專利名稱：：新的胺衍生物，制備它們的方法和它們作為抗心律失常藥的應用的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及用作抗心律失常藥的胺衍生物。具體而言，本發(fā)明涉及具有下列通式(I)的胺衍生物及其鹽，它們具有鉀通道阻斷作用，可以用作，例如，抗心律失常藥。其中A表示通式-(CH2)m-，-(CH2)m-O-，-(CH2)m-NH-或-(CH2)m-SO2-的基團，其中在-(CH2)m-部分中的氫原子可以被一個或多個羥基取代；B表示通式-(CH2)n-，-NR7-(CH2)n-或-CONH-(CH2)n-的基團；R1，R2，R3和R4各自分別表示氫原子，鹵原子，氰基，低級烷基，低級烷氧基，低級烷?；?，硝基，羥基，低級烷基磺酰氧基，苯氧基甲基，雜環(huán)基或通式-NR5R6基團，其中R5和R6各自分別表示氫原子，低級烷?；?，低級烷基或雜環(huán)基；R9表示氫原子，硝基，氨基，鹵原子，低級烷基，低級烷?；被虻图壨榛被?；R8a和R8b表示相同的鹵原子或低級烷氧基或，另一方面，當R8a是氫原子時，R8b表示低級烷基磺酰氨基或鹵原子(如果當R8a是氫原子和R8b是低級烷基磺酰氨基時，R1表示通式-NR5R6基團或雜環(huán)基)；R表示低級烷基或芳基；R7表示氫原子或低級烷基；X表示通式-NR10R11基團，硝基，氰基或雜環(huán)基，其中R10和R11各自分別表示氫原子或低級烷基磺?；?；m表示0-3的整數(shù)；和n表示0-3的整數(shù)。本發(fā)明還包括制備上面陳述的通式(I)的胺衍生物及其鹽的方法，以及它們作為抗心律失常藥的應用。
背景技術：
：作為一種控制全身生理活動機理的鉀通道分布在全身細胞系統(tǒng)包括胰腺β-細胞和心肌中，因此，具有控制鉀通道藥理作用的藥物目前被用于治療各種循環(huán)疾病，例如，抗糖尿病藥，抗心律失常藥等?，F(xiàn)有技術中許多化合物如鉀通道阻斷劑是已知的。例如，在胰腺β-細胞中阻斷鉀通道的口服抗糖尿病藥優(yōu)降糖已經(jīng)被報道在胰腺β-細胞中阻斷依賴ATP的鉀通道并由此誘導胰島素釋放，由此具有降血糖作用；該作用被認為是具有磺酰脲基本結構作為骨架的口服抗糖尿病藥的普通作用機理。在這方面，4-取代的苯甲酸衍生物已知具有與下面兩份參考文獻中報道的相同的作用，《歐洲藥學雜志》(EuropeanJournalofPharmacology)，141，243-251(1987)和《英國藥學雜志》(BritishJournalPharmacology)，93，61-68(1988)。另一方面，在心肌中阻斷鉀通道的化合物具有抗心律失常作用，根據(jù)VaughanWilliams，它們被分類成第1II類抗心律失常藥(參見Anti-ArrhythmicAction，E.M.VaughanWilliams，AcademicPress，1980)。這種化合物的實例最近在日本專利公開說明書Hei3-60814和EP0245997中作為抗心律失常藥被提出，它們是用下列通式(A)表示的化合物Ra是-NO2，-NH2或-NHSO2R1，其中R1是C1-C4烷基；Rb是-NO2，-NH2或R3，其中R3是-NHSO2(C1-C4烷基)或-CONR4R5；R4和R5各自分別表示C1-C4烷基或，當與它們鍵連的氮原子連在一起時，表示1-吡咯烷基，哌啶子基，嗎啉代或N-甲基哌嗪-1-基，只要當Ra和Rb中的一個是-NO2時，另一個不是-NH2；X不是O，S或一鍵；Y是被甲基選擇性取代的1，2-亞乙基；“Alk”是被甲基選擇性取代的1，2-亞乙基，1，3-亞丙基或1，4-亞丁基；R是C1-C4烷基；和R2是H，鹵素，CF3或C1-C4烷基。但是，到目前為止現(xiàn)有技術中的鉀通道阻斷抗心律失常藥包括上面描述的化合物的作用未必令人滿意，甚至那些具有一定程度活性的化合物具有如嚴重副作用表現(xiàn)的問題，由此，現(xiàn)在強烈需要開發(fā)出具有突出的鉀通道阻斷作用的強有效和安全的抗心律失常藥，該藥基本上沒有副作用，因此可以安全地使用。在這種情況下，本發(fā)明人研究了鉀通道阻斷作用的各種化合物種類和它們作為抗心律失常藥的應用，結果證實，上面定義確定的通式(I)的新的胺化合物和它們的鹽的副作用小，同時又具有強有效的鉀通道阻斷作用。本發(fā)明基于該發(fā)現(xiàn)得以完成。發(fā)明描述因此，本發(fā)明涉及通式(I)的新的胺衍生物及其鹽其中A表示通式-(CH2)m-，-(CH2)m-O-，-(CH2)m-NH-或-(CH2)m-SO2-的基團，其中在-(CH2)m-部分中的氫原子可以被一個或多個羥基取代；B表示通式-(CH2)n-，-NR7-(CH2)n-或-CONH-(CH2)n-的基團；R1，R2，R3和R4各自分別表示氫原子，鹵原子，氰基，低級烷基，低級烷氧基，低級烷?；?，硝基，羥基，低級烷基磺酰氧基，苯氧基甲基，雜環(huán)基或通式-NR5R6基團，其中R5和R6各自分別表示氫原子，低級烷?；图壨榛螂s環(huán)基；R9表示氫原子，鹵原子，硝基，氨基，低級烷基，低級烷?；被虻图壨榛被?；R8a和R8b表示相同的鹵原子或低級烷氧基或，另一方面，當R8a是氫原子時，R8b表示低級烷基磺酰氨基或鹵原子(只要當R8a是氫原子和R8b是低級烷基磺酰氨基時，R1表示通式-NR5R6基團或雜環(huán)基)；R表示低級烷基或芳基；R7表示氫原子或低級烷基；X表示通式-NR10R11基團，硝基，氰基或雜環(huán)基，其中R10和R11各自分別表示氫原子或低級烷基磺?；?；m表示0-3的整數(shù)；和n表示0-3的整數(shù)。實施本發(fā)明的最佳方式除非另有說明，本發(fā)明中的各種取代基具有下列含義。鹵原子表示氟原子，氯原子，溴原子或碘原子。低級烷基表示具有1-6，優(yōu)選1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其實例為甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基和叔丁基。低級烷氧基表示具有1-6，優(yōu)選1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，其實例為甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基。低級烷?；侵冈谕榛糠志哂?-6，優(yōu)選1-4個碳原子的烷基羰基，其實例為乙?；?，丙酰基，正丁酰基，異丁酰基，戊?；?，異戊?；托挛祯；?。低級烷基磺酰氧基指具有1-6，優(yōu)選1-4個碳原子的烷基磺酰氧基，其實例為甲磺酰氧基，乙基磺酰氧基，正丙基磺酰氧基，異丙基磺酰氧基，正丁基磺酰氧基，異丁基磺酰氧基，仲丁基磺酰氧基和叔丁基磺酰氧基。雜環(huán)基指飽和或不飽和的含有選擇性可稠合的其中至少有一個是氮原子、氧原子或硫原子的3至6員環(huán)的基團，其實例為吡咯基，噻吩基，呋喃基，吡喃基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，異噻唑基，異噁唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，噠嗪基，吲哚基，吲唑基，喹啉基，異喹啉基，2，3-二氮雜萘基，1，5-二氮雜萘基，喹喔啉基，喹唑啉基，呋咱基，氮雜環(huán)丙烯基，氮雜環(huán)丁烷，吡咯烷基和哌啶基。低級烷酰基氨基指具有氨基與之相鍵連的低級烷?；?，其實例為乙酰氨基，丙酰氨基，正丁酰氨基，異丁酰氨基，戊酰氨基，異戊酰氨基和新戊酰氨基。低級烷基氨基指具有氨基與之相鍵連的低級烷基，其實例為甲基氨基，乙基氨基，正丙基氨基，異丙基氨基，正丁基氨基，異丁基氨基，仲丁基氨基和叔丁基氨基。芳基指除去一個氫原子的芳烴，其實例為苯基，甲苯基，二甲苯基，聯(lián)苯基，萘基，蒽基和菲基，其中優(yōu)選苯基。正如已經(jīng)提到的那樣，上面陳述的通式(I)的本發(fā)明化合物具有象第III類抗心律失常藥那樣的強有效的鉀通道阻斷作用，延長了在心肌和傳導組織中動作電位的持續(xù)時間，因此使得它們對過早刺激更具有不應性。這些化合物在所有體內(nèi)和體外試驗中對心房、心室和傳導組織都是有效的，因此，它們可以用于各種室性和室上性節(jié)律障礙包括心房和心室纖維性顫動的預防和治療。這些化合物不改變搏動的傳導速度，因此，與其他目前通常使用的抗心律失常藥(主要是第I類)相比，它們很少傾向于加速或加重節(jié)律障礙，此外，它們很少引起神經(jīng)副作用。還應注意的是，某些該類化合物具有一定程度的增強收縮力活性，因此特別適用于心泵功能受損的患者。在通式(I)的本發(fā)明化合物中，需要的是這些化合物，其中A表示通式-(CH2)m-，-(CH2)m-O-，-(CH2)m-NH-或-(CH2)m-SO2-的基團，其中在-(CH2)m-部分中的氫原子可以被至少一個羥基取代；B表示通式-(CH2)n-，-NR7-(CH2)n-或-CONH-(CH2)n-的基團；R1，R2，R3和R4各自分別表示氫原子，鹵原子，氰基，具有1-6個碳原子的低級烷基，具有1-6個碳原子的低級烷氧基，在烷基部分具有1-6個碳原子的低級烷?；趸?，羥基，具有1-6個碳原子的低級烷基磺酰氧基，苯氧基甲基，5-元雜環(huán)基或通式-NR5R6基團，其中R5和R6各自分別表示氫原子，在烷基部分具有1-6個碳原子的低級烷酰基，具有1-6個碳原子的低級烷基或5-或6-元雜環(huán)基；R9表示氫原子，鹵原子，硝基，氨基，在烷基部分具有1-6個碳原子的低級烷?；被蚓哂?-6個碳原子的低級烷基氨基；R8a和R8b表示相同的鹵原子或具有1-6個碳原子的低級烷氧基或；R表示具有1-6個碳原子的低級烷基或苯基；R7表示氫原子或具有1-6個碳原子的低級烷基；X表示通式-NR10R11基團，硝基，氰基或咪唑基，其中R10和R11各自分別表示氫原子或具有1-6個碳原子的低級烷基磺酰基；m表示0-2的整數(shù)；和n表示0-2的整數(shù)。在這些優(yōu)選的化合物中，特別優(yōu)選的化合物是那些通式(I)化合物，其中A表示通式-(CH2)m-，-(CH2)m-O-，-(CH2)m-NH-或-(CH2)m-SO2-的基團，其中在-(CH2)m-部分中的氫原子可以被至少一個羥基取代；B表示通式-(CH2)n-，-NR7-(CH2)n-或-CONH-(CH2)n-的基團；R1，R2，R3和R4各自分別表示氫原子，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子，氰基，甲基，甲氧基，乙?；趸?，羥基，甲磺酰氧基，苯氧基甲基，吡咯基或通式-NR5R6基團，其中R5和R6各自分別表示氫原子，乙?；蚣谆?；R9表示氫原子，硝基，氨基，在烷基部分具有1-6個碳原子的低級烷?；被?；R8a和R8b相同，表示氯原子或甲氧基；R表示具有1-3個碳原子的低級烷基或苯基；R7表示氫原子或甲基；X表示通式-NR10R11基團，硝基，氰基或1-咪唑基，其中R10和R11各自分別表示氫原子或甲磺?；?；m表示0-2的整數(shù)；和n表示0-2的整數(shù)。在這些特別優(yōu)選的化合物中，更優(yōu)選的化合物是那些通式(I)的化合物，其中A表示-(CH2)2-，-CH2-O-，-(CH2)2-O-，-CH2-NH-或-(CH2)2-SO2-的基團；B表示-(CH2)2-，-CONH-(CH2)2-或-NH-(CH2)2-的基團；R1表示氫原子，鹵原子，硝基，1-吡咯基，乙酰胺基，氨基，二甲氨基，氰基，具有1-3個碳原子的低級烷基，羥基，甲磺酰氧基或甲磺酰氨基；R2表示氫原子，硝基或鹵原子；R3表示氫原子或硝基；R4表示氫原子，具有1-3個碳原子的低級烷基或鹵原子；R8a和R8b相同，表示氯原子或甲氧基；R9表示氫原子，具有1-3個碳原子的低級烷基，氨基或硝基；R表示具有1-3個碳原子的低級烷基或苯基；和X表示甲磺酰氨基，1-咪唑基，硝基或氰基。通式(I)的最優(yōu)選的化合物是那些其中A表示-(CH2)-O-，-(CH2)2-O-或-(CH2)2-NH-；B表示-(CH2)2-；R1表示氫原子，鹵原子，硝基，1-吡咯基，乙酰胺基，氨基或二甲氨基；R2表示氫原子或硝基；R3和R4表示氫原子；R8a和R8b相同，表示氯原子或甲氧基；R9表示氫原子，甲基，乙基或氨基；R表示甲基；和X表示甲磺酰氨基，1-咪唑基或硝基。通式(I)的本發(fā)明化合物可以再形成可藥用鹽。這種可藥用鹽包括酸加成鹽，由通式(I)的化合物與可藥用的、含陰離子的非毒性酸加成鹽形成酸形成，其實例為無機酸如鹽酸，硫酸，硝酸，磷酸，氫溴酸和發(fā)汗酸，有機羧酸如酒石酸，甲酸，檸檬酸，乙酸，三氯乙酸或三氟乙酸，葡糖酸，苯甲酸，乳酸，富馬酸和馬來酸，和磺酸如甲基磺酸，苯磺酸，對甲苯磺酸和萘磺酸。這種鹽的具體實例包括鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，硫酸鹽或硫酸氫鹽，磷酸鹽或磷酸氫鹽，乙酸鹽，馬來酸鹽，富馬酸鹽，乳酸鹽，酒石酸鹽，檸檬酸鹽，葡糖酸鹽，苯甲酸鹽，甲基磺酸鹽，苯磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽。本發(fā)明還涉及制備上面陳述的通式(I)新的胺衍生物或其鹽的方法。根據(jù)本發(fā)明，通式(I)的胺衍生物或其鹽可以根據(jù)下列方法制備，其特征在于(A)將下列通式(II)的化合物或其鹽與下列通式(IU)的化合物或其鹽反應；(B)還原下列通式(Ia)的化合物或其鹽制備通式(Ib)的化合物或其鹽；(C)將下列通式(Ic)的化合物或其鹽與烷基磺酰鹵反應制備下列通式(Id)的化合物或其鹽；(D)將下列通式(II)的化合物或其鹽與通式(IV)的化合物或其鹽反應制備通式(V)的化合物或其鹽，將由此制備的化合物(V)與通式(VI)的化合物或其鹽反應制備通式(Ie)的化合物或其鹽；或(E)將下列通式(VII)的化合物或其鹽與通式(VIII)的化合物或其鹽反應制備通式(If)的化合物或其鹽。本發(fā)明的這些方法可以用下列反應路線表示。方法A方法B方法C方法D方法E在這些反應路線中，A表示通式-(CH2)m-，-(CH2)m-O-，-(CH2)m-NH-或-(CH2)m-SO2-的基團，其中在-(CH2)m-部分中的氫原子可以被至少一個羥基取代；B表示通式-(CH2)n-，-(NR7)-(CH2)n-或-CONH-(CH2)n-的基團；R1，R2，R3和R4各自分別表示氫原子，鹵原子，氰基，低級烷基，低級烷氧基，低級烷酰基，硝基，羥基，低級烷基磺酰氧基，苯氧基甲基，雜環(huán)基或通式-NR5R6基團，其中R5和R6各自分別表示氫原子，低級烷?；?，低級烷基或雜環(huán)基；R9表示氫原子，硝基，氨基，低級烷基，低級烷?；被?，鹵原子或低級烷基氨基；R8a和R8b表示相同的鹵原子或低級烷氧基或，另一方面，當R8a是氫原子時，R8b表示低級烷基磺酰氨基或鹵原子(只要當R8a是氫原子和R8b是低級烷基磺酰氨基時，R1表示通式-NR5R6基團或雜環(huán)基)；R表示低級烷基或芳基；R7表示氫原子或低級烷基；X表示通式-NR10R11基團，硝基，氰基或雜環(huán)基，其中R10和R11各自分別表示氫原子或低級烷基磺?；?；m表示0-3的整數(shù)；和n表示0-3的整數(shù)。L表示反應離去基團，其實例為鹵原子如氯，溴或碘，烷基磺酰氧基如甲磺酰氧基，苯磺酰氧基或甲苯磺酰氧基；A’除了不是-(CH2)m-之外與A具有相同的含義；R10a和R11a中的一個是氫原子，而另一個是低級烷基磺?；籖1a，R2a，R3a，R4a，R9a和Xa相應地與上面的R1，R2，R3，R4，R9和X具有相同的含義，只要它們中的至少一個是硝基；和R1b，R2b，R3b，R4b，R9b和Xb相應地與上面的R1，R2，R3，R4，R9和X具有相同的含義，只要它們中的至少一個是氨基。下面更具體地逐一描述制備本發(fā)明通式(I)的化合物的方法A至方法E。方法A根據(jù)本發(fā)明的方法A，將通式(II)的苯胺衍生物或其鹽與通式(III)的化合物或其鹽反應制備通式(I)的化合物或其鹽。方法A中的反應通?？梢栽谟谢驔]有酸受體存在下，優(yōu)選在有機溶劑中進行。在反應中，可以使用任何不影響反應的有機溶劑，該反應優(yōu)選使用醇溶劑如甲醇或乙醇，鹵代烴溶劑如氯仿或二氯甲烷，以及二甲亞砜，二甲基甲酰胺，丙酮等進行。該反應也可以在酸受體存在下進行，特別是在當反應離去基團L是鹵素，即，氯，溴或碘的情況下，有時在酸受體存在下進行該反應是有利的。如果該反應是在酸受體存在下進行，可以優(yōu)選使用普通的酸受體，其實例為吡啶，三乙胺，碳酸鉀，碳酸氫鉀，甲醇鈉，1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]-十一碳-7-烯(DBU)，等。方法A中的反應可以在相對寬的溫度范圍內(nèi)進行；該反應通?？梢栽谑覝鼗蛟谏郎叵逻M行，優(yōu)選在使用的溶劑的回流溫度或在50-150℃的溫度下進行。反應通常進行0.5-24小時，優(yōu)選1-15小時。反應完全后，任選地通過本行業(yè)
技術領域：
通常的后處理方法，例如柱色譜和重結晶，將反應產(chǎn)物分離和純化。方法B根據(jù)本發(fā)明的方法B，通式(Ia)的化合物(其是當R1，R2，R3，R4，R9和X中的至少一個是硝基時的通式(I)的化合物)或其鹽被還原以制備通式(Ib)的化合物或其鹽。還原反應可以根據(jù)本領域通常采用的還原方法進行以便將硝基還原成氨基。這種還原方法包括在催化劑如鉑、鈀、碳載鈀、碳載鉑或阮內(nèi)鎳存在下使用氫進行還原的間接還原方法，和使用化學還原劑如SnCl2，Zn，Na2S，鋁汞齊，氯化亞鉻(chromoschloride)，硫代硫酸鈉，硼氫化鈉或氫化鋁鋰進行還原的直接還原方法。在還原反應中，1mol化合物(Ia)通常使用0.1-10mol，優(yōu)選1-5mol比率的催化劑。反應通常在常壓下進行，但也可以在稍微加壓下進行。反應時間通常為0.5-24小時，優(yōu)選1-15小時。反應完全后，任選地通過本行業(yè)
