專利名稱：四氫異喹啉衍生物和含有它們的藥物制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及四氫異喹啉衍生物和含有它們的藥物制劑。
背景技術：
血小板聚集在血栓和血凝固的形成中起著重要的作用。在血小板聚集的最后階段，在血小板表面上的GPIIb受體在它與纖維蛋白原結合之前被活化，因此，能夠抑制GPIIb/IIIa受體與粘性蛋白質如纖維蛋白原結合的藥物能用于防止血栓和血凝固的形成。已經(jīng)有報道GPIIb/IIIa受體與纖維蛋白原結合的活化部位為纖維蛋白原的Arg-Gly-Asp-Ser(RGDS)(Phillips等人，Blood，vol.71，831-843(1988))。由于上述發(fā)現(xiàn)，RGDS類似物已經(jīng)被開發(fā)用作GPIIb/IIIa受體拮抗劑(專利公開號EP512831，EP445796，EP372486和EP513675)。但人們要求具有優(yōu)越口服吸收性的高活性拮抗劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供四氫異喹啉衍生物，它具有與GPIIb/IIIa受體競爭的活性，因此它具有血小板聚集抑制作用和抗血栓形成作用；本發(fā)明的另一目的是提供含有四氫異喹啉衍生物作為其有效成分的藥物制劑如血小板聚集抑制劑、纖維蛋白原受體抑制劑和抗血栓形成劑。
更具體地，本發(fā)明涉及新的具有式1所示結構的四氫異喹啉衍生物

在式1中，B和G獨立地表示被取代基任意取代的(C0-10)亞烷基(所述取代基為(C1-10)烷基，芳基(C0-8)烷基，(C0-10)烷基氨基，酰基氨基，(C1-10)烷氧基，芳基(C0-8)烷氧基，(芳基(C0-8)烷基)氨基，羥基或鹵代)；D表示氫，(C1-10)烷基，(C1-10)烷氧基羰基，或芳基(C0-8)烷氧基羰基，(C1-10)烷基羰氧基(C1-10))烷氧基羰基，或芳基(C0-10)烷基羰氧基(C1-10)烷氧基羰基；烷基羰氧基(C1-10)烷氧基羰基；E表示被取代基R1、R2、R3和R4任意取代的1，2，3，4-四氫異喹啉，它與2位上的G結合，(所述取代基R1、R2、R3和R4獨立表示(C1-10)烷基，芳基(C0-8)烷基，(C0-10)烷基氨基，?；被?C1-10)烷氧基，芳基(C0-8)烷氧基，(芳基(C0-8)烷基)氨基，羥基或鹵代)；L表示羥基，(C0-10)烷基氨基，二(C0-10)烷基氨基，(芳基(C1-10)烷基)氨基，(C1-10)烷氧基，芳基(C0-8)烷氧基，(C1-10)烷基羰氧基(C1-10)烷氧基，或芳基(C1-10)烷基羰氧基(C1-10)烷氧基；A表示式2表示的取代基和C表示碳。

在式2中，M表示氫，(C1-10)烷基，(C1-10)烷氧基羰基，或芳基(C0-8)烷氧基羰基，(C1-10)烷基羰氧基(C1-10)烷氧基羰基，或芳基(C0-10)烷基碳氧基(C1-10)烷氧基羰基；和R5、R6、R7和R8獨立表示氫，(C1-10)烷基，芳基(C0-8)烷基，(C0-10)烷基氨基，?；被?，(C1-10)烷氧基，芳基(C0-8)烷氧基，羥基或鹵代，和C表示碳。
本發(fā)明還涉及含有式1表示的四氫異喹啉衍生物的藥物制劑。
本發(fā)明還涉及含有式1表示的四氫異喹啉衍生物的血小板聚集抑制劑。
本發(fā)明還涉及含有式1表示的四氫異喹啉衍生物的纖維蛋白原受體拮抗劑。
本發(fā)明還涉及含有式1表示的四氫異喹啉衍生物的抗血栓形成劑。
應該注意到本發(fā)明的四氫異喹啉衍生物可使用鹽形式。
一般但不局限于所例舉的與其酸性官能團形成的鹽包括與堿金屬或堿土金屬如鋰、鈉、鉀、鎂或鈣形成的鹽；與鐵、鋁、鋅、銅、錳、銨或季銨形成的鹽；與堿性的伯、仲或叔胺形成的鹽，所述伯、仲或叔胺如乙胺、丙胺、異丙胺、環(huán)己胺、二甲基胺、二乙基胺、二異丙胺、二環(huán)己胺、吡咯烷、哌啶、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、嗎啉、N-甲基嗎啉、三乙胺、三丙胺、乙二胺、乙醇胺、三甲胺，賴氨酸、精氨酸或組氨酸。一般但不局限于所例舉的與其堿性官能團形成的鹽包括與無機酸形成的鹽，所述無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、碳酸、氫碳酸、硝酸或磷酸；與有機酸形成的鹽，所述有機酸如乙酸、丙酸、丁酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、馬來酸、富馬酸、苯甲酸、苯基乙酸、肉桂酸(cinammonic acid)、扁桃酸、乙醇酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、天冬氨酸、谷氨酸、抗壞血酸、甲磺酸、乙磺酸或對甲苯磺酸。
本發(fā)明的式1表示的化合物可用下述方法制備。概括地說，式1化合物可如下制備通過使用縮合劑在堿存在下使如下所示的式3化合物與如下所示的式4化合物縮合；或將式3化合物轉化為羧酸衍生物如酰鹵，酸酐，活性酯或活性酰胺，和在堿等存在下縮合該產(chǎn)物，接著任意裂解保護基。
典型的“縮合劑”包括N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺，N，N’-二乙基碳化二亞胺，N，N’-二異丙基碳化二亞胺，N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺，N-環(huán)己基-N’-嗎啉代乙基碳化二亞胺，N-環(huán)己基-N’-(4-二乙基氨基環(huán)己基)碳化二亞胺，N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺，N，N’-羰基雙(2-甲基咪唑)，苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸鹽，二苯基磷酰疊氮化物和五亞甲基烯酮-N-環(huán)己基亞胺。
典型的“堿”包括有機堿如三甲胺，三乙胺和N-甲基嗎啉；和無機堿如氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鎂、碳酸鎂和碳酸氫鎂。
典型的“羧酸衍生物”包括酰鹵如酰氯或酰溴；與下列物質形成的無水混合酸，所述物質例如酸如乙酸，丙酸，丁酸，戊酸，異丁酸，異戊酸，新戊酸、三氯乙酸、苯甲酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、碳酸甲酯、碳酸乙酯、碳酸丁酯或碳酸異丁酯；活性酯如氰基甲基酯，對硝基苯基酯，2，4-二硝基苯基酯或五氟苯基酯；和與咪唑、三唑等形成的活性酰胺。
“縮合”反應一般在溶劑中進行，所述溶劑如乙腈、二噁烷、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙醚、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、己烷、吡啶、甲醇、乙醇和水，它們可以單獨使用或者兩種或多種溶劑混合使用。
“保護基”是當式2中的M為非氫取代基時通過合適的反應取代氫的基團，它一般為公知的保護基如芐氧羰基、對甲氧基芐氧羰基、對硝基芐氧羰基、鄰氯芐氧羰基、叔丁氧羰基、三氟乙?；⒓柞；取１Ｗo基也可是當式1中的L為非羥基取代基時通過合適的反應取代羥基的基團，它一般為公知的保護基如甲氧基、乙氧基、芐氧基、對硝基芐氧基、叔丁氧基、環(huán)己氧基等。
“裂解保護基”的反應條件可根據(jù)保護基的類型來選擇，例如，用下列酸處理氯化氫、溴化氫、氟化氫、甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸或其混合物；用下列堿處理氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、肼、二乙胺、哌啶等；使用金屬催化劑如鈀-炭進行還原處理；等等。反應一般在無溶劑或有溶劑存在下進行，所述溶劑如乙腈，二噁烷，乙酸乙酯，四氫呋喃，乙醚，丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、己烷、甲醇、乙醇、異丙醇、水和乙酸，它們可以單獨使用或者兩種或多種溶劑混合使用。
在式2中的M表示(C1-10)烷氧基羰基，或芳基(C0-8)烷氧基羰基，(C1-10)烷基羰氧基(C1-10)烷氧基羰基，或芳基(C0-10)烷基羰氧基(C1-10)烷氧基羰基時的式1化合物的另一合成方法包括任選在堿存在下使在式2中的M為氫的式1化合物與相應的碳酸衍生物反應的步驟。
典型的“碳酸衍生物”包括烷氧基羰基鹵如甲氧基羰基氯，乙氧基羰基氯，丙氧基羰基氯，丁氧基羰基氯，戊氧基羰基氯，己氧基羰基氯，庚氧基羰基氯，異丙氧基羰基氯，異丁氧基羰基氯，芐氧基羰基氯和叔丁氧基羰基氯；取代的烷氧基羰基鹵如(乙酰氧基)甲氧基羰基氯，(新戊酰氧基)甲氧基羰基氯，(異丁酰氧基)甲氧基羰基氯，(煙酰氧基)甲氧基羰基氯，1-(乙酰氧基)乙氧基羰基氯，1-(新戊酰氧基)乙氧基羰基氯，1-(異丁酰氧基)乙氧基羰基氯和1-(煙酰氧基)乙氧基羰基氯；和4-硝基苯基碳酸取代的烷基酯如4-硝基苯基碳酸(乙酰氧基)甲基酯，4-硝基苯基碳酸(新戊酰氧基)甲基酯，4-硝基苯基碳酸(異丁酰氧基)甲基酯，4-硝基苯基碳酸(煙酰氧基)甲基酯，4-硝基苯基碳酸(新戊酰氧基)乙基酯，4-硝基苯基碳酸1-(異丁酰氧基)乙基酯，4-硝基苯基碳酸1-(煙酰氧基)乙基酯。碳酸衍生物例如可按照M.Folkmann等人(Synthesis，1159(1990))的方法制備。
典型的“堿”包括有機堿如三甲胺、三乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶和咪唑；無機堿如氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鎂、碳酸鎂和碳酸氫鎂。
反應一般在無溶劑或有溶劑存在下進行，所述溶劑如乙腈，二噁烷，乙酸乙酯，四氫呋喃，乙醚，丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、己烷、二甲亞砜、六甲基磷酰三胺、吡啶、甲醇、乙醇、異丙醇、水和乙酸，它們可以單獨使用或者兩種或多種溶劑混合使用。
在式2中M表示(C1-10)烷基的式1化合物的另一合成方法包括使在式2中M為氫的式1化合物與烷基鹵任選在堿存在下反應的步驟。該合成也可通過這樣完成使化合物與醛反應合成亞胺，接著將亞胺還原；或在還原條件下使化合物與醛反應。
典型的“烷基鹵”包括甲基氯，甲基溴，甲基碘，乙基氯，乙基溴，乙基碘，丙基氯，丙基溴，丙基碘，異丙基氯，異丙基溴，異丙基碘，丁基氯，丁基溴，丁基碘，異丁基氯，異丁基溴和異丁基碘。
典型的“醛”包括甲醛、乙醛和丙醛。
典型的“堿”包括有機堿如三甲胺、三乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶和咪唑；無機堿如氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鎂、碳酸鎂和碳酸氫鎂。
“還原條件”是指諸如下列條件使用金屬催化劑如鈀、鎳、鉑或銠的催化還原條件；使用金屬氫化物如硼氫化鈉、硼氫化鋰、氫化鋁鋰或二異丁基氫化鋁的還原條件；和使用金屬如鋰或鈉的還原條件。

