或R3為4-CN且n為2～4； -NR1R2為二甲胺，X為氧原子，CnH2n為直鏈-(CH2)n-且n3為1，R3為4-CN且n為3。
根據(jù)第二個方面，這里說明的非咪唑化合物，其類似于WO 96/29315和WO 93/14070中公開的化合物。
因此，化合物(A)的第一亞類由具有下述通式(IIa)和(IIb)的化合物定義
或
其中 -R1和R2根據(jù)通式(A)定義； -鏈AII代表含有1～6個碳原子的飽和的或不飽和的，直鏈或支鏈烴鏈，其可能為被例如硫原子等的雜原子間斷的飽和的烴鏈； -XII代表氧原子或硫原子、-NH-、-NHCO-、-N(烷基)CO-、-NHCONH-、-NH-CS-NH-、-NHCS-、-O-CO-、-CO-O-、-OCONH-、-OCON(烷基)-、-OCON(烯)、-OCONH-CO-、-CONH-、-CON(烷基)-、-SO-、-CO-、-CHOH-、-N(飽和的或不飽和的烷基)、-S-C(＝NY”)-NH-Y”-，其中Y”相同或不同，且如前面定義，或-NRII-C(＝NR″II)-NR′II-，RII和R′II表示氫原子或低級烷基，且R″II表示氫原子或另一強電負性基團，例如氰基或COY1II基，Y1II表示烷氧基； -鏈BII代表芳基、芳烷基或芳基烷酰基、直鏈亞烷基鏈(straightalkylene chain)-(CH2)nII-，n為1～5的整數(shù)、或含有2～8個碳原子的支鏈亞烷基鏈，亞烷基鏈任選被一個或多個氧原子或硫原子間斷、或基團-(CH2)nII-O-或-(CH2)nII-S-，其中nII為整數(shù)1或2； YII代表含有1～8個碳原子的直鏈或支鏈烷基；含有3～6個碳原子的環(huán)烷基；雙環(huán)烷基；環(huán)烯基；芳基，例如任選取代的苯基；含有一個或兩個選自氮原子或硫原子的雜原子的5-或6-元雜環(huán)基，所述雜環(huán)基任選為取代的雜環(huán)基；或由苯環(huán)與上述定義的雜環(huán)稠合得到的雙環(huán)基。
鏈A可以是直鏈亞烷基鏈-(CH2)nII-，nII代表1～6個碳原子中的整數(shù)，優(yōu)選1～4個碳原子，或支鏈亞烷基鏈，優(yōu)選被一個或多個甲基或乙基取代的鏈。
鏈AII也可以是直鏈或支鏈不飽和的亞烷基鏈，且可以為例如烯丙基。
當YII代表環(huán)烷基時，后者可以是例如環(huán)戊基、環(huán)己基或雙環(huán)烷基。
當YII代表取代的苯基時，苯基可以是單取代或多取代的，例如被鹵素、低級烷基(例如CH3)、CF3、CN、COCH3、COORII1或ORII1(RII1代表低級烷基(例如COOCH3))、NO2或基團NRII2RII3取代，RII2和RII3代表氫原子和/或低級烷基(″低級烷基″指含有最多6個碳原子的烷基)。
當YII代表雜環(huán)基時，后者可以是例如吡啶基、吡啶基N-氧化物基團或吡嗪基，任選被NO2、CF3、CH3、NH2、鹵素(例如Cl)、COOCH3或噻唑基單取代或多取代。
當YII代表由稠合芳基或雜芳基得到的多環(huán)基團時，基團可以是例如苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基或相關基團。
化合物(A)的第二亞類包括具有上述式(IIa)和(IIb)的化合物，其中 -R1R2根據(jù)通式(A)定義； -鏈A″代表無支鏈的、支鏈的或不飽和的烷基-(CH2)nII-，其中nII為1～8，優(yōu)選1～4的整數(shù)；無支鏈的或支鏈的烯基團(alkene group)包括1～8個碳原子且優(yōu)選為1～4個碳原子；無支鏈的或支鏈的炔基團(alkyne group)包括1～4個碳原子； -基團XII代表-OCONH-；-OCON(烷基)-；-OCON(烯)-；-OCO-；-OCSNH-；-CH2-；-O-；-OCH2CO-；-S-；-CO-；-CS-；胺；飽和的或不飽和的烷基； -鏈BII代表包括1～8個碳原子，優(yōu)選1～5個碳原子的無支鏈的、支鏈的或不飽和的低級烷基；-(CH2)nII(雜原子)-，其中雜原子優(yōu)選為硫原子或氧原子；nII為1～5之間的整數(shù)，優(yōu)選1～4之間的整數(shù)； -基團YII代表未取代的或被一個或多個相同或不同的取代基單取代或多取代的苯基，所述取代基選自鹵原子、OCF3、CHO、CF3、SO2N(烷基)2，(例如SO2N(CH3)2、NO2、S(烷基)、S(芳基)、SCH2(苯基))、任選被三烷基甲硅烷取代的無支鏈的或支鏈的烯和無支鏈的或支鏈的炔、-O(烷基)、-O(芳基)、-CH2CN、酮、醛、砜、縮醛、醇、低級烷基、-CH＝CH-CHO、-C(烷基)＝N-OH、-C(烷基)＝N-O(烷基)和其他酮衍生物、-CH＝NOH、-CH＝NO(烷基)和其他醛衍生物、-C(烷基)＝NH-NH-CONH2、O-苯基或-OCH2(苯基)、-C(環(huán)烷基)＝NOH、-C(環(huán)烷基)＝N-O(烷基)、任選取代的雜環(huán)；雜環(huán)包括硫雜原子；環(huán)烷基；雙環(huán)基團，優(yōu)選降冰片基；與包括氮雜原子的雜環(huán)或具有酮官能團的碳環(huán)或雜環(huán)稠合的苯環(huán)；包括1～8個碳原子的無支鏈的或支鏈的低級烷基；包括1～8個碳原子，優(yōu)選1～5個碳原子的無支鏈的或支鏈的炔；被苯基單取代或多取代的直鏈或支鏈烷基，所述苯基為未取代的或單取代或多取代的；苯基烷基酮，其中烷基為支鏈的或無支鏈的或環(huán)狀的；取代的或未取代的二苯甲酮；取代的或未取代的、無支鏈的或支鏈的或環(huán)狀的苯基醇；無支鏈的或支鏈的烯；哌啶基；苯基環(huán)烷基；多環(huán)基團，特別是芴基、萘基或多氫萘基或茚滿基；苯酚；酮或酮衍生物；二苯基；苯氧基苯基；芐氧基苯基。
代表胺的基團XII被理解為仲胺或叔胺。
上述烷基、烯、炔、酮、醛、環(huán)烷基、S-烷基、O-烷基、苯基醇和苯基環(huán)烷基，以及其余在本發(fā)明說明書和權利要求書中的包括1～8個碳原子，優(yōu)選1～5個碳原子。
同樣的，酮衍生物被理解為任何肟、烷基肟、腙、縮醛、縮醛胺、縮酮、硫酮、卡巴腙或半卡巴腙和這些衍生物的硫類似物。
同樣的，對于單取代或多取代的苯基和/或二苯甲酮，可以理解為這些基團被一個或多個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵原子、OCF3、CHO、CF3、SO2N(烷基)2、SO2N(CH3)2、NO2、S(烷基)、S(芳基)、SCH2(苯基)、任選被三烷基甲硅烷取代的無支鏈的或支鏈的烯和無支鏈的或支鏈的炔、-O(烷基)、-O(芳基)、-CH2CN、酮、醛、砜、縮醛、醇、低級烷基、-CH＝CH-CHO、-C(烷基)＝N-OH、-C(烷基)＝N-O(烷基)和其他酮衍生物、-CH＝NOH、-CH＝NO(烷基)、和其他醛衍生物、-C(烷基)＝NH-NH-CONH2、O-苯基或-OCH2(苯基)、-C(環(huán)烷基)＝NOH、-C(環(huán)烷基)＝N-O(烷基)、任選取代的雜環(huán)。
酮取代基優(yōu)選選自直鏈或支鏈的脂肪酮(其可能為包括1～8個碳原子的鏈且任選具有羥基)、環(huán)烷酮、芳烷酮、或芳烯酮(其中芳基為未取代的或單取代或多取代的)或雜芳酮(其中雜芳基單元優(yōu)選為單環(huán)的)。
縮醛取代基優(yōu)選由包括1～8個碳原子的脂肪族縮醛組成，且任選具有羥基。
代表酮的基團YII被理解為特別是被烷基或芳基取代的酮，其可能是取代的或未取代的基團。
至于雜環(huán)，其包括1～3雜原子，優(yōu)選為硫、氧或氮原子。
雜環(huán)取代基優(yōu)選選自噁二唑或咪唑。
優(yōu)選的化合物(IIa)和(IIb)為其中XII選自-O-、-NH-、-CH2-、-OCONH-、-NHCO-、-NHCONH-的化合物。XII更優(yōu)選代表氧原子。
優(yōu)選的化合物(IIa)和(IIb)為其中YII選自上面定義的直鏈或支鏈烷基；上面定義的環(huán)烷基，特別是環(huán)戊基或環(huán)己基；未取代或單取代的苯基，優(yōu)選的取代基為鹵原子，特別是氯；雜環(huán)基，特別是吡啶基N-氧化物基團或吡嗪基；雙環(huán)基例如苯并噻唑基的化合物。
YII優(yōu)選為至少被-CHO、酮、醛、-CH＝CH-CHO、-C(烷基)＝N-OH、-C(烷基)＝N-O(烷基)和其他酮衍生物、-CH＝N-OH、-CH＝NO(烷基)和其他醛衍生物、-C(環(huán)烷基)＝NOH、-C(環(huán)烷基)＝N-O(烷基)單取代的苯基。
YII特別代表至少被酮-取代基或肟-取代基、或鹵原子單取代的苯基。
特別優(yōu)選的酮-取代基為環(huán)烷基酮。
其他優(yōu)選的化合物為其中YII代表與具有酮-官能團的碳環(huán)稠合的苯基。
其他優(yōu)選的YII為苯基烷基酮(其中烷基是支鏈的或無支鏈的或環(huán)狀的)、任選取代的二苯甲酮、酮。
特別優(yōu)選的基團YII是如上述定義的未取代的或單取代的苯基。
鏈AII優(yōu)選為鏈-(CH2)nII-且nII為1～6，優(yōu)選1～4。鏈AII特別代表-(CH2)3-。
優(yōu)選的鏈BII為-(CH2)2-或-(CH2)3-。
在化合物(IIa)和(IIb)中，特別優(yōu)選的化合物為其中XII為氧原子，鏈AII代表-(CH2)3-且，對于式(IIa)的化合物，鏈BII也代表-(CH2)3-。
在該組中，YII優(yōu)選為芳基。
優(yōu)選的基團R1和R2如在式(A)中所定義的。
化合物(IIa)和(IIb)的實例為 3，3-二甲基丁基3-哌啶丙基醚 3-苯基丙基3-哌啶丙基醚 3-(4-氯苯基)丙基3-哌啶丙基醚 2-苯并噻唑基3-哌啶丙基醚 3-苯基丙基3-(4-甲基哌啶)丙基醚 3-苯基丙基3-(3，5-順-二甲基哌啶)丙基醚 3-苯基丙基3-(3，5-反-二甲基哌啶)丙基醚 3-苯基丙基3-(3-甲基哌啶)丙基醚 3-苯基丙基3-吡咯烷丙基醚 3-(4-氯苯基)丙基3-(4-甲基哌啶)丙基醚 3-(4-氯苯基)丙基3-(3，5-順-二甲基哌啶)-丙基醚 3-(4-氯苯基)丙基3-(3，5-反-二甲基哌啶)丙基醚 3-苯基丙基3-(N，N-二乙基氨基)丙基醚 N-苯基-3-哌啶丙基氨基甲酸酯 N-戊基-3-哌啶丙基氨基甲酸酯 (S)-(+)-N-[2-(3，3-二甲基)丁基]-3-哌啶丙基氨基甲酸酯 3-環(huán)戊基-N-(3-(1-吡咯烷基)丙基)丙酰胺 N-環(huán)己基-N′-(1-吡咯烷基-3-丙基)脲 2-((2-哌啶乙基)氨基)苯并噻唑 5-哌啶戊胺 2-硝基-5-(6-哌啶己基)吡啶 3-硝基-2-(6-哌啶己基氨基)吡啶 2-(6-哌啶己基氨基)嘧啶 N-(6-苯基己基)哌啶 N-(3-(N，N-二乙基氨基)丙基)N’-苯基脲 N-環(huán)己基甲基-N’-(3-哌啶丙基)胍 本發(fā)明申請的優(yōu)選的化合物包括式(IIa)的化合物或其藥學可接受的鹽、水合物、或這些化合物的水合鹽、或這些化合物的多晶結構或其光學異構體、外消旋體、非對映異構體或?qū)τ丑w
(IIa) 其中 R1和R2與相連的氮原子一起形成飽和的含氮環(huán)

i) 其中m為2～8， Ra-b獨立為氫原子或含有1～6個碳原子的烷基， 鏈AII選自無支鏈的烷基-(CH2)nII-，其中nII為3； 基團X”為-O-； 鏈BII為含有3個碳原子的無支鏈的烷基；且 基團YII代表未取代的或被一個或多個相同或不同的取代基單取代或多取代的苯基，所述取代基選自鹵原子、OCF3、CHO、CF3、SO2N(烷基)2(例如SO2N(CH3)2)、NO2、S(芳基)、SCH2(苯基)，任選被三烷基甲硅烷取代的無支鏈的或支鏈的烯或炔、-O(烷基)、-O(芳基)、-CH2CN、酮、醛、砜、縮醛、醇、含有1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、-CH＝CH-CHO、-C(烷基)＝N-OH、-C(烷基)＝N-O(烷基)、-CH＝NOH、-CH＝NO(烷基)、-C(烷基)＝NH-NH-CONH2、O-苯基或-OCH2(苯基)、-C(環(huán)烷基)＝NOH、-C(環(huán)烷基)＝N-O(烷基)； 優(yōu)選地，-NR1R2為下式的飽和的含氮環(huán)
其中Ra和m為如上定義。優(yōu)選地，Ra為氫原子且m為4或5。
更優(yōu)選地，-NR1R2選自由哌啶基、吡咯烷基組成的組。
優(yōu)選地，含氮環(huán)i)為單取代或二取代中的一種；更優(yōu)選被烷基單取代的，例如被甲基單取代。
根據(jù)優(yōu)選的方面，取代基在氮原子的β-位。
優(yōu)選地，YII代表至少被單取代的苯基，其取代基為鹵原子、酮-取代基，所述酮-取代基包括含有1～8個碳原子且任選具有羥基的直鏈或支鏈的脂肪酮、環(huán)烷酮、其中芳基被任選取代的芳烷酮或芳烯酮、或雜芳酮。
更優(yōu)選地，YII為至少被單取代的苯基，其取代基為鹵原子、-CHO、酮、醛、-CH＝CH-CHO、-C(烷基)＝N-OH、-C(烷基)＝N-O(烷基)、-CH＝N-OH、-CH＝NO(烷基)、-C(環(huán)烷基)＝NOH、-C(環(huán)烷基)＝N-O(烷基)。
根據(jù)更優(yōu)選的方面，式(IIa)的化合物選自 -3-苯基丙基3-哌啶丙基醚 -3-(4-氯苯基)丙基3-哌啶丙基醚 -3-苯基丙基3-(4-甲基哌啶)丙基醚 -3-苯基丙基3-(3，5-順-二甲基哌啶)丙基醚 -3-苯基丙基3-(3，5-反-二甲基哌啶)丙基醚 -3-苯基丙基3-(3-甲基哌啶)丙基醚 -3-苯基丙基3-吡咯烷丙基醚 -3-(4-氯苯基)丙基3-(4-甲基哌啶)丙基醚 -3-(4-氯苯基)丙基3-(3，5-順-二甲基哌啶)丙基醚 -3-(4-氯苯基)丙基3-(3，5-反-二甲基哌啶)丙基醚。
或其藥學可接受的鹽、水合物、或水合鹽、或這些化合物的多晶結構或其旋光異構體、外消旋體、非對映異構體或?qū)τ丑w。
根據(jù)更優(yōu)選的方面，式(IIa)的化合物選自3-(4-氯苯基)丙基-3-哌啶丙基醚或其藥學可接受的鹽、水合物、或水合鹽、或這些化合物的多晶結構或其旋光異構體、外消旋體、非對映異構體或?qū)τ丑w。
優(yōu)選地，化合物為藥學可接受的鹽的形式，且所述鹽選自由鹽酸鹽、氫溴酸鹽、馬來酸氫鹽或草酸氫鹽組成的組。優(yōu)選3-(4-氯苯基)丙基-3-哌啶丙基醚的鹽酸鹽。
根據(jù)第三個方面，在此說明類似于EP 197840所公開的化合物的非咪唑化合物。
因此，化合物(A)的亞類包括具有下述式(III)的化合物

(III) 其中 -NR1R2在哌啶基的3-位或4-位上，R1和R2如在式(A)所定義的 -R2III表示具有1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基；胡椒基；3-(1-苯并咪唑啉酮基)丙基(3-(1-benzimidazolonyl)propyl group)；下式的基團
其中nIII為0、1、2或3，XIII為單鍵或可選為-O-、-S-、-NH-、-CO-、-CH＝CH-或
且R3III為H、CH3、鹵素、CN、CF3或?；?COR4III，R4III為具有1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有3～6個碳原子的環(huán)烷基或可以具有CH3或F取代基的苯基；或另選為下式的基團
其中ZIII表示O或S原子或二價基團NH、N-CH3或N-CN，且R5III表示具有1～8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有3～6個碳原子的環(huán)烷基(其可具有苯基取代基)、(C3-C6環(huán)烷基)(直鏈或支鏈的，C1-C3烷基)基團、可以具有CH3、鹵素或CF3取代基的苯基、苯基(直鏈或支鏈的，C1-C3烷基)基團或萘基、金剛烷基或p-甲苯磺?；?br> 優(yōu)選的化合物(III)為其中RIII代表基團

的化合物，ZIII和RIII5如上面定義且ZIII特別為O、S或NH。
優(yōu)選的基團RIII5為(C3-C6)環(huán)烷基。
優(yōu)選R1和R2如在上述式(A)中定義。
這樣的化合物(III)的另一個實例為N′-環(huán)己基硫代甲酰胺基-N-1，4′-二哌啶(化合物123)。
根據(jù)第四個方面，化合物(A)的亞類包括具有下述式(IV)的化合物，其類似于EP 494010所公開的化合物
其中 -R1和R2根據(jù)通式(A)定義； -RIV代表氫原子或基團COR3IV，其中R3IV代表 (a)含有1～11個碳原子，特別是1～9個碳原子的直鏈或支鏈脂肪族基團； (b)環(huán)烷烴環(huán)系統(tǒng)，例如環(huán)丙烷、苯基環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷、降莰烷、金剛烷、降金剛烷(noradamantane)、氯氧降莰烷(chlorooxonorcamphane)、氯乙烯二氧降莰烷(chloroethylenedioxynorbomane)、溴乙烯二氧降莰烷(bromoethylenedioxynorbornane)和羥基羧基-1，2，2-三甲基環(huán)戊烷羧酸的酸酐； (c)未取代的或?qū)?位取代的苯環(huán)，取代基為含有3～5個碳原子的直鏈或支鏈脂肪族以及鹵素； (d)基團(CH2)mIVR4IV，其中mIV為數(shù)字1～10，且R4IV代表環(huán)烷烴環(huán)系統(tǒng)，例如環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)戊烯、環(huán)己烷、環(huán)庚烷、降莰烷、降金剛烷、金剛烷和6，6-二甲基雙環(huán)[3.1.1]庚烯；未取代的或單取代的苯環(huán)，取代基為氟原子、氯原子、甲基或甲氧基；通過其環(huán)上2位或3位接枝的噻吩環(huán)；羧酸酯基COOR5IV，其中R5IV為環(huán)烷烴環(huán)系統(tǒng)，例如環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷或降莰烷；CONHR6IV結構的羧酸酰胺基，其中R6IV代表環(huán)烷烴環(huán)系統(tǒng)，例如環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷或降莰烷；以下結構的羧酸酰胺基