技術領域：
通常的后處理方法，例如柱色譜和重結晶，將反應產(chǎn)物分離和純化。方法C根據(jù)本發(fā)明的方法C，將通式(Ic)的化合物或其鹽與烷基磺酰鹵反應以制備通式(Id)的化合物或其鹽。在方法C的反應中可以使用的烷基磺酰鹵是烷基磺酰氯或烷基磺酰溴，優(yōu)選使用甲磺酰氯。方法C中的反應通?？梢栽谒崾荏w存在下，優(yōu)選在有機溶劑中進行。在反應中，可以使用任何不影響反應的有機溶劑，該反應優(yōu)選使用醇溶劑如甲醇或乙醇，鹵代烴溶劑如氯仿或二氯甲烷，以及二甲亞砜，二甲基甲酰胺，丙酮等進行。該反應在酸受體存在下進行更有利。適合該用途的酸受體是普通的酸受體如堿金屬氫氧化物，堿金屬碳酸鹽，堿金屬碳酸氫鹽或堿金屬烷氧化物如氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鈉，碳酸氫鈉，碳酸鉀，碳酸氫鉀和甲醇鈉，以及吡啶，三乙胺和1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]-十一碳-7-烯(DBU)，特別優(yōu)選使用吡啶。反應溫度不受任何特別地限制，反應通常在室溫下進行。反應通常進行1-15小時，優(yōu)選2-5小時。反應完全后，任選地通過本行業(yè)
技術領域：
通常的后處理方法，例如柱色譜和重結晶，將反應產(chǎn)物分離和純化。方法D根據(jù)本發(fā)明的方法(D)，將通式(II)的化合物或其鹽與通式(IV)的化合物或其鹽反應以制備通式(V)的化合物或其鹽，然后，在第二步中，將通式(V)的化合物或其鹽與通式(VI)的化合物或其鹽反應以制備通式(Ie)的化合物或其鹽。該方法的第一步反應通?？梢栽谟谢驔]有酸受體存在下，優(yōu)選在有機溶劑中進行。在反應中，可以使用任何不影響反應的有機溶劑，該反應優(yōu)選使用醇溶劑如甲醇或乙醇，鹵代烴溶劑如氯仿或二氯甲烷，以及二甲亞砜，二甲基甲酰胺等進行。該反應也可以在酸受體存在下進行，特別是在當反應離去基團L是鹵素，即，氯，溴或碘的情況下，有時在酸受體存在下進行該反應是有利的。如果該反應是在酸受體存在下進行，可以優(yōu)選使用普通的酸受體，其實例為吡啶，三乙胺，碘化鉀，碳酸鉀，碳酸氫鉀，甲醇鈉，1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]-十一碳-7-烯(DBU)等。該反應可以在相對寬的溫度范圍內(nèi)進行；該反應通?？梢栽谑覝鼗蛟谏郎叵逻M行，優(yōu)選在使用的溶劑的回流溫度或在50-150℃的溫度下進行。反應通常進行0.5-24小時，優(yōu)選1-5小時。反應完全后，任選地通過本行業(yè)
技術領域：
通常的后處理方法，例如柱色譜和重結晶，將反應產(chǎn)物分離和純化。在第一步反應結束后，將制備的通式(V)的化合物或其鹽進行第二步的反應，即，將其與通式(VI)的化合物或其鹽反應以制備通式(Ie)的化合物或其鹽。方法D中的第二步反應通?？梢栽谟谢驔]有酸受體存在下，優(yōu)選在有機溶劑中進行。在反應中，可以使用任何不影響反應的有機溶劑，該反應優(yōu)選使用醇溶劑如甲醇或乙醇，鹵代烴溶劑如氯仿或二氯甲烷，以及二甲亞砜，二甲基甲酰胺等進行。該反應也可以在酸受體存在下進行，特別是在當反應離去基團L是鹵素，即，氯，溴或碘的情況下，有時在酸受體存在下進行該反應是有利的。如果該反應是在酸受體存在下進行，可以優(yōu)選使用普通的酸受體，其實例為吡啶，三乙胺，碘化鉀，碳酸鉀，碳酸氫鉀，氫化鈉，甲醇鈉，1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]-十一碳-7-烯(DBU)等。該反應可以在相對寬的溫度范圍內(nèi)進行；該反應通?？梢栽谑覝鼗蛟谏郎叵逻M行，優(yōu)選在室溫下進行。反應通常進行1-24小時，優(yōu)選3-5小時。反應完全后，任選地通過本行業(yè)
技術領域：
通常的后處理方法，例如柱色譜和重結晶，將反應產(chǎn)物分離和純化。方法E根據(jù)本發(fā)明的方法E，將通式(VII)的苯胺衍生物或其鹽與通式(VIII)的化合物或其鹽反應制備通式(If)的化合物或其鹽。方法E中的反應通常可以在有或沒有酸受體存在下，優(yōu)選在有機溶劑中進行。在反應中，可以使用任何不影響反應的有機溶劑，該反應優(yōu)選使用醇溶劑如甲醇或乙醇，鹵代烴溶劑如氯仿或二氯甲烷，以及二甲亞砜，二甲基甲酰胺，丙酮等進行。該反應也可以在酸受體存在下進行，特別是在當反應離去基團L是鹵素，即，氯，溴或碘的情況下，有時在酸受體存在下進行該反應是有利的。如果該反應是在酸受體存在下進行，可以優(yōu)選使用普通的酸受體，其實例為吡啶，三乙胺，碳酸鉀，碳酸氫鉀，甲醇鈉，1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]-十一碳-7-烯(DBU)等。方法E中的反應可以在相對寬的溫度范圍內(nèi)進行；該反應通?？梢栽谑覝鼗蛟谏郎叵逻M行，優(yōu)選在使用的溶劑的回流溫度或在50-150℃的溫度下進行。反應通常進行0.5-24小時，優(yōu)選1-15小時。反應完全后，任選地通過本行業(yè)
技術領域：
通常的后處理方法，例如柱色譜和重結晶，將反應產(chǎn)物分離和純化。如上所述，本發(fā)明通式(I)的胺衍生物或其可藥用鹽具有強有效的鉀通道阻斷作用，因此，它們可以在臨床上用作抗心律失常藥。當這些化合物在臨床上使用時，它們可以以藥學領域中的常規(guī)的制劑劑量形式使用。因此，本發(fā)明也提供了含有通式(I)的新的胺衍生物或其可藥用鹽作為活性組分的抗心律失常藥組合物。本發(fā)明的藥物組合物可以進一步通過常規(guī)的方法使用通常的可藥用載體配制，以制備藥學領域的常規(guī)制劑，其實例為口服給藥制劑如片劑，膠囊，錠劑，液體劑和懸浮劑，注射用的溶液劑或懸浮劑，或用于注射的備用干粉形式的注射劑，該制劑在用于注射之前通過使用蒸餾水調節(jié)成注射劑。用于這些用途的載體是在藥學領域中常見的，在口服給藥制劑的情況中，它們包括粘合劑，潤滑劑，崩解劑，賦形劑，增溶劑，分散劑，穩(wěn)定劑，懸浮劑，顏料和食用香料和，在注射劑的情況中，它們包括防腐劑，疼痛減輕劑，增溶劑，穩(wěn)定劑和等滲劑。由此制備的藥物制劑可以經(jīng)口服或者非腸道給藥，例如，通過靜脈內(nèi)注射，肌內(nèi)注射或皮下注射途徑給藥。在將根據(jù)本發(fā)明的通式(I)的胺衍生物給藥以治療或預防節(jié)律障礙的情況中，給藥的劑量可以根據(jù)癥狀、體重、患者年齡等等而變化；成年人(平均體重70公斤)通常每天1-60mg一次性給藥或分成三部分給藥。本發(fā)明參考下列實施例和實驗被更具體地描述，但是，應該注意的是這絕不是對本發(fā)明的限制。[實施例1]1-(4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯基乙基)-N-甲基氨基]乙烷鹽酸鹽的制備(1)將1，2-二溴乙烷(24.4g，0.13mol)和4-硝基苯(6g，0.044mol)溶于乙醇(60ml)中，向溶液中加入氫氧化鈉(2g)。將反應混合物回流24小時，然后真空濃縮，接著通過使用3∶1的正己烷和乙酸乙酯的溶劑系統(tǒng)作為洗脫劑的柱色譜得到目的化合物1-(4-硝基苯氧基)-2-溴乙烷(5.5g)。1H-NMR(CDCl3)8.2(dd，2H)，6.99(dd，2H)，4.39(t，2H)，3.67(t，2H).(2)將2-(3，4-二甲氧基苯基)-N-甲基乙基胺(4.76g，0.024mol)和3g(0.012mol)在上面的(1)中制備的1-(4-硝基苯氧基)-2-溴乙烷加入到40ml2∶1的乙腈和乙醇的溶劑系統(tǒng)中，將得到的混合物回流4小時，接著真空濃縮。將剩余物經(jīng)過使用4∶1的乙酸乙酯和正己烷的溶劑系統(tǒng)作為洗脫劑的柱色譜得到目的化合物1-(4-硝基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲基氨基]乙烷(5.5g)。1H-NMR(CDCl3)δ8.18(d，2H)，6.95(d，2H)，6.78(m，3H)，4.13(m，2H)，3.85(s，6H)，2.89(m，2H)，2.74(s，4H)，2.43(s，3H)(3)將5.5g(0.015mol)在上面(2)中制備的1-(4-硝基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲基氨基]乙烷溶于甲醇(200ml)和乙酸乙酯(200ml)中，然后，向得到的反應溶液中加入10％Pd/C(2g)，將反應混合物在氫氣中攪拌8小時，接著在真空下過濾和濃縮得到目的化合物1-(4-氨基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲基氨基]乙烷(5g)。(4)將5g(15.1mmol)在上面(3)中制備的1-(4-氨基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲基氨基]乙烷溶于吡啶(30ml)中，冷卻至0℃之后，用30分鐘向該溶液中滴加甲磺酰氯(3.5g，30.3mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，然后，加入乙醇，蒸發(fā)溶劑吡啶，接著向剩余物中加入10％的氫氧化鈉水溶液并用乙酸乙酯萃取。有機層用水洗滌，然后將有機層用硫酸鎂干燥，接著蒸發(fā)溶劑。剩余物經(jīng)過使用環(huán)己烷∶乙酸乙酯∶甲醇為7∶3∶1的溶劑系統(tǒng)作為洗脫劑的柱色譜得到終產(chǎn)物(2g)。將得到的產(chǎn)物溶于甲醇(50ml)并在0℃冷卻；向得到的溶液中加入用1MHCl飽和的醚溶液(7ml)，將該混合物攪拌30分鐘，接著在真空下濃縮得到標題化合物1-(4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯基乙基)-N-甲基氨基]乙烷鹽酸鹽(1.4g)。m.p.154.4-155.7℃.1H-NMR(CD3OD)δ7.14(d，J＝8.9Hz，1H，ArH)，6.90(d，J＝8.9Hz，1H，ArH)＜6.80(m，3H，ArH)，4.27(t，J＝5.1Hz，2H，OCH2CH2)，3.71(s，6H，CH3OX2)，3.56(bs，2H，OCH2CH2)，3.38(t，J＝7.9Hz，2H，N-CH2CH2Ar)，2.95(m，5H，N-CH2CH2-Ar，CH3SO2NH)，2.8(s，3H，N-CH3)IR(KBr，cm-1)1240(CH3O)，1160and1340(S＝O)MS409(M++1)[實施例2]1-(4-咪唑基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲基氨基]乙烷的制備(1)將4-(咪唑-1-基)苯酚(5g，31.3mmol)，1，2-二溴乙烷(8.09g，93.9mmol)和氫氧化鈉(1.25g，31.3mmol)在乙醇中回流24小時。然后，蒸發(fā)溶劑，剩余物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，接著用乙酸乙酯萃取。萃取的有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌兩次，用硫酸鎂干燥，接著蒸發(fā)溶劑。剩余物通過使用含30％乙酸乙酯的二氯甲烷作為洗脫劑的硅膠柱色譜純化。將含有產(chǎn)物的餾分蒸發(fā)得到固體形式的目的化合物1-溴-2-[4-(咪唑-1-基)苯氧基]乙烷(3.58g)。1H-NMR(CDCl3)δ7.8(s，1H)，7.35(dd，2H)，7.2(t，2H)，7.0(dd，2H)，4.35(t，2H)，3.65(t，2H)(2)將部分(1g，3.8mmol)在上面(1)中制備的1-溴-2-[4-(咪唑-1-基)苯氧基]乙烷，2-(3，4-二甲氧基苯基)-N-甲基乙胺(1.05ml，5.7mmol)，碘化鉀(1.81g，11.4mmol)和碳酸氫鈉(0.94g，11.4mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15ml)中在80-90℃加熱24小時。然后，反應混合物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。萃取的有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌兩次，用硫酸鎂干燥，接著蒸發(fā)；剩余物通過使用含甲醇(5％)的氯仿作為洗脫劑的硅膠柱色譜純化。將含有產(chǎn)物的餾分合并和蒸發(fā)得到固體形式的標題化合物1-[4-(咪唑-1-基)苯氧基]-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲基氨基]乙烷(1.1g)。m.p.57-58℃1H-NMR(CDCl3)δ7.7(s，1H，imidazolH)，7.25(d，J＝8.8Hz，2H，ArH)，7.15(d，J＝3.7Hz，2H，imidazolH)，6.9(d，J＝8.9Hz，2H，ArH)，6.7(m，3H，ArH)，4.0(t，J＝5.5Hz，2H，CH2O)，3.70(s，3H，OCH3)，3.75(s，3H，OCH3)，2.8(t，J＝5.5Hz，2H，CH2Ar)，2.71(m，4H，N-CH2X2)，2.35(s，3H，N-CH3)IR(KBr，cm-1)1660(C＝N)MS382(M++1)[實施例3]1-(4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-[N-(3，4-二氯苯乙基)-N-甲基氨基]乙烷鹽酸鹽的制備(1)在室溫下將氫化鋁鋰(LAH)(0.57g，0.015mol)溶于四氫呋喃(30ml)中，接著攪拌30分鐘。向得到的溶液中慢慢滴加具有溶于四氫呋喃(20ml)中的3，4-二氯苯基乙酸(3g，0.015mol)和三乙胺(2.1ml，0.015mol)的溶液，在回流溫度下攪拌3小時之后，將混合物冷卻，加入水。混合物用氫氧化鈉水溶液中和，經(jīng)過乙酸乙酯萃取得到目的化合物3，4-二氯苯乙基醇(2.53g)。1H-NMR(CDCl3)δ7.36(m，2H)，7.1(dd，1H)，3.87(m，2H)，2.84(m，2H)(2)將一部分(1g，5.23mmol)在上面(1)中制備的3，4-二氯苯乙基醇溶于吡啶(10ml)中，慢慢滴入甲磺酰氯(0.61ml，7.85mmol)，接著在室溫下攪拌1小時并倒入水中?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?，真空濃縮；將剩余物溶于50ml含40％甲胺的甲醇溶液中，將溶液在室溫下攪拌過夜，接著在真空下濃縮。剩余物經(jīng)過使用9∶1的氯仿和甲醇的溶劑系統(tǒng)作為洗脫劑的柱色譜得到目的化合物3，4-二氯苯乙基-N-甲胺(0.76g)。1H-NMR(CDCl3)δ7.16(m，2H)，6.89(dd，1H)，2.68-2.58(m，4H)，2.29(s，3H)(3)將2-(4-硝基苯氧基)乙基溴(0.5g，2.03mmol)溶于甲醇(30ml)中，然后加入10％Pd/C(0.2g)，將溶液在氫氣中攪拌1小時，接著過濾。濾液在真空中濃縮，將剩余物溶于吡啶(20ml)。向得到的溶液中慢慢滴加甲磺酰氯(0.25ml，3.2mmol)，接著攪拌過夜。將水倒入反應混合物中，接著用乙酸乙酯萃取并真空濃縮。將剩余物經(jīng)過使用1∶1的乙酸乙酯和己烷的溶劑系統(tǒng)作為洗脫劑的柱色譜得到目的化合物2-(4-甲磺酰氨基苯氧基)乙基溴(0.22g)。1H-NMR(CDCl3)δ7.19(m，2H)，6.91(m，2H)，4.26(t，2H)，3.64(t.2H)，2.96(s，3H)(4)將一部分(0.2g，0.68mmol)在上面(3)中制備的2-(4-甲磺酰氨基苯氧基)乙基溴，0.28g(0.00136mol)在上面(2)中制備的3，4-二氯苯乙基-N-甲胺，碘化鉀(0.17g，1.02mmol)和碳酸氫鈉(0.086g，1.02mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中，將得到的溶液在油浴中加熱至85-90℃并攪拌3小時。將水倒入反應混合物中，用乙酸乙酯進行萃取，接著用硫酸鎂干燥，真空濃縮。剩余物經(jīng)過使用9；1的氯仿和甲醇的溶劑系統(tǒng)作為洗脫劑的柱色譜純化得到產(chǎn)物(0.11g)。將產(chǎn)物再溶于甲醇(10ml)，向得到的溶液中通過HCl氣體得到泡沫狀的標題化合物1-(4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-[N-(3，4-二氯苯乙基)-N-甲基氨基]乙烷鹽酸鹽(0.11g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.46-7.39(m，2H，Ar-Cl2H)，7.18-7.14(m，3H，2Ar-H+Ar-Cl2H)，6.92(d，J＝7Hz，2H，ArH)，4.29(t，J＝5.1Hz，2H，-CH2-O-Ar)，3.71-3.27(m，4H，-CH2-N-CH2-)，3.04(t，J＝9.1Hz，2H，Ar-CH2-CH2-N)，2.96(s，3H，SO2CH3)，2.8(s，3H，N-CH3)IR(KBr，cm-1)780(C-Cl)MS417(M+)[實施例4]1-(3，4-二硝基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲基氨基]乙烷鹽酸鹽的制備(1)將2-(3，4-二甲氧基苯基)-N-甲基乙胺(2.77ml，0.015mol)和2-溴乙醇(1.13ml，0.015mol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中。