在式3中，A和B如式1中定義。

在式4中，D，E，G和L如式1中定義。
式3化合物可如下制備使用堿任選在催化劑存在下使如下所示的式5化合物與如下所示的式6化合物縮合得到式7化合物，接著任選使用酸或堿水解化合物，或通過用氫氣等還原除去保護基。
典型的“堿”包括有機堿如三乙胺、三甲胺、N-甲基嗎啉、吡啶和咪唑；無機堿如氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鎂、碳酸鎂和碳酸氫鎂。
反應一般在無溶劑或有溶劑存在下進行，所述溶劑如乙腈，二噁烷，乙酸乙酯，四氫呋喃，乙醚，丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、己烷、甲苯、苯、二甲亞砜、六甲基磷酰三胺、吡啶、甲醇、乙醇、異丙醇、水和乙酸，它們可以單獨使用或者兩種或多種溶劑混合使用。
“保護基”是當式7中的U為非氫取代基時通過合適的反應取代氫的基團，它一般為公知的保護基如甲氧基、乙氧基、芐氧基、對硝基芐氧基、叔丁氧基、環(huán)己氧基等。
“裂解保護基”的反應條件可根據(jù)保護基的類型來選擇，例如，用下列酸處理氯化氫、溴化氫、氟化氫、甲磺酸或其混合物；用下列堿處理氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、肼、二乙胺、哌啶等；使用金屬催化劑如鈀-炭進行還原處理；等等。反應一般在無溶劑或有溶劑存在下進行，所述溶劑如乙腈，二噁烷，乙酸乙酯，四氫呋喃，乙醚，丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、己烷、甲醇、乙醇、異丙醇、水和乙酸，它們可以單獨使用或者兩種或多種溶劑混合使用。
式5化合物的典型產(chǎn)物實例為1-(芐氧羰基)-4-羥基哌啶(H.C.Brown等人，Journal of Chemistry，vol.50，1582-9(1985))。縮合式5化合物與式6化合物的典型方法為H.H.Friedman(Tetrahedron Letters No.38，3251(1975))的方法，此時在式6化合物中的T為溴，A-OH(5)在式5中，A如式2中定義，

在式6中，B如式1中定義；T為鹵代，烷基磺酸基或芳基磺酸基；U為羥基，(C0-10)烷基氨基，(C1-10)烷氧基或芳基(C0-8)烷氧基；和C為碳。

在式7中，A，B和U如式1定義，U如式6中定義。
式4化合物可如下制備任選使用堿等使如下所示的式8的1，2，3，4-四氫異喹啉衍生物的2位上的胺與式9化合物縮合得到式10化合物，當式10中的V為硝基時，還原式10化合物；或者當式10中的V不是硝基時，除去氨基保護基。另外，當G為含有兩個碳原子的任意取代的亞烷基時，式4化合物可如下制備任選使用堿等使如下所示的式8的1，2，3，4-四氫異喹啉衍生物的2位上的胺與式11化合物縮合得到式10化合物，當式10中的V為硝基時，還原式10化合物；或者當式10中的V不是硝基時，除去氨基保護基。
典型的“堿”包括有機堿如三乙胺、三甲胺、N-甲基嗎啉和咪唑；無機堿如氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鎂、碳酸鎂和碳酸氫鎂。
“硝基”的“還原反應”可在金屬催化劑存在下通過催化還原來進行，所述金屬催化劑如鈀黑、鈀-炭或硫酸鈀鋇；鎳催化劑如阮內(nèi)鎳或還原鎳；鐵催化劑如還原鐵或阮內(nèi)鐵；銠催化劑如銠-氧化鋁；鉑催化劑如鉑黑，硫酸鉑-炭，氧化鉑，或鉑板；鈷催化劑如還原鈷或阮內(nèi)鈷；銅催化劑如還原銅，Ullmann銅或阮內(nèi)銅等；或“硝基”的“還原反應”可在環(huán)己二烯、環(huán)己烯等存在下通過還原來進行。該還原反應也可在酸性或中性條件下在鋅、鐵、錫或氧化錫存在下進行，或通過使用硫酸鹽如硫酸鈉、氫硫化鈉、連二亞硫酸鈉或硫酸銨，或金屬氫化物如硼氫化鈉在氫化鋁鋰或氯化銅共同存在下進行。
“裂解氨基保護基”的反應條件可根據(jù)保護基的類型來選擇，例如，用下列酸處理氯化氫、溴化氫、氟化氫、甲磺酸或其混合物；用下列堿處理氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、肼、二乙胺、哌啶等；使用金屬催化劑如鈀-炭進行還原處理；等等。
反應-般在無溶劑或有溶劑存在下進行，所述溶劑如乙腈，二噁烷，乙酸乙酯，四氫呋喃，乙醚，丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、己烷、甲苯、苯、甲醇、乙醇、異丙醇、水、乙酸、鹽酸和氨水，它們可以單獨使用或者兩種或多種溶劑混合使用。
式8化合物的典型產(chǎn)物實例包括7-硝基-1，2，3，4-四氫異喹啉(Ajao，J.F.等人，Journal of Heterocyclic Chemistry，vol.22，329-31(1985))和7-硝基-1-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉(Paul，R.等人，Journal of Medicinal Chemistry，vol.15，720-6(1972))。
V-E(8)在式8中，E如式1中定義；V表示硝基或被保護的氨基如((C1-10)烷氧基羰基)氨基，(芳基(C0-8)烷氧基羰基)氨基，(C1-10)烷基酰氨基，琥珀酰亞氨基或鄰苯二甲酰亞氨基；或C表示碳。

在式9中，G和L如式1定義；T為鹵代，烷基磺酸基或芳基磺酸基。

在式10中，E、G和L如式1定義；并且V如式8定義。

在式11中，L如式1定義；R9、R10和R11獨立地為氫、(C1-10)烷基，芳基(C0-8)烷基或鹵代；和C為碳。
本發(fā)明的四氫異喹啉衍生物可用作GPIIb/IIIa受體拮抗劑或通過與粘性蛋白質如纖維蛋白原的GPIIb/IIIa受體結合防止血栓形成的藥劑，即作為血小板聚集抑制劑或抗血栓形成劑。本發(fā)明的化合物可用于治療和預防心肌梗塞形成的復發(fā)、不穩(wěn)定的心絞痛、暫時的大腦局部中風或外周動脈阻塞，這些都是血栓形成為其原因的疾病。本發(fā)明的四氫異喹啉衍生物還能有效地防止血小板與在使用氧發(fā)生器或透析時體外血循環(huán)的人造表面的相互作用引起的血小板活化。本發(fā)明的四氫異喹啉衍生物也可用于冠狀動脈分流形成術、在外周動脈阻塞中血循環(huán)的重建，以及防止在透析分流準備中移植物阻滯。
劑量可根據(jù)癥狀來確定，對于成年人來說，一般在0.10至600mg/天的范圍內(nèi)，優(yōu)選為1至200mg/天，所述劑量可分為1至3次給藥，藥劑可通過任何合適的途徑給藥，特別優(yōu)選口服給藥。然而，藥劑也可靜脈內(nèi)給藥或通過注射器或導管直接注射到病灶。
本發(fā)明的化合物可制成適合以僅有有效成分或單獨一種有效成分或與藥物載體一起的形式給藥的任何劑型。典型劑型包括片劑、粉劑、膠囊劑、顆粒劑、糖漿劑、溶液、懸浮液、注射液、滴眼劑和栓劑。
典型的藥物載體包括賦型劑如淀粉、蔗糖、乳糖、甲基纖維素、羧甲基纖維素、結晶纖維素、精氨酸鈉、磷酸氫鈣、硅酸鋁酸鎂、無水硅酸和合成的硅酸鋁；粘合劑如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、明膠和聚乙烯吡咯烷酮；崩解劑如羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉和交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮；潤滑劑如硬脂酸鎂和滑石；包衣劑如乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物；助溶劑如聚乙二醇；乳化劑如十二烷基硫酸鈉、卵磷脂、山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯十六烷基醚、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯-處理的調味油和單硬脂酸甘油酯；螯合劑如EDTA；緩沖劑；乳化劑；防腐劑；和基質如可可脂肪和Witepsole W35。
實施本發(fā)明的最佳方式通過參照實施例和實驗例來進一步詳細描述本發(fā)明，而不是對本發(fā)明范圍的任何限制。(實施例1)(1-1)將1.5g7-硝基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽溶于20ml乙醇中，向溶液中加入2.9g碳酸氫鈉、2.3g溴乙酸乙酯和催化劑量的碘化鉀。所得的溶液加熱并且回流攪拌過夜，所得的溶液用乙酸乙酯萃取，然后用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。過濾分離干燥劑后，濾液通過硅膠柱色譜純化得到1.1g 2-(乙氧基羰基甲基)-7-硝基-1，2，3，4-四氫異喹啉(產(chǎn)率57％，油狀產(chǎn)物)。(1-2)將1.1g 2-(乙氧基羰基甲基)-7-硝基-1，2，3，4-四氫異喹啉溶于20ml乙醇中，向溶液中加入催化量的10％鈀-炭，溶液在氫氣氛下攪拌過夜，過濾分離出催化劑，在減壓下蒸餾溶劑，得到0.88g 7-氨基-2-(乙氧基羰基甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉，它為油狀產(chǎn)物。將沒有進一步純化的產(chǎn)物溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，將分別合成的1.3g 1-(芐氧基羰基)-4-(羧基甲氧基)哌啶和1.1g 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺加入到溶液中。加入水后，溶液用乙酸乙酯萃取，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液依次洗滌，用無水硫酸鈉干燥。過濾分離干燥劑后，產(chǎn)物通過硅膠柱色譜純化得到1.7g 7-[1-(芐氧基羰基)哌啶-4-基氧基乙酰氨基]-2-(乙氧羰基甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉(產(chǎn)率90％，油狀產(chǎn)物)。(1-3)將1.2g 7-[1-(芐氧基羰基)哌啶-4-基氧基乙酰氨基]-2-(乙氧羰基甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉溶于10ml乙醇中，向溶液中加入3ml 2N氫氧化鈉水溶液。溶液在室溫下攪拌過夜，將稀鹽酸滴加到所得的溶液中酸化溶液，在減壓下濃縮溶液，溶于無水乙醇中。過濾分離出不溶物，蒸餾溶劑。將產(chǎn)物溶于5ml 25％溴化氫-乙酸中，在室溫下放置30分鐘，在減壓下濃縮得到7-(哌啶-4-基氧基乙酰氨基)-2-羧基甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉(產(chǎn)率恒定；無色非晶形固體)。該產(chǎn)物的儀器分析數(shù)據(jù)支持如下的式12結構。1H NMR(CD3OD)δ(ppm)7.35-7.20(m，2H)，7.08(d，1H，J＝6Hz)，4.10(s，2H)，3.75(s，2H)，3.70-3.62(m，1H)，3.30-3.18(m，6H)，3.00-2.82(m，4H)，2.15-1.78(m，4H)