其中基團
代表吡咯烷，哌啶或2，6-二甲基嗎啉；或醚基-O-R7IV，R7IV可能為未取代的或單取代的苯環(huán)，取代基為氯或氟原子，或二取代苯環(huán)，取代基為氯原子和甲基； (e)基團-CH＝CHR8IV，其中R8IV代表環(huán)烷烴環(huán)系統(tǒng)，例如環(huán)丙烷，環(huán)丁烷，環(huán)戊烷，環(huán)己烷，降莰烷或降冰片烯； (f)仲胺基團-NH(CH2)nIVR9IV，其中nIV為數(shù)字1～5且R9IV構成環(huán)烷烴環(huán)系統(tǒng)(例如環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷或降莰烷)或未取代的、單取代的苯環(huán)(取代基為氟或氯原子或甲氧基)，或甲氧基三取代的苯環(huán)； RIV也代表羥基烯基
其中pIV為數(shù)字2～9且R10IV代表苯環(huán)或苯氧基團；以及基團 CSNH(CH3)nIVR9IV -其中nIV為1～5之間的數(shù)字且R9IV具有上述含義。
優(yōu)選的化合物(IV)為其中RIV代表基團COR3IV，R3IV特別代表脂肪族基團a)。
化合物(IV)的實例為N-庚?；?1，4′-二哌啶或1-(5-環(huán)己基戊酰基)-1，4-二哌啶。
根據(jù)第五個方面，本申請說明了非咪唑化合物，其類似于Plazzi et al.(Eur.J.Med.Chem.1995，30，881)所公開的化合物。
因此，化合物(A)的另一亞類包括含有下述式(V)的化合物

(V) 其中 -R1和R2如權利要求1中式(A)中所定義； -qV為2～5 -ZV代表NH、O或S -XV代表雜環(huán)，任選稠合的雜環(huán)，其含有一個或多個雜原子，例如氮、氧或硫，其是未取代的或被一個或多個基團取代，所述基團為芳基、低級烷基和鹵素。
優(yōu)選的化合物為其中XV為雜環(huán)，例如
或
其中YV代表氫原子、鹵素或低級烷基。
化合物(V)的實例為 2-((2-哌啶乙基)氨基)苯并噻唑 2-(6-哌啶己基氨基)苯并噻唑 4-(6-哌啶己基氨基)喹啉 2-甲基4-(3-哌啶丙基氨基)喹啉 2-甲基4-(6-哌啶己基氨基)喹啉 7-氯-4-(3-哌啶丙基氨基)喹啉 7-氯-4-(4-哌啶丁基氨基)喹啉 7-氯-4-(8-哌啶辛基氨基)喹啉 7-氯-4-(10-哌啶癸基氨基)喹啉 7-氯-4-(12-哌啶十二烷基氨基)喹啉 7-氯-4-(4-(3-哌啶丙氧基)苯基氨基)喹啉 7-氯-4-(2-(4-(3-哌啶丙氧基)苯基)乙基氨基)喹啉 根據(jù)第六個方面，本申請說明非咪唑化合物，其類似于WO 95/14007所公開的化合物。
因此，化合物(A)的另一亞類包括具有下述式(VI)的化合物

(VI) 其中 -AVI選自-O-CO-NR1VI-、-O-CO-、-NR1VI-CO-、-NR1VI-、-NR1VI-CO-、-NR1VI-、-O-、-CO-NR1VI-、-CO-O-、和-C(＝NR1VI)-NR1VI-； -當式VI的分子中有兩個或三個這樣的基團時，基團R1VI可以相同或不同，其選自氫、和低級烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)和雜環(huán)基-烷基、式-(CH2)yVI-GVI的基團，其中GVI選自CO2R3VI、COR3VI、CONR3VIR4VI、OR3VI、SR3VI、NR3VIR4VI、雜芳基和苯基，其中苯基任選取代的，取代基為鹵素、低級烷氧基或多鹵代低級烷基，且yVI為整數(shù)1～3； -R2VI選自氫和鹵原子、以及烷基、烯基、炔基和三氟甲基、以及式OR3VI、SR3VI和NR3VIR4VI的基團； -R3VI和R4VI獨立選自氫、低級烷基和環(huán)烷基、或R3VI與R4VI一起，加上氮原子形成含有4～6碳原子的飽和環(huán)，該環(huán)可以被一個或兩個低級烷基取代； -基團-(CH2)nVI-AVI-R1VI在3-或4-位，且基團R2VI在任意空位上； -mVI為整數(shù)1～3； -且nVI為0或1～3的整數(shù)。
在本文使用時，下面術語給出以下含義 低級烷基(包括低級烷氧基的烷基部分)-代表具有1～6個碳原子的，優(yōu)選1～4個碳原子的直鏈或支鏈的、飽和的烴鏈； 低級烯基(R2VI中)-代表具有至少一個碳碳雙鍵(優(yōu)選與具有R2取代基的苯環(huán)共軛)的直鏈或支鏈脂肪族烴基，且具有2～6個碳原子； 低級炔基(R2VI中)-代表具有至少一個碳碳三鍵(優(yōu)選與具有R2取代基的苯環(huán)共軛)的直鏈或支鏈脂肪族烴基，且具有2～6個碳原子； 芳基-代表具有6～14個碳原子和至少一個苯環(huán)型(benzenoid ring)的碳環(huán)基團，其所有可取代的芳香碳原子均為可能連接的點，所述碳環(huán)基團被1～3個YVI基團任選取代，各自獨立選自鹵素、烷基、羥基、低級烷氧基、苯氧基、氨基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、和多鹵代低級烷基。優(yōu)選的芳基包括1-萘基、2-萘基和茚滿基，且特別為苯基和取代的苯基； 環(huán)烷基-代表具有3～8個，優(yōu)選5或6個碳原子的飽和的碳環(huán)； 鹵素-代表氟、氯、溴和碘； 雜環(huán)-代表下面定義的雜芳基以外的、飽和的和不飽和的環(huán)狀有機基團，其具有至少一個O、S和/或N原子插入由一個環(huán)或兩個稠環(huán)組成的碳環(huán)結構中，其中每個環(huán)為5-、6-或7-元的，且可具有或不具有缺少離域π電子的雙鍵，該環(huán)結構具有2～8碳原子，優(yōu)選3～6碳原子；例如2-或3-哌啶基、2-或3-哌嗪基、2-或3-嗎啉基、或2-或3-硫代嗎啉基； 雜芳基-代表環(huán)狀有機基團，其具有至少一個O、S和/或N原子插入碳環(huán)結構中，并具有提供芳香性的足夠的離域π電子數(shù)，其中芳香雜環(huán)基團具有2～14，優(yōu)選4或5個碳原子，例如2-，3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、2-，4-或5-噻唑基、2-或2-，4-或5-嘧啶基、2-吡嗪基、或3-或4-噠嗪基等。
優(yōu)選的雜芳基為2-，3-和4-吡啶基； 雜環(huán)基-烷基-代表上述定義的雜環(huán)取代的烷基；例如2-(3-哌啶基)-乙基、(2-哌嗪基)-甲基、3-(2-嗎啉基)-丙基、(3-硫代嗎啉基)-甲基、2-(4-吡啶基)-乙基、(3-吡啶基)-甲基或(2-噻吩基)-甲基。
優(yōu)選地，AVI為-CH2-NR1VI-或特別為-C(＝NH)-NR1VI-，優(yōu)選的化合物包括其中mVI為1或2，且nVI為0、1或2。
A其他優(yōu)選的值包括-O-CO-NR1VI-、-O-和-CO-O-。在所有這些化合物中，基團R1VI如上定義，且側(cè)鏈優(yōu)選在4-位上。在式VI的化合物中，一個基團R1VI優(yōu)選選自氫、2-苯基乙基、4-氯苯基甲基、4-甲氧基苯基甲基、4-三氟甲基苯基甲基和4-吡啶基甲基，但特別為4-氯苯基甲基；任何存在的其他基團R1VI優(yōu)選為氫原子或甲基。
特別優(yōu)選其中nVI和mVI各自為1的化合物，且AVI代表氧原子。
R1VI優(yōu)選為芳基或-(CH2)yVI-GVI，其中GVI為苯基。
R1和R2優(yōu)選選自如式(A)所規(guī)定的。
化合物(A)的另一亞類包括式(VI)的化合物，其中R1VI代表芳基，特別是任選取代的苯基，其取代基為酮取代基，R2VI、nVI、mVI和AVI具有上述含義。
酮取代基如在上述化合物(IIa)和(IIb)的中YII的定義。
優(yōu)選其中nVI和mVI各自為1的化合物，且AVI為氧原子。
化合物VI的實例為 α-(4-乙酰苯氧基)-α′-哌啶-對二甲苯 α-(4-乙酰苯氧基)-α′-(1-吡咯烷基)-對二甲苯 α-(3-苯基丙氧基)-α′-哌啶-對二甲苯 α-(4-乙酰苯氧基)-α′-(4-甲基哌啶)-對二甲苯 α-(4-乙酰苯氧基)-α′-(3，5-順-二甲基哌啶)-對二甲苯 α-(4-乙酰苯氧基)-α′-(3，5-反-二甲基哌啶)-對二甲苯 α-(4-乙酰苯氧基)-α′-(2-甲基吡咯烷基)-對二甲苯 α-(4-環(huán)丙羰基苯氧基)-α′-哌啶-對二甲苯 α-(4-環(huán)丙羰基苯氧基)-α′-(4-甲基哌啶基)-對二甲苯 α-(4-環(huán)丙羰基苯氧基)-α′-吡咯烷基-對二甲苯 N-(4-氯芐基)-2-(4-哌啶基甲基)苯基)乙脒 根據(jù)第七個方面，在此說明化合物(A)的另一亞類，其包括具有式(VII)的非咪唑化合物，其類似于Clitherow et al.(Bioorg.&Med.Chem.Lett.，6(7)，833，1996)中公開的化合物

(VII) 其中 R1和R2如在式(A)中定義的； XVII、YVII和ZVII相同或不同且表示O、N或S； nVII為1～3； mVII為1或2。
nVII優(yōu)選為2或3，特別是2且mVI優(yōu)選為1。
優(yōu)選其中XVII為O，且YVII和ZVII各自為N的化合物，代表1，2，4-噁二唑基。
在實施例130中給出示范性化合物。
根據(jù)第八個方面，本申請說明化合物(A)的另一亞類，其包括具有式(VIII)的非咪唑化合物，其類似于WO 95/06037中公開的化合物
(VIII) 其中R1和R2如在式(A)中所定義，且其中 AVIII為 1)式(CH2)mVIII的基團，其中mVIII＝0-9；或 2)下式基團
其中R5VIII代表氫、(C1-C3)烷基-、芳基(C1-C3)烷基-、芳基-，其中芳基可任選被取代、羥基、(C1-C3)烷氧基-、鹵素、氨基-、氰基-或硝基；且R6VIII代表氫、(C1-C3)烷基-、芳基(C1-C3)烷基-、或芳基-，其中芳基可任選被取代；或 3)下式的基團
其中R5VIII和R6VIII如上述所定義；或 4)下式的基團
如果BVIII為下式的基團
則AVIII和BVIII一起形成下式的基團
其中R6VIII如上所定義；或 5)下式的基團
其中R6VIII如上所定義；或 6)下式的基團
如果BVIII為下式的基團
則AVIII和BVIII一起形成下式的基團
其中R6VIII如上所定義；或 7)下式的基團 -(CH2)XVIII-S-(CH2)yVIII- 其中xVIII+yVIII＝mVIII-1； BVIII為 1)下式的基團
其中R5VIII如上所定義；或 2)下式的基團
如果A為下式之一的基團
則A和B一起形成下式之一的基團
其中R6VIII如上所定義；或 3)下式的基團
如果XVIII為下式的基團
則BVIII和XVIII一起形成下式的基團
其中pVIII＝1-3；或 XVIII為 1)基團(CH2)nVIII，其中nVIII＝2-4；或 2)下式的基團
如果BVIII為下式的基團
則XVIII和BVIII一起形成下式的基團
其中pVIII＝1-3；或 3)兩個氫(一個在碳上，一個在氮上)；或 4)一個氫在碳原子上且一個R7VIII基團在氮原子上， 其中R7VIII代表氫、(C1-C10)烷基-、芳基(C1-C10)烷基-或芳基，其中芳基可任選被取代； YVIII為下式的基團(CH2)kVIII，其中kVIII＝0-2； R4VIII代表氫、(C1-C10)烷基-、(C1-C3)烷基-磺酰胺-、芳基(C1-C10)烷基-、芳基、其中芳基可任選被取代； 或下式的基團
或下式的基團
其中XVIII代表O、S或NH， R7VIII如上述定義； R8VIII代表(C1-C10)烷基-、芳基(C1-C10)烷基-或芳基， 其中芳基可任選被取代，且其中芳基是苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、吡啶基。
包括直鏈和環(huán)結構的化合物。
直鏈化合物具有例如下式之一
優(yōu)選的R1和R2基團如式(A)中定義。
化合物(VIII)在實施例132和169中有所說明。
根據(jù)第九個方面，本發(fā)明說明化合物(A)的一個亞類，其由具有式(IX)的化合物組成，類似于WO 97/29092所說明的化合物
其中 R1和R2如式(A)中定義 R1IX為C4～C20烴基(其中一個或多個氫原子可被鹵素代替，且最多4個碳原子[特別是0～3個碳原子]可以被氧、氮或硫原子代替，條件是R1IX不含有-O-O-基團)， R2IX相同或不同，為H或C1～C15烴基(其中一個或多個氫原可被鹵素代替，且最多3個碳原子可以被氧、氮或硫原子代替，條件是R1IX不含有-O-O-基團)， mIX是1～15(優(yōu)選1～10，更優(yōu)選3～10，例如4～9) 每個XIX基團獨立為

，或一個XIX基團是-N(R4IX)-、-O-或-S-(條件是XIX基團不與-NR2IX-基團相鄰)且剩下的XIX基團獨立為

，其中 R3IX為H、C1～C6烷基、C2～C6烯基、-CO2R5IX、-CON(R5IX)2、-CRSIX2OR6IX或-ORSIX(其中R5IX和R6IX是H或C1～C3烷基)，且R4IX為H或C1～C6烷基。
這里所用的術語“烴基”指由碳和氫組成的單價基團。因此，烴基包括烷基、烯基、和炔基(為直鏈和支鏈的鏈形式)、環(huán)烷基(包括多環(huán)烷基)、環(huán)烯基和芳基、以及前述基團的組合，例如烷基芳基、烯基芳基、炔基芳基、環(huán)烷基芳基和環(huán)烯基芳基。
這里所用的術語“碳環(huán)”包括一個或多個閉鏈或環(huán)，其完全由碳原子組成。這些基團包括脂環(huán)基(例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和金剛烷基)、含有烷基和環(huán)烷基的基團(例如金剛烷甲基)和芳香基團(例如苯基、萘基、茚滿基、芴基、(1，2,3，4)-四氫萘基、茚基和異茚基)。
這里所用的術語“芳基”指芳香族碳環(huán)基團，包括上述提及的基團。
當指取代的碳環(huán)基團(例如取代的苯基)、或取代的雜環(huán)基團時，取代基優(yōu)選數(shù)目為1～3，且選自C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷基硫、羧基、C1～C6烷氧羰基(carboalkoxy)、硝基、三鹵代甲基、羥基、氨基、C1～C6烷基氨基、二(C1～C6烷基)氨基、芳基、C1～C6烷基芳基、鹵素、氨基磺?；?sulphamoyl)和氰基。
這里所用的術語“鹵素”指氟、氯、溴和碘中的任何一種。
優(yōu)選地，R2IX選自H、C1～C6烷基、C1～C6環(huán)烷基、C1～C6羥烷基、C1～C6烷基羥烷基、芳基C1～C6烷基和取代的芳基C1～C6烷基。例如，R2IX可以是H或C1～C3烷基。
在某些實施方式中，-XIXmIX-為C1～C8烯基，例如丁烯基團。
定義中包括的R1IX是含芳基的基團(例如苯基、取代的苯基、萘基和取代的萘基)、和(環(huán)烷基)烷基(例如環(huán)己基丙基和金剛烷基丙基)。
優(yōu)選地，R1IX為下式的基團
其中 pIX為0或1， R11IX為H或C1～C3烷基， qIX為0～4， R12IX為羧基、，取代的碳環(huán)、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基，且 R13IX獨立選自H、C1～C6烷基、C1～C6環(huán)烷基、C1～C6羥烷基、C1～C6烷基羥烷基、芳基C1～C6烷基和取代的芳基C1～C6烷基。
優(yōu)選地，R13IX為氫。
優(yōu)選其中R1IX為基團-NH-CH2-Ph的化合物(IX)，其中Ph代表任選取代的苯基。
優(yōu)選的基團R1和R2如在式(A)中規(guī)定的。
示范性的實例是化合物173。
根據(jù)第十個方面，說明了化合物(A)的另一亞類，其包括具有式(X)的化合物，其類似于Wolin et al.(Bioorg.&Med.Chem.Lett.，8，2157(1998))中公開的化合物

(X) 其中 -R1和R2如式(A)中定義； -R1x為H或CH3； -R2x選自任選取代的苯基，取代基為鹵原子，優(yōu)選氯、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、CF3、OCF3、NO2、NH2；或CH2-苯基，其中苯基為如上所述的任選取代的苯基； -nx為0～3。
nx優(yōu)選為1。R2優(yōu)選為苯基，特別是單取代的苯基。
優(yōu)選的R1和R2如上述式(A)所規(guī)定的。
化合物174說明化合物(X)。
根據(jù)第十一個方面，本申請說明了非咪唑化合物，其類似于WO96/38142所公開的化合物。
因此，化合物(A)的另一亞類涉及具有式(XI)的化合物

(XI) 其中R1和R2如式(A)中定義； 其中AXI為-NHCO-、-N(CH3)-CO-、-NHCH2-、-N(CH3)-CH2-、-CH＝CH-、-COCH2-、CH2CH2-、-CH(OH)CH2-或-C＝C-； XXI為H、CH3、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、OH、OCH3或SH；R2XI為氫或甲基或乙基； R3XI為氫或甲基或乙基； nXI為0、1、2、3、4、5或6；且 R1XI選自由C3～C8環(huán)烷基、苯基或取代的苯基；十氫化萘和八氫化茚組成的組；或 當XXI為NH、O、S或SO2時，R1XI和XXI一起表示5，6或6，6飽和的雙環(huán)結構。