向得到的溶液中加入碘化鉀(2.45g，0.015mol)，接著在80攪拌1.5小時。將反應混合物冷卻至室溫，然后真空蒸發(fā)溶劑；加入飽和碳酸氫鈉水溶液之后，用乙酸乙酯萃取3次。合并有機層，用硫酸鈉干燥，真空濃縮。剩余物經(jīng)過使用9∶1的氯仿和甲醇溶劑系統(tǒng)作為洗脫劑的硅膠柱色譜純化，收集含有終產(chǎn)物的餾分，真空蒸發(fā)溶劑，接著干燥得到目的化合物2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲基氨基]乙醇(1.35g)油狀物。1H-NMR(CDCl3)δ6.80(d，1H)，6.72(m，2H)，3.87(s，3H)，3.85(s，3H)，3.57(m，2H)，2.70(m，4H)，2.58(t，2H)，2.33(s，3H)(2)將一部分(0.50g，2.1mmol)在上面(1)中制備的2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲基氨基]乙醇溶于二甲亞砜(6ml)中，向得到的溶液中加入60％氫化鈉(0.12g，3mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，在水浴上向其中加入1-氯-3，4-二硝基苯(0.48ml，4mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時，加入飽和碳酸氫鈉水溶液之后，用氯仿萃取3次。合并有機層，用硫酸鈉干燥，真空濃縮。剩余物經(jīng)過使用15∶1的氯仿和甲醇溶劑系統(tǒng)作為洗脫劑的硅膠柱色譜純化，收集含有目的化合物的餾分，真空蒸發(fā)溶劑，將剩余物從乙醇重結晶得到標題化合物1-(3，4-二硝基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲基氨基]乙烷鹽酸鹽(0.31g)。m.p.186-188℃1H-NMR(CDCl3)δ7.81(d，J＝8.7Hz，1H，ArH)，7.08(s，1H，ArH)，7.01(d，J＝8.7Hz，1H，ArH)，6.74-6.77(m，3H，ArH)，4.17(t，J＝5.7Hz，2H，OCH2CH2)，3.86(s，3H，OCH3)，3.85(s，3H，OCH3)，2.93(t，J＝5.7Hz，2H，OCH2CH2N)，2.74(s，4H，Ar-CH2CH2N)，2.43(s，3H，NCH3)IR(KBr，cm-1)1520，1335(NO2)MS208(M+-197)，197(M+-208)[實施例5]1-(2-氯-4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-[N-(3，4--二甲氧基苯乙基)-N-甲基氨基]乙烷鹽酸鹽的制備(1)將二溴乙烷(14.9ml，0.1728mol)和2-氯-4-硝基苯酚(10g，0.0576mol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(250ml)中，向得到的溶液中加入碳酸鉀(9.55g)，接著在85℃攪拌30分鐘。然后，反應溶液用水稀釋并用乙酸乙酯萃取3次。合并有機層，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑；然后，將剩余物經(jīng)過使用1∶1的正己烷和乙酸乙酯溶劑系統(tǒng)作為洗脫劑的柱色譜純化，收集含有終產(chǎn)物的餾分并蒸發(fā)得到目的化合物1-(2-氯-4-硝基苯氧基)-2-溴乙烷(14.0g)黃色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.30(s，1H)，8.21(d，1H)，7.42(d，1H)，4.61(t，2H)，3.89(t，2H)(2)將2-(3，4-二甲氧基苯基)-N-甲基乙胺(18.4ml，0.0998mol)和14g(0.0499mol)在上面(1)中制備的1-(2-氯-4-硝基苯氧基)-2-溴乙烷溶于1∶2的乙醇和乙腈的溶劑系統(tǒng)中，將得到的溶液在回流溫度下加熱15小時。然后，蒸發(fā)溶劑，剩余物用水稀釋，接著用乙酸乙酯萃取。水相用碳酸鈉水溶液變成堿性至約pH9，接著用乙酸乙酯萃取3次。合并有機層，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑；然后，將剩余物經(jīng)過使用含有甲醇(5-10％)的乙酸乙酯作為洗脫劑的硅膠柱色譜純化。合并含有終產(chǎn)物的餾分并蒸發(fā)溶劑得到目的化合物1-(2-氯-4-硝基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲基氨基]乙烷(15.7g)黃色油狀物。1H-NMR(CDCl3)δ8.28(d，1H)，8.14(m，1H)，6.97(d，1H)，6.78(m，3H)，4.23(t，2H)，3.86(s，3H)，3.85(s，3H)，2.99(t，2H)，2.78(s，4H)，2.48(s，3H)(3)將一部分(15.63g，0.040mol)在上面(2)中制備的1-(2-氯-4-硝基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲基氨基]乙烷溶于熱乙醇(500ml)中，然后，向得到的溶液中加入由Na2S2O4(27.56g)和水(125ml)組成的混合物，由此形成沉淀。將混合物在回流溫度下加熱20分鐘。然后，蒸發(fā)溶劑，剩余物用水稀釋，接著用乙酸乙酯萃取。將碳酸鈉水溶液加入水相中以使其變成堿性至約pH9，接著用乙酸乙酯萃取3次。合并有機層，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑；然后，將剩余物經(jīng)過使用含有甲醇(10％)的乙酸乙酯作為洗脫劑的硅膠柱色譜純化。合并含有目的化合物的餾分并蒸發(fā)溶劑得到目的化合物1-(4-氨基-2-氯苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲基氨基]乙烷(4.78g)黃色油狀物。1H-NMR(CD3OD)δ6.96(m，2H)，6.90(m，2H)，6.73(d，1H)，4.20(m，2H)，3.91(s，3H)，3.89(s，3H)，3.03(m，2H)，2.90(s，4H)，2.58(s，3H)(4)將4.78g(0.013mol)在上面(3)中制備的1-(4-氨基-2-氯苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲基氨基]乙烷溶于吡啶(25ml)中，然后，在室溫下慢慢加入甲磺酰氯(1.22ml)。然后，在常溫下攪拌反應混合物約16小時，接著加入乙醇并蒸發(fā)溶劑吡啶；然后，向剩余物中加入10％氫氧化鈉水溶液并用乙酸乙酯萃取。有機層用水洗兩次，然后，將有機萃取液用硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)溶劑。將剩余物經(jīng)過使用含有甲醇(10％)的乙酸乙酯作為洗脫劑的硅膠柱色譜純化。合并含有終產(chǎn)物的餾分并蒸發(fā)溶劑得到目的化合物1-(2-氯-4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲基氨基]乙烷(3.5g)淺黃色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.56(s，1H)，7.26(s，1H)，7.14(s，2H)，6.82(m，2H)，6.73(d，1H)，4.10(t，2H)，3.73(s，3H)，3.69(s，3H)，2.94(s，3H)，2.81(t，2H)，2.65(s，4H)，2.34(s，3H)(5)將部分上面(4)中制備的1-(2-氯-4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷(1.6g，3.6mmol)溶解于乙酸乙酯(50ml)；之后，常溫攪拌的同時向所得溶液通入HCl氣體(H2SO4+NH4Cl)，形成沉淀。當不再產(chǎn)生沉淀后蒸發(fā)溶劑，得到標題化合物1-(2-氯-4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷鹽酸鹽(1.7g)為淡黃色固體。m.p.81.4-83.2℃1H-NMR(CDCl3)δ8.57(s，1H，NHSO2)，7.46(s，1H，ArH)，7.20(d，J＝7.2Hz，1H，ArH)，6.79(s，4H，ArH)，4.65(brs，1H，CH2CH2O)，4.52(brs，1H，CH2CH2O)，3.87(s，3H，CH3O)，3.86(s，3H，CH3O)，3.07(s，3H，NHSO2CH3)，2.98(s，3H，CH2NCH3)IR(KBr，cm-1)3450(NH)，1160(S＝O)MS443(M+)[實施例6]1-(2，4-二硝基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷鹽酸鹽的制備(1)將二溴乙烷(5.25g，0.049mol)和2，4-二硝基苯酚(3g，0.016mol)加到二甲基甲酰胺(20ml)中，再加入碳酸鉀細粉(2.24g)，然后將該混合物在85℃加熱1.5小時。之后，蒸發(fā)溶劑并用乙酸乙酯萃取3次。合并有機萃取液并用硫酸鈉干燥，將剩余物經(jīng)過硅膠柱色譜，用二氯甲烷作洗脫劑。收集含終產(chǎn)物的餾分并蒸發(fā)除去溶劑，得到目的化合物2，4-二硝基苯氧基溴乙烷(1.64g)。1H-NMR(CDCl3)δ8.74(s，1H)，8.44(d，1H)，7.20(d，1H)，4.55(t，2H)，3.71(t，2H)(2)將2-(3，4-二甲氧基苯基)-N-甲基乙胺(0.31g，1.9mmol)加到二甲基甲酰胺(10ml)中，之后，加入碳酸氫鈉(0.4g，5.7mmol)，碘化鉀(0.53g，3.8mmol)和一部分上面(1)中的2，4-二硝基苯氧基溴乙烷(0.7g，2.4mmol)，接著在85℃攪拌2小時；之后，將該混合物倒入水(50ml)中并用二氯甲烷萃取3次。合并有機萃取液，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)溶劑，然后將剩余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷作洗脫劑。收集含終產(chǎn)物的餾分，得到目的化合物1-(2，4-二硝基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷(330mg)。1H-NMR(CDCl3)δ8.72(s，1H)，8.38(d，1H)，7.17(d，1H)，6.76(m，3H)，4.27(t，2H)，3.86(s，3H)，3.84(s，3H)，2.94(t，2H)，2.73(s，4H)，2.43(s，3H)(3)將上面(2)中制備的330mg(0.8mmol)1-(2，4-二硝基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷加到乙酸乙酯(5ml)中，之后，在室溫攪拌混合物的同時通入HCl氣體。過濾所得沉淀并干燥，得到標題化合物1-(2，4-二硝基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷鹽酸鹽(312mg)。m.p.＞182℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ10.99(bs，1H，N+H)，8.79(s，1H，ArH)，8.56(d，J＝9.3Hz，1H，ArH)，7.65(d，J＝9.3Hz，1H，ArH)，6.89(m，2H，ArH)，6.80(d，J＝8.2Hz，1H，ArH)，4.80(bs，2H，CH2CH2O)，3.76(s，3H，OCH3)，3.73(s，3H，OCH3)3.64(bs，2H，NCH2CH2O)，3.20-3.45(m，2H，Ar-CH2CH2N)，3.00(t，J＝8.2Hz，2H，Ar-CH2CH22-N)，2.91(s，3H，NCH3)IR(KBr，cm-1)1520，1350(NO2)MS405(M+)[實施例7]1-(2-氯-4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-[N-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷鹽酸鹽的制備(1)將3，4-二甲氧基苯乙酸(3g，0.0153mol)溶解在甲醇(50ml)中，之后，將濃硫酸(0.05ml)加到所得溶液中，接著在回流溫度加熱2小時。然后蒸發(fā)溶劑并用碳酸氫鈉水溶液中和剩余物，隨后用乙酸乙酯萃取。用硫酸鈉干燥有機萃取液，然后蒸發(fā)溶劑并真空干燥，得到油狀化合物3，4-二甲氧基苯基乙酸甲酯(3.2g)為無色油。1H-NMR(CDCl3)δ6.82(s，3H)，3.88(s，3H)，3.87(s，3H)，3.70(s，3H)，3.57(s，2H)(2)將上面(1)中制備的3.2g(0.015mol)的3，4-二甲氧基苯基乙酸甲酯溶解在乙酐(50ml)中并加入乙酸(5ml)，之后，將所得溶液冷卻至-20℃。在1小時內(nèi)向該溶液中滴加溶解在乙酸(20ml)中的86％的硝酸(1.49ml，0.030mol)，然后將反應溶液再攪拌1小時直到其溫度達到15℃。將甲醇(70ml)加到反應混合物中之后，將其攪拌1小時以便蒸發(fā)溶劑。用2NNaOH水溶液中和剩余物，之后用乙酸乙酯萃取2次。用硫酸鈉干燥有機剩余物，隨后蒸發(fā)溶劑；用水和乙醚洗滌所得固體，接著干燥，得到目的化合物2-硝基-4，5-二甲氧基苯基乙酸甲酯(3.5g)為淡黃色固體。m.p.110-111℃1H-NMR(CDCl3)δ7.75(s，1H)，6.73(s，1H)，3.99(s，2H)，3.98(s，3H)，3.96(s，3H)，3.73(s，3H)(3)將部分在上面(2)中制備的2-硝基-4，5-二甲氧基苯基乙酸甲酯(3.5g，0.013mol)和硼氫化鈉(2.52g，0.067mol)溶解在四氫呋喃(100ml)中，隨后在回流溫度加熱30分鐘。在30分鐘內(nèi)將甲醇(10ml)滴加到反應混合物中，接著加熱1小時。將混合物冷卻至室溫并用1NHCl水溶液分解剩余試劑，之后，用碳酸氫鈉水溶液中和并用乙酸乙酯萃取3次。用硫酸鈉干燥有機萃取液并蒸發(fā)溶劑，剩余物用硅膠柱色譜純化，用含正-己烷(33％)的乙酸乙酯作洗脫劑。收集含終產(chǎn)物的餾分并蒸發(fā)溶劑，得到目的化合物2-硝基-4，5-二甲氧基苯乙醇(3.0g)為淡黃色固體。m.p.103-105℃1H-NMR(CDCl3)δ7.61(s，1H)，6.81(s，1H)，3.94-3.97(m，8H)，3.21(t，J＝6.4Hz，2H)(4)將上面(3)中制備的3.0g(0.013mol)的2-硝基-4，5-二甲氧基苯乙醇溶解在吡啶(15ml)中，隨后冷卻至0℃并加入甲磺酰氯(2.05ml，0.026mol)。將反應混合物在室溫攪拌1小時并蒸發(fā)溶劑，然后用碳酸氫鈉水溶液稀釋并用乙酸乙酯萃取。用硫酸鈉干燥有機萃取液并蒸發(fā)溶劑，接著真空干燥，得到目的化合物2-硝基-4，5-二甲氧基苯乙基甲磺酸酯(2.6g)為黃色固體。1H-NMR(CDCl3)δ7.73(s，1H)，6.89(s，1H)，4.56(t，J＝6.4Hz，2H)，3.99(s，3H)，3.95(s，3H)，3.39(t，J＝6.4Hz，2H)，2.97(s，3H)(5)將上面(4)中制備的2.6g(8.52mmol)的2-硝基-4，5-二甲氧基苯乙基甲磺酸酯溶解在40ml40％甲胺的甲醇溶液中，并將該溶液在50℃加熱并攪拌1小時，隨后在室溫攪拌12小時。然后蒸發(fā)溶劑并用碳酸氫鈉水溶液稀釋，接著用二氯甲烷萃取。蒸發(fā)溶劑并用3NHCl酸化剩余物，然后用乙酸乙酯萃取。收集水相并用2NNaOH水溶液堿化，接著用氯仿萃取2次。收集有機相并用硫酸鈉干燥，然后真空蒸發(fā)，得到目的化合物2-(2-硝基-4，5-二甲氧基苯基)-N-甲基乙胺(1.35g)為棕色焦糖狀物質。1H-NMR(CDCl3)δ7.62(s，1H)，6.78(s，1H)，3.97(s，3H)，3.93(s，3H)，3.14(t，J＝7.2Hz，2H)，2.89(t，J＝7.3Hz，2H)，2.48(s，3H)(6)向實施例5-(1)中制備的11g(0.040mol)1-(2-氯-4-硝基苯氧基)-2-溴乙烷中加入乙醇(170ml)并使其溶解；向所得溶液中滴加溶解在水(50ml)中的Na2S2O4(27.6g，0.158mol)，然后在室溫攪拌20分鐘。蒸發(fā)溶劑，用碳酸氫鈉水溶液稀釋并用乙酸乙酯萃取兩次。用硫酸鈉干燥有機萃取液并蒸發(fā)溶劑，剩余物用硅膠柱色譜純化，用含乙酸乙酯(25％)的正-己烷作洗脫劑，得到目的化合物1-(4-氨基-2-氯苯氧基)-2-溴乙烷(2.35g)為淡黃色固體。1H-NMR(CDCl3)δ6.83(d，J＝8.7Hz，1H)，6.73(d，J＝2.8Hz，1H)，6.53(dd，J＝2.7Hz，8.6Hz，1H)，4.25(t，J＝6.5Hz，2H)，3.62(t，J＝6.5Hz，2H)(7)將上面(6)中制備的一部分1-(4-氨基-2-氯苯氧基)-2-溴乙烷(2.3g，9.18mmol)溶解在吡啶(10ml)中，并將所得溶液冷卻至0℃，隨后滴加甲磺酰氯(1.43ml，0.018mol)并在室溫攪拌2小時。之后，蒸發(fā)溶劑并用碳酸氫鈉水溶液稀釋剩余物，接著用氯仿萃取。