(實施例2)(2-1)將1.5g 7-硝基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽溶于20ml乙醇中，向溶液中加入2.9g碳酸氫鈉、2.3g溴丙酸乙酯和催化劑量的碘化鉀。所得的溶液加熱并且回流攪拌過夜，所得的溶液用乙酸乙酯萃取，然后用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。過濾分離干燥劑后，產(chǎn)物通過硅膠柱色譜純化得到1.1g 2-(2-(乙氧基羰基)乙基)-7-硝基-1，2，3，4-四氫異喹啉(產(chǎn)率57％，油狀產(chǎn)物)。(2-2)將1.1g 2-(2-(乙氧基羰基)乙基)-7-硝基-1，2，3，4-四氫異喹啉溶于20ml乙醇中，向溶液中加入催化量的10％鈀-炭，溶液在氫氣氛下攪拌過夜，過濾分離出催化劑，在減壓下蒸餾溶劑，得到0.88g7-氨基-2-(2-(乙氧基羰基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉，它為油狀產(chǎn)物。將沒有進一步純化的產(chǎn)物溶于10ml DMF中，將分別合成的1.3g 1-(芐氧基羰基)-4-(羧基甲氧基)哌啶和1.1g 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺加入到溶液中。加入水后，溶液用乙酸乙酯萃取，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液依次洗滌，用無水硫酸鈉干燥。過濾分離干燥劑后，產(chǎn)物通過硅膠柱色譜純化得到1.7g 7-[1-(芐氧基羰基)哌啶-4-基氧基乙酰氨基]-2-(2-(2-乙氧羰基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉(產(chǎn)率90％，油狀產(chǎn)物)。(2-3)將1.2g 7-[1-(芐氧基羰基)哌啶-4-基氧基乙酰氨基]-2-[2-(乙氧羰基)乙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉溶于10ml乙醇中，向溶液中加入3m1 2N氫氧化鈉水溶液。溶液在室溫下攪拌過夜，將稀鹽酸滴加到所得的溶液中酸化溶液，在減壓下濃縮溶液，溶于無水乙醇中。過濾分離出不溶物，蒸除溶劑。將產(chǎn)物溶于5ml 25％溴化氫-乙酸中，在室溫下放置30分鐘，在減壓下濃縮得到7-(哌啶-4-基氧基乙酰氨基)-2-羧基乙基-1，2，3，4-四氫異喹啉(產(chǎn)率不變；無色非晶形固體)。該產(chǎn)物的儀器分析數(shù)據(jù)支持如下的式13結構。
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)7.55(s，1H)，7.50(d，1H，J＝6Hz)，7.22(d，1H，J＝6Hz)，4.12(s，2H)，3.85-3.78(m，8H)，3.75(s，2H)，3.60-3.28(m，8H)，3.20-2.95(m，4H)，2.35-1.92(m，4H)

(實施例3)重復實施例1的方法，只是用4-溴丁酸乙酯代替溴乙酸乙酯得到7-(哌啶-4-基氧基乙酰氨基)-2-(3-羧基丙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉(非晶形固體)。該產(chǎn)物的儀器分析數(shù)據(jù)支持如下的式14結構。1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)7.52(s，1H)，7.40(d，1H，J＝6Hz)，7.30(d，1H，J＝6Hz)，4.12(s，2H)，3.80-3.68(m，3H)，3.52-3.15(m，8H)，3.22-2.98(m，4H)，2.12-1.80(m，6H)

(實施例4-1)將1.1g 7-[1-(芐氧羰基)哌啶-4-基氧基乙酰氨基]-2-(2-乙氧羰基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉(實施例2的中間產(chǎn)物)溶于20ml乙醇中。向溶液中加入催化量的10％鈀-炭，溶液在氫氣氛下攪拌過夜，過濾分離出催化劑，在減壓下蒸餾溶劑，產(chǎn)物通過硅膠柱色譜純化得到0.46g 7-(哌啶-4-基氧基乙酰氨基)-2-(2-乙氧羰基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉(產(chǎn)率53％，油狀產(chǎn)物)。該產(chǎn)物的儀器分析數(shù)據(jù)支持如下的式15結構。
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)8.30(s，1H)，7.35(s，1H)，7.25(d，1H，J＝6Hz)，7.02(d，1H，J＝6Hz)，4.12(q，2H，J＝7Hz)，4.05(s，2H)，3.62(s，2H)，3.55-3.45(m，1H)，3.15-3.05(m，2H)，2.90-2.78(m，4H)，2.75(d，2H，J＝7Hz)，2.62-2.52(m，4H)，2.00-1.92(m，2H)，1.90-1.78(br，1H)，1.58-1.45(m，2H)，1.22(t，3H，J＝7Hz)

(實施例4-2)
(4-2-1)向125ml的136g 7-硝基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽的乙醇懸浮液中加入98ml三乙胺和83ml丙烯酸乙酯，將溶液加熱回流并且攪拌過夜。在減壓下濃縮溶液，殘余物用乙酸乙酯萃取，用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。過濾分離出干燥劑后，在減壓下濃縮濾液得到2-(2-(乙氧羰基)乙基)-7-硝基-1，2，3，4-四氫異喹啉。然后將所得的2-(2-(乙氧羰基)乙基)-7-硝基-1，2，3，4-四氫異喹啉溶于1,000ml乙醇中，向溶液中加入催化量的10％鈀-炭，溶液在氫氣氛下攪拌過夜，過濾分離出催化劑，在減壓下濃縮濾液得到固體的7-氨基-2-(2-(乙摒羰基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉。
向186g 1-(芐氧羰基)-4-(羧基甲氧基)哌啶和105ml三乙胺的1,200ml二氯甲烷溶液(已經(jīng)冷卻至-15℃)中滴加入66ml氯碳酸乙酯，然后加入7-氨基-2-(2-(乙氧羰基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉的300ml二氯甲烷溶液。在冰浴中攪拌溶液1小時，在減壓下蒸除二氯甲烷，用乙酸乙酯萃取溶液，用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液依次洗滌，用無水硫酸鈉干燥。過濾分離出催化劑后，在減壓下濃縮產(chǎn)物，將乙醚加入到殘余物中，得到237g 7-[1-(芐氧羰基)哌啶-4-基氧基乙酰氨基]-2-(2-(乙氧羰基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉(產(chǎn)率71％，無色晶體)。(4-2-2)將237g 7-[1-(芐氧羰基)哌啶-4-基氧基乙酰氨基]-2-(2-(乙氧羰基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉溶于1,800ml二噁烷中，向溶液中加入催化量的10％鈀-炭，溶液在氫氣氛下攪拌過夜，過濾分離出催化劑，在減壓下蒸餾溶劑，殘余物溶于2,500ml乙醇中，向溶液中加入176g甲苯磺酸一水合物，過濾收集所形成的晶體，得到320g 7-(哌啶-4-基氧基乙酰氨基)-2-(2-乙氧羰基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉二甲苯磺酸鹽(產(chǎn)率96％；無色晶體)。該產(chǎn)物的儀器分析數(shù)據(jù)支持如下的式16結構。熔點204-206℃。1H-NMR(D2O)δ(ppm)7.80(d，4H，J＝8.0Hz)，7.35(d，4H，J＝8.0Hz)，7.38-7.26(m，3H)，4.48-4.40(brS，2H)，4.26(s，2H)，4.24(q，2H，J＝6.8Hz)，3.91-3.84(m，1H)，3.65-3.58(m，4H)，3.48-3.40(m，2H)，3.22-3.20(m，4H)，3.01(t，2H，J＝6.8Hz)，2.39(s，6H)，2.22-2.13(m，2H)，2.05-1.90(m，2H)，1.29(t，3H，J＝7.2Hz)

(實施例4-3)重復實施例4-2-2的方法，只是用馬來酸代替甲苯磺酸一水合物得到7-(哌啶-4-基氧基乙酰氨基)-2-(2-(乙氧羰基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉馬來酸鹽(無色晶體)。該產(chǎn)物的儀器分析數(shù)據(jù)支持如下的式17結構，熔點185℃。1H-NMR(D2O)δ(ppm)7.34-7.26(m，3H)，6.24(s，2H)，4.58-4.36(brS，2H)，4.25(s，2H)，4.20(q，2H，J＝7.2Hz)，3.90-3.84(m，1H)，3.65-3.58(m，4H)，3.46-3.38(m，2H)，3.21-3.10(m，4H)，2.99(t，2H，J＝6.8Hz)，2.21-2.12(m，2H)，1.98-1.88(m，2H)，1.26(t，3H，J＝7.2Hz)

(實施例4-4)重復實施例4-2-2的方法，只是用甲磺酸代替甲苯磺酸一水合物得到7-(哌啶-4-基氧基乙酰氨基)-2-(2-(乙氧羰基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉二甲磺酸鹽(無色晶體)。該產(chǎn)物的儀器分析數(shù)據(jù)支持如下的式18結構，熔點139-140℃。1H-NMR(D2O)δ(ppm)7.35(s，3H)，4.60-4.38(brS，2H)，4.26(s，2H)，4.21(q，2H，J＝7.6Hz)，3.92-3.84(m，1H)，3.62(t，2H，J＝7.2Hz)，3.46-3.38(m，2H)，3.22-3.11(m，4H)，3.00(t，2H，J＝7.2Hz)，2.78(s，6H)，2.21-2.12(m，2H)，1.98-1.88(m，2H)，1.26(t，3H，J＝7.6Hz)

(實施例5)(5-1)將66mg氫化鈉(60％)懸浮于10ml THF中，向該懸浮液中加入在冰浴中的0.71g 7-[1-(芐氧羰基)哌啶-4-基氧基乙酰氨基]-2-[2-(乙氧羰基)乙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉(實施例2的中間產(chǎn)物)的10ml THF溶液。攪拌30分鐘后，向溶液中加入0.13ml甲基碘，溶液在室溫下攪拌3小時。所得的溶液用乙酸乙酯萃取，用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾分離干燥劑后，濾液通過硅膠柱色譜純化得到0.50g 7-{[1-(芐氧基羰基)哌啶-4-基氧基乙?；鵠甲基氨基}-2-[2-(乙氧羰基)乙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉(產(chǎn)率68％，油狀產(chǎn)物)。(5-2)重復實施例1的方法，使7-{[1-(芐氧基羰基)哌啶-4-基氧基乙酰基]甲基氨基}-2-[2-(乙氧羰基)乙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉脫保護得到7-[(哌啶-4-基氧基乙?；?甲基氨基]-2-[2-(羧基)乙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉(非晶形固體)。該產(chǎn)物的儀器分析數(shù)據(jù)支持如下的式19結構。1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)7.53(s，1H)，7.42(d，1H，J＝6Hz)，7.22(d，1H，J＝6Hz)，3.85(s，2H)，3.75-3.68(m，3H)，3.60-3.28(m，8H)，3.22(s，3H)，3.20-2.92(m，4H)，2.30-1.90(m，4H)