優(yōu)選具有式(XI)的化合物 AXI為-NHCO-、-N(CH3)-CO-、-NHCH2-、-N(CH3)-CH2-、-CH＝CH-、-COCH2-、-CH2CH2-、-CH(OH)CH2-或-C＝C-； XXI為H、CH3、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、OH、OCH3，或SH； R2XI為氫或甲基或乙基； R3XI為氫或甲基或乙基； nXI為0、1、2、3、4、5或6；且 R1XI選自由(a)C3～C8環(huán)烷基；(b)苯基或取代的苯基；(d)雜環(huán)(e)十氫化萘和(f)八氫化茚組成的組；或 當XXI為NH、O或S時，R1XI和XXI一起表示5，6或6，6飽和的雙環(huán)結構。
更優(yōu)選地，本發(fā)明提供化合物， 其中AXI為-NHCH2-、-N(CH3)-CH2-、-CH＝CH-，-COCH2-、-CH2CH2、-CH(OH)CH2-或-C＝C-； XXI為H、CH3、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、OH、OCH3或SH； R2XI為氫或甲基或乙基； R3XI為氫或甲基或乙基； nXI為0、1、2、3、4、5或6；且 R1XI選自由(a)C3～C8環(huán)烷基；(b)苯基或取代的苯基；(d)雜環(huán)(e)十氫化萘和(f)八氫化茚組成的組；或 當XXI為NH、O或S時，R1XI和XXI一起表示5，6或6，6飽和的雙環(huán)結構。
最優(yōu)選地，本發(fā)明提供化合物， 其中AXI為-CH＝CH或-C＝C-； XXI為H、CH3或NH2； R2XI和R3XI為H； nXI為1、2或3； R1XI選自由(a)C3～C8環(huán)烷基；(b)苯基或取代的苯基；(d)雜環(huán)(e)十氫化萘和(f)八氫化茚組成的組；或 當XXI為NH、O或S時，R1XI和XXI一起表示5，6或6，6飽和的雙環(huán)結構。
這里所用的術語“取代的苯基”指被一個或多個基團取代的苯基，取代基例如烷基、鹵素、氨基、甲氧基和氰基。
術語“烷基”指直鏈或支鏈鏈基。烷基的典型實例包括甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基等。
特別優(yōu)選其中AXI為-CH＝CH-或-C＝C-，XXI、R2XI和R3XI各自為H，nXI為1，且R1XI為C3-C8環(huán)烷基的化合物(XI)。
R1和R2優(yōu)選如式(A)中所指出的。
典型的特別優(yōu)選的化合物為化合物177、178或179。
根據(jù)第十二個方面，這里說明非咪唑化合物，其類似于WO 96/38141所公開的化合物 這些化合物具有下式(XII)
其中R1和R2如式(A)所定義的， 其中R2XII為氫或甲基或乙基； R3XII為氫或甲基或乙基； nXII為0、1、2、3、4、5或6；且 R1XII選自由(a)C3～C8環(huán)烷基；(b)未取代的或被一個或多個基團取代的苯基，所述取代基為例如鹵原子、低級烷基或環(huán)烷基、三氟甲基、芳基、烷氧基、α-烷基氧烷基、芳氧基、硝基、甲?；?、烷酰基、芳酰基、芳基烷酰基、氨基、甲酰胺基、氰基、烷基肟基、烷基烷肟基、芳基肟基、α-羥烷基、烯基、炔基、磺胺基、氨磺酰基、磺酰氨基、甲酰胺基、羰基環(huán)烷基、烷基羰基烷基、烷氧羰基、芳烷基或肟基，或與苯環(huán)的碳原子一起稠合形成5-或6-元飽和的或不飽和的環(huán)或苯環(huán)的兩個取代基；(c)烷基；(d)雜環(huán)；(e)十氫化萘；和(f)八氫化茚組成的組； 條件是 當XXII為H時，AXII可以是-CH2CH2-、-COCH2-、-CONH-、-CON(CH3)-、-CH＝CH-、-C＝C-、-CH2-NH-、-CH2-N(CH3)-、-CH(OH)CH2-、-NH-CH2-、-N(CH3)-CH2-、-CH2O-、-CH2S-或-NHCOO-； 當XXII為NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、OH、OCH3、CH3、SH或SCH3時，AXII可以是-NHCO-、-N(CH3)-CO-、-NHCH2-、-N(CH3)-CH2-、-CH＝CH-、-COCH2-、-CH2CH2-、-CH(OH)CH2-或-C＝C-；且 當R1XII和XXII一起表示5，6或6，6飽和的雙環(huán)結構時，結構XXII可以是NH、O或S。
這里所用的術語“烷基”指由飽和的烴通過除去一個氫原子而衍生的直鏈或支鏈鏈基。烷基的典型實例包括甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基等。
這里所用的術語“取代的苯基”指被一個或多個基團取代的苯基，所述取代基為例如烷基、鹵素、氨基、甲氧基和氰基。
這里所用的術語“雙環(huán)烷基”指具有兩個連接到烷基的環(huán)結構的有機化合物。其可以是同類型或不同類型的環(huán)，且環(huán)可以被一個或多個基團取代。代表性的雙環(huán)烷基包括金剛烷基、十氫化萘和降莰烷。
與NR1R2結合的環(huán)丙烷優(yōu)選為反式構象。
更優(yōu)選地，說明通式(XII)的化合物 其中AXII為-CONH、-CH＝CH-、-NHCOO-或-C＝C-； XXII為H或NH2； R2XII和R3XII為H； nXII為0、1、2或3； R1XII為環(huán)己基、苯基或取代的苯基。
在化合物(XII)中，AXII特別為-CH＝CH-或-C＝C-； R2XII、R3XII和XXII各自特別為氫原子； nXII優(yōu)選為1且R1XII特別為烷基。
R1和R2優(yōu)選選自上述式(A)所指出的。
化合物(XII)的代表性實例為化合物180。
根據(jù)第十三個方面，本發(fā)明說明非咪唑化合物，其類似于WO95/11894公開的化合物。
因此，化合物(A)的亞類包括具有式(XIII)的化合物

(XIII) 其中R1和R2如式(A)中定義， 其中DXIII為CH2或CH2-CH2，ZXIII代表硫(S)或氧(O)，優(yōu)選O，XXIII為0或1，nXIII為整數(shù)0～6， 且R2XIII代表最多約20個碳原子的取代的或未取代的直鏈或支鏈的鏈烷基、最多約20個碳原子的取代的或未取代的碳環(huán)，包括單環(huán)和雙環(huán)基團、和最多約20個碳原子的取代的或未取代的芳基、或任何上述基團的組合，或它們的鹽，其中取代基為一個或多個以下基團，例如鹵原子、低級烷基或環(huán)烷基、三氟甲基、芳基、烷氧基、α-烷基氧烷基、芳氧基、硝基、甲?；?、烷?；?、芳?；?、芳基烷酰基、氨基、甲酰胺基、氰基、烷基肟基、烷基烷肟基、芳基肟基、α-羥烷基、烯基、炔基、磺胺基、氨磺?；?、磺酰氨基、甲酰胺基、羰基環(huán)烷基、烷基羰基烷基、烷氧羰基、芳烷基或肟基，或兩個取代基與苯環(huán)的碳原子一起稠合形成5-或6-元飽和的或不飽和的環(huán)或苯環(huán)。
在具體實施方式
中，R2XIII可以代表二取代的甲基，例如但不限于二環(huán)己基甲基(-CH(C6H11)2)、二苯基甲基(-CH(C6H5)2)等。如果R2XIII為叔丁基、環(huán)己基或二環(huán)己基甲基，XXIII或nXIII必須不是0。如果R2XIII是金剛烷，XXIII與nXIII的和必須大于1。
在優(yōu)選的實施方式中，DXIII為CH2-CH2，得到哌啶環(huán)結構。然而，預期DXIII可以是CH2，得到吡咯烷環(huán)結構。在另一實施方式中，DXII可以是(CH2)3，得到環(huán)庚酰亞胺(具有一個氮的7元雜環(huán))。
在一個具體實施方式
中，使用酰胺或氨基甲酸酯結合的四亞甲基。優(yōu)選環(huán)烷基或芳基通過直鏈烷基連接到酰胺或氨基甲酸酯。在一個具體實施方式
中，四亞甲基環(huán)己烷(環(huán)己基丁基)與酰胺結合。雖然提及了具體的疏水烷基和芳基，但是本領域普通技術人員應該知道在本發(fā)明化合物中可以使用很多可能的疏水基團。這些都落入本發(fā)明的范圍。
因此，R2XIII可以是一個或多個大的取代基。如上所述，在本發(fā)明一個優(yōu)選的方面中，大的取代基是從哌啶基上酰胺或氨基甲酸酯中通過增加nXIII而除去的。在一個實施方式中，R2XIII為CHR3XIIIR4XIII，其中nXIII為3或4，且R3XIII和R4XIII為環(huán)己基、苯基等。R3XIII和R4XIII可以是相同的或不同的基團。在另一實施方式中，R2XIII為十氫化萘或金剛烷等。如果R2XIII為金剛烷，優(yōu)選nXIII大于1，但是XXIII與nXIII的和必須大于1。
如這里所用的，短語最多約20個碳原子的直鏈或支鏈的烷基意指任何取代的或未取代的含有非環(huán)碳的化合物，包括烷、烯和炔。烷基的實例包括低級烷基，例如，甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基或叔丁基；高級烷基，例如，辛基、壬基、癸基等；和低級烯基，例如，乙烯、丙烯、丙二烯、丁烯、丁二烯等。一般的技術人員熟悉很多直鏈和支鏈的烷基，其都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
另外，這樣的烷基還可以含有各種取代基，其中一個或多個氫原子被官能團代替。官能團包括但不限于羥基、氨基、羧基、酰胺、酯、醚和鹵素(氟、氯、溴和碘)等。
如這里所用的，最多約20個碳原子的取代的和未取代的碳環(huán)意指含有環(huán)碳的化合物，包括但不限于環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、金剛烷基等。這樣的環(huán)狀基團還可以含有各種取代基，其中一個或多個氫原子被官能團代替。該官能團包括上述說明的，和上述說明的低級烷基。本發(fā)明的環(huán)狀基團可以進一步包括雜原子。例如，在一個具體實施方式
中，R2XIII為環(huán)己醇。
如這里所用的，取代的和未取代的芳基意指具有共軛雙鍵體系的烴環(huán)，通常包括六個或更多π(pi)電子。芳基的實例包括但不限于苯基、萘基、茴香基、甲苯甲?；?、二甲苯基等。根據(jù)本發(fā)明，芳基還包括雜芳基，例如嘧啶或噻吩。這些芳基可以被任何數(shù)目的各種官能團取代。除了上面說明的與取代的烷基和碳環(huán)相關的官能團外，芳基的官能團可以是硝基。
如上所述，R2XIII還可以代表烷基、碳環(huán)或芳基的任何組合，例如，1-環(huán)己基丙基、芐基環(huán)己基甲基、2-環(huán)己基丙基、2，2-甲基環(huán)己基丙基、2，2-甲基苯基丙基、2，2-甲基苯基丁基。
在一個具體實施方式
中，R2代表環(huán)己烷，且nXIII＝4(環(huán)己基戊?；?valeroyl))。在另一具體實施方式
中，R2XIII代表肉桂?；?。
特別優(yōu)選其中ZXIII為氧原子且其中xXIII為0或1，nXIII為整數(shù)0～6，更優(yōu)選nXIII＝3～6，且最優(yōu)選nXIII＝4，R2XIII是如上所定義的化合物(XIII)。R2XIII的優(yōu)選的烷基的實例包括但不限于環(huán)戊基、環(huán)己基、金剛烷亞甲基、二環(huán)己基甲基、癸基和t-丁?；?。優(yōu)選的芳基和取代的芳基的實例包括但不限于苯基、芳基環(huán)己基甲基等。
優(yōu)選的R1和R2如式(A)所指出的。
代表性實例為化合物123和176。
根據(jù)第十四個方面，本申請說明類似于WO 93/12107所公開的化合物。
因此，化合物(A)的亞類涉及具有式(XIV)的化合物，
其中R1和R2如式(A)中所定義； (A)mXIV選自由如下整數(shù)組成的組1和2； (B)nXIV和pXIV是整數(shù)且各自獨立選自由如下整數(shù)組成的組0、1、2、3和4，使nXIV與pXIV的和是4，且TXIV為6-元環(huán)； (C)R3XIV和R4XIV各自獨立地與環(huán)TXIV的相同或不同的碳原子結合，使環(huán)TXIV僅有一個R3XIV和一個R4XIV，每個R1XIV、R2XIV、R3XIV和R4XIV獨立選自由如下基團組成的組 (1)H； (2)C1～C6烷基；和 (3)-(CH2)qXIV-R6XIV，其中qXIV為整數(shù)1～7，且R6XIV選自由如下基團組成的組苯基、取代的苯基、-OR7XIV、-C(O)OR7XIV、-C(O)R7XIV、-OC(O)R7XIV、-C(O)NR7XIVR8XIV、CN和-SR7XIV，其中R7XIV和R8XIV如下所定義，且其中在所述取代的苯基上的取代基各自獨立選自由如下基團組成的組-OH、-O-(C1～C6)烷基、鹵素、C1～C6烷基、-CF3、-CN和-NO2，且其中所述取代的苯基含有1～3個取代基； (D)R5XIV選自由以下基團組成的組 (1)H； (2)C1～C20烷基； (3)C3～C6環(huán)烷基； (4)-C(O)OR7′XIV；其中R7′XIV與下面定義的R7XIV相同，不同的是R7′XIV不是H； (5)-C(O)R7′XIV； (6)-C(O)NR7′XIVR8XIV； (7)烯丙基； (8)炔丙基；和 (9)-(CH2)q-R6XIV，其中qXIV和R6XIV如上述定義的，當qXIV＝1時，R6XIV不是OH或SH； (E)R7XIV和R8XIV各自獨立選自由如下基團組成的組H、C1～C6烷基和C3～C6環(huán)烷基； (F)虛線(--------)代表當mXIV為1，且nXIV不是0，且p不為0(即，環(huán)中的氮不直接與雙鍵的碳原子結合)時任選存在的雙鍵，而當所述雙鍵存在時，則R2XIV不存在；且 (G)當mXIV為2時，對于每個mXIV，每個R1XIV是相同或不同的取代基，對于每個mXIV，每個R2XIV是相同或不同的取代基，且取代基R1XIV和/或R2XIV中至少兩個是H。
本領域的技術人員應理解在每個-(C)nXIV-和-(C)pXIV-中取代基的總數(shù)為2，且這樣的取代基獨立選自由氫、R3XIV和R4XIV組成的組，這樣在環(huán)TXIV中僅有一個R3XIV和一個R4XIV取代基。
除非另有說明，這里所用的如下術語具有以下含義 烷基-代表具有1～20個碳原子的直鏈或支鏈的飽和的烴鏈； 環(huán)烷基-代表具有3～6個碳原子的飽和的碳環(huán)； 鹵素(鹵代)-代表氟代、氯代、溴代或碘代。
優(yōu)選地，對于式(XIV)的化合物，m為1；R5XIV選自由H和C1～C15烷基組成的組；且R1XIV～R4XIV各自獨立選自由如下基團組成的組H、C1～C6烷基和-(CH2)qXIV-R6XIV，其中R6XIV為苯基。最優(yōu)選地，R5XIV選自由H和C1～C6烷基組成的組，其中更優(yōu)選H和甲基；且R3XIV和R4XIV各自獨立選自由如下基團組成的組H和甲基。
代表性的化合物包括具有下式的化合物
對于式(XIVa)、(XIVb)或(XIVc)，R5XIV優(yōu)選為H或CH3；R3XIV和R4XIV優(yōu)選各自為氫原子。
優(yōu)選的R1和R2如式(A)所規(guī)定的。
根據(jù)第十五個方面，本申請說明化合物，其類似于WO 93/12108所公開的化合物。
因此，這些化合物具有下式(XV)
其中R1和R2如權利要求1中式(A)中所定義； (A)mXV選自由如下整數(shù)組成的組0、1和2； (B)nXV和pXV為整數(shù)且各自獨立選自由如下整數(shù)組成的組0、1、2和3，使nXV和pXV的和為2或3，當nXV和pXV的和為2時，TXV為4-元環(huán)，而當nXV和pXV的和為3時，TXV為5-元環(huán)； (C)R1XV、R2XV、R3XV、R4XV、R6XV、R7XV和R8XV中每個獨立選自由如下基團組成的組 (1)H； (2)C1～C6烷基； (3)C3～C6環(huán)烷基；和 (4)-(CH2)qXV-R9XV，其中qXV為整數(shù)1～7，且R9XV選自由以下基團組成的組苯基、取代的苯基、-OR10XV、-C(O)OR10XV、-C(O)R10XV、-OC(O)R10XV、-C(O)NR10XVR11XV、CN和-SR10XV，其中R10XV和R11XV如下述定義，且其中在取代的苯基上的取代基各自獨立選自由如下基團組成的組-OH、-O-(C1～C6)烷基、鹵素、C1～C6烷基、-CF3、-CN和-NO2，且其中所述取代的苯基含有1～3個取代基；-(CH2)qXV-R9XV的實例包括芐基、取代的芐基等，其中取代的芐基上的取代基如上述取代的苯基中的定義； (D)R5XV選自由以下基團組成的組 (1)H； (2)C1～C20烷基； (3)C3～C6環(huán)烷基； (4)-C(O)OR10′XV；其中R10′XV與下述定義的R10′XV相同，不同的是R10′XV不為H； (5)-C(O)R10XV； (6)-C(O)NR10XVR11XV； (7)烯丙基； (8)炔丙基；和 (9)-(CH2)qXV-R9XV，其中qXV和R9XV如上述定義，條件是當qXV為1時，R9XV不為-OH或-SH； (E)R10XV和R11XV各自獨立選自由如下基團組成的組H、C1～C6烷基和C3～C6環(huán)烷基；且對于取代基-C(O)NR10XVRXV11，R10XV和R11XV與氮結合共同形成具有5、6或7個原子的環(huán)； (F)虛線(-----)代表當mXV為1，TXV為5-元環(huán)，nXV不為0，且pXV不為0(即，環(huán)中的氮不直接與雙鍵的碳原子結合)時任選存在的雙鍵，當所述雙鍵存在時，則R2XV和R8XV不存在； (G)當mXV為2時，對于每個mXV，每個R1XV是相同或不同的取代基，且對于每個mXV，每個R2XV是相同或不同的取代基； (H)當nXV為2或3時，對于每個nXV，每個R3XV是相同或不同的取代基，且對于每個nXV，每個R4XV是相同或不同的取代基；和 (I)當pXV為2或3時，對于每個p，每個R6XV是相同或不同的取代基，且對于每個pXV，每個R7XV是相同或不同的取代基。