用硫酸鈉干燥萃取液并蒸發(fā)溶劑，剩余物用硅膠柱色譜純化，用含甲醇(6.6％)的氯仿作洗脫劑，得到目的化合物1-(2-氯-4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-溴乙烷(2.78g)為淡黃色固體。m.p.96-98℃1H-NMR(CDCl3)δ7.33(d，J＝2.6Hz，1H)，7.16(dd，J＝2.6Hz，8.8Hz，1H)，6.92(d，J＝8.8Hz，1H)，6.57(brs，1H)，4.34(t，J＝6.4Hz，2H)，3.67(t，J＝6.4Hz，2H)，3.00(s，3H)(8)將上面(5)制備的1.35g(5.62mmol)2-(2-硝基-4，5-二甲氧基苯基)-N-甲基乙胺和上面(7)中制備的923mg(2.81mmol)1-(2-氯-4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-溴乙烷溶解在含有乙腈(30ml)和乙醇(15ml)的溶劑系統(tǒng)中，并將所得溶液在回流溫度加熱12小時。之后，蒸發(fā)溶劑并用碳酸氫鈉水溶液稀釋剩余物，接著用氯仿萃取。用硫酸鈉干燥有機萃取液并蒸發(fā)溶劑，剩余物用硅膠柱色譜純化，用含甲醇(6.6％)的乙酸乙酯作洗脫劑，得到目的化合物1-(2-氯-4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-[N-(2-硝基-4，5-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷(830mg)為棕色焦糖狀物質。1H-NMR(CDCl3)δ7.58(s，1H)，7.29(d，J＝2.6Hz，1H)，7.12(dd，J＝2.6Hz，8.7Hz，1H)，6.86(d，J＝8.8Hz，1H)，6.79(s，1H)，4.09(t，J＝5.6Hz，2H)，3.94(s，3H)，3.92(s，3H)，3.13-3.16(m，2H)，2.99(s，3H)，2.96-2.98(m，2H)，2.83-2.86(m，2H)，2.51(s，3H)(9)將部分上面(8)中制備的1-(2-氯-4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-[N-(2-硝基-4，5-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷(700mg，1.44mmol)溶解在乙醇(50ml)中，之后，滴加溶解在水(15ml)中的Na2S2O4(1.0g，5.74mmol)并將混合物在室溫攪拌15分鐘。然后蒸發(fā)溶劑并用碳酸氫鈉水溶液稀釋剩余物，再蒸發(fā)溶劑，剩余物用硅膠柱色譜純化，用含甲醇(25％)的氯仿作洗脫劑。將所得產(chǎn)物溶解在甲醇(5ml)中，然后向該溶液中通入HCl氣體(由濃硫酸加到氯化銨中產(chǎn)生)以形成鹽酸鹽，因此得到標題化合物1-(2-氯-4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-[N-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷鹽酸鹽(31mg)為淡黃色泡沫。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.37(brs，3H)，9.73(s，1H，NHSO2)，7.32(d，J＝2.0Hz，1H，ArH)，7.27(d，J＝8.9Hz，1H，ArH)，7.21(d，J＝8.8Hz，1H，ArH)，7.06(s，1H，ArH)，7.02(s，1H，ArH)，4.52(brs，2H，-CH2O)，3.77(s，3H，CH3O)，3.75(s，3H，CH3O)，3.67(brs，2H)，3.52(brs，2H)，3.11-3.17(m，2H)，3.01(s，3H，CH3SO2)，2.96(s，3H，NCH3)IR(KBr，cm-1)3440(NH2)，1160(SO2)MS458(M+)[實施例8]1-(4-甲磺酰氨基-2-(1H-吡咯-1-基)苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷鹽酸鹽的制備(1)將2-氨基-4-硝基苯酚(5g，0.032mol)和2，5-二甲氧基四氫呋喃(5.03ml，0.034mol)溶解在冰醋酸(100ml)中，隨后在回流溫度攪拌10分鐘。之后，將反應溶液冷卻至常溫并用碳酸鈉中和，隨后用水稀釋并用乙酸乙酯萃取3次。合并有機萃取液，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)溶劑，剩余物用硅膠柱色譜純化，用2∶1正-己烷和乙酸乙酯溶劑系統(tǒng)洗脫。合并含有終產(chǎn)物的餾分并蒸發(fā)溶劑，得到目的化合物4-硝基-2-(1H-吡咯-1-基)苯酚(3.81g)為黃色固體。1H-NMR(CDCl3)δ8.15(m，2H)，7.13(d，1H)，6.92(dd，2H)，6.42(dd，2H)(2)將上面(1)中制備的3.81g(0.019mol)4-硝基-2-(1H-吡咯-1-基)苯酚和1，2-二溴乙烷(4.83ml，0.056mol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(70ml)中，加入碳酸鈉(3.1g)后在70℃攪拌1小時。之后，用水稀釋反應溶液并用10％氫氧化鈉水溶液堿化至pH約為9，接著用乙酸乙酯萃取3次。合并有機萃取液，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)溶劑，剩余物用硅膠柱色譜純化，用3∶1正-己烷和乙酸乙酯溶劑系統(tǒng)作洗脫劑。合并含有終產(chǎn)物的餾分，得到目的化合物1-[4-硝基-2-(1H-吡咯-1-基)苯氧基]-2-溴乙烷(1.7g)為黃色固體。1H-NMR(CDCl3)δ8.18(m，2H)，7.13(m，3H)，6.36(dd，2H)，4.45(t，J＝5.8Hz，2H)，3.67(t，J＝5.8Hz，2H)(3)將3，4-二甲氧基-N-甲基乙胺(0.852ml，4.6mmol)和0.72g(2.3mmol)上面(2)中制備的1-[4-硝基-2-(1H-吡咯-1-基)苯氧基]-2-溴乙烷溶解在1∶2乙醇和乙腈的溶劑系統(tǒng)中，隨后在回流溫度加熱15小時。之后，蒸發(fā)溶劑并用水稀釋，接著用乙酸乙酯萃取。用碳酸鈉水溶液堿化水相至pH約為9，接著用乙酸乙酯萃取3次。合并有機萃取液，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)溶劑，剩余物用硅膠柱色譜純化，用含甲醇(10％)的乙酸乙酯溶劑作洗脫劑。合并含有終產(chǎn)物的餾分并蒸發(fā)溶劑，得到目的化合物1-[4-硝基-2-(1H-吡咯-1-基)苯氧基]-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷(0.72g)為黃色油。1H-NMR(CDCl3)δ8.18(m，2H)，7.08(m，3H)，6.72(m，3H)，6.32(dd，2H)，4.19(t，J＝5.8Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.85(s，3H)，2.88(t，J＝5.8Hz，2H)，2.69(m，4H)，2.37(s，3H)(4)將部分(0.53g，1.25mmol)上面(3)中制備的1-[4-硝基-2-(1H-吡咯-1-基)苯氧基]-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷溶解在50ml1∶1乙酸乙酯和甲醇的溶劑系統(tǒng)中，并慢慢將10％Pd/C(0.15g)加到溶液中，然后在常溫攪拌10分鐘同時通入氫氣。之后，用硅藻土過濾反應混合物并蒸發(fā)濾液，剩余物用硅膠柱色譜純化，用含甲醇(10％)的乙酸乙酯溶劑作洗脫劑。合并含有終產(chǎn)物的餾分并蒸發(fā)溶劑，得到目的化合物1-[4-氨基-2-(1H-吡咯-1-基)苯氧基]-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷(0.49g)為黃色油。1H-NMR(CDCl3)δ7.01(dd，2H)，6.86(d，1H)，6.70(m，4H)，6.58(d，1H)，6.25(dd，2H)，3.87(s，3H)，3.85(s，3H)，3.49(m，2H)，2.69(m，6H)，2.33(s，3H)(5)將上面(4)中制備的0.5g(1.27mmol)1-[4-氨基-2-(1H-吡咯-1-基)苯氧基]-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷溶解在吡啶(20ml)中，并在0℃慢慢加入甲磺酰氯(0.12ml)。之后，將反應混合物在常溫攪拌5小時，然后加入乙醇并蒸發(fā)吡啶，將10％的氫氧化鈉水溶液加到剩余物中以使其堿化至pH約10，接著用乙酸乙酯萃取。用水洗滌有機相2次并用硫酸鎂干燥，接著蒸發(fā)，剩余物用硅膠柱色譜純化，用15∶1的甲醇和氯仿的溶劑系統(tǒng)作洗脫劑。合并含有終產(chǎn)物的餾分并蒸發(fā)溶劑，得到目的化合物1-[4-甲磺酰氨基-2-(1H-吡咯-1-基)苯氧基]-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷(0.4g)為黃色油。1H-NMR(CDCl3)δ7.20(d，1H)，7.12(m，1H)，7.04(dd，2H)，7.00(s，1H)，6.77(m，1H)，6.70(m，2H)，6.28(m，2H)，4.05(t，J＝5.9Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.85(s，3H)，3.00(s，3H)，2.82(t，J＝5.9Hz，2H)，2.67(m，4H)，2.35(s，3H)(6)將上面(5)中制備的0.4g(0.85mmol)1-[4-甲磺酰氨基-2-(1H-吡咯-1-基)苯氧基]-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷溶解在乙酸乙酯(20ml)中，然后通入HCl氣(硫酸+氯化銨)同時攪拌，因此形成沉淀。在沒有更多的沉淀形成時蒸發(fā)溶劑，得到標題化合物1-[4-甲磺酰氨基-2-(1H-吡咯-1-基)苯氧基]-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷鹽酸鹽(0.45g)為淡黃色固體。m.p.88.6℃(分解)1H-NMR(CDCl3)δ8.61(s，1H，NHSO2CH3)，7.40(s，1H，ArH)，7.28(d，J＝9.4Hz，1H，ArH)，6.95(d，J＝8.5Hz，1H，ArH)，6.81(m，5H，ArH+pyrroleH)，6.22(s，2H，ArH)，4.52(brd，2H，NCH2CH2O)，3.88(s，3H，OCH3)，3.86(s，3H，OCH3)，3.58(br，1H，NCHCH2O)，3.25(br，2H，CH2NCH3)，3.11(m，3H，CH2CH2NCH3+NCHCH2O)，3.02(s，3H，NHSO2CH3)，2.73(s，3H，CH2NCH3)IR(KBr，cm-1)3150(NH)，1340and1180(S＝O)MS474(M++1)[實施例9]1-(2-乙酰氨基-4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷鹽酸鹽的制備(1)將2-氨基-4-硝基苯酚(10g，0.065mol)溶解在四氫呋喃(100ml)中，冷卻至0℃后，滴加乙酐(12.24ml，0.130mol)，接著在室溫攪拌2小時。然后將甲醇(10ml)加到反應混合物中，在室溫攪拌30分鐘，蒸發(fā)溶劑，用乙醚稀釋所得剩余物并過濾。從濾液中蒸發(fā)溶劑并干燥所得固體，得到目的化合物2-乙酰氨基-4-硝基苯酚(12.21g)為淡棕色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.46(s，1H)，8.93(d，J＝2.8Hz，1H)，7.89(dd，J＝2.9Hz，8.9Hz，1H)，7.02(d，J＝8.9Hz，1H)，2.14(s，3H)(2)將部分(9.6g，0.049mol)上面(1)中制備的2-乙酰氨基-4-硝基苯酚和碳酸鉀(33.86g，0.245mol)溶解在二甲基甲酰胺(100ml)中，接著加熱至70℃，加入二溴乙烷(21ml，0.245mol)并攪拌20分鐘。然后過濾反應溶液以除去不溶物質，蒸發(fā)溶劑，剩余物用碳酸氫鈉稀釋并用乙酸乙酯萃取2次。用硫酸鈉干燥有機萃取液并蒸發(fā)溶劑，所得剩余物用硅膠柱色譜純化，用含正-己烷的乙酸乙酯(50％)溶劑作洗脫劑，得到目的化合物1-(2-乙酰氨基-4-硝基苯氧基)-2-溴乙烷(8.2g)為淡黃色固體。1H-NMR(CDCl3)δ9.32(d，J＝2.7Hz，1H)，7.98(dd，J＝2.7Hz，9.0Hz，1H)，7.89(brs，1H)，6.93(d，J＝9.0Hz，1H)，4.47(t，J＝5.6Hz，2H)，3.76(t，J＝5.6Hz，2H)，2.26(s，3H)(3)將部分(440mg，1.46mmol)上面(2)中制備的1-(2-乙酰氨基-4-硝基苯氧基)-2-溴乙烷溶解在二甲基甲酰胺(5ml)中，然后將碘化鉀(267mg，1.608mmol)和2-(3，4-二甲氧基苯基)-N-甲基乙胺(0.81ml，4.36mmol)加到該溶液中，并在70℃攪拌1.5小時。之后，從反應混合物中蒸發(fā)溶劑并用乙酸乙酯萃取剩余物。用水洗滌有機相4次并用硫酸鈉干燥，接著蒸發(fā)溶劑，所得剩余物用硅膠柱色譜純化，用含甲醇(6％)的氯仿溶劑作洗脫劑，得到目的化合物1-(2-乙酰氨基-4-硝基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷(590mg)為黃色焦糖狀物質。1H-NMR(CDCl3)δ9.25(d，J＝2.3Hz，1H)，8.54(s，1H)，7.93(dd，J＝2.7Hz，9.0Hz，1H)，6.95(d，J＝9.0Hz，1H)，6.72-6.82(m，3H)，4.23(t，J＝5.4Hz，2H)，3.85(s，6H)，2.94(t，J＝5.4Hz，2H)，2.78(s，4H)，2.45(s，3H)，2.15(s，3H)(4)將上面(3)中制備的590mg(1.41mmol)1-(2-乙酰氨基-4-硝基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷溶解在乙酸乙酯(15ml)中，然后將10％Pd/C(100mg)和甲醇(15ml)加到該溶液中，并在室溫和氫氣中攪拌12小時。之后，用硅藻土過濾反應溶液并蒸發(fā)所得有機相，干燥后得到目的化合物1-(2-乙酰氨基-4-氨基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷(530mg)為棕色泡沫。1H-NMR(CDCl3)δ9.11(s，1H)，7.77(d，J＝2.9Hz，1H)，6.70-6.81(m，4H)，6.33(d，J＝8.5Hz，1H)，4.04(t，J＝5.2Hz，2H)，3.85(s，6H)，2.71-2.76(m，6H)，2.44(s，3H)，2.07(s，3H)(5)將部分(510mg，1.32mmol)上面(4)中制備的1-(2-乙酰氨基-4-氨基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷溶解在吡啶(5ml)中，然后將溶液冷卻至0℃并加入甲磺酰氯(0.21ml，2.63mmol)，接著在室溫攪拌2小時。之后，從反應混合物中蒸發(fā)溶劑并用碳酸氫鈉水溶液稀釋所得剩余物，接著用氯仿萃取。用硫酸鈉干燥有機相并蒸發(fā)溶劑，所得剩余物用硅膠柱色譜純化，用含甲醇(6％)的氯仿溶劑作洗脫劑。將所得產(chǎn)物溶解在甲醇(10ml)并將HCl氣(將濃硫酸加到氯化銨中產(chǎn)生)通入所得溶液中。蒸發(fā)溶劑以便干燥，得到1-(2-乙酰氨基-4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷鹽酸鹽(420mg)為乳白色泡沫狀物質。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.60(brs，1H，NH)，9.44(s，1H，-NH-CO-)，8.32(s，1H，-NHSO2-)，7.93(s，1H，ArH)，7.05(d，J＝8.5Hz，1H，ArH)，6.89-6.96(m，3H，ArH)，6.80(d，J＝8.2Hz，1H，ArH)，4.36(brs，2H，-CH2O-)，3.74(s，3H，CH3O-)，3.72(s，3H，CH3-O-)，3.17(s，3H，-SO2CH3)，3.04-3.06(m，2H)，2.90(s，7H)，2.09(s，3H，CH3CO-)IR(KBr，cm-1)1690(-NCO-)，1155(SO2)MS466(M+)[實施例10]1-(2-氨基-4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷鹽酸鹽的制備將1-(2-乙酰氨基-4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷(1g，2.2mmol)在3NHCl(10ml)中加熱回流3小時。然后用10％氫氧化鈉將反應混合物中和至pH6-7，接著用乙酸乙酯萃??；有機萃取液用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)溶劑。剩余物用硅膠柱色譜純化，用含甲醇(5-10％)的氯仿溶劑作洗脫劑，得到標題化合物1-(2-氨基-4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷鹽酸鹽(0.79g)。