(實施例6)重復實施例2的方法，只是用7-硝基-1-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉代替7-硝基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽得到2-(羰基乙基)-1-苯基-7-(哌啶-4-基氧基乙酰氨基)-1，2，3，4-四氫異喹啉(非晶形固體)。該產(chǎn)物的儀器分析數(shù)據(jù)支持如下的式20結構。1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)7.62(d，1H，J＝6Hz)，7.55-7.38(mB，5H)，7.32(d，1H，J＝6Hz)，7.20(s，1H)，5.95(s，1H)，4.10(s，2H)，3.80-3.65(m，2H)，3.62-3.20(m，7H)，3.15-2.90(m，4H)，2.10-1.90(m，4H)

(實施例7)(7-1)將用銠-二氧化鋁催化還原2.56g 2，6-二甲基-4-羥基哌啶的鹽酸溶液得到的3.05g 2，6-二甲基-4-羥基哌啶鹽酸鹽溶于20ml水中，在冰浴中向溶液中加入19ml 2N氫氧化鈉水溶液。向該溶液中依次滴加入40ml THF和2.7ml芐氧羰基氯，溶液在室溫下攪拌2小時。殘余物用乙酸乙酯萃取，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾分離干燥劑后，濾液在減壓下濃縮，所得的殘余物通過硅膠柱色譜純化。由用氯仿-甲醇(10∶1v/v)洗脫的餾份得到1.91g N-芐氧羰基-2，6-二甲基-4-羥基哌啶，為無色的油狀產(chǎn)物(產(chǎn)率39％)。(7-2)將1.91g N-芐氧羰基-2，6-二甲基-4-羥基哌啶溶于10ml甲苯中，在冰浴中向該溶液中加入1.70g溴乙酸叔丁基酯、0.08g叔丁基硫酸銨和1ml水，然后加入氫氧化鈉水溶液。溶液在室溫下攪拌過夜，用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾分離干燥劑后，濾液在減壓下濃縮，所得的殘余物通過硅膠柱色譜純化。由用氯仿-甲醇(100∶1v/v)洗脫的餾份得到1.11g N-芐氧羰基-4-叔丁氧羰基甲氧基-2，6-二甲基-4-羥基哌啶，為油狀產(chǎn)物(產(chǎn)率41％)。(7-3)將1.11g N-芐氧羰基-4-叔丁氧羰基甲氧基-2，6-二甲基哌啶溶于5ml二氯甲烷中，加入2ml三氟乙酸。溶液在室溫下攪拌過夜，所得的溶液在減壓下濃縮，在減壓下濃縮濾液，所得的殘余物通過硅膠柱色譜純化。由用氯仿-甲醇(9∶1v/v)洗脫的餾份得到0.61g N-芐氧羰基-4-羧基甲氧基-2，6-二甲基哌啶，為無色油狀產(chǎn)物(產(chǎn)率65％)。(7-4)將0.61g N-芐氧羰基-4-羧基甲氧基-2，6-二甲基哌啶溶于15ml DMF中，在冰浴中向溶液中加入0.88g BOP試劑，0.45g實施例2得到的7-氨基-2-(2-(乙氧羰基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉和0.80ml三乙胺，溶液在室溫下攪拌過夜，所得的溶液用乙酸乙酯萃取，用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液依次洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾分離干燥劑后，濾液在減壓下濃縮，殘余物通過硅膠柱色譜純化。由用氯仿-甲醇(100∶1v/v)洗脫的餾份得到0.74g 7-[1-(芐氧羰基)-2，6-二甲基哌啶-4-基氧基乙酰氨基]-2-[2-(乙氧羰基)乙基]-1，2，3，4-四氫異喹啉，為油狀產(chǎn)物(產(chǎn)率71％)。(7-5)將0.53g 7-[1-(芐氧羰基)-2，6-二甲基哌啶-4-基氧基乙酰氨基]-2-[2-(乙氧羰基)乙基〕-1，2，3，4-四氫異喹啉溶于10ml甲醇中，向該溶液中加入0.28g碳酸鉀和1ml水，溶液在升高溫度下回流攪拌1小時，通過加入稀鹽酸使所得的溶液酸化，在減壓下濃縮，并且溶于無水乙醇中。過濾分離出不溶物，得到0.58g 7-[1-(芐氧羰基)-2，6-二甲基哌啶-4-基氧基乙酰氨基]-2-(2-(羧基乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉，為無色非晶狀固體(產(chǎn)率100％)。(7-6)將0.21g 7-[1-(芐氧羰基)-2，6-二甲基哌啶-4-基氧基乙酰氨基]-2-(2-(羧基乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉溶于5ml乙醇中，向溶液中加入催化量的10％鈀-炭，溶液在氫氣氛下攪拌過夜，過濾分離出催化劑，在減壓下濃縮濾液，得到7-(2，6-二甲基哌啶-4-基氧基乙酰氨基)-2-(2-羧基乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉，為無色非晶形固體。該產(chǎn)物的儀器分析數(shù)據(jù)支持如下的式21結構。1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)7.20(s，1H)，7.20(d，2H)，7.15(d，2H)，4.18(s，2H)，4.02(s，2H)，3.75-3.63(m，1H)，3.65-2.98(m，8H)，2.55(t，2H)，2.40-2.10(m，2H)，1.43-1.30(m，8H)

(實施例8)(8-1)在冰浴中向3.2g氫化鈉的四氫呋喃(THF)懸浮液(160ml)中加入15.0g1-芐基-4-哌啶酮的THF溶液(15ml)，溶液在室溫下攪拌30分鐘。向此溶液中加入5.92ml甲基碘，溶液在60℃下攪拌4小時。通過過濾分離沉淀的鹽，減壓濃縮濾液后向濃縮物中加入水。用乙酸乙酯萃取溶液，利用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。硅膠柱色譜純化殘留物，由乙酸乙酯-己烷(1∶1v/v)洗脫的餾分中得到3.98g 1-芐基-3-甲基-4-哌啶酮(產(chǎn)率25％)。
(8-2)在冰浴中將3.98g 1-芐基-3-甲基-4-哌啶酮的乙酸乙酯溶液加入到0.78g氫化鋁鋰的乙醚懸浮液中，回流加熱溶液3小時。向溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取溶液，用飽和氯化氫水溶液洗滌有機層。用無水硫酸鈉干燥溶液并減壓濃縮。硅膠柱色譜純化殘留物，由氯仿-甲醇(19∶1v/v)洗脫的餾分中得到2.76g 1-芐基-4-羥基-3-甲基哌啶(產(chǎn)率69％)，為油狀產(chǎn)物。
(8-3)將2.33g 1-芐基-4-羥基-3-甲基哌啶溶解在50ml甲醇中，向溶液中加入催化量氫氧化鈀-炭。溶液在氫氣氣氛下攪拌過夜，通過過濾分離催化劑后，減壓濃縮殘留物后得到4-羥基-3-甲基哌啶，該哌啶為黃色油狀產(chǎn)物。所得殘留物溶解在15ml水和45ml THF中，在冰浴中向溶液中加入1.62ml 2N氫氧化鈉水溶液和芐氧基碳酰氯。在室溫下攪拌所得溶液2小時，用乙酸乙酯萃取，用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。過濾分離干燥劑后，減壓濃縮濾液。硅膠柱色譜純化所得殘留物，由氯仿-甲醇(1003v/v)洗脫的餾分中得到2.60g N-芐氧基羰基-4-羥基-3-甲基哌啶(產(chǎn)率92％)，為油狀產(chǎn)物。
(8-4)將2.53g N-芐氧基羰基-4-羥基-3-甲基哌啶溶解在20ml甲苯中，向此溶液中加入2.96g溴乙酸叔丁酯、0.1g硫酸叔丁銨和1ml水。在冰浴中向此溶液中滴入氫氧化鈉(10.1g)水溶液，溶液在室溫下攪拌過夜。用水和飽和氯化鈉溶液洗滌所得溶液，用無水硫酸鈉干燥。過濾分離干燥劑后，減壓濃縮濾液。硅膠柱色譜純化所得殘留物，由氯仿-甲醇(1003v/v)洗脫的餾分中得到1.59g N-芐氧基羰基-4-叔丁氧基羰基甲氧基-3-甲基哌啶(產(chǎn)率44％)，為油狀產(chǎn)物。
(8-5)將1.59g N-芐氧基羰基-4-叔丁氧基羰基甲氧基-3-甲基哌啶溶解在20ml二氯甲烷，向溶液中加入5ml三氟乙酸。溶液在室溫下攪拌過濾，減壓濃縮所得溶液得到N-芐氧基羰基-4-羰基甲氧基-3-甲基哌啶，為無色油狀產(chǎn)物。將濃縮液溶解在40ml DMF中，在冰浴中向此溶液中加入1.93g BOP試劑、1.09g實施例2中獲得的7-氨基-2-(2-(乙氧基羰基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉和1.33g三乙胺。溶液在室溫下攪拌過夜，用乙酸乙酯萃取所得溶液，用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。通過過濾分離干燥劑后，減壓濃縮濾液。硅膠柱色譜純化所得殘留物，由氯仿-甲醇(100∶3v/v)洗脫的餾分中得到1.14g 7-〔1-(芐氧基羰基)-2-甲基哌啶-4-基氧基乙酰氨基〕-2-〔2-(乙氧基羰基)乙基〕-1，2，3，4-四氫異喹啉(產(chǎn)率49％)，為油狀產(chǎn)物。
(8-6)將0.50g 7-〔1-(芐氧基羰基)-2-甲基哌啶-4-基氧基乙酰氨基〕-2-〔2-(乙氧基羰基)乙基〕-1，2，3，4-四氫異喹啉溶解在10ml甲醇中，向溶液中加入0.26g碳酸鉀和lml水。加熱所得溶液并在回流條件下攪拌2小時，通過加入稀鹽酸酸化，減壓濃縮并溶解在無水乙醇中。過濾分離不溶物并濃縮濾液。硅膠柱色譜純化所得殘留物，由氯仿-甲醇(1002v/v)洗脫的餾分中得到0.43g 7-〔1-(芐氧基羰基)-3-甲基哌啶-4-基氧基乙酰氨基〕-2-(2-羰基乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉(產(chǎn)率91％)，為無色非晶形固體。
(8-7)將0.43g 7-〔1-(芐氧基羰基)-3-甲基哌啶-4-基氧基乙酰氨基〕-2-(2-羰基乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉溶解在10ml甲醇中，向溶液中加入催化量10％鈀-炭。溶液在氫氣氣氛下攪拌過夜，通過過濾分離催化劑。減壓濃縮濾液，得到0.29g 7-(3-甲基哌啶-4-基氧基乙酰氨基)-2-(2-羰基乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉(產(chǎn)率92％)，為無色非晶形固體。該產(chǎn)物的儀器分析數(shù)據(jù)支持下列式22的結構式。1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)7.59(s，1H)，7.50-7.48(m，1H)，7.26-7.23(m，1H)，4.49(s，1H)，4.21(dd，2H，J＝14.8，36.0Hz)，3.67-3.61(m，1H)，3.58(t，2H，J＝6.8Hz)，3.48-3.35(m，4H)，3.21-3.18(m，2H)，3.08-3.02(m，1H)，2.97(t，2H，J＝6.8Hz)，2.82-2.77(m，1H)，2.35-2.26(m，1H)，2.12-2.05(m，1H)，1.83-1.74(m，1H)