除非另有說明，這里所用的如下術語具有以下含義 烷基-代表具有1～20個碳原子的直鏈或支鏈的飽和的烴鏈； 環(huán)烷基-代表具有3～6個碳原子的飽和的碳環(huán)；和 鹵素(鹵代)-代表氟代、氯代、溴代或碘代。
優(yōu)選地，對于式(XV)的化合物，mXV為0或1；R5XV選自由H和C1～C20烷基組成的組；且R1XV～R4XV和R6XV～R8XV各自獨立選自由如下基團組成的組H、C1～C6烷基和-(CH2)qXV-R9XV，其中R9XV為苯基。最優(yōu)選地，R5XV選自由H和甲基組成的組；且R1XV、R2XV、R3XV、R4XV、R6XV、R7XV、和R8XV各自獨立選自由如下基團組成的組H、甲基、乙基、戊基、芐基和2-苯基乙基。
代表性的化合物包括具有下式的化合物

其中mXV和R1XV～R8XV如式(XV)所定義的， 優(yōu)選化合物(XVc)或(XVd)。
代表性的為其中R5XV為H或CH3的化合物(XVa)～(XVd)。
優(yōu)選地，取代基R3XV、R4XV、R6XV、R7XV、R8XV中僅有一個或兩個不是H，且特別代表CH3。
R1和R2優(yōu)選選自式(A)所指出的。
根據(jù)第十六個方面，本申請說明化合物，其類似于WO 92/15567所公開的。
因此，化合物(A)的這一亞類由具有下式(XVI)的化合物組成
其中R1和R2如式(A)所定義， ZXVI為下式的基團(CH2)mXVI其中mXVI＝1-5或下式的基團
其中R6XVI＝(C1-C3)烷基， R7XVI＝(C1-C3)烷基； 其中ZXVI可以任選包括其它選擇的取代基，所選取代基不會對該衍生物的活性產(chǎn)生負效果， XXVI代表S、NH或CH2； R1XVI代表氫、(C1-C3)烷基-、芳基(C1-C10)烷基，其中芳基可以為任選取代的芳基，芳基、(C5-C7)環(huán)烷基(C1-C10)烷基-或下式的基團
其中nXVI＝1～4，R8XVI為芳基、芳基(C1-C10)烷基-、(C5-C7)環(huán)烷基-或(C5-C7)環(huán)烷基(C1-C10)烷基-，且R9XVI為氫、(C1-C10)烷基-或芳基；R2XVI和R5XVI代表氫、(C1-C3)烷基-、芳基或芳烷基-，其中芳基可以任選被取代；其中芳基為苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、吡啶基或取代的吡啶基； R2XVI和R5XVI優(yōu)選為氫原子。
mXVI優(yōu)選為2或3； XXVI優(yōu)選為S或NH； R1XVI優(yōu)選選自H或任選取代的芳基。
優(yōu)選的R1和R2選自式A所規(guī)定的。
根據(jù)第十七個方面，化合物(A)的亞類包括具有式(XVII)的化合物，其被認為類似于EP 680960中所公開的化合物
其中mXVII代表整數(shù)4～6。
R4XVII代表氫原子、直鏈或支鏈烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的芳烷基；且ZXVII代表R5XVII或AXVII-R6XVII，其中AXVII代表S或O，R5XVII代表氫原子、低級烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的芳烷基，且R6XVII代表低級烷基、低級烯基、低級炔基或取代的或未取代的芳烷基； 低級烷基優(yōu)選為具有1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基。其具體實例包括甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、n-戊基和n-己基。
直鏈或支鏈烷基優(yōu)選具有1～8個碳原子。其具體實例包括甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、n-戊基、n-己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基和1，2，2-三甲基丙基。
環(huán)烷基優(yōu)選具有3～10個碳原子。環(huán)烷基不僅包括單環(huán)烷基(例如，環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基)，還包括多環(huán)烷基(例如，雙環(huán)烷基和三環(huán)烷基)。雙環(huán)烷基的實例包括降冰片基(例如，外型-2-降冰片基和內(nèi)型-2-降冰片基)、3-蒎烷基和雙環(huán)[2.2.2]辛-2-基，同時三環(huán)烷基的實例包括金剛烷基(例如，1-金剛烷基和2-金剛烷基)。這樣的環(huán)烷基可以被烷基等取代。
環(huán)烷基烷基優(yōu)選為具有3～10個碳原子的環(huán)烷基，其具有1～3個碳原子的直鏈或支鏈烷基。其具體實例包括1-環(huán)己基乙基和1-環(huán)丙基乙基。
低級烯基優(yōu)選為3～6個碳原子的直鏈或支鏈烯基。其具體實例包括烯丙基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、順-2-丁烯基、反-2-丁烯基和3-甲基-2-丁烯基。
低級炔基優(yōu)選具有3～6碳原子。其具體實例包括2-丙炔基。
取代的芳基優(yōu)選為苯基和萘基，其可以被取代的，取代基為鹵原子和三氟甲基、低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、氰基和硝基。
其具體實例包括苯基、1-萘基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-三氟甲基苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-甲苯基和3-甲苯基。
芳烷基優(yōu)選為芐基、二芳基甲基和三苯甲基。
取代的芳烷基優(yōu)選為包括苯基或萘基的芳烷基，其可以是取代的，取代基為鹵原子和三氟甲基、低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、氰基和硝基，以及具有1～4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。
其具體實例包括芐基、α-甲基芐基、苯乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、4-氯芐基、4-氟芐基、4-甲氧基芐基、4-氯-α-甲基芐基、4-氟-α甲基芐基和4-甲氧基-α-甲基芐基。
在通式(XVII)代表的化合物中優(yōu)選的實例包括其中 mXVII為4～6； R4XVII為氫原子；具有1～8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有3～10個碳原子的環(huán)烷基、包括具有3～10個碳原子的環(huán)烷基和具有1～3個碳原子的烷基的環(huán)烷基烷基、取代的或未取代的芳基或具有1～4個碳原子的烷基的取代的或未取代的芳烷基； R5XVII為氫原子、1～6個碳原子的烷基、取代的或未取代的芳基或具有1～4個碳原子的烷基的取代的或未取代的芳烷基；和 R6XVII為1～6個碳原子的烷基、3～6個碳原子的烯基、3～6個碳原子的炔基或取代的或未取代的芳基。
通式(XVII)代表的化合物的優(yōu)選實例滿足以下要求 (1)一種化合物，其中mXVII為5，且R1、R2和R3各自為氫原子。
(2)一種化合物，其中R4XVII為環(huán)烷基，例如單環(huán)烷基、雙環(huán)烷基和三環(huán)烷基。單環(huán)烷基優(yōu)選的實例為環(huán)己基。雙環(huán)烷基優(yōu)選的實例為降冰片基，更優(yōu)選2-外型-降冰片基。三環(huán)烷基優(yōu)選的實例為金剛烷基，更優(yōu)選1-金剛烷基。
(3)一種化合物，其中R4XVII為取代的或未取代的苯基或取代的或未取代的苯基烷基。
(4)一種化合物，其中R5XVII為氫原子。
(5)一種化合物，其中AXVII為S，且R6XVII為低級烷基。
(6)一種化合物，其中低級烷基為甲基。
R1和R2優(yōu)選自式(A)所規(guī)定的。
根據(jù)第十八個方面，本發(fā)明涉及具有式(XVIII)的非咪唑化合物，其類似于Van der Goot et al.(Eur.J.Med.Chem.(1992)27，511-517)中所公開的化合物
其中 -R1和R2如式(A)中定義； -ReXVIII為H、烷基或環(huán)烷基； -RfXVIII為H或鹵素，特別是Cl、F、Br或烷基； -tXVIII為1～3； -uXVIII為1～4。
優(yōu)選的基團R1和R2如式(A)中定義。
代表性實例為化合物122和167。
W殘基如式(A)中定義，且特別通過式(I)～(XVIII)說明，優(yōu)選在4(5)-位上不含有咪唑基團，更優(yōu)選W不含有咪唑基團。
該化合物可以根據(jù)國際專利申請WO 00/06254中說明的反應途徑制備。
治療帕金森癥、阻塞性睡眠呼吸暫停、路易體癡呆和/或血管性癡呆及其癥狀 本發(fā)明式(A)的化合物對組胺H3-受體具有拮抗劑和/或激動劑性質(zhì)。其影響腦中和外周組織中組胺一元胺或神經(jīng)肽的合成和釋放。
發(fā)明人現(xiàn)證明在此所述的H3-受體拮抗劑/反向激動劑可以治療PD、OSA、發(fā)作性睡眠癥、DLB、VD的覺醒/睡眠障礙。
因此本發(fā)明提供了治療帕金森癥、阻塞性睡眠呼吸暫停、發(fā)作性睡眠癥、路易體癡呆和/或血管性癡呆的方法，其包括向患病的患者施用治療有效量的如上說明的式(A)化合物，任選與治療可接受的載體或賦形劑組合。
本發(fā)明還涉及式(A)化合物在制備治療帕金森癥、阻塞性睡眠呼吸暫停、發(fā)作性睡眠癥、路易體癡呆和/或血管性癡呆的藥物中的應用。
本發(fā)明還涉及上述定義的式(A)化合物與抗帕金森病藥物的組合。
如這里所用的，帕金森癥、阻塞性睡眠呼吸暫停、發(fā)作性睡眠癥、路易體癡呆和/或血管性癡呆的治療包括與相關障礙的治療，特別是相關的睡眠障礙和覺醒障礙的治療。
優(yōu)選地，可以治療帕金森癥、阻塞性睡眠呼吸暫停、發(fā)作性睡眠癥、路易體癡呆和/或血管性癡呆的式(A)化合物為式(I)～(XVIII)的化合物。
優(yōu)選地，治療帕金森癥、阻塞性睡眠呼吸暫停、發(fā)作性睡眠癥、路易體癡呆和/或血管性癡呆的方法包括對患病的患者施用至少一種治療有效量的下述化合物 1-(5-苯氧基戊基)-哌啶 1-(5-苯氧基戊基)-吡咯烷 N-甲基-N-(5-苯氧基戊基)-乙胺 1-(5-苯氧基戊基)-嗎啉 N-(5-苯氧基戊基)-六亞甲基亞胺 N-乙基-N-(5-苯氧基戊基)-丙胺 1-(5-苯氧基戊基)-2-甲基-哌啶 1-(5-苯氧基戊基)-4-丙基-哌啶 1-(5-苯氧基戊基)-4-甲基-哌啶 1-(5-苯氧基戊基)-3-甲基-哌啶 1-乙酰-4-(5-苯氧基戊基)-哌嗪 1-(5-苯氧基戊基)-3，5-反-二甲基-哌啶 1-(5-苯氧基戊基)-3，5-順-二甲基-哌啶 1-(5-苯氧基戊基)-2，6-順-二甲基-哌啶 4-甲酰乙氧基-1-(5-苯氧基戊基)-哌啶 3-甲酰乙氧基-1-(5-苯氧基戊基)-哌啶 1-[3-(4-環(huán)丙羰基苯氧基)丙基]-哌啶 1-[3-(4-乙酰苯氧基)-2-R-甲基丙基]哌啶 1-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-4-甲基哌啶 1-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-3-甲基哌啶 1-[3-(4-乙酰苯氧基)-2-S-甲基丙基]哌啶 1-{3-[4-(3-氧代丁基)苯氧基]丙基}哌啶 1-[3-(4-氰基-3-氟苯氧基)丙基]哌啶 1-[3-(4-硝基苯氧基)丙基]-3-甲基哌啶 1-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-2-甲基哌啶 1-[3-(4-硝基苯氧基)丙基]-2-甲基哌啶 1-[3-(4-硝基苯氧基)丙基]-4-甲基哌啶 1-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-2，6-二甲基哌啶 1-[3-(4-丙酰苯氧基)丙基]-3-甲基哌啶 1-[3-(4-環(huán)丁基羰基苯氧基)丙基]哌啶 1-[3-(4-環(huán)戊基羰基苯氧基)丙基]哌啶 1-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-順-2-甲基-5-乙基哌啶 1-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-反-2-甲基-5-乙基哌啶 1-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-順-3，5-二甲基哌啶 1-[3-(4-丙酰苯氧基)丙基]-4-甲基哌啶 1-[3-(4-丙酰苯氧基)丙基]-2-甲基哌啶 1-{3-[4-(1-羥丙基)苯氧基]丙基}-3-甲基哌啶 1-{3-[4-(1-羥丙基)苯氧基]丙基}-4-甲基哌啶 1-[3-(4-丙酰苯氧基)丙基]-2-甲基哌啶 1-[3-(4-丙酰苯氧基)丙基]-4-甲基哌啶甲肟 1-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-反-3，5-二甲基哌啶 1-[3-(4-環(huán)丙羰基苯氧基)丙基]-反-3，5-二甲基哌啶 1-[3-(4-環(huán)丙羰基苯氧基)丙基]-順-3，5-二甲基哌啶 1-[3-(4-甲氧甲?；窖趸?丙基]哌啶 1-[3-(4-丙烯基苯氧基)丙基]-2-甲基哌啶 1-[3-(4-丙酰苯氧基)丙基]-2-甲基哌啶 1-{3-[4-(1-乙氧基丙基)苯氧基]丙基}-2-甲基哌啶 1-[3-(4-丙酰苯氧基)丙基]-4-甲基哌啶 1-[3-(4-溴苯氧基)丙基]哌啶 1-[3-(4-硝基苯氧基)丙基]哌啶 1-[3-(4-N，N-二甲基磺酰氨基苯氧基)丙基]哌啶 1-[3-(4-異丙基苯氧基)丙基]哌啶 1-[3-(4-仲丁基苯氧基)丙基]哌啶 1-[3-(4-丙基苯氧基)丙基]哌啶 1-[3-(4-乙基苯氧基)丙基]哌啶 1-(5-苯氧基戊基)-1，2，3，6-四氫吡啶 1-[5-(4-硝基苯氧基)-戊基]-吡咯烷 1-[5-(4-氯苯氧基)-戊基]-吡咯烷 1-[5-(4-甲氧基苯氧基)-戊基]-吡咯烷 1-[5-(4-甲基苯氧基)-戊基]-吡咯烷 1-[5-(4-氰基苯氧基)-戊基]-吡咯烷 1-[5-(2-萘氧基)-戊基]-吡咯烷 1-[5-(1-萘氧基)-戊基]-吡咯烷 1-[5-(3-氯苯氧基)-戊基]-吡咯烷 1-[5-(4-苯基苯氧基)-戊基]-吡咯烷 1-{5-[2-(5，6，7，8-四氫萘基)-氧基]-戊基}-吡咯烷 1-[5-(3-苯基苯氧基)-戊基]-吡咯烷 1-(5-苯氧基戊基)-2，5-二氫吡咯 1-{5-[1-(5，6，7，8-四氫萘基)-氧基]-戊基}-吡咯烷 1-(4-苯氧基丁基)-吡咯烷 1-(6-苯氧基己基)-吡咯烷 1-(5-苯基硫代戊基)-吡咯烷 1-(4-苯基硫代丁基)-吡咯烷 1-(3-苯氧基丙基)-吡咯烷 1-[5-(3-硝基苯氧基)-戊基]-吡咯烷 1-[5-(4-氟苯氧基)-戊基]-吡咯烷 1-[5-(4-硝基苯氧基)-戊基]-3-甲基-哌啶 1-[5-(4-乙酰苯氧基)-戊基]-吡咯烷 1-[5-(4-氨基苯氧基)-戊基]-吡咯烷 1-[5-(3-氰基苯氧基)-戊基]-吡咯烷 N-[3-(4-硝基苯氧基)-丙基]-二乙胺 N-[3-(4-氰基苯氧基)-丙基]-二乙胺 1-[5-(4-苯甲酰基苯氧基)-戊基]-吡咯烷 1-{5-[4-(苯基乙酰)-苯氧基]-戊基}-吡咯烷 N-[3-(4-乙酰苯氧基)-丙基]-二乙胺 1-[5-(4-乙酰胺基苯氧基)-戊基]-吡咯烷 1-[5-(4-苯氧基苯氧基)-戊基]-吡咯烷 1-[5-(4-N-苯甲酰氨基苯氧基)-戊基]-吡咯烷 1-{5-[4-(1-羥乙基)-苯氧基]-戊基}-吡咯烷 1-[5-(4-氰基苯氧基)-戊基]-二乙胺 1-[5-(4-氰基苯氧基)-戊基]-哌啶 N-[5-(4-氰基苯氧基)-戊基]-二甲胺 N-[2-(4-氰基苯氧基)-乙基]-二乙胺 N-[3-(4-氰基苯氧基)-丙基]-二甲胺 N-[4-(4-氰基苯氧基)-丁基]-二乙胺 N-[5-(4-氰基苯氧基)-戊基]-二丙胺 1-[3-(4-氰基苯氧基)-丙基]-吡咯烷 1-[3-(4-氰基苯氧基)-丙基]-哌啶 N-[3-(4-氰基苯氧基)-丙基]-六亞甲基亞胺 N-[6-(4-氰基苯氧基)-己基]-二乙胺 N-[3-(4-氰基苯氧基)-丙基]-二丙胺 N-3-[4-(1-羥乙基)-苯氧基]-丙基-二乙胺 4-(3-二乙基氨基丙氧基)-苯乙酮-肟 1-[3-(4-乙酰苯氧基)-丙基]-哌啶 1-[3-(4-乙酰苯氧基)-丙基]-3-甲基-哌啶 1-[3-(4-乙酰苯氧基)-丙基]-3，5-反-二甲基-哌啶 1-[3-(4-乙酰苯氧基)-丙基]-4-甲基-哌啶 1-[3-(4-丙酰苯氧基)-丙基]-哌啶 1-[3-(4-乙酰苯氧基)-丙基]-3，5-順-二甲基-哌啶 1-[3-(4-甲?；窖趸?-丙基]-哌啶 1-[3-(4-異丁?；窖趸?-丙基]-哌啶 N-[3-(4-丙酰苯氧基)-丙基]-二乙胺 1-[3-(4-丁酰基苯氧基)-丙基]-哌啶 1-[3-(4-乙酰苯氧基)-丙基]-1，2，3，6-四氫吡啶 α-(4-乙酰苯氧基)-α′-(4-甲基哌啶)p-二甲苯 α-(4-乙酰苯氧基)-α′-(3，5-順-二甲基哌啶)p-二甲苯 α-(4-乙酰苯氧基)-α′-(3，5-反-二甲基哌啶)p-二甲苯 α-(4-乙酰苯氧基)-α′-(2-甲基吡咯烷)p-二甲苯 α-(4-環(huán)丙羰基苯氧基)-α′-哌啶-p-二甲苯 α-(4-環(huán)丙羰基苯氧基)-α′-(4-甲基哌啶)p-二甲苯 α-(4-環(huán)丙羰基苯氧基)-α′-吡咯烷-p-二甲苯 3-苯基丙基3-(4-甲基哌啶)丙基醚 3-苯基丙基3-(3，5-順-二甲基哌啶)丙基醚 3-苯基丙基3-(3，5-反-二甲基哌啶)丙基醚 3-苯基丙基3-(3-甲基哌啶)丙基醚 3-苯基丙基3-吡咯烷丙基醚 3-(4-氯苯基)丙基3-(4-甲基哌啶)丙基醚 3-(4-氯苯基)丙基3-(3，5-順-二甲基哌啶)丙基醚 3-(4-氯苯基)丙基3-(3，5-反-二甲基哌啶)丙基醚 4-(6-哌啶己基氨基)喹啉 2-甲基4-(3-哌啶丙基氨基)喹啉 2-甲基4-(6-哌啶己基氨基)喹啉 7-氯-4-(3-哌啶丙基氨基)喹啉 7-氯-4-(4-哌啶丁基氨基)喹啉 7-氯-4-(8-哌啶辛基氨基)喹啉 7-氯-4-(10-哌啶癸基氨基)喹啉 7-氯-4-(1 2-哌啶十二烷基氨基)喹啉 7-氯-4-(4-(3-哌啶丙氧基)苯基氨基)喹啉 7-氯-4-(2-(4-(3-哌啶丙氧基)苯基)乙基氨基)喹啉 4-(6-哌啶己酰基)苯基3-哌啶丙基醚 5-硝基-2-(5-哌啶戊氨基)吡啶 3-硝基-2-(6-哌啶戊氨基)吡啶 5-氨基-2-(6-哌啶戊氨基)吡啶 2-(6-哌啶己基氨基)喹啉 N-(4-氯芐基)-N`-環(huán)己基-3-哌啶丙基異硫脲 2-(6-哌啶己基氨基)苯并噻唑 10-哌啶癸胺 3-苯基丙基3-(N，N-二乙基氨基)丙基醚 N-(3-(N，N-二乙基氨基)丙基)N’-苯基脲 N-環(huán)己基甲基-N’-(3-哌啶丙基)胍 N-(4-溴芐基)-N’-(4-哌啶丁基)硫酰胺 3-氯-N-(4-哌啶丁基)-N-甲基-苯磺酰胺 N-(4-氯芐基)-2-(4-哌啶甲基)苯基)乙脒 1-(5-環(huán)己基戊?；?-1，4-二哌啶 順-1-(6-環(huán)己基-3-己烯-1-基)哌啶 反-1-(6-環(huán)己基-3-己烯-1-基)哌啶 1-(2-(5，5-二甲基-1-己烯-1-基)環(huán)丙基)哌啶。