m.p.226-228℃1H-NMR(CD3OD)δ7.35(d，J＝2.2Hz，1H，ArH)，7.2-7.8(m，2H，ArH)，6.9(d，J＝1.6Hz，1H，ArH)，6.8-6.7(m，2H，ArH)，4.45(t，2H，J＝4.5Hz，CH2-O)，3.74(s，3H，OCH3)，3.71(s，3H，OCH3)，3.41(s，2H，N-CH2)，3.06(t，J＝8.5Hz，2H，Ar-CH2)，2.93(s，3H，N-CH3)，2.87(s，3H，SO2CH3)IR(KBr，cm-1)1160，1340(S＝O)MS424(M++1)[實施例11]1-(2-溴-4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷鹽酸鹽的制備(1)將4-硝基苯酚(5g，35.9mmol)加到乙酸(20ml)中，并于85℃在混合物中緩慢加入溴(0.93ml，18mmol)和乙酸(5ml)的混合溶液。反應混合物在相同溫度下攪拌5小時，然后將其加到水中，并用乙酸乙酯萃取。濃縮有機萃取液，剩余物經(jīng)柱色譜純化，用環(huán)己烷∶乙酸乙酯∶甲醇為7∶3∶1的溶劑系統(tǒng)作洗脫劑，得到目的化合物2-溴-4-硝基苯酚(6.7g)。1H-NMR(CDCl3)δ8.44(s，1H)，8.17(d，1H)，7.12(d，1H)(2)將部分上面(1)中制備的2-溴-4-硝基苯酚(2.3g，10.6mmol)和1，2-二溴乙烷(7.9g，42.1mmol)加到N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中。在混合物中加入碳酸鉀(1.6g)，然后在80-85℃攪拌3小時。將反應混合物加到水(100ml)中，并用乙酸乙酯萃取，用硫酸鎂干燥濃縮萃取液。剩余物經(jīng)柱色譜純化，用正己烷∶乙醚∶乙酸乙酯為10∶3∶1的溶劑系統(tǒng)作洗脫劑，得到目的化合物1-(2-溴-4-硝基苯氧基)-2-溴乙烷(2.14g)。1H-NMR(CDCl3)δ8.47(s，1H)，8.21(d，1H)，6.96(d，1)，4.42(m，2H)，3.71(m，2H)(3)將部分上面(2)中制備的1-(2-溴-4-硝基苯氧基)-2-溴乙烷(1.19g，3.66mmol)和2-(3，4-二甲氧基苯基)-N-甲基乙胺(1.35ml，7.32mmol)加到20ml2∶1的乙腈和乙醇的溶劑系統(tǒng)中，并回流8小時，然后濃縮?；旌衔锾妓釟溻c水溶液中和，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用硫酸鎂干燥，然后濃縮。剩余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，用氯仿∶甲醇為9∶1的溶劑系統(tǒng)作洗脫劑，得到目的化合物1-(2-溴-4-硝基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷(1.5g)。1H-NMR(CDCl3)δ8.47(s，1H)，8.19(dd，J＝2.7Hz，1H)，6.8(d，1H)，6.74(m，3H)，4.19(m，2H)，3.86(s，3H)，3.84(s，3H)，2.99(m.2H)，2.77(s，4H)，2.58(s，3H)(4)將部分上面(3)中制備的1-(2-溴-4-硝基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷(1.25g，2.73mmol)緩慢加到冷濃鹽酸(50ml)中，然后加入氯化錫(II)(2.1g)，并在50℃攪拌1小時，然后冷卻。將反應混合物加入冰水，并用碳酸鉀水溶液中和，接著用氯仿萃取，用硫酸鎂干燥；然后濃縮，得到目的化合物1-(2-溴-4-氨基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷(1g)。(5)將部分上面(4)中制備的1-(2-溴-4-氨基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷(1.1g，2.69mmol)溶解于吡啶(15ml)，然后緩慢向該溶液加入甲磺酰氯(0.62ml)。反應混合物在室溫攪拌1小時后倒入水中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用硫酸鎂干燥，然后濃縮。剩余物用氯仿∶乙酸乙酯∶甲醇為7∶3∶1的溶劑系統(tǒng)作洗脫劑進行處理，得到0.56g油狀物質。將該產(chǎn)物溶解于甲醇(20ml)，冷卻至0℃，并在加入1MHCl的乙醚(2.3ml)溶液后攪拌20分鐘。在室溫及真空中濃縮該混合物，得到1-(2-溴-4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷鹽酸鹽(0.57g)。m.p.59-65℃(泡沫)1H-NMR(CD3OD)δ7.53(s，1H，ArH)，7.29(d，1H，J＝2.6Hz，ArH)，7.15(d，1H，J＝8.9Hz，ArH)，6.94(m，3H，ArH)，4.47(t，J＝4.8Hz，2H，OCH2)，3.84(s，3H，OCH3)，3.82(s，3H，OCH3)，3.76(t，2H，N(CH3)-CHH2CH2O)，3.6(t，2H，ArCH2CH2)，3.13(m，5H，CH3SO2NH，ArCH2)，2.92(s，3H，NCH3)IR(KBr，cm-1)1160，1330(S＝O)，3420(NH)MS489(M++2)[實施例12]1-[2-(N，N-二甲氨基)-4-硝基苯氧基]-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷的制備(1)將實施例4-(1)中制備的2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙醇(2g，8.36mmol)加到二氯甲烷(20ml)中，然后在室溫緩慢滴加亞硫酰氯(0.91ml，12.54mmol)，接著攪拌24小時。然后，反應混合物用二氯甲烷萃取，并用碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)溶劑，得到目的化合物1-氯-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷(2.15g)。1H-NMR(CDCl3)δ6.85(q，1H)，6.75(m，2H)，3.85(s，3H)，3.8(s，3H)，3.61(t，2H)，2.81(t，2H)，2.71(m，4H)，2.39(s，3H)(2)將部分上面(1)中制備的1-氯-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷(1g，3.88mmol)，2-(N，N-二甲氨基)-4-硝基苯酚(0.598g，3.88mmol)和碳酸鉀(0.536g，3.88mmol)在二甲基甲酰胺(10ml)中于80℃加熱2小時。然后，反應混合物用碳酸氫鈉飽和水溶液稀釋，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鎂干燥，接著蒸發(fā)溶劑。剩余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，用含甲醇(5％)的氯仿作洗脫劑，得到標題化合物1-[2-(N，N-二甲氨基)-4-硝基苯氧基]-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷(0.87g)為泡沫。1H-NMR(CDCl3)δ7.8(q，1H)，7.65(d，1H)，6.75(d，1H)，6.65(m，3H)，4.2(t，2H)，3.75(s，3H)，3.8(s，3H)，2.9(t，2H)，2.7(m，10H)，2.45(s，3H)IR(KBr，cm-1)1520，1335(NO2)MS404(M++1)[實施例13]根據(jù)實施例1-12所述方法制備下列化合物(1)1-(2-氟-4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷鹽酸鹽(泡沫狀物質)1H-NMR(CDCl3)δ7.15(d，1H，ArH)，6.9(m，2H，ArH)，6.75(m，3H，ArH)，4.55(brs，2H，CH2-O)，3.85(s，6H，OCH3X2)，3.6-3.1(m，6H，Ar-CH2CH2-N(CH3)-CH2-CH2-O)，2.95(s，6H，-CH2-N(CH3)-CH2-+SO2CH3)IR(KBr，cm-1)1160，1340(S＝O)MS166(M+-260)，260(M+-166)(2)1-(2-氰基-4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷鹽酸鹽m.p.75.8-78.2℃1H-NMR(DMSO-d6)δ9.85(s，1H，NHSO2CH3)，7.53(m，2H，ArH)，7.34(m，1H，ArH)，6.90(m，2H，ArH)，6.80(d，J＝8.2Hz，1H，ArH)，4.58(m，2H，CH2CH2O)，3.75(s，3H，CH3O)，3.73(s，3H，CH3O)，3.59(brm，2H，NCH(CH2O)，2.94(s，3H，CH2NCH3)IR(KBr，cm-1)3440(NH)，2230(C≡N)MS282(M+-151)，208(M+-225)，165(M+268)(3)1-(4-甲磺酰氨基-2-甲基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷鹽酸鹽(泡沫狀物質)1H-NMR(CD3OD)δ7.09-7.12(m，2H，ArH)，6.6-6.98(m，4H，ArH)，4.39(t，J＝4.75Hz，2H，CH2CH2O)，3.81(s，6H，OCH3X2)，3.72(brs，2H，NCH2CH2)，3.53(brs，2H，ArCH2CH2N)，3.09(m，5H，SO2CH3+ArCH2CH2N)，2.89(s，3H，NCH3)，2.22(s，3H，ArCH3)IR(KBr，cm-1)3430(NH)，1155(S＝O)MS423(M+)(4)1-(4-甲磺酰氨基-2-硝基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷m.p.108-110℃1H-NMR(DMSO-d6)δ9.78(brs，1H，SO2NH)，7.69(s，1H，ArH)，7.46(d，J＝9.0Hz，1H，ArH)，7.37(d，J＝9.0Hz，1H，ArH)，6.81(brs，2H，ArH)，6.71(d，J＝8.1Hz，1H，ArH)，4.20(t，J＝5.3Hz，2H，NCH2CH2-O)，3.72(s，3H，OCH3)，3.71(s，3H，OCH3)，3.00(s，3H，SO2-CH3)，2.80(t，J＝5.3Hz，2H，NCH2CH2O)，2.63(s，4H，Ar-CH2CH2N)，2.31(s，3H，NCH3)IR(KBr，cm-1)3270(NH)，1160(S＝O)MS453(M+)(5)1-(2，6-二甲基-4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷(泡沫狀物質)1H-NMR(CDCl3)δ6.9(s，2H，ArH)，6.75(m，3H，ArH)，4.21(m，2H，OCH2)，3.83(s，3H，OCH3)，3.82(s，3H，OCH3)，3.6-3.05(m，9H，Ar-CH2CH2-N(CH3)-CH2CH2-O)，2.95(s，3H，SO2CH3)，2.25(s，6H，Ar-CH3X2)IR(KBr，cm-1)1150，1320(S＝O)MS438(M++1)(6)1-(2，6-二碘-4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷1H-NMR(CD3OD)δ7.65(s，2H，ArH)，6.83(m，3H，ArH)，4.27(t，2H，OCH2)，3.72(m，8H，CH3O+NCH2CH2O)，3.01-3.08(m，7H，CH3SO2NH，N(CH3)-CH2CH2Ar)，2.89(s，3H，NHCH3)IR(KBr，cm-1)1160，1320(S＝O)MS509(M+-151)(7)1-(2-氯-4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基-2-硝苯乙基)-N-甲氨基]乙烷鹽酸鹽(泡沫狀物質)1H-NMR(CDCl3)δ8.02(s，1H，-NHSO2-)，7.67(s，1H，ArH)，7.41(d，J＝2.6Hz，1H，ArH)，7.18(dd，J＝2.4Hz，8.8Hz，1H，ArH)，7.14(s，1H，ArH)，6.85(d，J＝8.7Hz，1H，ArH)，4.62-4.67(m，2H，-CH2O-Ar-)，4.01(s，3H，CH3O-Ar)，3.95(s，3H，CH3O-Ar)，3.47-3.66(m，6H，-CH2CH2-N-CH2-)，3.17(s，3H，-SO2CH3)，2.99(s，3H，＞N-CH3)IR(KBr，cm-1)1530(NO2)，1160(SO2)MS488(M+)(8)1-(2-氟-4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-異丙氨基]乙烷鹽酸鹽m.p.80-84℃1H-NMR(CD30D)δ7.06-6.76(m，6H，ArH)，4.31(t，2H，＞NCH2CH2-O-)，3.81(m，1H，＞N-CH(CH3)2)，3.70(s，6H，CH3OX2)，3.56(brs，2H，＞NCH2CH2-O-)，3.41(t，2H，-CH2CH2N＜)，2.99(t，2H，-CH2CH2-N＜)，2.86(s，3H，CH3SO2NH-)，1.31(d，6H，CH3-CH(CH3)-)IR(KBr，cm-1)1480，2640(≡NH+)MS455(M++1)(9)1-(2-硝基-4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-異丙氨基]乙烷鹽酸鹽m.p.108℃(分解)1H-NMR(CD3OD)δ8.06(d，J＝2.7Hz，1H，ArH)，7.78(dd，J1＝9.1Hz，J2＝2.8Hz，1H，ArH)，7.59(d，J＝9.1Hz，1H，ArH)，7.14-7.04(m，3H，ArH)，4.68(t，2H，＞N-CH2CH2O-)，4.25(m，1H，＞N-CH＜)，4.02(t，2H，＞NCH2CH2O-)，3.97(s，6H，CH3OX2)，3.76(t，2H，-CH2CH2N＜)，3.28(t，2H，-CH2CH2N＜)，3.24(s，3H，CH3SO2-NH-)，1.65(m，6H，CH3-CH(CH3)-)IR(KBr，cm-1)1480and2680(≡N+H)，1160(S＝O)，1540(NO2)MS482(M++1)(10)1-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷鹽酸鹽(泡沫狀物質)1H-NMR(CDCl3)δ8.1(d，J＝8.5Hz，1H，ArH)，8.0(d，J＝8Hz，1H，ArH)，7.15(t，J＝8.2Hz，1H，ArH)，6.75(m，3H，ArH)，4.8(brd，2H，O-CH2)，3.87(s，3H，OCH3)，3.85(s，3H，OCH3)，3.75-3.15(m，6H，Ar-CH2CH2-N(CH3)-CH2CH2-O)，2.95(s，3H，-N(CH3)-CH2)IR(KBr，cm-1)1290，1520(N＝O)MS378(M+)(11)1-(2-氰基-4-硝基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷鹽酸鹽m.p.182.9-183.6℃1H-NMR(DMSO-d6)δ8.76(s，1H，ArH)，8.56(m，1H，ArH)，7.48(d，J＝9.4Hz，1H，ArH)，6.90(m，2H，ArH)，6.82(m，1H，ArH)，4.78(t，J＝4.5Hz，2H，CH2CH2O)，3.75(s，3H，CH3O)，3.73(s，3H，CH3O)，3.6(m，2H，CH3NCH2CH2O)，3.41(m，2H，CH2NCH3)，3.03(t，J＝8.4Hz，2H，，CH2CH2NCH3)，2.96(s，3H，NCH3)IR(KBr，cm-1)2240(C≡N)MS385(M+)(12)1-(2-氟-4-氰基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷鹽酸鹽m.p.151-152℃1H-NMR(CDCl3)δ7.3(m，2H，ArH)，6.9(m，1H，ArH)，6.7(m，3H，ArH)，4.1(t，J＝5.5Hz，2H，CH2-O)，3.77(s，3H，OCH3)，3.75(s，3H，OCH3)，2.8(t，J＝5.5Hz，2H，NCH2CH2O)，2.66(m，4H，ArCH2CH2N)，2.35(s，3H，N-CH3)IR(KBr，cm-1)2130(C≡N)MS359(M++1)(13)1-(4-甲磺酰氨基苯基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N(-甲氨基]乙烷鹽酸鹽(泡沫狀物質)1H-NMR(DMSO-D6)δ10.43(brs，1H，N+H)，9.74(s，1H，NHSO2)7.26(d，J＝8.5Hz，2H，ArH)，7.18(d，J＝8.5Hz，2H，ArH)，6.92(brs，2H，ArH)，6.80(d，J＝8Hz，1H，ArH)，3.74(s，3H，OCH3)，3.71(s，3H，OCH3)，3.24-3.36(m，4H+H2O，CH2CH2-N(CH3)-CH2CH2)，2.95(brs，7H，SO2CH3+ArCH2CH2-N(CH3)-CH2CH2Ar)，2.88(s，3H，NCH3)IR(KBr，cm-1)3430(NH)，1155(S＝O)MS241(M+-151)，151(M+-241)，208(M+-184)，184(M+-208)(14)1-(4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-乙氨基]乙烷鹽酸鹽m.p.54-56℃1H-NMR(CD3OD)δ7.25(d，J＝6.8Hz，2H，ArH)，7.0(d，J＝6.9Hz，2H，ArH)，6.93-6.86(m，3H，ArH)，4.38(t，J＝4.8Hz，2H，NCH2CH2O-Ar)，3.81(s，6H，ArOCH3X2)，3.68(t，2H，N-CH2CH2O-)，3.43-3.48(m，4H，ArCH2CH2N)，3.06(t，2H，N-CH2CH3)，2.9(s，3H，SO2-CH3)，1.42(t，3H，N-CH2CH3)IR(KBr，cm-1)1240-1260(CH3-O-Ar)MS423(M+)(15)1-[[(4-甲磺酰氨基苯氧基)乙基]-N-甲氨基]-2-[N-(3，4-二甲氧基苯甲?