(實施例9)(9-1)將2.21g 7-硝基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽溶解在40ml乙醇中，向此溶液中加入5.1g碳酸氫鈉、1.55g分別合成的氯丁酸-3-乙酯和催化量碘化鉀。加熱溶液并在回流下攪拌過夜，向反應混合物中加入水。用乙酸乙酯萃取混合物，用飽和氯化鈉水溶液洗滌并用無水硫酸鈉干燥。過濾分離干燥劑后減壓濃縮濾液，硅膠柱色譜純化所得殘留物。由氯仿-甲醇(1001v/v)洗脫的餾分中得到0.43g 2-〔2-(乙氧基羰基)-1-甲基乙基〕-7-硝基-1，2，3，4-四氫異喹啉(產(chǎn)率14％)，為油狀產(chǎn)物。
(9-2)將0.43g 2-〔2-(乙氧基羰基)-1-甲基乙基〕-7-硝基-1，2，3，4-四氫異喹啉溶解在10ml乙醇中，向此溶液中加入1.23g氯化錫二水合物?；亓骷訜崛芤?0分鐘，使其進行反應。通過加入飽和碳酸氫鈉水溶液使所得溶液呈堿性，利用硅藻土分離不溶物。用乙酸乙酯萃取溶液，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。過濾分離干燥劑后，減壓濃縮殘留物得到0.36g 7-氨基-2-〔2-(乙氧基羰基)-1-甲基乙基〕-1，2，3，4-四氫異喹啉(產(chǎn)率93％)，為褐色油狀產(chǎn)物。
(9-3)將0.36g 7-氨基-2-〔2-(乙氧基羰基)-1-甲基乙基〕-1，2，3，4-四氫異喹啉溶解在30ml DMF中，在冰浴中向此溶液中加入0.40g分別合成的1-(芐氧基羰基)-4-(羰基甲氧基)哌啶、0.67g BOP試劑和0.58ml三乙胺。溶液在室溫下攪拌過夜，用乙酸乙酯萃取所得溶液，用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。通過過濾分離干燥劑后，減壓濃縮濾液，硅膠柱色譜純化所得殘留物。由氯仿-甲醇(1001v/v)洗脫的餾分中得到0.73g 7-〔1-(芐氧基羰基)哌啶-4-基氧基乙酰氨基〕-2-〔2-(乙氧基羰基)-1-甲基乙基〕-1，2，3，4-四氫異喹啉(產(chǎn)率99％)，為油狀產(chǎn)物。
(9-4)將0.41g 7-〔1-(芐氧基羰基)哌啶-4-基氧基乙酰氨基〕-2-〔2-(乙氧基羰基)-1-甲基乙基〕-1，2，3，4-四氫異喹啉溶解在10ml甲醇中，向溶液中加入0.25g碳酸鉀和1ml水。在攪拌條件下回流加熱溶液3小時。通過加入稀鹽酸酸化所得溶液后減壓濃縮溶液并溶解在無水乙醇中。過濾分離不溶物，硅膠柱色譜純化殘留物。由氯仿-甲醇(10∶1v/v)洗脫的餾分中得到0.25g 7-〔1-(芐氧基羰基)哌啶-4-基氧基乙酰氨基〕-2-(2-羧基-1-甲基乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉(產(chǎn)率65％)，為無色非晶形固體。
(9-5)將0.25g 7-〔1-(芐氧基羰基)哌啶-4-基氧基乙酰氨基〕-2-(2-羧基-1-甲基乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉溶解在10ml甲醇中，向溶液中加入催化量10％鈀-炭。溶液在氫氣氣氛下攪拌過夜。通過過濾分離催化劑，濃縮濾液得到0.12g 7-(哌啶-4-基氧基乙酰氨基)-2-(2-羧基-1-甲基乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉(產(chǎn)率69％)，為無色非晶形固體。該產(chǎn)物的儀器分析數(shù)據(jù)支持下列式23的結構式。1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)7.55(s，1H)，7.50(d，1H，J＝6Hz)，7.22(d，1H，J＝6Hz)，4.12(s，2H)，3.85-3.78(m，1H)，3.75(s，2H)，3.60-3.28(m，8H)，3.20-2.95(m，4H)，2.35-1.92(m，4H)

(實施例10)(10-1)將5.0g乙氧苯胺溶解在50ml二氯甲烷中，在0℃下向此溶液中加入7.0ml三乙胺和3.6ml乙酰氯。溶液在室溫下攪拌2小時，用水、檸檬酸水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥。通過過濾分離分離的干燥劑后，硅膠柱色譜純化溶液得到5.52g N-乙酰基乙氧苯胺(產(chǎn)率82％)，為白色晶體。
(10-2)在室溫下向5.52g N-乙?；已醣桨分屑尤?0.0g多磷酸，溶液在200℃下攪拌2小時。將反應混合物注入到冰中，用氫氧化鈉水溶液中和，用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。通過過濾分離干燥劑，硅膠柱色譜純化得到5.00g 1-甲基-3，4-二氫異喹啉(產(chǎn)率100％)，為褐色油狀產(chǎn)物。
(10-3)在0℃下將1.0g 1-甲基-3，4-二氫異喹啉溶解在7.0ml濃硝酸中，向溶液中滴入14.0ml發(fā)煙硝酸。溶液在相同溫度下攪拌1小時，在室溫下過夜。將反應混合物注入到冰中，用氫氧化鈉水溶液中和，用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鈉干燥。通過過濾分離干燥劑，硅膠柱色譜純化濾液得到1.08g 1-甲基-7-硝基-3，4-二氫異喹啉(產(chǎn)率82％)，為白色晶體。
(10-4)將1.08g 1-甲基-7-硝基-3，4-二氫異喹啉溶解在10ml甲醇中，在0℃下向溶液中加入0.43g硼氫化鈉。溶液在室溫下攪拌過夜，向反應混合物中加入水。用乙酸乙酯萃取混合物，用飽和氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鈉干燥溶液。通過過濾分離干燥劑，硅膠柱色譜純化濾液得到0.90g 1-甲基-7-硝基-1，2，3，4-四氫異喹啉(產(chǎn)率82％)，為油狀產(chǎn)物。
(10-5)將0.90g 1-甲基-7-硝基-1，2，3，4-四氫異喹啉溶解在10ml甲醇中，向溶液中加入1.97g碳酸氫鈉、2.55g溴丙酸乙酯和催化量碘化鉀。在攪拌條件下回流加熱溶液，用乙酸乙酯萃取。在用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌之后，用無水硫酸鈉干燥。通過過濾分離干燥劑，硅膠柱色譜純化濾液得到0.90g 2-〔2-(乙氧基羰基)乙基〕-1-甲基-7-硝基-1，2，3，4-四氫異喹啉(產(chǎn)率65％)，為油狀產(chǎn)物。
(10-6)將0.90g 2-〔2-(乙氧基羰基)乙基〕-1-甲基-7-硝基-1，2，3，4-四氫異喹啉溶解在10ml乙醇中，向此溶液中加入2.78g氯化錫二水合物。在攪拌條件下回流加熱溶液2小時。用碳酸氫鈉水溶液中和所得溶液，用乙酸乙酯萃取。用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鈉干燥溶液。通過過濾分離干燥劑，蒸餾溶劑得到0.69g 7-氨基-2-〔2-(乙氧基羰基)乙基〕-1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉，為油狀產(chǎn)物。將未進一步純化的此產(chǎn)物溶解在10ml DMF中，向此溶液中加入0.92g分別合成的1-(芐氧基羰基)-4-(羧基甲氧基)哌啶和0.75g1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺。溶液在室溫下攪拌過夜，用乙酸乙酯萃取所得溶液，用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。通過過濾分離干燥劑后，硅膠柱色譜純化濾液得到1.00g 7-〔1-(芐氧基羰基)哌啶-4-基氧基乙酰氨基〕-2-〔2-(乙氧基羰基)乙基〕-1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉(產(chǎn)率71％)，為油狀產(chǎn)物。
(10-7)將1.00g7-〔1-(芐氧基羰基)哌啶-4-基氧基乙酰氨基〕-2-〔2-(乙氧基羰基)乙基〕-1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉溶解在5ml乙醇中，向溶液中加入2.0ml 2N氫氧化鈉水溶液。溶液在室溫下攪拌過夜。酸化所得溶液，減壓濃縮并溶解在無水乙醇中。通過過濾分離不溶物，蒸除溶劑。硅膠柱色譜純化殘留物得到0.59g 7-〔1-(芐氧基羰基)哌啶-4-基氧基乙酰氨基〕-2-(2-羧基乙基)-1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽(產(chǎn)率62％)，為非晶形固體。
(10-8)將0.59g 7-〔1-(芐氧基羰基)哌啶-4-基氧基乙酰氨基〕-2-(2-羧基乙基)-1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽溶解在10ml甲醇中，向溶液中加入催化量10％鈀-炭。溶液在氫氣氣氛下攪拌過夜。減壓蒸餾溶劑，硅膠柱色譜純化殘留物得到0.20g 2-(2-羧基乙基)-1-甲基-7-(哌啶-4-基氧基乙酰氨基)-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽(產(chǎn)率42％)，為無色非晶形固體。該產(chǎn)物的儀器分析數(shù)據(jù)支持下列式24的結構式。1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)7.60(s，1H)，7.54-7.51(d，1H，J＝8.4Hz)，7.39-7.34(d，1H，J＝8.4Hz)，4.48(s，2H)，3.98-3.80(m，2H)，3.60-3.12(m，10H)，2.95-2.87(t，2H，J＝6.4Hz)，2.18-1.98(m，4H)，1.36-1.30(d，3H，J＝10.0Hz)