根據(jù)一個優(yōu)選的實施方式，本發(fā)明的治療方法包括對患病的患者施用治療有效量的3-(4-氯苯基)丙基3-哌啶丙基醚，任選與治療可接受的載體或賦形劑組合。
本發(fā)明進一步涉及3-(4-氯苯基)丙基3-哌啶丙基醚在制備治療帕金森癥、阻塞性睡眠呼吸暫停、發(fā)作性睡眠癥、路易體癡呆和/或血管性癡呆，特別是治療其癥狀的藥物中的應用。
如這里所用的，“阻塞性睡眠呼吸暫停”(這里也為″OSA″)表示主要發(fā)生在睡眠中的呼吸障礙，后果可以是在醒覺期間持續(xù)，表現(xiàn)為困倦。這個日益被認識的疾病的特征在于睡眠期間上呼吸道的周期性萎陷，伴隨著窒息(周期性呼吸停止)、呼吸不足(呼吸重復減少)或換氣連續(xù)或持續(xù)減少和日間過度倦睡、神經(jīng)認知缺陷和抑郁。其影響幾乎身體所有系統(tǒng)，導致心血管障礙的發(fā)病率增加(Qureshi and Ballard，J.Allergy and Clin.Immunol.，2003，112，643)。還沒有已知的對OSA的藥理學治療方法。
“帕金森病”(“PD”)指James Parkinson在1817年說明的先天PD或特發(fā)性帕金森氏綜合征。PD的臨床四聯(lián)癥(clinical tetrad)包括靜態(tài)震顫、運動徐緩(隨意運動緩慢)或運動不能(減少或沒有運動)、齒輪樣或鉛管樣強直、和體位損傷導致轉(zhuǎn)向和彎腰動作困難。病理學特點為除了喪失黑質(zhì)密部中的神經(jīng)元外，存在胞漿內(nèi)的嗜曙紅細胞包涵體(路易體)。除了PD在運動開始(movement initiation)和控制中的構成疾病核心的主要癥候以外，大量PD患者表現(xiàn)出睡眠和覺醒障礙。這些“與PD相關的睡眠和覺醒障礙”特別包括失眠、開始睡眠和維持睡眠的障礙、睡眠斷續(xù)、異睡癥、睡眠呼吸障礙、日間過度嗜睡癥(包括“睡眠發(fā)作”)和生理節(jié)奏周期性障礙(睡眠-覺醒節(jié)律反轉(zhuǎn))。
路易體癡呆是由于該物體在皮層中的積累而引起的(而它們在黑質(zhì)紋狀體復合物中的積累可以在PD(一種相關的變性疾病)中觀察到)。其特征在于認知障礙、注意力紊亂、幻覺、抑郁和睡眠障礙。
血管性癡呆僅次于阿爾茨海默病，其為第二種最常病發(fā)的癡呆，其特征在于急性記憶喪失、定位和執(zhí)行功能，且與患有高血壓、糖尿病、血脂過多、睡眠窒息多年的患者中顯然出現(xiàn)的腦血管病變相關。
“藥學的”或“藥學可接受的”指在以合適的方式施用到動物或人類時不會產(chǎn)生有害的、過敏性或其它不想要的反應的分子實體和組合物。
如這里所用的，“藥學可接受的載體”包括任何稀釋劑、輔料、賦形劑或載體，例如防腐劑、填料、崩解劑、濕潤基、乳化劑、懸浮劑、溶劑、分散介質(zhì)、涂層、抗菌劑和抗真菌劑、等滲劑和吸收延遲劑等。這樣的介質(zhì)和試劑在藥學活性物質(zhì)中的使用在本領域中是公知的。除了任何與活性成分不相容的常規(guī)介質(zhì)或試劑外，可以預見其在治療組合物中的應用。補充的活性成分也可以加入到該組合物中。
在本發(fā)明的上下文中，如這里所用的術語“治療”指逆轉(zhuǎn)、減輕、抑制一種或多種障礙或癥狀的發(fā)展，或預防障礙或癥狀。
“治療有效量”指本發(fā)明的化合物/藥物有效產(chǎn)生需要的治療效果的量。
根據(jù)本發(fā)明，術語“患者”或“患病的患者”指受神經(jīng)心理障礙影響的或很可能受影響的人類或非人類哺乳動物。優(yōu)選地，患者為人類。
“抗帕金森病藥物”指任何通常使用和施用的試劑，其用于治療、預防或減小帕金森病效果。一般的抗帕金森病藥物包括左旋多巴、ropinorole、麥角乙脲、溴麥角環(huán)肽、pramixepole。
本發(fā)明的“組合”指兩種活性成分組合，其同時、分別或順序施用。
本發(fā)明的化合物或藥物可以通過口服、胃腸外或外用途徑施用，活性成分與治療合適的賦形劑或載體合并。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選口服施用化合物或藥物的合適制劑。適于患者口服的制劑，包括獨立單元，例如膠囊、扁囊劑(cachets)或片劑，每個含有預定量的式(A)化合物；口服制劑還包括粉末或顆粒；溶液或水性液體或非水性液體中的懸浮液；或水包油乳液或油包水乳液。
本發(fā)明式(A)化合物的實際劑量可以變化，以得到可以有效獲得用于具體組合物和施用方法的具有理想治療反應的活性成分的量。所選的劑量取決于所需的治療效果、施用的途徑、治療需要的時間和其它因素，例如患者的癥狀。
一次施用或分次施用到宿主的本發(fā)明的有效的化合物的總每日劑量可以為以下劑量，例如，每日約0.001～100mg/kg體重，且優(yōu)選0.01～10mg/kg/日。合適的有效劑量一般為10～500mg/日，對于特別的活性化合物為1～10mg/日。
劑量體系的實例可以為每天施用一次如早上施用一次30～50mg如這里所述的H3拮抗劑/反向激動劑(例如3-(4-氯苯基)丙基3-哌啶丙基醚)，配合通常使用的多巴胺能劑治療。
單位劑量組合物可以含有組成日劑量的每次劑量的含量。應該理解，任何具體患者的具體劑量取決于因素的變化，包括體重、整體健康狀況、性別、飲食、時間和施用途徑、吸收和排泄速率、與其它藥物的組合及待治療的具體疾病的嚴重程度。
這些劑量基于化合物給出，且應該適于其鹽、水合物或水合鹽。
施用的每個組分的量通過主治醫(yī)生考慮疾病的病因和嚴重程度、患者的狀況和年齡、每個組分的效率和其它因素而確定。
優(yōu)選實施方式 本發(fā)明現(xiàn)在通過如下實施例說明。
實施例1用組胺H3拮抗劑/反向激動劑治療覺醒/睡眠障礙 在一組貓中通過用化學神經(jīng)毒素MPTP(1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶)處理而實驗性誘發(fā)帕金森病，并重現(xiàn)人類PD運動損傷，所述化學神經(jīng)毒素MPTP可以選擇性侵蝕多巴胺能神經(jīng)元。這組貓在睡眠-覺醒過程中表現(xiàn)出明顯的錯亂。
如肌電圖儀和EEG記錄所估計的，用BF 2.-649(3-(4-氯苯基)丙基3-哌啶丙基醚)(一種強大的選擇性H3-拮抗劑)以口服10mg/kg治療，將睡眠-覺醒過程正常化。特別地，對應于大部分人類患者經(jīng)受的白天睡眠的過度，在該PD動物模型中，睡眠和覺醒的交替被長時間的睡眠所替代，而施用本發(fā)明的這種藥物能夠顯著抑制這種癥狀。
這些通過非?？煽康腜D模型得到的數(shù)據(jù)顯示用組胺H3拮抗劑/反向激動劑治療可以不僅治療對PD患者日常生活極為有害的日間過度倦睡癥，還可以建立正常的睡眠模式。
實施例2用組胺H3拮抗劑/反向激動劑治療阻塞性睡眠呼吸暫停 在一組10名夜間通過醫(yī)院的多導睡眠儀確診為OSA的男性患者中，Epswoth score大于12且體質(zhì)指數(shù)小于35，用每日固定劑量40mg的BF2.649(3-(4-氯苯基)丙基3-哌啶丙基醚)治療3天的效果通過單盲法試驗相對于安慰劑而進行評價。
這一治療結果為明顯降低了所有受試者日間嗜睡的發(fā)作數(shù)量(降低大于60％)且完全預防日間嗜睡的發(fā)作。此外，夜間睡眠時間沒有減少，且改善了其質(zhì)量。這個臨床試驗第一次確定H3拮抗劑/反向激動劑在OSA中的效用。
實施例3用組胺H3拮抗劑/反向激動劑治療路易體癡呆 總體而言，用乙酰膽堿酯酶抑制劑治療路易體癡呆，所用抑制劑例如為多奈哌齊(donepezil)、酒石酸卡巴拉汀(rivastigmine)或雪花蓮胺(gallanthamine)。這些試劑增加了腦細胞外間隙的乙酰膽堿濃度。用本發(fā)明化合物與這些試劑之一的組合對大鼠進行測試。藥物選自多奈哌齊、酒石酸卡巴拉汀或雪花蓮胺，與3-(4-氯苯基)丙基-3-哌啶丙基醚組合在大鼠中施用。通過微量滲析分析大鼠腦部，顯示通過與本發(fā)明化合物的聯(lián)合施用可增加乙酰膽堿的濃度。大鼠可以很好地耐受這種組合，特別是心血管參數(shù)方面。
實施例4用組胺H3拮抗劑/反向激動劑與抗帕金森病藥物組合治療PD 本發(fā)明的化合物與抗帕金森病藥物的組合對大鼠和患有帕金森病的人類進行測試?？古两鹕∷幬镞x自ropinorole、麥角乙脲、溴麥角環(huán)肽、左旋多巴、pramixepole，且與40mg p.o.劑量的3-(4-氯苯基)丙基3-哌啶丙基醚組合施用。運動性癥狀得到顯著改善。本發(fā)明的組合允許施用低劑量抗帕金森病藥物。
實施例5用組胺H3拮抗劑/反向激動劑治療發(fā)作性睡眠癥 在患有阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)的患者中進行兩個臨床研究，進行相對于照安慰劑的單盲和雙盲試驗，并對患者進行多導睡眠測試。
在兩個研究中，在3和7天中每天一次對患者施用40mg p.o.的3-(4-氯苯基)丙基3-哌啶丙基醚。
在兩個研究中，根據(jù)嗜睡量測試或根據(jù)打盹或日間困倦發(fā)生頻率確定日間困倦得到改善。平均日間困倦可以減少最多50％。
權利要求
1.具有下述通式(A)的化合物及其藥學可接受的鹽、其水合物、其水合鹽和這些化合物的多晶結構、其旋光異構體、外消旋體、非對映異構體和對映體在制備治療帕金森癥、阻塞性睡眠呼吸暫停、發(fā)作性睡眠癥、路易體癡呆和/或血管性癡呆的藥物中的用途，
(A)
其中
-W是組胺H3-受體上的殘基，當其連接在咪唑環(huán)的4(5)-位時，賦予該組胺H3-受體拮抗和/或激動的活性；
-R1和R2可以相同或不同且各自獨立地表示
*低級烷基或環(huán)烷基，
或與相連的氮原子結合在一起，形成
*飽和的含氮環(huán)
i)
其中m為2～8，或
*非芳香不飽和含氮環(huán)
其中p和q獨立為0～3，且r為0～4，條件是p和q不同時為0，且2≤p+q+r≤8，
Ra-d分別為氫原子或低級烷基、環(huán)烷基、或烷氧羰基，或
-嗎啉基，或
-N-取代的哌嗪基
其中R為低級烷基、環(huán)烷基、烷氧羰基、芳基、芳烷基、烷?；蚍减；?。
2.根據(jù)權利要求1所述的用途，其中R1和R2獨立為低級烷基。
3.根據(jù)權利要求2所述的用途，其中R1和R2各自為乙基。
4.根據(jù)權利要求1所述的用途，其中-NR1R2為飽和的含氮環(huán)
i)
m如權利要求1中所定義。
5.根據(jù)權利要求4所述的用途，其特征在于m為4、5或6。
6.根據(jù)權利要求5所述的用途，其特征在于-NR1R2代表哌啶基。
7.根據(jù)權利要求5所述的用途，其特征在于-NR1R2代表吡咯烷基。
8.根據(jù)權利要求1所述的用途，其特征在于-NR1R2為非芳香不飽和含氮環(huán)
ii)
Ra-d和p、q以及r如權利要求1中所定義。
9.根據(jù)權利要求8所述的用途，其特征在于p、q和r為1或2，更優(yōu)選p為2，且q和r為1。
10.根據(jù)權利要求4～9中任一項所述的用途，其特征在于Ra-d各自代表氫原子。
11.根據(jù)權利要求4～9中任一項所述的用途，其特征在于含氮環(huán)i)或ii)被烷基取代，優(yōu)選單取代-或二取代，更優(yōu)選單取代。
12.根據(jù)權利要求11所述的用途，其特征在于含氮環(huán)被甲基單取代。
13.根據(jù)權利要求11或12中任一項所述的用途，其特征在于取代基在氮原子的間-位。
14.根據(jù)權利要求1所述的用途，其特征在于-NR1R2為嗎啉基。
15.根據(jù)權利要求1所述的用途，其特征在于-NR1R2為N-取代的哌嗪基，優(yōu)選N-乙酰哌嗪基。
16.根據(jù)權利要求1所述的用途，其中所述化合物為式(IIa)的化合物或其藥學可接受的鹽、其水合物、其水合鹽和這些化合物的多晶結構、其旋光異構體、外消旋體、非對映異構體和對映體
其中
R1和R2與相連的氮原子一起形成飽和的含氮環(huán)
i)
其中m為2～8，或
Ra-b獨立為氫原子或含有1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，且
鏈AII選自無支鏈的烷基-(CH2)nII-，其中nII為3；
基團X”為-O-；
鏈BII為含有3個碳原子的無支鏈的烷基；且
基團YII代表未取代的或被一個或多個相同或不同的取代基單取代或多取代的苯基，所述取代基選自鹵原子、OCF3、CHO、CF3、SO2N(烷基)2、NO2、S(芳基)、SCH2(苯基)，任選被三烷基甲硅烷取代的無支鏈的或支鏈的烯或炔、-O(烷基)、-O(芳基)、-CH2CN、酮、醛、砜、縮醛、醇、含有1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、-CH＝CH-CHO、-C(烷基)＝N-OH、-C(烷基)＝N-O(烷基)、-CH＝NOH、-CH＝NO(烷基)、-C(烷基)＝NH-NH-CONH2、O-苯基或-OCH2(苯基)、-C(環(huán)烷基)＝NOH、-C(環(huán)烷基)＝N-O(烷基)。
17.根據(jù)權利要求16所述的用途，其中-NR1R2為飽和的含氮環(huán)
j)
Ra和m如權利要求16中所定義。
18.根據(jù)權利要求16或17所述的用途，其中m為4或5。
19.根據(jù)權利要求16～18中任一項所述的用途，其中-NR1R2選自由哌啶基、吡咯烷基組成的組。
20.根據(jù)權利要求16～19中任一項所述的用途，其中Ra為氫原子。
21.根據(jù)權利要求16～20中任一項所述的用途，其中含氮環(huán)i)為單取代或二取代的。
22.根據(jù)權利要求16～21中任一項所述的用途，其中含氮環(huán)i)被烷基單取代。
23.根據(jù)權利要求16～22中任一項所述的用途，其中含氮環(huán)被甲基單取代。
24.根據(jù)權利要求16～23中任一項所述的用途，其中取代基在氮原子的β-位。
25.根據(jù)權利要求16～24中任一項所述的用途，其中YII代表至少被單取代的苯基，取代基為鹵原子、酮-取代基，所述酮-取代基包括含有1～8個碳原子且任選具有羥基的直鏈或支鏈的脂肪酮、環(huán)烷酮、其中芳基被任選取代的芳烷酮或芳烯酮、或雜芳酮。
26.根據(jù)權利要求16～25中任一項所述的用途，其中YII為至少被單取代的苯基，取代基為鹵原子、-CHO、酮、醛、-CH＝CH-CHO、-C(烷基)＝N-OH、-C(烷基)＝N-O(烷基)、-CH＝N-OH、-CH＝NO(烷基)、-C(環(huán)烷基)＝NOH、-C(環(huán)烷基)＝N-O(烷基)。
27.根據(jù)權利要求16～26中任一項所述的用途，其中所述化合物選自
-3-苯基丙基-3-哌啶丙基醚
-3-(4-氯苯基)丙基-3-哌啶丙基醚
-3-苯基丙基-3-(4-甲基哌啶)丙基醚
-3-苯基丙基-3-(3，5-順-二甲基哌啶)丙基醚
-3-苯基丙基-3-(3，5-反-二甲基哌啶)丙基醚
-3-苯基丙基-3-(3-甲基哌啶)丙基醚
-3-苯基丙基-3-吡咯烷丙基醚
-3-(4-氯苯基)丙基-3-(4-甲基哌啶)丙基醚
-3-(4-氯苯基)丙基-3-(3，5-順-二甲基哌啶)丙基醚
-3-(4-氯苯基)丙基-3-(3，5-反-二甲基哌啶)丙基醚，
或其藥學可接受的鹽、其水合物、或其水合鹽或這些化合物的多晶結構、其旋光異構體、外消旋體、非對映異構體或?qū)τ丑w。
28.根據(jù)權利要求16～27中任一項所述的用途，其中所述化合物選自3-(4-氯苯基)丙基-3-哌啶-丙基醚、或其藥學可接受的鹽、其水合物、或其水合鹽或這些化合物的多晶結構、其旋光異構體、外消旋體、非對映異構體或?qū)τ丑w。
29.根據(jù)權利要求16～28中任一項所述的用途，其中所述化合物為藥學可接受的鹽，且所述鹽選自由鹽酸鹽、氫溴酸鹽、馬來酸氫鹽或草酸氫鹽組成的組。
30.根據(jù)權利要求1～15中任一項所述的用途，其中所述化合物具有下述通式(IIa)和(IIb)
或
其中
-R1和R2如權利要求1中通式(A)中的定義；
-鏈AII代表含有1～6個碳原子的飽和的或不飽和的、直鏈或支鏈的烴鏈，其可能為被例如硫原子的雜原子間斷的飽和烴鏈；