；?氨基]乙烷m.p.90-96℃1H-NMR(CDCl3)δ7.45(d，J＝2.0Hz，1H，ArH)，7.29-7.15(m，3H，ArH)，6.95(brs，1H，-CONH-)，6.85-6.77(m，3H，ArH)，4.07(t，J＝5.2Hz，＞NCH2CH2O-)，3.92(s，3H，CH3O-)，3.90(s，3H，CH3O-)，3.56(m，2H，-CONHCH2CH2N＜)，2.95(s，3H，CH3SO2NH-)，2.89(t，2H，J＝5.2Hz，＞NCH2CH2-)，2.74(t，J＝5.8Hz，-CONHCH2CH2-N＜)，2.43(s，3H，CH3-N＜)IR(KBr，cm-1)1640(amide)MS452(M++1)[實施例14]根據(jù)實施例1-12所述方法制備下列化合物(1)-(14)(1)1-[2-(N，N-二甲氨基)-4-甲磺酰氨基苯氧基]-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷二鹽酸鹽MS452(M++1)(2)1-(2-羥基-4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷鹽酸鹽m.p.187-197℃(3)1-(4-甲磺酰氨基-2-甲磺酰氧基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷鹽酸鹽MS503(M+)(4)1-(2，6-二甲基-4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-異丙氨基]乙烷鹽酸鹽(5)N-甲基-N-[2-(3，4-二甲氧基苯胺基)乙基]-4-[(甲磺?；?氨基]苯磺酰胺m.p.53-55℃(6)1-(2-乙?；?4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷鹽酸鹽MS452(M++1)(7)1-(3-氟-4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷鹽酸鹽m.p.82.4℃(分解)(8)1-(2，6-二碘-4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-異丙氨基]乙烷MS689(M++1)(9)N-(3，4-二甲氧基苯基)-4-甲磺酰氨基苯乙胺基鹽酸鹽MS350(M+)(10)1-(甲磺酰氨基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-苯基氨基]乙烷MS470(M+)(11)1-(4-甲磺酰氨基-3-硝基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷鹽酸鹽MS454(M++1)(12)1-(2-碘-4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷鹽酸鹽(13)1-(4-甲磺酰氨基-2-甲氧基)苯氧基-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷MS288(M+-150)，150(M+-288)(14)1-(4-甲磺酰氨基苯胺基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷鹽酸鹽MS407(M++1)[實施例15]1-[4-甲磺酰氨基-2-(N-2’-噻唑基)氨基苯氧基]-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷鹽酸鹽的制備(1)將2-氨基-4-硝基苯酚(10g，64.9mmol)和2-溴噻唑(5.75ml，64.9mmol)溶解于DMF(20ml)，然后將溶液在120-130℃攪拌5小時。將反應溶液冷卻至室溫，用碳酸氫鈉飽和水溶液(50ml)稀釋，用二氯甲烷(300ml)萃取。萃取的有機相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)溶劑；所得剩余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，用正己烷和乙酸乙酯(1∶1)的溶劑系統(tǒng)作洗脫劑。收集含產(chǎn)物的餾分并蒸發(fā)溶劑，得到目的化合物4-硝基-2-(2’-噻唑基)氨基苯酚(2.0g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.92(s，1H)，9.46(d，J＝2.9Hz，1H)，7.96-7.98(m，1H)，7.79(dd，J1＝8.8Hz，J2＝2.9Hz，1H)，7.36(d，J＝3.6Hz，1H)，6.97-7.00(m，2H)(2)將4-硝基-2-(2’-噻唑基)氨基苯酚(1.8g，7.59mmol)溶解于THF(50ml)，并滴加乙酐(5ml)，然后在室溫攪拌1小時，在50℃攪拌3小時。在反應溶液中加入甲醇(50ml)，然后攪拌30分鐘，接著真空濃縮，用碳酸氫鈉飽和水溶液(100ml)稀釋并用氯仿(300ml)萃取。萃取的有機相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)溶劑；所得剩余物在乙醚中重結晶，得到目的化合物[4-硝基-2-[(N-2’-噻唑基)乙酰胺]苯基]乙酸鹽(1.4g)。1H-NMR(CDCl3)δ8.43(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.7Hz，1H)，8.36(d，J＝2.6Hz，1H)，7.59(d，J＝8.9Hz，1H)，7.38(d，J＝3.6Hz，1H)，7.07(d，J＝3.5Hz，1H)，2.13(s，3H)，2.10(s，3H)(3)將[4-硝基-2-[(N-2’-噻唑基)乙酰氨基]苯基]乙酸鹽(1.4g，4.36mmol)和碳酸鉀(3.01g，21.8mmol)溶解于DMF(20ml)，然后將溶液加熱至70℃；滴加二溴乙烷(1.88ml，21.8mmol)后將該溶液相同溫度攪拌20分鐘。將反應溶液冷卻至室溫，用碳酸氫鈉飽和水溶液(30ml)稀釋，用二氯甲烷萃取。萃取的有機相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)溶劑；所得剩余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，用正己烷和乙酸乙酯(1∶1)的溶劑系統(tǒng)作洗脫劑，得到目的化合物2-溴-1-[4-硝基-2-(N-2’-噻唑基)乙酰氨基苯氧基]乙烷(0.7g)。1H-NMR(CDCl3)δ8.42(dd，J1＝9.2Hz，J2＝2.7Hz，1H)，8.30(d，J＝2.7Hz，1H)，7.35(d，J＝3.6Hz，1H)，7.17(d，J＝9.1Hz，1H)，7.04(d，J＝3.6Hz，1H)，4.42(t，J＝5.9Hz，2H)，3，48(t，J＝5.9Hz，2H)，2.12(s，3H)(4)將2-溴-1-[4-硝基-2-(N-2’-噻唑基)乙酰氨基苯氧基]乙烷(0.53g，1.372mmol)和2-(3，4-二甲氧基苯基)-N-甲基乙胺(0.76ml，4.117mmol)溶解于乙腈和乙醇(2∶1)的溶劑系統(tǒng)(15ml)中，并將該溶液在回流溫度攪拌7小時。將反應溶液冷卻至室溫，并真空蒸發(fā)溶劑，所得剩余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，用氯仿和甲醇(30∶1)的溶劑系統(tǒng)作洗脫劑。收集含產(chǎn)物的餾分并蒸發(fā)溶劑，得到目的化合物1-[4-硝基-2-(N-2’-噻唑基)乙酰氨基苯氧基]-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷(0.7g)。1H-NMR(CDCl3)δ8.40(dd，J1＝9.2H，J2＝2.8Hz，1H)，8.28(d，J＝2.7Hz，1H)，7.34(d，J＝3.5Hz，1H)，7.16(d，J＝9.2Hz，1H)，7.01(d，J＝3.6Hz，1H)，6.78(d，J＝8.6Hz，1H)，6.68-6.69(m，2H)，4.17(t，J＝5.5Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.86(s，3H)，2.6-2.72(m，2H)，2.55-2.63(m，4H)，2.21(s，3H)，2.08(s，3H)(5)將1-[4-硝基-2-(N-2’-噻唑基)乙酰氨基苯氧基]-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷(0.7g，1.398mmol)溶解于乙酸乙酯，并加入5％Pd/C(0.3g)，接著注入氫氣，并在室溫攪拌3小時。用硅藻土過濾混合物，并蒸發(fā)溶劑；所得剩余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，用氯仿和甲醇(45∶1)的溶劑系統(tǒng)作洗脫劑。收集含產(chǎn)物的餾分并蒸發(fā)溶劑，得到目的化合物1-[4-氨基-2-(N-2’-噻唑基)氨基苯氧基]-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷(0.48g)。1H-NMR(CDCl3)δ9.66(s，1H)，7.76(d，J＝2.7Hz，1H)，7.28(d，J＝3.7Hz，1H)，6.03(d，J＝8.4Hz，1H)，6.72-6.76(m，3H)，6.59(d，J＝3.7Hz，1H)，6.24(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.7Hz，2H)，4.03(t，J＝3.1Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.83(s，3H)，2.73-2.83(m，6H)，2.44(s，3H)(6)將1-[4-氨基-2-(N-2’-噻唑基)氨基苯氧基]-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷(60mg，0.14mmol)溶解于吡啶(2ml)，然后將溶液冷卻至0℃，并在相同溫度攪拌1小時，同時緩慢滴加甲磺酰氯(24mg，0.21mmol)；真空蒸發(fā)溶劑，剩余物用碳酸氫鈉飽和水溶液5ml稀釋，接著用氯仿萃取。萃取的有機相用硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)溶劑；所得剩余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，用氯仿和甲醇(30∶1)的溶劑系統(tǒng)作洗脫劑。收集含產(chǎn)物的餾分并蒸發(fā)溶劑，得到一種無色油。將該油溶解于甲醇，通入氯化氫氣體2分鐘，真空蒸發(fā)溶劑，得到標題化合物1-[4-甲磺酰氨基-2-(N-2’-噻唑基)氨基苯氧基]-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷鹽酸鹽(65mg)。m.p.130.4-132.6℃1H-NMR(DMSO-d6)δ11.02(brs，1H，HCl)，10.15(brs，1H，thiazole-NH)，9.46(s，1H，NHSO2CH3)，8.29(d，J＝2.3Hz，1H，ArH)，7.29(d，J＝3.8Hz，1H，thiazole(H)，7.05(d，1H，ArH)，6.96(d，J＝3.7Hz，1H，thiazole(H))，6.88-6.79(m，4H，ArH)，4.38(t，2H，N(CH3)CH2CH2O)，3.71(s，3H，CHH3O)，3.71(s，3H，CH3O)，3.60(t，2H，ArCH2CH2N(CH3)CH2)，3.23(t，2H，ArCH2CH2N(CH3)CH2)，3.08(t，2H，N(CH3)CH2CH2O)，2.92(s，3H，CHH3SO2NH)，2.88(d，J＝3.1Hz，3H，CH2N(CH3)CH2)IR(KBr，cm-1)3420(NH)，2960(≡N+H)，1330and1160(S＝O)[實施例16]1-[4-甲磺酰氨基-2-(1H-吡咯-1-基)苯氧基]-2-[N-(4-甲磺酰氨基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷的制備(1)將2-氨基-4-硝基苯酚(5g，32.0mmol)和2，5-二甲氧基四氫呋喃(5.03ml，38.4mmol)溶解于冰醋酸(100ml)，然后在回流溫度攪拌10分鐘。冷卻至室溫之后真空蒸發(fā)溶劑，剩余物用碳酸鈉水溶液中和，接著用乙酸乙酯萃取3次。合并有機溶劑相，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)溶劑；剩余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，用正己烷和乙酸乙酯(2∶1)的溶劑系統(tǒng)作洗脫劑；收集含產(chǎn)物的餾分并蒸發(fā)溶劑，得到目的化合物4-硝基-2-(1H-吡咯-1-基)苯酚(3.81g)。1H-NMR(CDCl3)δ8.10-8.20(m，2H)，7.13(d，1H)，6.92(dd，2H)，6.42(dd，2H)(2)將4-硝基-2-(1H-吡咯-1-基)苯酚(2.3g，112.6mmol)和二溴乙烷(29.1ml，337.8mmol)溶解于DMF(200ml)，加入K2CO3(18.68g)后在70℃攪拌1小時。在反應溶液中加入10％氫氧化鈉水溶液使之堿性化至pH約為10，然后用乙酸乙酯萃取3次。合并有機溶劑相，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)溶劑。所得剩余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，用正己烷和乙酸乙酯(3∶1)的溶劑系統(tǒng)作洗脫劑。收集含產(chǎn)物的餾分并蒸發(fā)溶劑，得到目的化合物4-硝基-2-(1H-吡咯-1-基)苯氧基-2-溴乙烷(15.8g)。1H-NMR(CDCl3)δ8.13-8.23(m，2H)，7.10-7.16(m，3H)，6.36(dd，2H)，4.45(t，J＝5.8Hz，2H)，3.67(t，J＝5.8Hz，2H)(3)將4-硝基苯乙基-N-甲胺(0.81g，4.5mmol)和4-硝基-2-(1H-吡咯-1-基)苯氧基-2-溴乙烷(0.7g，2.25mmol)溶解于乙醇和乙腈(1∶2)的溶劑系統(tǒng)中，并將該溶液在回流溫度攪拌15小時。然后蒸發(fā)溶劑，剩余物用水稀釋；水相用碳酸鈉水溶液堿化至pH約為9，接著用乙酸乙酯萃取3次。合并有機溶劑相，硫酸鎂干燥并蒸發(fā)溶劑。所得剩余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，用正己烷和乙酸乙酯(1∶1)的溶劑系統(tǒng)作洗脫劑。收集含產(chǎn)物的餾分并蒸發(fā)溶劑，得到目的化合物1-[4-硝基-2-(1H-吡咯-1-基)苯氧基]-2-[-(4-硝基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷(0.71g)為淺棕色油。1H-NMR(CDCl3)δ8.10-8.19(m，4H)，7.25-7.35(m，2H)，7.00-7.15(m，3H)，6.33(dd，2H)，4.16(t，2H)，2.78-2.98(m，4H)，2.75(t，2H)，2.39(s，3H)(4)將1-[4-硝基-2-(1H-吡咯-1-基)苯氧基]-2-[N-(4-硝基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷(0.71g，1.73mmol)溶解于80ml乙酸乙酯和甲醇(1∶1)的溶劑系統(tǒng)，緩慢加入10％Pd/C(0.2g)之后在常溫攪拌3小時，同時注入氫氣。用硅藻土過濾反應混合物，并蒸發(fā)濾液，得到化合物1-[4-氨基-2-(1H-吡咯-1-基)苯氧基]-2-[-(4-氨基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷(0.6g)為深棕色油。將化合物溶解于吡啶(30ml)，然后將溶液冷卻至0℃，并緩慢加入甲磺酰氯(0.344ml，4.45mmol)。將混合物在常溫攪拌20小時，加入乙醇；真空蒸發(fā)掉溶劑吡啶，然后將所得剩余物加到10％氫氧化鈉水溶液中，接著用乙酸乙酯萃取。