(實施例11)(11-1)在0℃下將3.22g甲酸乙酯滴入到4.90g β-甲基乙氧苯胺，在相同溫度下進行反應30分鐘，在升溫下回流2小時。減壓蒸餾過量的甲酸乙酯，硅膠柱色譜純化殘留物得到6.18gN-甲?；?β-甲基乙氧苯胺(產(chǎn)率100％)，為油狀產(chǎn)物。
(11-2)利用6.18g N-甲?；?β-甲基乙氧苯胺和60.0g多磷酸，重復實施例10的步驟，得到4.19g 4-甲基-3，4-二氫異喹啉(產(chǎn)率89％)，為褐色油狀產(chǎn)物。
(11-3)將2.00g 4-甲基-3，4-二氫異喹啉溶解在20ml乙醇中，向此溶液中加入催化量10％鈀-炭。溶液在氫氣氣氛中攪拌過夜，通過過濾分離催化劑。減壓蒸餾溶劑得到2.13g 4-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉，將沒有進一步純化的該產(chǎn)物溶解在7.0ml濃硫酸中。在冰浴中向此溶液中慢慢加入1.53g硝酸鉀，溶液在相同溫度下攪拌1小時，在室溫下過夜。將反應混合物注入到冰中，用氫氧化鈉水溶液中和，用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。通過過濾分離干燥劑后，硅膠柱色譜純化濾液得到1.97g 4-甲基-7-硝基-1，2，3，4-四氫異喹啉(產(chǎn)率74％)，為無色油狀產(chǎn)物。
(11-4)利用2.28g 4-甲基-7-硝基-1，2，3，4-四氫異喹啉、2.99g碳酸氫鈉、3.22g溴丙酸乙酯和催化量碘化鉀，重復實施例2的步驟，得到2.52g 2-〔2-(乙氧基羰基)乙基〕-4-甲基-7-硝基-1，2，3，4-四氫異喹啉(產(chǎn)率73％)，為油狀產(chǎn)物。
(11-5)利用2.39g 2-〔2-(乙氧基羰基)乙基〕-4-甲基-7-硝基-1，2，3，4-四氫異喹啉和7.38g氯化錫二水合物進行還原，通過利用2.86g 1-(芐氧基羰基)-4-(羧基甲氧基)哌啶和2.3 3g 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺重復實施例2的步驟，得到3.80g7-〔1-(芐氧基羰基)哌啶-4-基氧基乙酰氨基〕-2-〔2-(乙氧基羰基)乙基〕-4-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉(87％)，為油狀產(chǎn)物。
(11-6)利用3.80g 7-〔1-(芐氧基羰基)哌啶-4-基氧基乙酰氨基〕-2-〔2-(乙氧基羰基)乙基〕-4-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉和7.1ml 2N氫氧化鈉水溶液，重復實施例2的步驟，得到3.17g 7-〔1-(芐氧基羰基)哌啶-4-基氧基乙酰氨基〕-2-(2-羧基乙基)-4-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽(產(chǎn)率82％)，為非晶形固體。
(11-7)利用3.17g 7-〔1-(芐氧基羰基)哌啶-4-基氧基乙酰氨基〕-2-(2-羧基乙基)-4-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽，重復實施例2的步驟，得到2.36g 2-(2-羧基乙基)-4-甲基-7-(哌啶-4-基氧基乙酰氨基)-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽(產(chǎn)率98％)，為無色非晶形固體。該產(chǎn)物的儀器分析數(shù)據(jù)支持下列式25的結構式。1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)7.60-7.55(m，3H)，7.41-7.36(d，1H，J＝7.2Hz)，4.47(s，2H)，4.14(s，2H)，3.88-3.82(m，1H)，3.79-3.70(m，1H)，3.60-3.52(t，2H，J＝6.8Hz)，3.46-3.32(m，4H)，3.22-3.10(m，2H)，2.97-2.90(t，2H，J＝6.8Hz)，2.18-1.98(m，4H)，1.44-1.39(d，3H，J＝6.8Hz)

(實施例12)(12-1)利用5.00gα，α-二甲基乙氧苯胺和2.98g甲酸乙酯，重復實施例11的步驟，得到4.31g N-甲?；?α，α-二甲基乙氧苯胺(產(chǎn)率73％)，為油狀產(chǎn)物。
(12-2)利用3.94g N-甲?；?α，α-二甲基乙氧苯胺和40.0g多磷酸，重復實施例11的步驟，得到0.58g 3，3-二甲基-3，4-二氫異喹啉(產(chǎn)率16％)，為褐色油狀產(chǎn)物。
(12-3)將0.58g 3，3-二甲基-3，4-二氫異喹啉進行催化氫化還原并加到2.0ml濃硫酸中，利用0.35g硝酸鉀，重復實施例11的步驟，得到0.48g 3，3-二甲基-7-硝基-1，2，3，4-四氫異喹啉(產(chǎn)率64％)，為褐色油狀產(chǎn)物。
(12-4)利用0.28g 3，3-二甲基-7-硝基-1，2，3，4-四氫異喹啉、0.29g碳酸氫鈉、0.32g溴丙酸乙酯和催化量碘化鉀，重復實施例11的步驟，得到0.12g 3，3-二甲基-2-〔2-(乙氧基羰基)乙基〕-7-硝基-1，2，3，4-四氫異喹啉(產(chǎn)率34％)，為油狀產(chǎn)物。
(12-5)利用0.12g 3，3-二甲基-2-〔2-(乙氧基羰基)乙基〕-7-硝基-1，2，3，4-四氫異喹啉和0.35g氯化錫二水合物進行還原反應，利用0.14g 1-(芐氧基羰基)-4-(羧基甲氧基)哌啶和0.12g 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺，重復實施例1的步驟，得到0.14g 7-〔1-(芐氧基羰基)哌啶-4-基氧基乙?；被?3，3-二甲基-2-〔2-(乙氧基羰基)乙基〕-1，2，3，4-四氫異喹啉(產(chǎn)率66％)，為油狀產(chǎn)物。
(12-6)利用0.14g 7-〔1-(芐氧基羰基)哌啶-4-基氧基乙酰基氨基〕-3，3-二甲基-2-〔2-(乙氧基羰基)乙基〕-1，2，3，4-四氫異喹啉和0.3ml 2N氫氧化鈉水溶液，重復實施例1的步驟，得到0.13g 7-〔1-(芐氧基羰基)哌啶-4-基氧基乙?；被?2-(2-羧基乙基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽(產(chǎn)率96％)，為非晶形固體。
(12-7)利用0.13g 7-〔1-(芐氧基羰基)哌啶-4-基氧基乙?；被?2-(2-羧基乙基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽，重復實施例1的步驟，得到0.07g 2-(2-羧基乙基)-3，3-二甲基-7-(哌啶-4-基氧基乙酰氨基)-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽(產(chǎn)率74％)，為非晶形固體。該產(chǎn)物的儀器分析數(shù)據(jù)支持下列式26的結構式。1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)7.61(s，1H)，7.55-7.50(d，1H，J＝8.4Hz)，7.21-7.17(d，1H，J＝8.4Hz)，4.50(s，2H)，4.20(s，2H)，3.86-3.80(m，1H)，3.56-3.47(t，2H，J＝6.4Hz)，3.47-3.36(m，2H)，3.19-3.07(m，4H)，2.94-2.86(t，3H，J＝6.4Hz)，2.18-1.97(m，4H)，1.51(s，6H)

(實施例13)將1.08g 7-(哌啶-4-基氧基乙?；被?-2-(2-(乙氧基羰基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉溶解在10ml DMF中，向此溶液中加入4-硝基苯基碳酸(乙酰氧基)甲基酯的DMF溶液(5ml)。溶液在室溫下攪拌22小時，向此溶液中加入水。用乙酸乙酯萃取，用8％氫氧化鈉水溶液和水洗滌，用硫酸鈉干燥。減壓蒸餾溶劑，將殘留物溶解在10ml乙醇中。在溶液中引入鹽酸氣體，靜置溶液。通過過濾分離所得晶體，得到0.57g 7-((N-(乙酰氧基甲氧基羰基)哌啶)-4-基氧基乙?；被?-2-(2-(乙氧基羰基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽(產(chǎn)率38％)。該產(chǎn)物的儀器分析數(shù)據(jù)支持下列式27的結構式。
熔點116-117℃1H-NMR(CD3OD)d/ppm7.62(s，1H)，7.44(d，J＝8.4Hz，1H)，7.24(d，J＝8.4Hz，1H)，5.72(s，2H)，4.46(brs，1H)，4.22(q，J＝7.2Hz，2H)，4.15(s，2H)，3.87-3.12(m，11H)，2.97(t，J＝7.2Hz，2H)，2.07(s，3H)，2.00-1.88(m，2H)，1.70-1.59(m，2H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H)

(實施例14)將0.60g 7-(哌啶-4-基氧基乙?；被?-2-(2-(乙氧基羰基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉溶解溶解在5ml DMF中，向此溶液中加入4-硝基苯基碳酸1-(乙酰氧基)乙基酯的DMF溶液(3ml)。溶液在室溫下攪拌22小時，向此溶液中加入水。用乙酸乙酯萃取，用8％氫氧化鈉水溶液和水洗滌，用硫酸鈉干燥。減壓蒸餾溶劑，硅膠色譜純化殘留物，得到0.61g 7-((N-(乙酰氧基)乙氧基羰基)哌啶)-4-基氧基乙酰基氨基)-2-(2-(乙氧基羰基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽(產(chǎn)率76％)，為桔黃色油狀產(chǎn)物。該產(chǎn)物的儀器分析數(shù)據(jù)支持下列式28的結構式。1H-NMR(CD3OD)d/ppm8.26(s，1H)，7.31(d，J＝2.0Hz，1H)，7.25(J＝8.4Hz，1H)，7.02(d，J＝8.4Hz，1H)，6.79(q，J＝5.2Hz，1H)，4.13(q，J＝7.1Hz，2H)，4.05(s，2H)，3.83-3.79(m，2H)，3.69(t，J＝7.3Hz，2H)，3.61(s，2H)，3.67-3.61(m，1H)，3.24-3.18(m，2H)，2.85-2.82(m，4H)，2.73(t，J＝6.0Hz，2H)，2.56(t，J＝7.3Hz，2H)，2.05(s，3H)，1.95-1.89(m，2H)，1.68-1.59(m，2H)，1.48(d，J＝5.2Hz，3H)，1.23(t，J＝7.1Hz，3H)