-XII代表氧原子或硫原子、-NH-、-NHCO-、-N(烷基)CO-、-NHCONH-、-NH-CS-NH-、-NHCS-、-O-CO-、-CO-O-、-OCONH-、-OCON(烷基)-、-OCON(烯)、-OCONH-CO-、-CONH-、-CON(烷基)-、-SO-、-CO-、-CHOH-、-N(飽和的或不飽和的烷基)、-S-C(＝NY”)-NH-Y”-，其中Y”相同或不同且如前面定義，或-NRII-C(＝NR″II)-NR′II-，RII和R′II表示氫原子或低級烷基，且R″II表示氫原子或另一強電負性基團，例如氰基或COY1II基，Y1II表示烷氧基；
-鏈BII代表芳基、芳烷基或芳基烷酰基、直鏈亞烷基鏈-(CH2)nII-，n為1～5的整數(shù)，或含有2～8個碳原子的支鏈亞烷基鏈，所述亞烷基鏈任選被一個或多個氧原子或硫原子間斷，或基團-(CH2)nII-O-或-(CH2)nII-S-，其中nII為整數(shù)1或2；
YII代表含有1～8個碳原子的直鏈或支鏈烷基；含有3～6個碳原子的環(huán)烷基；雙環(huán)烷基；環(huán)烯基；芳基，例如任選取代的苯基；含有一個或兩個選自氮原子或硫原子的雜原子的5-或6-元雜環(huán)基，所述雜環(huán)基任選為取代的雜環(huán)基；或由苯環(huán)與上述定義的雜環(huán)稠合得到的雙環(huán)基。
31.根據(jù)權利要求1～15中任一項所述的用途，所述化合物具有下述通式(IIa)和(IIb)
或
其中
-R1和R2如權利要求1中通式(A)中的定義；
-鏈A″代表無支鏈的、支鏈的或不飽和的烷基-(CH2)nII-，其中nII為整數(shù)1～8，優(yōu)選1～4；包括1～8個碳原子且優(yōu)選為1～4個碳原子的無支鏈的或支鏈的烯基；包括1～4個碳原子的無支鏈的或支鏈的炔基；
-基團XII代表-OCONH-；-OCON(烷基)-；-OCON(烯)-；-OCO-；-OCSNH-；-CH2-；-O-；-OCH2CO-；-S-；-CO-；-CS-；胺；飽和的或不飽和的烷基；
-鏈BII代表包括1～8個碳原子，優(yōu)選1～5個碳原子的無支鏈的、支鏈的或不飽和的低級烷基；-(CH2)nII(雜原子)-，其中雜原子優(yōu)選為硫原子或氧原子；nII為1～5之間的整數(shù)，優(yōu)選1～4之間的整數(shù)；
-基團YII代表未取代的或被一個或多個相同或不同的取代基單取代或多取代的苯基，所述取代基選自鹵原子、OCF3、CHO、CF3、SO2N(烷基)2，(例如SO2N(CH3)2、NO2、S(烷基)、S(芳基)、SCH2(苯基))、任選被三烷基甲硅烷取代的無支鏈的或支鏈的烯和無支鏈的或支鏈的炔、-O(烷基)、-O(芳基)、-CH2CN、酮、醛、砜、縮醛、醇、低級烷基、-CH＝CH-CHO、-C(烷基)＝N-OH、-C(烷基)＝N-O(烷基)和其他酮衍生物、-CH＝NOH、-CH＝NO(烷基)和其他醛衍生物、-C(烷基)＝NH-NH-CONH2、O-苯基或-OCH2(苯基)、-C(環(huán)烷基)＝NOH、-C(環(huán)烷基)＝N-O(烷基)、任選取代的雜環(huán)；包括硫雜原子的雜環(huán)；環(huán)烷基；雙環(huán)基團且優(yōu)選降冰片基；與包括氮雜原子的雜環(huán)或具有酮官能團的碳環(huán)或雜環(huán)稠合的苯環(huán)；包括1～8個碳原子的無支鏈的或支鏈的低級烷基；包括1～8個碳原子，優(yōu)選1～5個碳原子的無支鏈的或支鏈的炔；被苯基單取代或多取代的直鏈或支鏈烷基，所述苯基為未取代的或單取代或多取代的；苯基烷基酮，其中烷基為支鏈的或無支鏈的或環(huán)狀的烷基；取代的或未取代的二苯甲酮；取代的或未取代的、無支鏈的或支鏈的或環(huán)狀的苯基醇；無支鏈的或支鏈的烯；哌啶基；苯基環(huán)烷基；多環(huán)基團，特別是芴基、萘基或多氫萘基或茚滿基；苯酚；酮或酮衍生物；聯(lián)苯基；苯氧基苯基；芐氧基苯基。
32.根據(jù)權利要求30或31所述的用途，其特征在于XII選自-O-、-NH-、-CH2-、-OCONH-、-NHCO-、-NHCONH-，且更優(yōu)選代表氧原子。
33.根據(jù)權利要求30～32中任一項所述的用途，其特征在于YII選自直鏈或支鏈的烷基；環(huán)烷基，特別是環(huán)戊基或環(huán)己基；未取代的或單取代的苯基，優(yōu)選的取代基為鹵原子，特別是氯；雜環(huán)基，特別是吡啶基N-氧化物或吡嗪基；雙環(huán)基，例如苯并噻唑基，YII更優(yōu)選為上述定義的未取代的或單取代的苯基。
34.根據(jù)權利要求30～32中任一項所述的用途，其特征在于YII代表至少被酮-取代基、肟-取代基或鹵原子單取代的苯基，所述酮-取代基特別是含有1～8個碳原子并任選具有羥基的直鏈或支鏈的脂肪酮、環(huán)烷酮、芳烷酮或芳烯酮，其中芳基為任選取代的芳基、或雜芳酮，優(yōu)選環(huán)烷基酮。
35.根據(jù)權利要求30～32中任一項所述的用途，其特征在于YII為至少被單取代的苯基，取代基為-CHO、酮、醛、-CH＝CH-CHO、-C(烷基)＝N-OH、-C(烷基)＝N-O(烷基)和其它酮衍生物、-CH＝N-OH、-CH＝NO(烷基)和其它醛衍生物、-C(環(huán)烷基)＝NOH、-C(環(huán)烷基)＝N-O(烷基)。
36.根據(jù)權利要求30～35中任一項所述的用途，其特征在于鏈AII為鏈-(CH2)nII-，且n為1～6，優(yōu)選1～4，鏈AII特別代表-(CH2)3-。
37.根據(jù)權利要求30～36中任一項所述的用途，其特征在于鏈BII為-(CH2)2-或-(CH2)3-。
38.根據(jù)權利要求30～37中任一項所述的用途，其特征在于X為氧原子，鏈A代表-(CH2)3-，且對于式(IIa)化合物，鏈B也代表-(CH2)3-。
39.根據(jù)權利要求30～38中任一項所述的用途，其特征在于其為下述化合物之一
3，3-二甲基丁基-3-哌啶丙基醚
3-苯基丙基-3-哌啶丙基醚
3-(4-氯苯基)丙基-3-哌啶丙基醚
2-苯并噻唑基-3-哌啶丙基醚
3-苯基丙基-3-(4-甲基哌啶)丙基醚
3-苯基丙基-3-(3，5-順-二甲基哌啶)丙基醚
3-苯基丙基-3-(3，5-反-二甲基哌啶)丙基醚
3-苯基丙基-3-(3-甲基哌啶)丙基醚
3-苯基丙基-3-吡咯烷丙基醚
3-(4-氯苯基)丙基-3-(4-甲基哌啶)丙基醚
3-(4-氯苯基)丙基-3-(3，5-順-二甲基哌啶)-丙基醚
3-(4-氯苯基)丙基-3-(3，5-反-二甲基哌啶)丙基醚
3-苯基丙基-3-(N，N-二乙基氨基)丙基醚
N-苯基-3-哌啶丙基-氨基甲酸酯
N-戊基-3-哌啶丙基-氨基甲酸酯
(S)-(+)-N-[2-(3，3-二甲基)丁基]-3-哌啶丙基-氨基甲酸酯
3-環(huán)戊基-N-(3-(1-吡咯烷基)丙基)丙酰胺
N-環(huán)己基-N′-(1-吡咯烷基-3-丙基)脲
2-((2-哌啶乙基)氨基)苯并噻唑
5-哌啶戊胺
2-硝基-5-(6-哌啶己基)吡啶
3-硝基-2-(6-哌啶己基氨基)吡啶
2-(6-哌啶己基氨基)嘧啶
N-(6-苯基己基)哌啶
N-苯基-N’-(二乙基氨基-3-丙基)脲
N-芐基-N’-(3-哌啶丙基)胍
N-(3-(N，N-二乙基氨基)丙基)N’-苯基脲
N-環(huán)己基甲基-N’-(3-哌啶丙基)胍。
40.根據(jù)權利要求1～15中任一項所述的用途，通式(I)的化合物為
(I)
其中
CnH2n是直鏈或支鏈烴鏈，其中n為2～8；
X為氧原子或硫原子；
R1和R2如權利要求1中所定義；
n3為0～5的整數(shù)；
R3分別獨立表示為
-鹵原子，
-低級烷基或環(huán)烷基、三氟甲基、芳基、烷氧基、α-烷基氧烷基、芳氧基、硝基、甲?；?、烷?；?、芳?；⒎蓟轷；?、氨基、甲酰氨基、氰基、烷基肟基、芳基肟基、烷基烷肟基、α-羥烷基、烯基、炔基、磺胺基、氨磺?；?、磺酰氨基、甲酰胺基、羰基環(huán)烷基、烷基羰基烷基、烷氧羰基、芳烷基或肟基，
-或與稠合的苯環(huán)的碳原子一起形成5-或6-元飽和的或不飽和的環(huán)或苯環(huán)。
41.根據(jù)權利要求40所述的用途，其特征在于n3為0。
42.根據(jù)權利要求40和41中任一項所述的用途，其特征在于n3為1，其中R3如權利要求1中所定義的，且優(yōu)選在對位。
43.根據(jù)權利要求40和42中任一項所述的用途，其特征在于R3為低級烷基，優(yōu)選C1-C4烷基。
44.根據(jù)權利要求40和42中任一項所述的用途，其特征在于R3為鹵原子、氰基、硝基、烷?；⑼榛炕蛄u烷基，優(yōu)選CN、NO2、COCH3、COC2H5、H3C-C＝N-OH或H3C-CHOH或環(huán)烷基-CO。
45.根據(jù)權利要求40所述的用途，其特征在于R3與稠合的苯環(huán)的碳原子一起形成5-或6-元飽和的或不飽和的環(huán)，特別是5，6，7，8-四氫萘基。
46.根據(jù)權利要求40所述的用途，其特征在于R3與稠合的苯環(huán)一起形成萘基。
47.根據(jù)權利要求40～46中任一項所述的用途，其特征在于-CnH2n-為直鏈烴鏈-(CH2)n-，n如權利要求16所定義。
48.根據(jù)權利要求40～47中任一項所述的用途，其特征在于X為氧原子。
49.根據(jù)權利要求40～48中任一項所述的用途，其特征在于X為硫原子。
50.根據(jù)權利要求40～49中任一項所述的用途，其特征在于n為3～5，且優(yōu)選為3。
51.根據(jù)權利要求40～46中任一項所述的用途，其特征在于其為下述化合物之一
1-(5-苯氧基戊基)-哌啶
1-(5-苯氧基戊基)-吡咯烷
N-甲基-N-(5-苯氧基戊基)-乙胺
1-(5-苯氧基戊基)-嗎啉
N-(5-苯氧基戊基)-六亞甲基亞胺
N-乙基-N-(5-苯氧基戊基)-丙胺
1-(5-苯氧基戊基)-2-甲基-哌啶
1-[3-(4-環(huán)丙基羰基苯氧基)丙基]-哌啶
1-[3-(4-乙酰苯氧基)-2-R-甲基丙基]哌啶
1-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-4-甲基哌啶
1-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-3-甲基哌啶
1-[3-(4-乙酰苯氧基)-2-S-甲基丙基]哌啶
1-{3-[4-(3-氧代丁基)苯氧基]丙基}哌啶
1-[3-(4-氰基-3-氟苯氧基)丙基]哌啶
1-[3-(4-硝基苯氧基)丙基]-3-甲基哌啶
1-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-2-甲基哌啶
1-[3-(4-硝基苯氧基)丙基]-2-甲基哌啶
1-[3-(4-硝基苯氧基)丙基]-4-甲基哌啶
1-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-2，6-二甲基哌啶
1-[3-(4-丙酰苯氧基)丙基]-3-甲基哌啶
1-[3-(4-環(huán)丁基羰基苯氧基)丙基]哌啶
1-[3-(4-環(huán)戊基羰基苯氧基)丙基]哌啶
1-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-順-2-甲基-5-乙基哌啶
1-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-反-2-甲基-5-乙基哌啶
1-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-順-3，5-二甲基哌啶
1-[3-(4-丙酰苯氧基)丙基]-4-甲基哌啶
1-[3-(4-丙酰苯氧基)丙基]-2-甲基哌啶
1-{3-[4-(1-羥丙基)苯氧基]丙基}-3-甲基哌啶
1-{3-[4-(1-羥丙基)苯氧基]丙基}-4-甲基哌啶
1-[3-(4-丙酰苯氧基)丙基]-2-甲基哌啶
1-[3-(4-丙酰苯氧基)丙基]-4-甲基哌啶甲肟
1-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-反-3，5-二甲基哌啶
1-[3-(4-環(huán)丙基羰基苯氧基)丙基]-反-3，5-二甲基哌啶
1-[3-(4-環(huán)丙基羰基苯氧基)丙基]-順-3，5-二甲基哌啶
1-[3-(4-甲氧甲?；窖趸?丙基]哌啶
1-[3-(4-丙烯基苯氧基)丙基]-2-甲基哌啶
1-[3-(4-丙酰苯氧基)丙基]-2-甲基哌啶
1-{3-[4-(1-乙氧基丙基)苯氧基]丙基}-2-甲基哌啶
1-[3-(4-丙酰苯氧基)丙基]-4-甲基哌啶
1-[3-(4-溴苯氧基)丙基]哌啶
1-[3-(4-硝基苯氧基)丙基]哌啶
1-[3-(4-N，N-二甲基磺酰氨基苯氧基)丙基]哌啶
1-[3-(4-異丙基苯氧基)丙基]哌啶
1-[3-(4-仲-丁基苯氧基)丙基]哌啶
1-[3-(4-丙基苯氧基)丙基]哌啶
1-[3-(4-乙基苯氧基)丙基]哌啶
1-(5-苯氧基戊基)-4-丙基-哌啶
1-(5-苯氧基戊基)-4-甲基-哌啶
1-(5-苯氧基戊基)-3-甲基-哌啶
1-乙酰-4-(5-苯氧基戊基)-哌嗪
1-(5-苯氧基戊基)-3，5-反-二甲基-哌啶
1-(5-苯氧基戊基)-3，5-順-二甲基-哌啶
1-(5-苯氧基戊基)-2，6-順-二甲基-哌啶
4-乙氧甲?；?1-(5-苯氧基戊基)-哌啶
3-乙氧甲酰基-1-(5-苯氧基戊基)-哌啶
1-(5-苯氧基戊基)-1，2，3，6-四氫吡啶
1-[5-(4-硝基苯氧基)-戊基]-吡咯烷
1-[5-(4-氯苯氧基)-戊基]-吡咯烷
1-[5-(4-甲氧基苯氧基)-戊基]-吡咯烷
1-[5-(4-甲基苯氧基)-戊基]-吡咯烷
1-[5-(4-氰基苯氧基)-戊基]-吡咯烷
1-[5-(2-萘氧基)-戊基]-吡咯烷
1-[5-(1-萘氧基)-戊基]-吡咯烷
1-[5-(3-氯苯氧基)-戊基]-吡咯烷
1-[5-(4-苯基苯氧基)-戊基]-吡咯烷
1-{5-[2-(5，6，7，8-四氫萘基)-氧基]-戊基}-吡咯烷
1-[5-(3-苯基苯氧基)-戊基]-吡咯烷
1-(5-苯氧基戊基)-2，5-二氫吡咯
1-{5-[1-(5，6，7，8-四氫萘基)-氧基]-戊基}-吡咯烷
1-(4-苯氧基丁基)-吡咯烷
1-(6-苯氧基己基)-吡咯烷
1-(5-苯基硫代戊基)-吡咯烷
1-(4-苯基硫代丁基)-吡咯烷
1-(3-苯氧基丙基)-吡咯烷
1-[5-(3-硝基苯氧基)-戊基]-吡咯烷
1-[5-(4-氟苯氧基)-戊基]-吡咯烷
1-[5-(4-硝基苯氧基)-戊基]-3-甲基-哌啶
1-[5-(4-乙酰苯氧基)-戊基]-吡咯烷
1-[5-(4-氨基苯氧基)-戊基]-吡咯烷
1-[5-(3-氰基苯氧基)-戊基]-吡咯烷
N-[3-(4-硝基苯氧基)-丙基]-二乙胺
N-[3-(4-氰基苯氧基)-丙基]-二乙胺
1-[5-(4-苯甲酰基苯氧基)-戊基]-吡咯烷
1-{5-[4-(苯基乙酰)-苯氧基]-戊基}-吡咯烷
N-[3-(4-乙酰苯氧基)-丙基]-二乙胺
1-[5-(4-乙酰胺基苯氧基)-戊基]-吡咯烷
1-[5-(4-苯氧基苯氧基)-戊基]-吡咯烷
1-[5-(4-N-苯甲酰胺基苯氧基)-戊基]-吡咯烷
1-{5-[4-(1-羥乙基)-苯氧基]-戊基}-吡咯烷
1-[5-(4-氰基苯氧基)-戊基]-二乙胺
1-[5-(4-氰基苯氧基)-戊基]-哌啶
N-[5-(4-氰基苯氧基)-戊基]-二甲胺
N-[2-(4-氰基苯氧基)-乙基]-二乙胺
N-[3-(4-氰基苯氧基)-丙基]-二甲胺
N-[4-(4-氰基苯氧基)-丁基]-二乙胺
N-[5-(4-氰基苯氧基)-戊基]-二丙胺
1-[3-(4-氰基苯氧基)-丙基]-吡咯烷
1-[3-(4-氰基苯氧基)-丙基]-哌啶
N-[3-(4-氰基苯氧基)-丙基]-六亞甲基亞胺
N-[6-(4-氰基苯氧基)-己基]-二乙胺
N-[3-(4-氰基苯氧基)-丙基]-二丙胺
N-3-[4-(1-羥乙基)-苯氧基]-丙基-二乙胺
4-(3-二乙基氨基丙氧基)-苯乙酮-肟基
1-[3-(4-乙酰苯氧基)-丙基]-哌啶
1-[3-(4-乙酰苯氧基)-丙基]-3-甲基-哌啶
1-[3-(4-乙酰苯氧基)-丙基]-3，5-反-二甲基-哌啶
1-[3-(4-乙酰苯氧基)-丙基]-4-甲基-哌啶
1-[3-(4-丙酰苯氧基)-丙基]-哌啶
1-[3-(4-乙酰苯氧基)-丙基]-3，5-順-二甲基-哌啶
1-[3-(4-甲?；窖趸?-丙基]-哌啶
1-[3-(4-異丁酰基苯氧基)-丙基]-哌啶
N-[3-(4-丙酰苯氧基)-丙基]-二乙胺
1-[3-(4-丁?；窖趸?-丙基]-哌啶
1-[3-(4-乙酰苯氧基)-丙基]-1，2，3，6-四氫吡啶。
52.根據(jù)權利要求40～51中任一項所述的用途，其特征在于其為下述化合物之一
1-[5-(4-硝基苯氧基)-戊基]-吡咯烷
1-{5-[4-(1-羥乙基)-苯氧基]-戊基}-吡咯烷
1-[3-(4-氰基苯氧基)-丙基]-哌啶
N-[3-(4-氰基苯氧基)-丙基]-六亞甲基亞胺
N-3-[4-(1-羥乙基)-苯氧基]-丙基-二乙胺
4-(3-二乙基氨基丙氧基)-苯乙酮-肟
1-[3-(4-乙酰苯氧基)-丙基]-3-甲基-哌啶
1-[3-(4-乙酰苯氧基)-丙基]-4-甲基-哌啶
1-[3-(4-丙酰苯氧基)-丙基]-哌啶
N-[3-(4-氰基苯氧基)-丙基]-二乙胺
N-[3-(4-乙酰苯氧基)-丙基]-二乙胺
N-[4-(4-氰基苯氧基)-丁基]-二乙胺。
53.根據(jù)權利要求1～1 5中任一項所述的用途，化合物由下式(III)表示
(III)
其中
-NR1R2在哌啶基的3-位或4-位上，R1和R2如權利要求1中式(A)中所定義
-R2III表示具有1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基；胡椒基；3-(1-苯并咪唑啉酮基)丙基；下式的基團
其中nIII為0、1、2或3，XIII為單鍵或另選為-O-、-S-、-NH-、-CO-、-CH＝CH-或
且R3III為H、CH3、鹵素、CN、CF3或?；?COR4III，R4III為具有1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有3～6個碳原子的環(huán)烷基或可以具有CH3或F取代基的苯基；或另選為下式的基團