有機相用水洗滌兩次，硫酸鎂干燥并蒸發(fā)溶劑。剩余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，用含5％甲醇的乙酸乙酯作洗脫劑。收集含產(chǎn)物的餾分并蒸發(fā)溶劑，得到標題化合物1-[4-甲磺酰氨基-2-(1H-吡咯-1-基)苯氧基]-2-[N-(4-甲磺酰氨基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷(0.43g)。1H-NMR(CDCl3)δ7.22-6.95(m，7H，ArH)，7.03(dd，2H，pyrrole(H))，6.29(dd，2H，pyrrole(H))，4.02(t，J＝5.5Hz，2H，CH2N(CH3)CH2CH2O)，3.05(s，3H，CH3SO2NH)，2.98(s，3H，CH3SO2NH)，2.82(t，J＝5.5Hz，2H，CH2N(CH3)CH2CH2O)，2.58-2.79(m，4H，ArCH2CH2N(CH3)CH2)，2.38(s，3H，CH2N(CH3)CH2)IR(KBr，cm-1)3240(NH)，1330and1160(S＝O)[實施例17]1-[4-甲磺酰氨基-2-[(N-2’-噻唑基)氨基]苯氧基]-2-[N-甲基-N-(4-甲磺酰氨基苯乙基)氨基]乙烷鹽酸鹽的制備(1)將4-[2-(甲氨基)乙基]甲磺酰苯胺(0.55g，2.59mmol)和2-溴-1-[4-硝基-2-[(N-2’-噻唑基)乙酰氨基]苯氧基]乙烷(0.5g，1.29mmol)溶解于20ml乙腈和乙醇(2∶1)的溶劑系統(tǒng)，然后在回流溫度攪拌7小時。真空蒸發(fā)溶劑，所得剩余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，用氯仿和甲醇(9∶1)的溶劑系統(tǒng)作洗脫劑。收集含產(chǎn)物的餾分并蒸發(fā)溶劑，得到目的化合物1-[4-硝基-2-[(N-2-’噻唑基)乙酰氨基]苯氧基]-2-[N-甲基-N-(4-甲磺酰氨基苯乙基)氨基]乙烷(0.32g)為黃色固體。1H-NMR(CDCl3)δ8.43(dd，J1＝9.8Hz，J2＝2.8Hz，1H)，8.30(d，J＝2.7Hz，1H)，7.36(d，J＝3.5Hz，1H)，7.04-7.23(m，5H)，7.03(d，J＝3.5Hz，1H)，4.10-4.22(m，2H)，3.02(s，3H)，2.56-2.73(m，6H)，2.22(s，3H)，2.13(s，3H)(2)將1-[4-硝基-2-[(N-2’-噻唑基)乙酰氨基]苯氧基]-2-[N-甲基-N-(4-甲磺酰氨基苯乙基)氨基]乙烷(0.32g，0.60mmol)溶解于20ml乙酸乙酯和甲醇(1∶1)的溶劑系統(tǒng)；然后加入10％Pd/C(0.16g)，并將該溶液在室溫攪拌1小時，同時注入氫氣。用硅藻土過濾溶液，并蒸發(fā)溶劑；將所得剩余物(0.3g)溶解于吡啶(20ml)，然后將其冷卻至0℃，并慢慢滴加甲磺酰氯(0.11ml，1.39mmol)，接著在室溫攪拌2小時；然后，加水并用乙酸乙酯萃取。有機相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)溶劑；所得剩余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，用氯仿和甲醇(9∶1)的溶劑系統(tǒng)作洗脫劑。收集含產(chǎn)物的餾分并蒸發(fā)溶劑，得到目的化合物1-[4-甲磺酰氨基-2-[(N-2’-噻唑基)氨基]苯氧基]-2-[N-甲基-N-(4-甲磺酰氨基苯乙基)氨基]乙烷(0.15g)。1H-NMR(CDCl3)δ8.26(d，J＝2.3Hz，1H)，7.32(d，J＝3.7Hz，1H)，7.02(d，2H)，7.10(d，2H)，6.89-6.99(m，2H)，6.69(d，J＝3.6Hz，1H)，4.09(t，J＝5.5Hz，2H)，3.07(s，1H)，2.97(s，1H)，2.82-2.86(m，6H)，2.47(s，3H)(3)將1-[4-甲磺酰氨基-2-[(N-2’-噻唑基)氨基]苯氧基]-2-[N-甲基-N-(4-甲磺酰氨基苯乙基)氨基]乙烷(40mg，0.07mmol)溶解于絕對甲醇(15ml)，然后在0℃加入1NHCl(0.15ml)的乙醚飽和溶液，接著在相同溫度攪拌30分鐘；經(jīng)過濃縮，得到標題化合物1-[4-甲磺酰氨基-2-[(N-2’-噻唑基)氨基]苯氧基]-2-[N-甲基-N-(4-甲磺酰氨基苯乙基)氨基]乙烷鹽酸鹽(40mg)。1H-NMR(MeOH-d4)δ7.57(s，1H，ArH)，7.28(brs，1H，thoazole(H))，7.09-7.20(m，6H，ArH)，6.95(s，1H，thizole(H))，4.40(brs，2H，N(CH3)CH2CH2O)，3.62(brs，2H，N(CH3)CH2CH2O)，3.38(t，2H，ArCH2CH2N(CH3)CH2)，3.04(t，2H，ArCH2CH2N(CH3)CH2)，2.93(s，3H，CH3SO2NH)，2.88(s，3H，CH3SO2NH)，2.84(d，3H，CH2N(CH3)CH2)IR(KBr，cm-1)3150(NH)，2950(≡N+H)，1330and1160(S＝O)MS540(M+)[實施例18]1-[4-甲磺酰氨基-2-(1H-吡咯-1-基)苯氧基]-2-[N-(3.4-二甲氧基苯乙基)-N-異丙氨基]乙烷鹽酸鹽的制備(1)將3，4-二甲氧基苯乙基甲磺酸酯(3g，12.0mmol)和異丙胺(9.8ml，120mmol)溶解于甲醇(10ml)，并將溶液在回流溫度攪拌5小時以達到蒸發(fā)效果；用2NNaOH水溶液中和之后用乙酸乙酯萃取。萃取的有機相用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)溶劑；所得剩余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，用氯仿和甲醇(9∶1)的溶劑系統(tǒng)作洗脫劑。收集含產(chǎn)物的餾分并蒸發(fā)溶劑，得到目的化合物2-(3，4-二甲氧基苯基)-N-異丙基乙胺(2.4g)。1H-NMR(CDC13)δ6.65-6.80(m，3H)，4.59(brs，1H)，3.88(s，3H)，3.87(s，3H)，2.85-3.07(m，4H)，2.82(m，1H)，1.21(d，J＝6.4Hz，6H)(2)將2-(3，4-二甲氧基苯基)-N-異丙基乙胺(2.4g，11mmol)和1-[4-硝基-2-(1H-吡咯-1-基)苯氧基]-2-溴乙烷(3.04g，10mmol)溶解于DMF，然后加入碘化鉀(1.61g，11mmol)和無水碳酸鉀(1.5g，10mmol)，并將混合物在80-90℃攪拌1小時；之后，加入冰水并用乙酸乙酯萃取。萃取的有機相用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)溶劑；所得剩余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，用環(huán)己烷，乙酸乙酯和甲醇(7∶3∶1)的溶劑系統(tǒng)作洗脫劑。收集含產(chǎn)物的餾分并蒸發(fā)溶劑，得到目的化合物1-[4-硝基-2-(1H-吡咯-1-基)苯氧基]-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-異丙氨基]乙烷(0.9g)。1H-NMR(CDCl3)δ8.15-8.23(m，2H)，7.10(dd，2H)，7.01(d，1H)，6.77(d，1H)，6.67-6.75(m，2H)，6.34(dd，2H)，4.0(t，J＝6.4Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.85(s，3H)，2.98-3.04(m，1H)，2.88(t，J＝6.4Hz，2H)，2.64-2.74(m，4H)，1.03(d，＝6.5Hz，6H)(3)將1-[4-硝基-2-(1H-吡咯-1-基)苯氧基]-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-異丙氨基]乙烷(0.9g，1.98mmol)溶解于50ml乙酸乙酯和甲醇(1∶1)的溶劑系統(tǒng)，然后加入10％Pd/C(0.4g)，接著將該溶液在室溫攪拌1小時，同時引入氫氣。用硅藻土過濾反應溶液并蒸發(fā)溶劑，所得剩余物(0.7g)溶于吡啶(20ml)，然后將溶液冷卻至0℃，并緩慢滴加甲磺酰氯(0.19ml，2.5mmol)，將混合物在室溫攪拌2小時；加水并用乙酸乙酯萃取。萃取的有機相用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)溶劑；所得剩余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，用環(huán)己烷，乙酸乙酯和甲醇(7∶3∶1)的溶劑系統(tǒng)作洗脫劑。收集含產(chǎn)物的餾分并蒸發(fā)溶劑；將剩余物溶解于甲醇(10ml)；冷卻至0℃后加入1NHCl(0.15ml)的乙醚飽和溶液，并將混合物攪拌20分鐘以達到蒸發(fā)效果，得到標題化合物1-[4-甲磺酰氨基-2-(1H-吡咯-1-基)苯氧基]-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-異丙氨基]乙烷鹽酸鹽(0.28g)。1H-NMR(MeOH-d4)δ7.37-7.21(m，3H，ArH)，6.94(dd，2H，吡咯(H))，6.92-6.78(m，3H，ArH)，6.21(dd，2H，吡咯(H))，4.38(t，2H，NCH2CH2O)，3.83(s，3H，CH3O)，3.82(s，3H，CH3O)，3.70-3.81(m，3H，NCH2CH2O，NCH(CH3)2)，3.55(brs，2H，ArCH2CH2NCH2)，2.97(s，3H，CH3SO2NH)，2.95(brs，2H，ArCH2CH2NCH2)，1.31(dd，6H，(CH3)2CH)IR(KBr，cm-1)3320(NH)，2970(≡N+H)，1340and1160(S＝O)[實施例19]1-(2-芐氧基-4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷鹽酸鹽的制備(1)將4-硝基兒茶酚(5g，32.2mmol)溶解于DMF(50ml)；然后加入碳酸鉀(8.9g，64.5mmol)，并在70-75℃加熱的同時慢慢滴加溴乙酸乙酯(7.18ml)，接著在相同溫度攪拌15分鐘。將反應溶液冷卻至室溫并過濾；真空濃縮后濾液用碳酸氫鈉飽和水溶液(50ml)稀釋，用乙酸乙酯(300ml)萃取。萃取的有機相用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)溶劑。所得剩余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，用正己烷和乙酸乙酯(2∶1)的溶劑系統(tǒng)作洗脫劑。收集含產(chǎn)物的餾分并蒸發(fā)溶劑，得到目的化合物(2-羥基-4-硝基苯氧基)乙酸乙酯(1.05g)。1H-NMR(CDCl3)δ7.87(d，J＝2.7Hz，1H)，7.82(dd，J1＝8.8Hz，J＝22.7Hz，1H)，7.0l(s，lH)，6.94(d，J＝8.8Hz，1H)，4.78(s，2H)，4.33(q，J＝7.1Hz，2H)，1.34(t，J＝7.0Hz，3H)(2)將(2-羥基-4-硝基苯氧基)乙酸乙酯(1.05g，4.34mm0l)和碳酸鉀(2.40g，17.35mmol)溶解于DMF(30ml)；然后在溶液中滴加芐基溴(2.56ml，21.68mmol)，并在70℃加熱的同時攪拌1.5小時。冷卻至室溫后反應溶液用碳酸氫鈉飽和水溶液(40ml)稀釋，接著用二氯甲烷(300ml)萃取。萃取的有機相用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)溶劑；所得剩余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，用正己烷和乙酸乙酯(4∶1)的溶劑系統(tǒng)作洗脫劑。收集含產(chǎn)物的餾分并蒸發(fā)溶劑，得到目的化合物(2-芐氧基-4-硝基苯氧基)乙酸乙酯(0.85g)。1H-NMR(CDCl3)δ7.89(d，J＝8.7Hz，1H)，7.86(dd，J1＝8.8Hz，J2＝2.5Hz，1H)，7.36-7.52(m，5H)，6.88(d，J＝8.7Hz，1H)，5.25(s，2H)，4.82(s，2H)，4.30(q，J＝7.1Hz，2H)，1.32(t，J＝7.1Hz，3H)(3)將(2-芐氧基-4-硝基苯氧基)乙酸乙酯(800mg，4.83mmol)溶解于THF(50ml)；然后加入硼氫化鈉(457mg，12.1mmol)，并將混合物加熱至回流溫度。在此溫度下用30分鐘緩慢滴加甲醇(5ml)，接著在回流溫度攪拌30分鐘。將反應溶液冷卻至室溫并加水(10ml)，接著用乙酸乙酯(200ml)萃取。萃取的有機相用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)溶劑；所得剩余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，用正己烷和乙酸乙酯(1∶1)的溶劑系統(tǒng)作洗脫劑。收集含產(chǎn)物的餾分并蒸發(fā)溶劑，得到目的化合物2-(2-芐氧基-4-硝基苯氧基)乙醇(400ml)。1H-NMR(CDCl3)δ7.84(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.6Hz，1H)，7.77(d，J＝2.6Hz，1H)，7.31-7.38(m，5H)，6.89(d，J＝8.9Hz，1H)，5.12(s，2H)，4.14(t，J＝4.5Hz，2H)，3.93(t，J＝4.4Hz，2H)，2.24(s，1H)(4)將2-(2-芐氧基-4-硝基苯氧基)乙醇(400mg，1.383mmol)溶解于吡啶(5ml)；冷卻至0℃，緩慢滴加二氯甲烷(0.22ml，2.76mmol)，接著在室溫攪拌2小時。真空蒸發(fā)溶劑，剩余物用碳酸氫鈉飽和水溶液(10ml)稀釋，接著用氯仿(100ml)萃取。萃取的有機相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)溶劑；將剩余物溶解于15ml乙醇和乙腈(1∶2)的溶劑系統(tǒng)，再加入2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷(0.765ml，4.148mmol)，接著在回流溫度攪拌8小時。將反應溶液冷卻至室溫并蒸發(fā)溶劑；所得剩余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，用正己烷和乙酸乙酯(1∶1)的溶劑系統(tǒng)作洗脫劑。收集含產(chǎn)物的餾分并蒸發(fā)溶劑，得到目的化合物1-(2-芐氧基-4-硝基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷(600mg)。1H-NMR(CDCl3)δ8.11(dd，J1＝8.9Hz，J2＝2.6Hz，1H)，7.84(d，J＝2.6Hz，1H)，7.36-7.46(m，5H)，6.95(d，J＝8.9Hz，1H)，6.73-6.78(m，3H)，5.19(s，2H)，4.23(t，J＝5.8Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.86(s，3H)，2.98(t，J＝5.8Hz，2H)，2.68-2.83(m，4H)，2.47(s，3H)(5)將1-(2-芐氧基-4-硝基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷(600mg，1.286mmol)溶解于乙醇(16ml)；然后緩慢滴加亞硫酸氫鈉(897mg，5.144mmol)水溶液(5ml)，接著在室溫攪拌30分鐘，然后在50℃攪拌30分鐘。過濾除去不溶固體，蒸發(fā)濾液，然后用乙酸乙酯(100ml)萃取。萃取的有機相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)溶劑；將所得剩余物溶解于吡啶(5ml)，然后冷卻至0℃，并緩慢滴加甲磺酰氯(0.1ml，1.286mmol)，接著在室溫攪拌2小時。真空蒸發(fā)溶液，剩余物用碳酸氫鈉飽和水溶液(10ml)稀釋，接著用氯仿(50ml)萃取。萃取的有機相用硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)溶劑；所得剩余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯和甲醇(15∶1)的溶劑系統(tǒng)作洗脫劑。收集含產(chǎn)物的餾分并蒸發(fā)溶劑，通入HCl氣體2分鐘，蒸發(fā)溶劑，得到標題化合物1-(2-芐氧基-4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷鹽酸鹽(120mg)。