(實施例15)將0.64g 7-(哌啶-4-基氧基乙?；被?-2-(2-(乙氧基羰基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉溶解在5ml DMF中，向此溶液中加入4-硝基苯基碳酸(新戊酰氧基)甲酯的DMF溶液(9ml)。溶液在室溫下攪拌18小時，向此溶液中加入水。用乙酸乙酯萃取，用8％氫氧化鈉水溶液和水洗滌，用硫酸鈉干燥。減壓蒸餾溶劑，硅膠色譜純化殘留物，得到0.75g 7-((N-(新戊酰氧基甲氧基羰基)哌啶)-4-基氧基乙?；被?-2-(2-(乙氧基羰基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽(產(chǎn)率84％)，為桔黃色油狀產(chǎn)物。
將該產(chǎn)物溶解在2ml乙酸乙酯中，向此溶液中加入0.37g水合物的乙醇溶液(2ml)。向溶液中加入乙醚，沉淀出晶體，過濾收集晶體。得到0.71g 7-((N-(新戊酰氧基甲氧基羰基)哌啶)-4-基氧基乙?；被?-2-(2-(乙氧基羰基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉甲苯磺酸鹽，為灰色晶體。該產(chǎn)物的儀器分析數(shù)據(jù)支持下列式29的結構式。熔點100-101℃1H-NMR(CD3OD)d/ppm11.43(bs，1H)，8.41(s，1H)，7.58(d，J＝8.0Hz，2H)，7.49(s，1H)，7.41(d，J＝8.0 Hz，1H)，7.14(d，J＝8.0Hz，1H)，7.09(d，J＝8.0Hz，2H)，5.78(s，2H)，4.63-4.58(m，1H)，4.16(q，J＝7.2Hz，2H)，4.09(s，2H)，4.11-4.05(m，2H)，3.91-3.80(m，2H)，3.78-3.72(m，1H)，3.68-3.62(m，1H)，3.53-3.44(m，2H)，3.39-3.18(m，5H)，3.03(t，J＝7.6Hz，2H)，3.00-2.94(m，1H)，2.32(s，3H)，1.98-1.86(m，2H)，1.69-1.59(m，2H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)，1.22(s，9H)

(實施例16)將0.30g 7-(哌啶-4-基氧基乙酰基氨基)-2-(2-(乙氧基羰基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉二氫溴酸鹽溶解在5ml DMF中，向此溶液中順序地加入0.30g碳酸鉀和0.09g氯碳酸己基酯。溶液在室溫下攪拌2小時，向此溶液中加入水。用乙酸乙酯萃取，用8％氫氧化鈉水溶液和水洗滌，用硫酸鈉干燥。減壓蒸餾溶劑，硅膠色譜純化殘留物，得到0.24g 7-((N-(己氧基羰基)哌啶)-4-基氧基乙?；被?-2-(2-(乙氧基羰基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽(產(chǎn)率87％)。該產(chǎn)物的儀器分析數(shù)據(jù)支持下列式30的結構式。1H-NMR(CDCl3)d/ppm8.28(s，1H)，7.32(s，1H)，7.25(d，J＝8.2Hz，1H)，7.03(d，J＝8.2Hz，1H)，4.13(q，6.9Hz，2H)，4.08-4.05(m，4H)，3.86-3.83(m，2H)，3.64-3.59(m，3H)，3.20-3.13(m，2H)，2.86-2.81(m，4H)，2.73(t，J＝6.2Hz，2H)，2.57(t，7.3Hz，2H)，1.93-1.89(m，2H)，1.67-1.55(m，4H)，1.39-1.28(m，6H)，1.25(t，J＝6.9Hz，3H)，0.89(t，J＝6.8Hz，3H)

(實施例17)(17-1)將3.51g 2-(2-(乙氧基羰基)乙基)-7-硝基-1，2，3，4-四氫異喹啉溶解在100ml乙醇中，向溶液中加入13.0ml 2N氫氧化鈉水溶液。在室溫下攪拌過夜。向所得溶液中滴加稀鹽酸，酸化溶液，減壓濃縮溶液，再溶解在無水乙醇中。過濾分離不溶物，蒸餾溶劑得到2-(2-羧基乙基)-7-硝基-1，2，3，4-四氫異喹啉粗晶體。將沒有進一步純化的晶體溶解在20ml DMF中，通過加入1.8ml三乙胺中和溶液。向溶液中加入1.93g苯甲醇、3.42g 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺和1.93g 1-羥基苯并三唑，溶液在室溫下攪拌過夜。用乙酸乙酯萃取所得溶液，用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。通過過濾分離干燥劑后，硅膠色譜純化濾液得到1.60g 2-(2-芐氧基羰基乙基)-7-硝基-1，2，3，4-四氫異喹啉(產(chǎn)率49％)，為油狀產(chǎn)物。
(17-2)將1.80g 2-(2-芐氧基羰基乙基)-7-硝基-1，2，3，4-四氫異喹啉溶解在10ml乙醇中，向溶液中加入4.77g氯化錫二水合物。在攪拌下回流加熱溶液30分鐘。通過加入飽和碳酸氫鈉水溶液中和所得溶液，用乙酸乙酯萃取，用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。通過過濾分離干燥劑后，硅膠色譜純化殘留物得到1.52g 7-氨基-2-(2-芐氧基羰基乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉，為油狀產(chǎn)物。將沒有進一步純化的產(chǎn)物溶解在10ml DMF中，向此溶液中加入分別合成的1.52g 1-(叔丁氧基羰基)-4-(羧基甲氧基)哌啶和0.41g1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺。溶液在室溫下攪拌過夜。用乙酸乙酯萃取，用水飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。通過過濾分離干燥劑后，硅膠色譜純化殘留物得到1.84g 2-(2-芐氧基羰基乙基)-7-〔1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基氧基乙?；被?1，2，3，4-四氫異喹啉(產(chǎn)率68％)，為油狀產(chǎn)物。
(17-3)將1.84g 2-(2-芐氧基羰基乙基)-7-〔1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基氧基乙酰基氨基〕-1，2，3，4-四氫異喹啉溶解在20ml二氯甲烷中，在0℃下向此溶液中加入5.2ml三氟乙酸。溶液在相同溫度下攪拌2小時，減壓濃縮反應溶液得到3.92g 2-(芐氧基羰基乙基)-7-(哌啶-4-基氧基乙?；被?-1，2，3，4-四氫異喹啉三氟乙酸鹽。將沒有進一步純化的此產(chǎn)物溶解在10ml DMF中，通過加入1.4ml三乙胺中和此溶液。向此溶液中加入1.03g分別合成的4-硝基苯基碳酸(乙酰氧基)甲酯，溶液在室溫下攪拌過夜。用乙酸乙酯萃取所得溶液，用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。通過過濾分離干燥劑后，硅膠色譜純化殘留物得到1.78g 7-〔1-(乙酰氧基甲氧基羰基)哌啶-4-基氧基乙?；被?2-(2-芐氧基羰基乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉(產(chǎn)率94％)，為油狀產(chǎn)物。
(17-4)將1.78g 7-〔1-(乙酰氧基甲氧基羰基)哌啶-4-基氧基乙?；被?2-(2-芐氧基羰基乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉溶解在50ml乙醇中，向此溶液中加入催化量10％鈀-炭。溶液在氫氣氣氛下攪拌過夜，通過過濾分離催化劑。減壓蒸餾溶劑后，硅膠色譜純化殘留物得到1.40g 7-〔1-(乙酰氧基甲氧基羰基)哌啶-4-基氧基乙?；被?2-(2-羧基乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉(產(chǎn)率93％)，為非晶形固體。該產(chǎn)物的儀器分析數(shù)據(jù)支持下列式31的結構式。1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)7.54(s，1H)7.54-7.38(d，1H，J＝8.0Hz)，7.22-7.16(d，1H，J＝8.0Hz)，4.24(s，2H)，4.12(s，2H)，3.90-3.62(m，3H)，3.44-2.98(m，10H)，2.72-2.54(t，3H，J＝7.2Hz)，2.08(s，3H)，2.04-1.82(m，2H)，1.74-1.54(m，2H)

(實施例18)(18-1)向2.04g 2-(2-(乙氧基羰基)乙基)-7-硝基-1，2，3，4-四氫異喹啉的乙醇溶液(60ml)中加入3.75ml 2N氫氧化鈉水溶液，溶液在室溫下攪拌14小時。減壓濃縮溶液，向殘留物中加入300ml異丙醇和0.60ml硫酸。回流加熱溶液20小時并減壓濃縮。在向殘留物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液之后，利用乙酸乙酯萃取溶液，用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。硅膠色譜純化殘留物得到1.58g 2-(2-(異丙氧基羰基)乙基)-7-硝基-1，2，3，4-四氫異喹啉(產(chǎn)率74％)。
(18-2)將1.58g 2-(2-(異丙氧基羰基)乙基)-7-硝基-1，2，3，4-四氫異喹啉和1.0g鈀-炭(10％)的甲醇懸浮液(60ml)攪拌一天，通過過濾分離催化劑。減壓濃縮濾液得到1.11g 7-氨基-2-(2-(異丙氧基羰基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉(產(chǎn)率78％)。
(18-3)
將1.11g 7-氨基-2-(2-(異丙氧基羰基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉溶解在15ml DMF中，向此溶液中加入1.27g 1-(芐氧基羰基)-4-(羧基甲氧基)哌啶和2.07g BOP試劑。在冰浴中向此溶液中加入1.77ml三乙胺，室溫溶液在相同溫度下攪拌4小時。在向溶液中加入水后，利用乙酸乙酯萃取溶液，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。硅膠色譜純化殘留物得到1.95g 7-(1-(芐氧基羰基)哌啶-4-基氧基乙?；被?-2-(2-(異丙氧基羰基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉(產(chǎn)率84％)。
(18-4)將1.95g 7-(1-(芐氧基羰基)哌啶-4-基氧基乙?；被?-2-(2-(異丙氧基羰基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉和1.0g鈀-炭(10％)的甲醇懸浮液(50ml)攪拌一天，通過過濾分離催化劑。減壓濃縮濾液，將殘留物溶解在乙醇中。向溶液中加入1.18g甲苯磺酸，再加入醚。收集所得沉淀晶體得到1.97g 7-(哌啶-4-基氧基乙?；被?-2-(2-(異丙氧基羰基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉甲苯磺酸鹽(產(chǎn)率73％)。該產(chǎn)物的儀器分析數(shù)據(jù)支持下列式32的結構式。熔點196-198℃1H-NMR(D2O)d/ppm7.66(d，4H，J＝8.4Hz)，7.34(d，J＝8.4Hz，4H)，7.30(s，1H)，5.75-5.00(m，1H)，4.50-4.32(brs，2H)，4.25(s，2H)，3.90-3.82(m，1H)，3.68-3.52(m，4H)，3.46-3.38(m，2H)，3.22-3.10(m，4H)，2.96(t，J＝6.8Hz，2H)，2.37(s，6H)，2.20-2.10(m，2H)，1.98-1.86(m，2H)，1.26(d，J＝6.4Hz，6H)