其中ZIII表示O或S原子或二價基團NH、N-CH3或N-CN，且R5III表示具有1～8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、可具有苯基取代基的具有3～6個碳原子的環(huán)烷基、(C3-C6環(huán)烷基)(直鏈或支鏈的C1-C3烷基)基團、可以具有CH3、鹵素或CF3取代基的苯基、苯基(直鏈或支鏈的C1-C3烷基)基團、或萘基、金剛烷基或?qū)妆交酋；?br> 54.根據(jù)權利要求53所述的用途，其特征在于RIII代表基團
，ZIII和RIII5如權利要求39中定義，ZIII特別為O、S或NH。
55.根據(jù)權利要求54所述的用途，其特征在于RIII5為(C3-C6)環(huán)烷基。
56.根據(jù)權利要求53～55中任一項所述的用途，其為N′-環(huán)己基硫代甲酰胺基-N-1，4′-二哌啶。
57.根據(jù)權利要求1～15中任一項所述的用途，所述化合物具有下式(IV)
(IV)
其中
-R1和R2如權利要求1中通式(A)中所定義；
-RIV代表氫原子或基團COR3IV，其中R3IV代表
(a)含有1～11個碳原子，特別是1～9個碳原子的直鏈或支鏈脂肪族基團；
(b)環(huán)烷烴環(huán)系統(tǒng)，例如環(huán)丙烷、苯基環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷、降莰烷、金剛烷、降金剛烷、氯氧降莰烷、氯乙烯二氧降莰烷、溴乙烯二氧降莰烷和羥基羧基-1，2，2-三甲基環(huán)戊烷羧酸的酸酐；
(c)未取代的或?qū)ξ蝗〈谋江h(huán)，取代基為含有3～5個碳原子的直鏈或支鏈脂肪族基團以及鹵素；
(d)基團(CH2)mIVR4IV，其中mIV為數(shù)字1～10，且R4IV代表環(huán)烷烴環(huán)系統(tǒng)，例如環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)戊烯、環(huán)己烷、環(huán)庚烷、降莰烷、降金剛烷、金剛烷和6，6-二甲基雙環(huán)[3.1.1]庚烯；未取代的或單取代的苯環(huán)，取代基為氟原子、氯原子、甲基或甲氧基；通過其環(huán)上2位或3位接枝的噻吩環(huán)；羧酸酯基COOR5IV，其中R5IV為環(huán)烷烴環(huán)系統(tǒng)，例如環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷或降莰烷；CONHR6IV結構的羧酸酰胺基，其中R6IV代表環(huán)烷烴環(huán)系統(tǒng)，例如環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷或降莰烷；以下結構的羧酸酰胺基
其中基團
代表吡咯烷，哌啶或2，6-二甲基嗎啉；或醚基-O-R7IV，R7IV可能為未取代的或單取代的苯環(huán)，取代基為氯或氟原子，或二取代苯環(huán)，取代基為氯原子和甲基；
(e)基團-CH＝CHR8IV，其中R8IV代表環(huán)烷烴環(huán)系統(tǒng)，例如環(huán)丙烷，環(huán)丁烷，環(huán)戊烷，環(huán)己烷，降莰烷或降冰片烯；
(f)仲胺基團-NH(CH2)nIVR9IV，其中nIV為數(shù)字1～5，且R9IV構成環(huán)烷烴環(huán)系統(tǒng)，例如環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷或降莰烷，或未取代的、單取代的苯環(huán)，取代基為氟或氯原子或甲氧基，或是被甲氧基三取代的苯環(huán)；
RIV也代表羥基烯基
其中pIV為數(shù)字2～9，且R10IV代表苯環(huán)或苯氧基團；以及基團
CSNH(CH3)nIVR9IV
-其中nIV為1～5之間的數(shù)字且R9IV具有上述含義。
58.根據(jù)權利要求57所述的用途，其特征在于RIV代表基團COR3IV，R3IV特別代表脂肪族基團a)。
59.根據(jù)權利要求57和58中任一項所述的用途，其為N-庚?；?1，4′-二哌啶或1-(5-環(huán)己基戊?；?-1，4-二哌啶。
60.根據(jù)權利要求1～15中任一項所述的用途，所述化合物具有下式(VI)
(VI)
其中
-AVI選自-O-CO-NR1VI-、-O-CO-、-NR1VI-CO-、-NR1VI-、-NR1VI-CO-、-NR1VI-、-O-、-CO-NR1VI-、-CO-O-、和-C(＝NR1VI)-NR1VI-；
-當式VI的分子中有兩個或三個基團R1VI時，基團R1VI可以相同或不同，其選自氫、低級烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)和雜環(huán)基-烷基、式-(CH2)yVI-GVI的基團，其中GVI選自CO2R3VI、COR3VI、CONR3VIR4VI、OR3VI、SR3VI、NR3VIR4VI、雜芳基和苯基，其中苯基任選取代的，取代基為鹵素、低級烷氧基或多鹵代低級烷基，且yVI為整數(shù)1～3；
-R2VI選自氫和鹵原子、以及烷基、烯基、炔基和三氟甲基、以及式OR3VI、SR3VI和NR3VIR4VI的基團；
-R3VI和R4VI獨立選自氫、低級烷基和環(huán)烷基、或R3VI與R4VI一起，加上氮原子形成含有4～6碳原子的飽和環(huán)，該環(huán)可以被一個或兩個低級烷基取代；
-基團-(CH2)nVI-AVI-R1VI在3-或4-位，且基團R2VI在任意空位上；
-mVI為整數(shù)1～3；
-且nVI為0或1～3的整數(shù)。
61.根據(jù)權利要求1～15中任一項所述的用途，所述化合物具有下式(VI)結構
(VI)
其中R1VI代表芳基，優(yōu)選為任選取代的苯基，其取代基為酮取代基，特別是含有1～8個碳原子的直鏈或支鏈的脂肪酮，該脂肪酮任選具有羥基，或是環(huán)烷酮、芳烷酮或芳烯酮，其中，芳基任選被取代、或雜芳酮，優(yōu)選為環(huán)烷酮，R2VI、nVI、mVI和AVI如權利要求60中的定義。
62.根據(jù)權利要求60或61所述的用途，其特征在于nVI和mVI各自為1，且AVI代表氧原子。
63.根據(jù)權利要求60或62所述的用途，其特征在于R1VI為芳基或-(CH2)yVI-GVI，其中GVI為苯基。
64.根據(jù)權利要求60～63中任一項所述的用途，所述化合物為下列化合物之一
α-(4-乙酰苯氧基)-α′-哌啶-對二甲苯
α-(4-乙酰苯氧基)-α′-(1-吡咯烷基)-對二甲苯
α-(3-苯基丙氧基)-α′-哌啶-對二甲苯
α-(4-乙酰苯氧基)-α′-(4-甲基哌啶)-對二甲苯
α-(4-乙酰苯氧基)-α′-(3，5-順-二甲基哌啶)-對二甲苯
α-(4-乙酰苯氧基)-α′-(3，5-反-二甲基哌啶)-對二甲苯
α-(4-乙酰苯氧基)-α′-(2-甲基吡咯烷基)-對二甲苯
α-(4-環(huán)丙羰基苯氧基)-α′-哌啶-對二甲苯
α-(4-環(huán)丙羰基苯氧基)-α′-(4-甲基哌啶基)-對二甲苯
α-(4-環(huán)丙羰基苯氧基)-α′-吡咯烷基-對二甲苯
N-(4-氯芐基)-2-(4-哌啶基甲基)苯基)乙脒。
65.根據(jù)權利要求1～15中任一項所述的用途，所述化合物具有下式(VII)結構
(VII)
其中
-R1和R2如權利要求1中式(A)中所定義；
-XVII、YVII和ZVII相同或不同，且表示O、N或S；
nVII為1～3；
mVII為1或2。
66.根據(jù)權利要求65所述的用途，其特征在于XVII為O，且YVII和ZVII各自為N，從而代表1，2，4-噁二唑基。
67.根據(jù)權利要求65或66所述的用途，所述化合物為3-(4-氯芐基)-5-(2-哌啶乙基)-1，2，4-噁二唑。
68.根據(jù)權利要求1～15中任一項所述的用途，所述化合物具有下式(VIII)
(VIII)
其中R1和R2如權利要求1中式(A)中所定義，且其中AVIII為
1)式(CH2)mVIII的基團，其中mVIII＝0-9；或
2)下式基團
其中R5VIII代表氫、(C1-C3)烷基-、芳基(C1-C3)烷基-、芳基-，其中芳基可任選被取代、羥基、(C1-C3)烷氧基-、鹵素、氨基-、氰基-或硝基；且R6VIII代表氫、(C1-C3)烷基-、芳基(C1-C3)烷基-、或芳基-，其中芳基可任選被取代；或
3)下式的基團
其中R5VIII和R6VIII如上述所定義；或
4)下式的基團
如果BVIII為下式的基團
則AVIII和BVIII一起形成下式的基團
其中R6VIII如上所定義；或
5)下式的基團
其中R6VIII如上所定義；或
6)下式的基團
如果BVIII為下式的基團
則AVIII和BVIII一起形成下式的基團
其中R6VIII如上所定義；或
7)下式的基團
-(CH2)xVIII-S-(CH2)yVIII-
其中XVIII+yVIII＝mVIII-1；
BVIII為
1)下式的基團
其中R5VIII如上所定義；或
2)下式的基團
如果A為下式之一的基團
則A和B一起形成下式之一的基團
其中R6VIII如上所定義；或
3)下式的基團
如果XVIII為下式的基團
則BVIII和XVIII一起形成下式的基團
其中pVIII＝1-3；或
XVIII為
1)基團(CH2)nVIII，其中nVIII＝2-4；或
2)下式的基團
如果BVIII為下式的基團
則XVIII和BVIII一起形成下式的基團
其中pVIII＝1-3；或
3)兩個氫(一個在碳上，一個在氮上)；或
4)一個氫在碳原子上且一個R7VIII基團在氮原子上，
其中R7VIII代表氫、(C1-C10)烷基-、芳基(C1-C10)烷基-或芳基，其中芳基可任選被取代；
YVIII為下式的基團(CH2)kVIII，其中kVIII＝0-2；
R4VIII代表氫、(C1-C10)烷基-、(C1-C3)烷基-磺酰胺-、芳基(C1-C10)烷基-、芳基、其中芳基可任選被取代；
或下式的基團
或下式的基團
其中XVIII代表O、S或NH，
R7VIII如上述定義；
R8VIII代表(C1-C10)烷基-、芳基(C1-C10)烷基-或芳基，
其中芳基可任選被取代，且其中芳基是苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、吡啶基。
69.根據(jù)權利要求68所述的用途，其中所述化合物具有下式
R1和R2具有權利要求1中的含義，且nVIII和RVIII具有權利要求68中的含義。
70.根據(jù)權利要求68或69所述的用途，所述化合物為2-硝基-5-(6-哌啶己基)吡啶或10-哌啶癸胺。
71.根據(jù)權利要求1～15中任一項所述的用途，所述化合物具有下式(IX)
其中
R1和R2如權利要求1中式(A)中所定義，
R1IX為C4～C20烴基(其中一個或多個氫原子可被鹵素代替，且最多4個碳原子[特別是0～3個碳原子]可以被氧、氮或硫原子代替，條件是R1IX不含有-O-O-基團)，
R2IX相同或不同，為H或C1～C15烴基(其中一個或多個氫原子可被鹵素代替，且最多3個碳原子可以被氧、氮或硫原子代替，條件是RIIX不含有-O-O-基團)，
mIX是1～15(優(yōu)選1～10，更優(yōu)選3～10，例如4～9)，
每個XIX基團獨立為
或一個XIX基團是-N(R4IX)-、-O-或-S-(條件是XIX基團不與-NR2IX-基團相鄰)，且剩下的XIX基團獨立為
，其中
R3IX為H、C1～C6烷基、C2～C6烯基、-CO2R5IX、-CON(R5IX)2、-CR5IX2OR6IX或-OR5IX(其中R5IX和R6IX是H或C1～C3烷基)，且R4IX為H或C1～C6烷基。
72.根據(jù)權利要求71所述的用途，所述化合物為N-(4-溴芐基)-N’-(4-哌啶丁基)硫酰胺。
73.根據(jù)權利要求1～15中任一項所述的用途，所述化合物具有下式(X)
(X)
其中
-R1和R2如權利要求1中式(A)中所定義；
-R1x為H或CH3；
-R2x選自任選取代的苯基，取代基為鹵原子，優(yōu)選氯、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、CF3、OCF3、NO2、NH2；或CH2-苯基，其中苯基為如上所述的任選取代的苯基；
nx為0～3。
74.根據(jù)權利要求73所述的用途，所述化合物為3-氯-N-(4-哌啶丁基)-N-甲基-苯磺酰胺。
75.根據(jù)權利要求1～15任一項所述的用途，所述化合物具有下式(XI)
(XI)
其中R1和R2如權利要求1中式(A)中所定義；
其中AXI為-NHCO-、-N(CH3)-CO-、-NHCH2-、-N(CH3)-CH2-、-CH＝CH-、-COCH2-、CH2CH2-、-CH(OH)CH2-或-C＝C-；
XXI為H、CH3、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、OH、OCH3、或SH；
R2XI為氫或甲基或乙基；
R3XI為氫或甲基或乙基；
nXI為0、1、2、3、4、5或6；和
R1XI選自如下組成的組C3～C8環(huán)烷基；苯基或取代的苯基；十氫化萘和八氫化茚或
當XXI為NH、O、S、或SO2時，R1XI和XXI一起表示5，6-或6，6-飽和的雙環(huán)結構。
76.根據(jù)權利要求75所述的用途，其特征在于所述化合物為下列化合物之一
順-1-(6-環(huán)己基-3-己烯-1-基)哌啶
反-1-(6-環(huán)己基-3-己烯-1-基)哌啶
1-(6-環(huán)己基-3-己烯-1-基)哌啶。
77.根據(jù)權利要求1～15中任一項所述的用途，所述化合物具有下式(XII)結構
(XII)
其中R1和R2如權利要求1中式(A)中所定義；
其中R2XII為氫或甲基或乙基；
R3XII為氫或甲基或乙基；
nXII為0、1、2、3、4、5、或6；且
R1XII選自如下組成的組C3～C8環(huán)烷基；未取代的或被一個或多個基團取代的或未取代的苯基，所述基團例如為鹵原子、低級烷基或環(huán)烷基、三氟甲基、芳基、烷氧基、α-烷基氧烷基、芳氧基、硝基、甲?；?、烷?；?、芳?；?、芳基烷?；?、氨基、甲酰胺基、氰基、烷基肟基、烷基烷肟基、芳基肟基、α-羥烷基、烯基、炔基、磺胺基、氨磺?；?、磺酰胺、甲酰胺基、羰基環(huán)烷基、烷基羰基烷基、烷氧羰基、芳烷基或肟基，或與稠合的苯環(huán)的碳原子一起形成5-或6-元飽和的或不飽和的環(huán)或苯環(huán)的兩個取代基；或烷基；雜環(huán)；十氫化萘；和八氫化茚；
條件是
當XXII為H時，AXII可以是-CH2CH2-、-COCH2-、-CONH-、-CON(CH3)-、-CH＝CH-、-C＝C-、-CH2-NH-、-CH2-N(CH3)-、-CH(OH)CH2-、-NH-CH2-、-N(CH3)-CH2-、-CH2O-、-CH2S-或-NHCOO-；
當XXII為NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、OH、OCH3、CH3、SH或SCH3時，AXII可以是-NHCO-、-N(CH3)-CO-、-NHCH2-、-N(CH3)-CH2-、-CH＝CH-、-COCH2-、-CH2CH2-、-CH(OH)CH2-或-C＝C-；且
當R1XII和XXII一起表示5，6或6，6飽和的雙環(huán)結構時，XXII可以是NH、O或S。
78.根據(jù)權利要求77所述的用途，其特征在于AXII為-CH＝CH-或-C＝C-。
79.根據(jù)權利要求77～78任一項所述的用途，其特征在于R2XII，R3XII各自為氫原子。
80.根據(jù)權利要求77～79中任一項所述的用途，其特征在于nXII為烷基。
81.根據(jù)權利要求73～80中任一項所述的用途，所述化合物為1-(2-(5，5-二甲基-1-己烯-1-基)環(huán)丙基)哌啶。
82.根據(jù)權利要求1～15中任一項所述的用途，所述化合物具有下式(XIII)
(XIII)
其中R1和R2如權利要求1中式(A)中所定義，
其中DXIII為CH2或CH2-CH2，ZXIII代表硫(S)或氧(O)，優(yōu)選O，XXIII為0或1，nXIII為0～6的整數(shù)，
且R2XIII代表最多約20個碳原子的取代的或未取代的直鏈或支鏈的鏈烷基、最多約20個碳原子的取代的或未取代的包括單環(huán)和雙環(huán)基團的碳環(huán)基團、和最多約20個碳原子的取代的或未取代的芳基、或任何上述基團的組合，或其鹽。
83.根據(jù)權利要求82所述的用途，所述化合物為N-庚?；?1，4’-二哌啶或1-(5-環(huán)己基戊酰基)-1，4’-二哌啶。
84.根據(jù)權利要求1～15中任一項所述的用途，所述化合物具有下式(XIV)
(XIV)
其中R1和R2如權利要求1中式(A)中所定義；
(A)mXIV選自由如下整數(shù)組成的組1和2；
(B)nXIV和pXIV是整數(shù)且各自獨立選自由如下整數(shù)組成的組0、1、2、3和4，使nXIV與pXIV的和是4，且TXIV為6-元環(huán)；
(C)R3XIV和R4XIV各自獨立地與環(huán)TXIV的相同或不同的碳原子結合，使環(huán)TXIV僅有一個R3XIV和一個R4XIV，每個R1XIV、R2XIV、R3XIV和R4XIV獨立選自由如下基團組成的組
(1)H；
(2)C1～C6烷基；和
(3)-(CH2)qXIV-R6XIV，其中qXIV為整數(shù)1～7，且R6XIV選自由如下基團組成的組苯基、取代的苯基、-OR7XIV、-C(O)OR7XIV、-C(O)R7XIV、-OC(O)R7XIV、-C(O)NR7XIVR8XIV、CN和-SR7XIV，其中R7XIV和R8XIV如下所定義，且其中在所述取代的苯基上的取代基各自獨立選自由如下基團組成的組-OH、-O-(C1～C6)烷基、鹵素、C1～C6烷基、-CF3、-CN和-NO2，且其中所述取代的苯基含有1～3個取代基；
(D)R5XIV選自由以下基團組成的組
(1)H；
(2)C1～C20烷基；
(3)C3～C6環(huán)烷基；