(實施例19)(19-1)
向實施例2得到的1.51g 7-(1-(芐氧基羰基)哌啶-4-基氧基乙?；被?-2-(2-(乙氧基羰基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉的甲醇溶液(20ml)中加入2ml碳酸鉀溶液，回流加熱溶液2小時。減壓濃縮溶液，通過加入稀鹽酸酸化，進一步減壓濃縮。向殘留物中加入乙醇，通過過濾分離所形成的沉淀。減壓濃縮殘留物得到1.53g 7-(1-(芐氧基羰基)哌啶-4-基氧基乙酰基氨基)-2-(2-(羧基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽(產(chǎn)率100％)。
(19-2)向0.56g 7-(1-(芐氧基羰基)哌啶-4-基氧基乙酰基氨基)-2-(2-(羧基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽的DMF溶液中加入0.30g碳酸鉀和0.26g新戊酸碘甲酯，溶液在室溫下攪拌10小時。向溶液中加入乙酸乙酯，用水洗滌溶液，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。硅膠色譜純化殘留物得到0.28g 7-(1-(芐氧基羰基)哌啶-4-基氧基乙?；被?-2-(2-(新戊酰氧基甲氧基羰基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉(產(chǎn)率44％)。
(19-3)向96.9mg 7-(1-(芐氧基羰基)哌啶-4-基氧基乙酰基氨基)-2-(2-(新戊酰氧基甲氧基羰基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉中加入1ml氫溴酸-乙酸溶液，攪拌溶液1小時。向溶液中加入乙醚，過濾分離沉淀的晶體得到101mg 7-(哌啶-4-基氧基乙?；被?-2-(2-(新戊酰氧基甲氧基羰基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉二氫溴酸鹽(產(chǎn)率100％)。該產(chǎn)物的儀器分析數(shù)據(jù)支持下列式33的結構式。1H-NMR(D2O)d/ppm7.31(s，3H)，5.81(s，2H)，4.58-4.36(s，2H)，4.26(s，2H)，3.90-3.84(m，1H)，3.70-3.05(m，10H)，2.20-2.10(m，2H)，1.98-1.88(m，2H)，1.18(s，9H)

(實施例20)(20-1)向實施例19得到的0.51g 7-(1-(芐氧基羰基)哌啶-4-基氧基乙酰基氨基)-2-(2-(羧基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽DMF溶液中加入0.34g碳酸鉀和0.38g碳酸環(huán)己基1-碘乙基酯，在室溫下攪拌10小時。向溶液中加入乙酸乙酯，用水洗滌溶液，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。硅膠色譜純化殘留物得到0.23g 7-(1-(芐氧基羰基)哌啶-4-基氧基乙酰基氨基)-2-(2-(1-(環(huán)己氧基羰基氧基)乙氧基羰基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉(產(chǎn)率35％)。
(20-2)向0.23g 7-(1-(芐氧基羰基)哌啶-4-基氧基乙?；被?-2-(2-(1-(環(huán)己氧基羰基氧基)乙氧基羰基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉中加入1ml氫溴酸-乙酸溶液，攪拌溶液1小時。向溶液中加入乙醚，通過過濾分離沉淀的晶體得到115mg 7-(哌啶-4-基氧基乙?；被?-2-(2-(1-(環(huán)己氧基羰基氧基)乙氧基羰基)乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉二氫溴酸鹽(產(chǎn)率48％)。該產(chǎn)物的儀器分析數(shù)據(jù)支持下列式34的結構式。1H-NMR(D2O)d/ppm7.37-7.29(m，3H)，6.77(q，J＝5.6Hz，1H)，4.65-4.59(m，1H)，4.58-4.32(m，3H)，4.26(s，2H)，3.91-3.85(m，1H)，3.68-3.61(m，2H)，3.47-3.39(m，2H)，3.24-3.12(m，6H)，3.08(t，J＝6.8Hz，2H)，2.21-2.13(m，2H)，1.99-1.89(m，2H)，1.88-1.78(m，2H)，1.70-1.59(m，2H)，1.54(d，3H，5.6Hz)，1.51-1.39(m，2H)，1.38-1.19(m，4H)

(實驗)為了評價抑制由ADP(腺苷二磷酸)、凝血酶和纖維蛋白原誘導的聚集的活性，根據(jù)下述方法測定本發(fā)明衍生物對人血小板的抑制。
(1)制備富含血小板血漿、洗滌血小板和α-胰凝乳蛋白酶處理的血小板將肘靜脈的人全血抽進3.8％檸檬酸鈉的10％體積中，然后在135×g(1100rpm)下離心10分鐘。收集上清液得到富含血小板血漿(PRP)。殘留物進一步在1600×g(3000rpm)下離心10分鐘，收集上清液得到低含血小板血漿(PPP)。PRP和PPP被用于由ADP誘導的聚集測定中。與此同時，PRP加到由HEPES緩沖液(pH＝7.4，含0.5％BSA和5.5mM葡萄糖)平衡的Sepharose CL-2B柱(Pharmacia制造)中，收集在空隙體積中洗脫的餾分得到血小板懸浮液，其被用于由凝血酶誘導的聚集測定中。另外，在室溫下利用最終濃度為10U/ml的α-胰凝乳蛋白酶處理洗滌的血小板30分鐘。然后，通過加入胰蛋白酶-胰凝乳蛋白酶抑制劑(0.5mg/ml)使蛋白酶反應停止，α-胰凝乳蛋白酶處理過的血小板懸浮液被用于由纖維蛋白原誘導的聚集測定中。
(2)測定ADP誘導的聚集利用PPP將PRP稀釋至血小板數(shù)量為20至30×1e4/μl，利用集合度計(aggligometer)(HEMATRACER VI，NSB制造)測定由ADP誘導的聚集。將0.2ml PRP置于集合度計的cubette中，cubette中含有25試驗溶液或生理鹽水(對照組)；然后在攪拌(1000rpm)條件下37℃孵化5分鐘。加入25μl ADP溶液，記錄光傳播的時間過程。PRP和PPP的傳播分別標定為0和100％，以加入激動劑后的最大傳播為最大聚集。通過試驗溶液的最大聚集與生理鹽水最大聚集的比例計算50％抑制的濃度(IC50)。
結果示于表1。
(3)測定凝血酶誘導的聚集利用pH為7.4的HEPES緩沖液稀釋血小板懸浮液至血小板數(shù)量為20至30×1e4/μl，分別加入氯化鈣和氯化鎂至2mM(最終濃度)。通過與測定由ADP誘導的聚集相同的方法，利用該血小板懸浮液和HEPES緩沖液(對照組)測定凝血酶誘導的聚集。通過試驗溶液的最大聚集與生理鹽水最大聚集的比例計算50％抑制的濃度(IC50)。
結果示于表1。
(4)測定纖維蛋白原誘導的聚集利用pH為7.4的HEPES緩沖液稀釋α-胰凝乳蛋白酶處理的血小板懸浮液至血小板數(shù)量為20至30×1e4/μl，分別加入氯化鈣和氯化鎂至2mM(最終濃度)，加入PGE1至1μM(最終濃度)。利用該血小板懸浮液和HEPES緩沖液(對照組)測定纖維蛋白原(0.4mg/ml)誘導的聚集。通過試驗溶液的最大聚集與生理鹽水最大聚集的比例計算50％抑制的濃度(IC50)。
結果示于表1。
(5)測定生物利用度(大鼠)通過測定實施例2化合物(式13)(酯的水解產(chǎn)物)，評價給用實施例4-1化合物(式15)的生物利用度。結果發(fā)現(xiàn)生物利用度為13％。
表1由ADP、凝血酶和纖維蛋白原誘導的聚集的抑制作用化 ADP 凝血酶 纖維蛋白原IC50(μM) IC50(μM) IC50(μM)實施例1(式 5.0 4.8 -12)實施例2(式 0.0970.0660.03813)實施例3(式 ＞10 ＞10 -14)實施例5(式 81 43 -19)實施例6(式 2.9 1.9 -20)實施例7(式 ＞10 --21)實施例8(式0.23--22)實施例9(式0.32--23)實施例10(式 0.38--24)實施例11(式 0.15--25)實施例12(式 12 --26)(急性毒性)通過利用ICR雄性小鼠(5周)，評價本發(fā)明四氫異喹啉衍生物的急性毒性。由于所有情況下的LD50均高于300mg，所以四氫異喹啉衍生物的高安全性是確定的。
工業(yè)實用性如上所述，本發(fā)明提供了新的四氫異喹啉衍生物。本發(fā)明四氫異喹啉衍生物顯示出了對聚集的抑制作用，該聚集是如上實驗中所述的由纖維蛋白原誘導的。因此，這些化合物是有效的與血小板聚集有關的疾病治療劑和預防劑，所述疾病是由纖維蛋白原或其它受體粘著蛋白質與GPIIb/IIIa結合引起的。本發(fā)明四氫異喹啉衍生物特別可用作抗血栓形成劑。
權利要求
1.下式(1)表示的四氫異喹啉衍生物 其中(在式1中)B和G獨立地表示被取代基任意取代的(C0-10)亞烷基(所述取代基為(C0-10)烷基，芳基(C0-8)烷基，(C0-10)烷基氨基，?；被?，(C1-10)烷氧基，芳基(C0-8)烷氧基，(芳基(C0-8)烷基)氨基，羥基或鹵代)；D表示氫，(C1-10)烷基，(C1-10)烷氧基羰基，或芳基(C0-8)烷氧基羰基，(C1-10)烷基羰氧基(C1-10)烷氧基羰基，或芳基(C0-10)烷基羰氧基(C1-10)烷氧基羰基；烷基羰氧基(C1-10)烷氧基羰基；E表示被取代基R1、R2、R3和R4任意取代的1，2，3，4-四氫異喹啉，它與2位上的G結合，(所述取代基R1、R2、R3和R4獨立表示(C1-10)烷基，芳基(C0-8)烷基，(C0-10)烷基氨基，?；被?，(C1-10)烷氧基，芳基(C0-8)烷氧基，(芳基(C0-8)烷基)氨基，羥基或鹵代)；L表示羥基(C0-10)烷基氨基，二(C0-10)烷基氨基，(芳基(C0-10)烷基)氨基，(C1-10)烷氧基，芳基(C0-8)烷氧基，(C1-10)烷基羰氧基(C1-10)烷氧基，或芳基(C1-10)烷基羰氧基(C1-10)烷氧基；A表示式2表示的取代基和C表示碳。 其中(在式2中)，M表示氫，(C1-10)烷基，(C1-10)烷氧基羰基，或芳基(C0-8)烷氧基羰基，(C1-10)烷基羰氧基(C1-10)烷摒基羰基，或芳基(C0-10)烷基羰氧基(C1-10)烷氧基羰基；和R5、R6、R7和R8獨立表示氫，(C1-10)烷基，芳基(C0-8)烷基，(C0-10)烷基氨基，?；被?，(C1-10)烷氧基，芳基(C0-8)烷氧基，羥基或鹵代，和C表示碳。
2.含有權利要求1的四氫異喹啉衍生物的藥物制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及下式1表示的四氫異喹啉衍生物，它對由纖維蛋白原引起的聚集具有抑制作用，可有效地作為抗血栓形成劑或血小板聚集抑制劑。本發(fā)明還涉及含有這些化合物的藥物制劑。在式1中，B和G分別代表可由烷基等取代的亞烷基；D代表氫、烷基等；E代表在2-位與G鍵合的1，2，3，4-四氫異喹啉，其可被R
文檔編號C07D401/12GK1167485SQ95196531
公開日1997年12月10日 申請日期1995年10月26日 優(yōu)先權日1994年11月1日
發(fā)明者小濱弘昌, 中田信行, 鈴木雅博, 寺島陽子 申請人:泰爾茂株式會社