(4)-C(O)OR7′XIV；其中R7′XIV與下面定義的R7XIV相同，不同的是R7′XIV不是H；
(5)-C(O)R7′XIV；
(6)-C(O)NR7′XIVR8XIV；
(7)烯丙基；
(8)炔丙基；和
(9)-(CH2)q-R6XIV，其中qXIV和R6XIV如上述所定義，當qXIV＝1時，R6XIV不是OH或SH；
(E)R7XIV和R8XIV各自獨立選自由如下基團組成的組H、C1～C6烷基和C3～C6環(huán)烷基；
(F)虛線(--------)代表當mXIV為1，且nXIV不是0，且p不為0(即，環(huán)中的氮不直接與雙鍵的碳原子結合)時任選存在的雙鍵，而當所述雙鍵存在時，則R2XIV不存在；且
(G)當mXIV為2時，對于每個mXIV，每個R1XIV是相同或不同的取代基，對于每個mXIV，每個R2XIV是相同或不同的取代基，且取代基R1XIV和/或R2XIV中至少兩個是H。
85.根據(jù)權利要求84所述的用途，所述化合物選自具有下式(XIVa)，(XIVb)或(XIVc)的化合物
其中R5XIV優(yōu)選為H或CH3，且R3XIV和R4XIV優(yōu)選各自為H。
86.根據(jù)權利要求1～15中任一項所述的用途，所述化合物具有下式(XV)
(XV)
其中R1和R2如權利要求1中式(A)中所定義；
(A)mXV選自由如下整數(shù)組成的組0、1和2；
(B)nXV和pXV為整數(shù)且各自獨立選自由如下整數(shù)組成的組0、1、2和3，使nXV和pXV的和為2或3，當nXV和pXV的和為2時，TXV為4-元環(huán)，而當nXV和PXV的和為3時，TXV為5-元環(huán)；
(C)R1XV、R2XV、R3XV、R4XV、R6XV、R7XV和R8XV中每個獨立選自由如下基團組成的組
(1)H；
(2)C1～C6烷基；
(3)C3～C6環(huán)烷基；和
(4)-(CH2)qXV-R9XV，其中qXV為整數(shù)1～7，且R9XV選自由以下基團組成的組苯基、取代的苯基、-OR10XV、-C(O)OR10XV、-C(O)R10XV、-OC(O)R10XV、-C(O)NR10XVR11XV、CN和-SR10XV，其中R10XV和R11XV如下述定義，且其中在取代的苯基上的取代基各自獨立選自由如下基團組成的組-OH、-O-(C1～C6)烷基、鹵素、C1～C6烷基、-CF3、-CN和-NO2，且其中所述取代的苯基含有1～3個取代基；-(CH2)qXV-R9XV的實例包括芐基、取代的芐基等，其中取代的芐基上的取代基如上述取代的苯基中的定義；
(D)R5XV選自由以下基團組成的組
(1)H；
(2)C1～C20烷基；
(3)C3～C6環(huán)烷基；
(4)-C(O)OR10′XV；其中R10′XV與下述定義的R10XV相同，不同的是R10′XV不為H；
(5)-C(O)R10XV；
(6)-C(O)NR10XVR11XV；
(7)烯丙基；
(8)炔丙基；和
(9)-(CH2)qXV-R9XV，其中qXV和R9XV如上述定義，條件是當qXV為1時，R9XV不為-OH或-SH；
(E)R10XV和R11XV各自獨立選自由如下基團組成的組H、C1～C6烷基和C3～C6環(huán)烷基；且對于取代基-C(O)NR10XVRXV11，R10XV和R11XV與氮結合共同形成具有5、6或7個原子的環(huán)；
(F)虛線(-----)代表當mXV為1，TXV為5-元環(huán)，nXV不為0，且PXV不為0(即，環(huán)中的氮不直接與雙鍵的碳原子結合)時任選存在的雙鍵，當所述雙鍵存在時，則R2XV和R8XV不存在；
(G)當mXV為2時，對于每個mXV，每個R1XV是相同或不同的取代基，且對于每個mXV，每個R2XV是相同或不同的取代基；
(H)當nXV為2或3時，對于每個nXV，每個R3XV是相同或不同的取代基，且對于每個nXV，每個R4XV是相同或不同的取代基；和
(I)當pXV為2或3時，對于每個p，每個R6XV是相同或不同的取代基，且對于每個pXV，每個R7XV是相同或不同的取代基。
87.根據(jù)權利要求1～15中任一項所述的用途，所述化合物具有下式(XVI)
(XVI)
其中R1和R2如權利要求1中式(A)中所定義；
ZXVI為下式的基團(CH2)mXVI，其中mXVI＝1-5或下式的基團
其中R6XVI＝(C1-C3)烷基，
R7XVI＝(C1-C3)烷基；
其中ZXVI可以任選包括其它選擇的取代基，所選取代基不會對該衍生物的活性產(chǎn)生負效果，
XXVI代表S、NH或CH2；
R1XVI代表氫、(C1-C3)烷基-、芳基(C1-C10)烷基，其中芳基可以為任選取代的芳基，芳基、(C5-C7)環(huán)烷基(C1-C10)烷基-或下式的基團
其中nXVI＝1～4，R8XVI為芳基、芳基(C1-C10)烷基-、(C5-C7)環(huán)烷基-或(C5-C7)環(huán)烷基(C1-C10)烷基-，且R9XVI為氫、(C1-C10)烷基-或芳基；R2XVI和R5XVI代表氫、(C1-C3)烷基-、芳基或芳烷基-，其中芳基可以任選被取代；其中芳基為苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、吡啶基或取代的吡啶基。
88.根據(jù)權利要求1～15中任一項所述的用途，所述化合物具有下式(XVII)
其中mXVII代表整數(shù)4～6；
R4XVII代表氫原子、直鏈或支鏈烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的芳烷基；且ZXVII代表R5XVII或AXVII-R6XVII，其中AXVII代表S或O，R5XVII代表氫原子、低級烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的芳烷基，且R6XVII代表低級烷基、低級烯基、低級炔基或取代的或未取代的芳烷基。
89.根據(jù)權利要求1～15中任一項所述的用途，所述化合物具有下式(V)
(V)
其中
-R1和R2如權利要求1中式(A)中所定義；
-qV為2～5
-ZV代表NH、O或S
-XV代表雜環(huán)，任選稠合的雜環(huán)，其含有一個或多個雜原子，例如氮、氧或硫，其是未取代的或被一個或多個基團取代，所述基團為芳基、低級烷基和鹵素。
90.根據(jù)權利要求89所述的用途，其中XV為下列雜環(huán)
或
其中YV代表氫原子、鹵素或低級烷基。
91.根據(jù)權利要求89或90所述的用途，所述化合物為以下化合物之一
2-((2-哌啶乙基)氨基)苯并噻唑
2-(6-哌啶己基氨基)苯并噻唑
4-(6-哌啶己基氨基)喹啉
2-甲基4-(3-哌啶丙基氨基)喹啉
2-甲基4-(6-哌啶己基氨基)喹啉
7-氯-4-(3-哌啶丙基氨基)喹啉
7-氯-4-(4-哌啶丁基氨基)喹啉
7-氯-4-(8-哌啶辛基氨基)喹啉
7-氯-4-(10-哌啶癸基氨基)喹啉
7-氯-4-(12-哌啶十二烷基氨基)喹啉
7-氯-4-(4-(3-哌啶丙氧基)苯基氨基)喹啉
7-氯-4-(2-(4-(3-哌啶丙氧基)苯基)乙基氨基)喹啉。
92.根據(jù)權利要求1所述的用途，所述化合物為至少一個以下化合物
-(5-苯氧基戊基)-哌啶
1-(5-苯氧基戊基)-吡咯烷
N-甲基-N-(5-苯氧基戊基)-乙胺
1-(5-苯氧基戊基)-嗎啉
N-(5-苯氧基戊基)-六亞甲基亞胺
N-乙基-N-(5-苯氧基戊基)-丙胺
1-(5-苯氧基戊基)-2-甲基-哌啶
1-(5-苯氧基戊基)-4-丙基-哌啶
1-(5-苯氧基戊基)-4-甲基-哌啶
1-(5-苯氧基戊基)-3-甲基-哌啶
1-乙酰-4-(5-苯氧基戊基)-哌嗪
1-(5-苯氧基戊基)-3，5-反-二甲基-哌啶
1-(5-苯氧基戊基)-3，5-順-二甲基-哌啶
1-(5-苯氧基戊基)-2，6-順-二甲基-哌啶
4-甲酰乙氧基-1-(5-苯氧基戊基)-哌啶
3-甲酰乙氧基-1-(5-苯氧基戊基)-哌啶
1-[3-(4-環(huán)丙羰基苯氧基)丙基]-哌啶
1-[3-(4-乙酰苯氧基)-2-R-甲基丙基]哌啶
1-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-4-甲基哌啶
1-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-3-甲基哌啶
1-[3-(4-乙酰苯氧基)-2-S-甲基丙基]哌啶
1-{3-[4-(3-氧代丁基)苯氧基]丙基}哌啶
1-[3-(4-氰基-3-氟苯氧基)丙基]哌啶
1-[3-(4-硝基苯氧基)丙基]-3-甲基哌啶
1-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-2-甲基哌啶
1-[3-(4-硝基苯氧基)丙基]-2-甲基哌啶
1-[3-(4-硝基苯氧基)丙基]-4-甲基哌啶
1-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-2，6-二甲基哌啶
1-[3-(4-丙酰苯氧基)丙基]-3-甲基哌啶
1-[3-(4-環(huán)丁基羰基苯氧基)丙基]哌啶
1-[3-(4-環(huán)戊基羰基苯氧基)丙基]哌啶
1-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-順-2-甲基-5-乙基哌啶
1-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-反-2-甲基-5-乙基哌啶
1-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-順-3，5-二甲基哌啶
1-[3-(4-丙酰苯氧基)丙基]-4-甲基哌啶
1-[3-(4-丙酰苯氧基)丙基]-2-甲基哌啶
1-{3-[4-(1-羥丙基)苯氧基]丙基}-3-甲基哌啶
1-{3-[4-(1-羥丙基)苯氧基]丙基}-4-甲基哌啶
1-[3-(4-丙酰苯氧基)丙基]-2-甲基哌啶
1-[3-(4-丙酰苯氧基)丙基]-4-甲基哌啶甲肟
1-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-反-3，5-二甲基哌啶
1-[3-(4-環(huán)丙羰基苯氧基)丙基]-反-3，5-二甲基哌啶
1-[3-(4-環(huán)丙羰基苯氧基)丙基]-順-3，5-二甲基哌啶
1-[3-(4-甲氧甲?；窖趸?丙基]哌啶
1-[3-(4-丙烯基苯氧基)丙基]-2-甲基哌啶
1-[3-(4-丙酰苯氧基)丙基]-2-甲基哌啶
1-{3-[4-(1-乙氧基丙基)苯氧基]丙基}-2-甲基哌啶
1-[3-(4-丙酰苯氧基)丙基]-4-甲基哌啶
1-[3-(4-溴苯氧基)丙基]哌啶
1-[3-(4-硝基苯氧基)丙基]哌啶
1-[3-(4-N，N-二甲基磺酰氨基苯氧基)丙基]哌啶
1-[3-(4-異丙基苯氧基)丙基]哌啶
1-[3-(4-仲丁基苯氧基)丙基]哌啶
1-[3-(4-丙基苯氧基)丙基]哌啶
1-[3-(4-乙基苯氧基)丙基]哌啶
1-(5-苯氧基戊基)-1，2，3，6-四氫吡啶
1-[5-(4-硝基苯氧基)-戊基]-吡咯烷
1-[5-(4-氯苯氧基)-戊基]-吡咯烷
1-[5-(4-甲氧基苯氧基)-戊基]-吡咯烷
1-[5-(4-甲基苯氧基)-戊基]-吡咯烷
1-[5-(4-氰基苯氧基)-戊基]-吡咯烷
1-[5-(2-萘氧基)-戊基]-吡咯烷
1-[5-(1-萘氧基)-戊基]-吡咯烷
1-[5-(3-氯苯氧基)-戊基]-吡咯烷
1-[5-(4-苯基苯氧基)-戊基]-吡咯烷
1-{5-[2-(5，6，7，8-四氫萘基)-氧基]-戊基}-吡咯烷
1-[5-(3-苯基苯氧基)-戊基]-吡咯烷
1-(5-苯氧基戊基)-2，5-二氫吡咯
1-{5-[1-(5，6，7，8-四氫萘基)-氧基]-戊基}-吡咯烷
1-(4-苯氧基丁基)-吡咯烷
1-(6-苯氧基己基)-吡咯烷
1-(5-苯基硫代戊基)-吡咯烷
1-(4-苯基硫代丁基)-吡咯烷
1-(3-苯氧基丙基)-吡咯烷
1-[5-(3-硝基苯氧基)-戊基]-吡咯烷
1-[5-(4-氟苯氧基)-戊基]-吡咯烷
1-[5-(4-硝基苯氧基)-戊基]-3-甲基-哌啶
1-[5-(4-乙酰苯氧基)-戊基]-吡咯烷
1-[5-(4-氨基苯氧基)-戊基]-吡咯烷
1-[5-(3-氰基苯氧基)-戊基]-吡咯烷
N-[3-(4-硝基苯氧基)-丙基]-二乙胺
N-[3-(4-氰基苯氧基)-丙基]-二乙胺
1-[5-(4-苯甲?；窖趸?-戊基]-吡咯烷
1-{5-[4-(苯基乙酰)-苯氧基]-戊基}-吡咯烷
N-[3-(4-乙酰苯氧基)-丙基]-二乙胺
1-[5-(4-乙酰胺基苯氧基)-戊基]-吡咯烷
1-[5-(4-苯氧基苯氧基)-戊基]-吡咯烷
1-[5-(4-N-苯甲酰氨基苯氧基)-戊基]-吡咯烷
1-{5-[4-(1-羥乙基)-苯氧基]-戊基}-吡咯烷
1-[5-(4-氰基苯氧基)-戊基]-二乙胺
1-[5-(4-氰基苯氧基)-戊基]-哌啶
N-[5-(4-氰基苯氧基)-戊基]-二甲胺
N-[2-(4-氰基苯氧基)-乙基]-二乙胺
N-[3-(4-氰基苯氧基)-丙基]-二甲胺
N-[4-(4-氰基苯氧基)-丁基]-二乙胺
N-[5-(4-氰基苯氧基)-戊基]-二丙胺
1-[3-(4-氰基苯氧基)-丙基]-吡咯烷
1-[3-(4-氰基苯氧基)-丙基]-哌啶
N-[3-(4-氰基苯氧基)-丙基]-六亞甲基亞胺
N-[6-(4-氰基苯氧基)-己基]-二乙胺
N-[3-(4-氰基苯氧基)-丙基]-二丙胺
N-3-[4-(1-羥乙基)-苯氧基]-丙基-二乙胺
4-(3-二乙基氨基丙氧基)-苯乙酮-肟
1-[3-(4-乙酰苯氧基)-丙基]-哌啶
1-[3-(4-乙酰苯氧基)-丙基]-3-甲基-哌啶
1-[3-(4-乙酰苯氧基)-丙基]-3，5-反-二甲基-哌啶
1-[3-(4-乙酰苯氧基)-丙基]-4-甲基-哌啶
1-[3-(4-丙酰苯氧基)-丙基]-哌啶
1-[3-(4-乙酰苯氧基)-丙基]-3，5-順-二甲基-哌啶
1-[3-(4-甲酰基苯氧基)-丙基]-哌啶
1-[3-(4-異丁?；窖趸?-丙基]-哌啶
N-[3-(4-丙酰苯氧基)-丙基]-二乙胺
1-[3-(4-丁酰基苯氧基)-丙基]-哌啶
1-[3-(4-乙酰苯氧基)-丙基]-1，2，3，6-四氫吡啶
α-(4-乙酰苯氧基)-α′-(4-甲基哌啶)p-二甲苯
α-(4-乙酰苯氧基)-α′-(3，5-順-二甲基哌啶)p-二甲苯
α-(4-乙酰苯氧基)-α′-(3，5-反-二甲基哌啶)p-二甲苯
α-(4-乙酰苯氧基)-α′-(2-甲基吡咯烷)p-二甲苯
α-(4-環(huán)丙羰基苯氧基)-α′-哌啶-p-二甲苯
α-(4-環(huán)丙羰基苯氧基)-α′-(4-甲基哌啶)p-二甲苯
α-(4-環(huán)丙羰基苯氧基)-α′-吡咯烷-p-二甲苯
3-苯基丙基3-(4-甲基哌啶)丙基醚
3-苯基丙基3-(3，5-順-二甲基哌啶)丙基醚
3-苯基丙基3-(3，5-反-二甲基哌啶)丙基醚
3-苯基丙基3-(3-甲基哌啶)丙基醚
3-苯基丙基3-吡咯烷丙基醚
3-(4-氯苯基)丙基3-(4-甲基哌啶)丙基醚
3-(4-氯苯基)丙基3-(3，5-順-二甲基哌啶)丙基醚
3-(4-氯苯基)丙基3-(3，5-反-二甲基哌啶)丙基醚
4-(6-哌啶己基氨基)喹啉
2-甲基4-(3-哌啶丙基氨基)喹啉
2-甲基4-(6-哌啶己基氨基)喹啉
7-氯-4-(3-哌啶丙基氨基)喹啉
7-氯-4-(4-哌啶丁基氨基)喹啉
7-氯-4-(8-哌啶辛基氨基)喹啉
7-氯-4-(10-哌啶癸基氨基)喹啉
7-氯-4-(12-哌啶十二烷基氨基)喹啉
7-氯-4-(4-(3-哌啶丙氧基)苯基氨基)喹啉
7-氯-4-(2-(4-(3-哌啶丙氧基)苯基)乙基氨基)喹啉
4-(6-哌啶己?；?苯基3-哌啶丙基醚
5-硝基-2-(5-哌啶戊氨基)吡啶
3-硝基-2-(6-哌啶戊氨基)吡啶
5-氨基-2-(6-哌啶戊氨基)吡啶
2-(6-哌啶己基氨基)喹啉
N-(4-氯芐基)-N`-環(huán)己基-3-哌啶丙基異硫脲
2-(6-哌啶己基氨基)苯并噻唑
10-哌啶癸胺
3-苯基丙基3-(N，N二乙基氨基)丙基醚
N-(3-(N，N-二乙基氨基)丙基)N’-苯基脲
N-環(huán)己基甲基-N’-(3-哌啶丙基)胍
N-(4-溴芐基)-N’-(4-哌啶丁基)硫酰胺
3-氯-N-(4-哌啶丁基)-N-甲基-苯磺酰胺
N-(4-氯芐基)-2-(4-哌啶甲基)苯基)乙脒
1-(5-環(huán)己基戊?；?-1，4-二哌啶
順-1-(6-環(huán)己基-3-己烯-1-基)哌啶
反-1-(6-環(huán)己基-3-己烯-1-基)哌啶
1-(2-(5，5-二甲基-1-己烯-1-基)環(huán)丙基)哌啶。
93.H3受體的配體在制備治療帕金森癥、阻塞性睡眠呼吸暫停、發(fā)作性睡眠癥、路易體癡呆和/或血管性癡呆的藥物中的用途，其分別與治療帕金森癥、阻塞性睡眠呼吸暫停、發(fā)作性睡眠癥、路易體癡呆和/或血管性癡呆的藥物組合施用。
94.根據(jù)前述任一權利要求所述的用途，其中治療帕金森癥、阻塞性睡眠呼吸暫停、路易體癡呆和/或血管性癡呆意為治療帕金森癥、阻塞性睡眠呼吸暫停、路易體癡呆和/或血管性癡呆的癥狀。
95.根據(jù)權利要求94所述的用途，其中所述癥狀選自睡眠和覺醒障礙。
96.根據(jù)權利要求94或95所述的用途，其中所述癥狀選自失眠、開始睡眠和維持睡眠的障礙、睡眠斷續(xù)、異睡癥、睡眠呼吸障礙、日間過度嗜睡癥(包括“睡眠發(fā)作”)和生理節(jié)奏周期性障礙。
97.一種組合物，其包括權利要求1～90中任一項所述的化合物和抗帕金森病藥物。
98.根據(jù)權利要求97所述的組合物，其中抗帕金森病藥物選自左旋多巴、ropinorole、麥角乙脲、溴麥角環(huán)肽、pramixepole。
全文摘要
本發(fā)明提供用構成組胺H3-受體拮抗劑的非咪唑烷基胺衍生物治療帕金森癥、阻塞性睡眠呼吸暫停、發(fā)作性睡眠癥、路易體癡呆、血管性癡呆的新方法。
文檔編號A61K31/4453GK101171009SQ200680015765
公開日2008年4月30日 申請日期2006年3月30日 優(yōu)先權日2005年4月1日
發(fā)明者讓-夏爾·施瓦茨, 讓娜-瑪麗·勒孔特 申請人:生物計劃公司