1H-NMR(CDCl3)δ12.41(s，1H，HCl)，7.32(m，5H，ArH)，7.06(d，J＝2.3Hz，1H，ArH)，6.85-6.72(m，5H，ArH)，5.00(s，2H，ArCH2O)，4.47(t，2H，CH2N(CH3)CH2CH2O)，3.84(s，3H，CH3O)，3.82(s，3H，CH3O)，3.50-3.12(m，6H，ArCH2CH2N(CH3)CH2CH2O)，2.93(s，3H，CH3SO2)，2.82(d，J＝4.7Hz，3H，CH2N(CH3)CH2)IR(KBr，cm-1)3240(NH)，2960(≡N+H)，1340and1160(S＝O)[實施例20]根據(jù)上述實施例1-12和15-19制備下列化合物(1)-(14)(1)1-[2-(N-甲氨基)-4-(甲磺酰氨基)苯氧基]-2-[2-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷鹽酸鹽1H-NMR(MeOH-d4)δ7.18-6.76(m，6H，ArH)，4.41(t，J＝4.7Hz，2H，CH2N(CH3)CH2CH2O)，3.75(s，3H，CH3O)，3.72(t，2H，CH2N(CH3)CH2CH2O)，3.70(s，3H，CH3O)，3.38(t，2H，ArCH2CH2N(CH3)CH2)，3.07(t，2H，ArCH2CH2N(CH3)CH2)，2.93(s，3H，CH3SO2NH)，2.91(d，3H，CH2N(CH3)CH2)，2.87(s，3H，CH3NH)IR(KBr，cm-1)2950(≡N+N)，1330and1160(S＝O)MS438(MH+)(2)1-[2-氯-4-(甲磺酰氨基)苯氧基]-2-[2-(4，5-二甲氧基-2-二甲氨基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷二鹽酸鹽1H-NMR(MeOH-d4)δ7.24-7.07(m，4H，ArH)，6.93(s，1H，ArH)，4.45(t，J＝4.4Hz，2H，CH2N(CH3)CH2CH2O)，3.82(s，3H，CH3O)，3.70(s，3H，CH3O)，3.77(t，2H，CH2N(CH3)CH2CH2O)，3.55(t，2H，ArCH2CH2N(CH3)CH2)，3.34(t，2H，ArCH2CH2N(CH3)CH2)，3.21(s，6H，(CH3)2N)，3.11(s，3H，CH3SO2NH)，2.84(d，3H，CH2N(CH3)CH2)IR(KBr，cm-1)2940(≡N+H)，1330and1160(S＝O)MS486(MH+)(3)2-羥基-1-[2-氯-4-氰基苯氧基]-3-[2-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]丙烷鹽酸鹽1H-NMR(MeOH-d4)δ7.86(d，J＝2.0Hz，1H，ArH)，7.72(dd，J1＝8.6Hz，J2＝2.0Hz，1H，ArH)，7.29(d，J＝8.7Hz，1H，ArH)，6.96-6.87(m，3H，ArH)，4.44-4.52(m，1H，CH2CH(OH)CH2)，4.24(brs，2H，CH2N(CH3)CH2CH(OH)CH2O)，3.86(s，3H，CH3O)，3.83(s，3H，CH3O)，3.62-3.33(m，6H，ArCH2CH2N(CH3)CH2CH(OH)CH2O)，3.08(s，3H，CHN(CH3)CH2)IR(KBr，cm-1)2950(≡N+H)，2240(C≡N)MS405(MH+)(4)1-[2-吡咯烷基-4-(甲磺酰氨基)苯氧基]-2-[2-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷二鹽酸鹽1H-NMR(meOH-d4)δ7.58(s，1H，ArH)，7.43(d，J＝8.8Hz，1H，ArH)，7.34(d，J＝8.9Hz，1H，ArH)，7.04-6.91(m，3H，ArH)，4.59(t，2H，CH2N(CH3)CH2CH2O)，3.84(s，3H，CH3O)，3.81(s，3H，CH3O)，4.31-3.37(m，8H，ArCH2CH2N(CH3)CH2，CH2N(CH3)CH2CH2O，pyrrolidyl(H))，3.21(t，2H，ArCH2CH2N(CH3)CH2)，3.05(s，3H，CH3SO2NH)，3.02(d，3H2CH2N(CH3)CH2)，2.18-2.36(m，4H，吡咯烷基(H))(5)1-[2-哌啶子基-4-(甲磺酰氨基)苯氧基]-2-[2-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷二鹽酸鹽1H-NMR(MeOH-d4)δ7.65(d，J＝2.1Hz，1H，ArH)，7.46(dd，J1＝8.9Hz，J2＝2.2Hz，1H，ArH)，7.36(d，J＝8.9Hz，1H，ArH)，7.01-6.89(m，3H，ArH)，4.61(t，2H，CH2N(CH3)CH2CH2O)，3.86(s，3H，CH3O)，3.83(s，3H，CH3O)，4.10-3.40(m，8H，CH2N(CH3)CH2CH2O，哌啶基(H))，3.23(t，2H，ArCH2CH2N(CH3)CH2)，3.05(s，3H，CH3SO2NH)，3.02(d，3H，CH2N(CH3)CH2)，2.47-1.72(m，6H，哌啶基(H))IR(KBr，cm-1)2960(≡N+H)，1330and1160(S＝O)(6)1-[2-(1，2，3，4-四氫異喹啉基)-4-(甲磺酰氨基)苯氧基]-2-[2-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷1H-NMR(MeOH-d4)δ7.09-7.20(m，4H，ArH)，6.91-7.73(m，6H，ArH)，4.30(s，2H，)，4.13(t，J＝6.0Hz，2H，CH2N(CH3)CH2CH2O)，3.87(s，3H，CH3)，3.45(t，J＝5.9Hz，2H，CH2N(CH3)CH2CH2O)，2.95(s，3H，CH3SO2NH)，3.00-2.91(m，4H，)，2.80-2.68(m，4H，ArCH2CH2N(CH3)CH2)，2.42(s，3H，CH2N(CH3)CH2)IR(KBr，cm-1)3240(NH)，1320和1160(S＝O)(7)2-羥基-1-[2-氯-4-(甲磺酰氨基)苯氧基]-3-[2-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]丙烷鹽酸鹽1H-NMR(MeOH-d4)δ7.23-7.02(m，3H，ArH))，6.85-6.77(m，3H，ArH))，4.28-4.40(m，1H，CH2CH(OH)CH2)，4.02(d，2H，CH2N(CH3)CH2CH(OH)CH2O)，3.73(s，3H，CH3O)，3.70(s，3H，CH3O)，3.53-3.22(m，4H，CH2N(CH3)CH2CH(OH)CH2O)，2.96(t，2H，ArCH2CH2N(CH3)CH2)，2.93(s，3H，CH3SO2NH)，2.83(d，3H，CH2N(CH3)CH2)IR(KBr，cm-1)2960(≡N+H)，1330and1160(S＝O)(8)1-[吡咯-1-基-4-(甲磺酰氨基)苯氧基]-2-[2-(1-硝基-4，5-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷鹽酸鹽1H-NMR(MeOH-d4)δ7.75(s，1H，ArH)，7.21-7.30(m，3H，ArH)，7.03(s，1H，ArH)，6.94(dd，2H，pyrrole(H))，6.12(dd，2H，pyrrole(H))，4.41(t，J＝4.6Hz，2H，CH2N(CH3)CH2CH2O)，3.97(s，3H，CH3O)，3.94(s，3H，CH3O)，3.70(t，2H，CH2N(CH3)CH2CH2O)，3.50-3.29(m，4H，ArCH2CH2N(CH3)CH2)，2.99(s，3H，CH3SO2NH)，2.97(d，3H，CH2N(CH3)CH2)IR(KBr，cm-1)1540(NO2)，1340and1160(S＝O)MS520(M+)(9)1-[2-吡咯-1-基-4-(甲磺酰氨基)苯氧基]-2-[2-(1-氨基-4，5-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷鹽酸鹽1H-NMR(MeOH-d4)δ7.24-7.31(m，3H，ArH))，6.98(dd，2H，pyrrole(H))，6.94(s，1H，ArH)，6.19(dd，2H，吡咯(H))，4.45(t，J＝4.6Hz，2H，CH2N(CH3)CH2CH2O)，3.88(s，3H，CH3O)，3.87(s，3H，CH3O)，3.69(t，2H，CH2N(CH3)CH2CH2O)，3.46(t，2H，ArCH2CH2N(CH3)CH2)，3.11(t，2H，ArCH2CH2N(CH3)CH2)，2.97(s，3H，CH3SO2NH)，2.93(d，3H，CH2N(CH3)CH2)IR(KBr，cm-1)3240(NH2)，2950(≡N+H)，1340and1160(S＝O)MS489(M+)(10)1-[2-吡咯-1-基-4-(甲磺酰氨基)苯氧基]-2-[2-(1-甲基-4，5-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷鹽酸鹽1H-NMR(MeOH-d4)δ7.10-7.21(m，3H，ArH)，6.85(dd，2H，吡咯(H))，6.69(s，1H，ArH)，6.66(s，1H，ArH)，6.08(dd，2H，pyrrole(H))，4.22(brs，2H，CH2N(CH3)CH2CH2O)，3.71(s，3H，CH3O)，3.69(s，3H，CH3O)，3.47(t，2H，CH2N(CH3)CH2CH2O)，3.08(t，2H，ArCH2CH2N(CH3)CH2)，2.86(s，3H，CH3SO2NH)，2.78(t，2H，ArCH2CH2N(CH3)CH2)，2.75(d，3H，CH2N(CH3)CH2)，2.15(s，3H，ArCH3)IR(KBr，cm-1)2960(≡N+H)，1340and1160(S＝O)MS488(M+)(11)1-[2-乙酰氨基-4-(甲磺酰氨基)苯氧基]-2-[2-(1-甲基-4，5-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷鹽酸鹽1H-NMR(CDCl3)δ12.06(brs，1H，HCl)，9.64(brs，1H，NHSO2)，8.12(s，1H，NHCOCH3)，7.29(s，1H，ArH)，6.97(s，1H，ArH)，6.57-6.72(m，3H，ArH)，4.22(t，2H，CH2N(CH3)CH2CH2O)，3.78(s，3H，CH3O)，3.78(s，3H，CH3O)，3.42-3.13(m，6H，ArCH2CH2N(CH3)CH2CH2O)，2.87(s，3H，CH3SO2NH)，2.87(d，3H，CH2N(CH3)CH2)，2.36(s，3H，ArCH3)，2.24(s，3H，CH3CO)IR(KBr，cm-1)2940(≡N+H)，1680(C＝O)，1340and1160(S＝O)MS480(M+)(12)1-[2-氨基-4-(甲磺酰氨基)苯氧基]-2-[2-(4-氟苯乙基)-N-甲氨基]乙烷鹽酸鹽1H-NMR(MeOH-d4)δ7.29-7.41(m，3H，ArH)，7.21-7.07(m，4H，ArH)，4.53(t，2H，CH2N(CH3)CH2CH2O)，3.66(t，2H，CH2N(CH3)CH2CH2O)，3.47(t，2H，ArCH2CH2N(CH3)CH2CH2O)，3.22(t，2H，ArCH2CH2N(CH3)CH2CH2O)，3.07(s，3H，CH3SO2NH)，2.97(s，3H，CH2N(CH3)CH2)IR(KBr，cm-1)3330(NH2)，2960(≡N+H)，1350and1180(S＝O)(13)1-[2-氨基-4-(甲磺酰氨基)苯氧基]-2-[2-(4-甲磺酰氨基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷鹽酸鹽1H-NMR(MeOH-d4)δ7.41-7.34(m，3H，ArH)，7.21-7.28(m，4H，ArH)，4.55(t，2H，CH2N(CH3)CH2CH2O)，3.75(t，2H，CH2N(CH3)CH2CH2O)，3.50(t，2H，ArCH2CH2N(CH3)CH2CH2O)，3.22(t，2H，ArCH2CH2N(CH3)CH2CH2O)，2.98(s，3H，CH3SO2NH)，2.96(d，3H，CH2N(CH3)CH2)IR(KBr，cm-1)3420(NH2)，2940(≡N+H)，1330and1150(S＝O)(14)1-[2-吡咯烷基-4-(甲磺酰氨基)苯氧基]-2-[2-[(4-甲磺酰氨基)苯乙基]-N-甲氨基]乙烷二鹽酸鹽1H-NMR(DMMSO-d6)]δ10.9(brs，1H，HCl)，9.86(brs，1H，NHSO2CH3)，9.64(s，1H，NHSO2CH3)，7.17-7.49(m，7H，ArH)，4.51(t，2H，CH2N(CH3)CH2CH2O)，3.26-3.83(m，8H，CH2CH2N(CH3)CH2CH2O)，)，3.12(t，2H，ArCH2CH2N(CH3)CH2)，3.01(s，3H，CH3SO2NH)，2.98(s，3H，CH3SO2NH)，2.93(d，3H，CH2N(CH3)CH2)，1.99-2.18(m，4H，)IR(KBr，cm-1)3420(NH2)，2950(≡N+H)，1340和1155(S＝O)MS511(MH+)實驗1利用從豚鼠切下的乳頭肌中的收縮力延長有效不應期(ERPc)的行為從重量為400-600g的雄性豚鼠身上切下右室乳頭肌并懸掛在含有保持在34℃且被氣體混合物(95％∶5％＝O2∶CO2)飽和的Krebs-Ringer溶液的器官浴(organbath)中。肌肉的一測連接一個傳感器，另一測固定一個0.5g的初始拉力。隔離的乳頭肌用電刺激(頻率，1Hz；脈寬，4毫秒；電壓，閾值×1.5)，并穩(wěn)定2小時或更長時間，同時以15分鐘間隔洗滌肌肉。給穩(wěn)定的隔離乳頭肌一個強刺激(頻率，1Hz；脈寬，4毫秒；電壓，閾值×1.5)，利用收縮力來測量有效不應期。除了頻率改用3Hz外，以1Hz時相同的方法和相同的條件重復該實驗。實驗中，每種化合物是以10-2M的濃度溶解于100％二甲亞砜(DMSO)，接著用Krebs-Ringer溶液稀釋之后再使用。在實驗條件下每種化合物以10-6M濃度(最終于DMSO的濃度為0.1％)給藥之后1小時內(nèi)測量ERPc。數(shù)據(jù)以下列所給藥物相對于給藥前的對比值變化的百分比表示。實驗結果列于表1和2。表1本發(fā)明化合物延長ERPc的百分比</tables>表2本發(fā)明化合物引起延長Pc的百分比化合物號(實施例)Hz濃度(M)3Hz/1Hz10-6Ex.23125.4±0.3590.71128.0Ex.33129.9±2.1697.71130.6±2.16Ex.43125.7±0.65136.01118.9±2.45Ex.53130.8±2.7695.71132.2±1.60Ex.73136.7±2.34138.01126.6±2.49Ex.83139.2+1.81126.11131.1±2.51Ex.93129.8±1.5373.81140.4±4.67Ex.103132.9±2.81104.41131.5±1.21Ex.113125.2±1.3276.81132.8±1.85Ex.153136.8±1.9384.81143.4±4.16Ex.163137.0±0.9597.31138.0±2.99Ex.173136.0±1.35105.91134.0±1.89Ex.183137.4±2.6597.31140.7±2.90Ex.193130.0±2.07114.11126.3±1.42E-4031*3128.1±2.2672.01139.3±2.40</table></tables>注*E-4031＝4’-[(1-[2-(6-甲基-2-吡啶基)乙基]-4-哌啶基]-羰基]甲磺酰苯胺上述實驗結果表明，本發(fā)明化合物有比化合物E-4031高得多的3Hz/1Hz比例，而E-4031已被開發(fā)成抗心律失常藥，本發(fā)明化合物由于轉變了使用依賴性——這是已知的III級抗心律失常藥的缺點，使原心律失常(proarrhythmic)效果得到改善，因此，本發(fā)明化合物是先進的抗心律失常藥。實驗2延長從豚鼠切下的乳頭肌的動作電位持續(xù)時間(APD90)的行為將從重量為400-600g的雄性豚鼠身上切下并固定在丙烯酸器官浴中。將保持在34℃且被氣體混合物(95％∶5％＝O2∶CO2)飽和的Krebs-Ringer溶液灌進器官浴。將固定、隔離的乳頭肌用電刺激(頻率，1Hz或3Hz；脈寬，2毫秒；電壓，閾值×1.5)，并穩(wěn)定約2小時；然后，用充有3MKCl的玻璃微電極(20-30MΩ)測量動作電位持續(xù)時間(APD90)。實驗中，每種化合物先溶解于100％二甲亞砜(DMSO)，接著用Krebs-Ringer溶液稀釋之后再使用。在實驗條件下每種化合物濃度10-6M(DMSO最終濃度0.1％)。藥后觀察約1小時延長動作電位持續(xù)時間的行為，結果用相對于給藥前的對比值變化的百分比表示。實驗結果列于表3和4。表3本發(fā)明化合物APD90延長百分比表4本發(fā)明化合物引起APD90延長百分比</tables>注*E-4031＝4’-[(1-[2-(6-甲基-2-吡啶基)乙基]-4-哌啶基]-羰基]甲磺酰苯胺實用性上述實驗結果表明，本發(fā)明化合物有比化合物E-4031高得多的3Hz/1Hz比例，而E-4031已被開發(fā)成抗心律失常藥，本發(fā)明化合物由于轉變了使用依賴性——這是已知的III級抗心律失常藥的缺點，使原心律失常效果得到改善，因此，本發(fā)明化合物是先進的抗心律失常藥。權利要求1.一種下列通式(I)的胺衍生物及其鹽其中A表示通式-(CH2)m-，-(CH2)m-O-，-(CH2)m-NH-或-(CH2)m-SO2-的基團，其中在-(CH2)m-部分中的氫原子可以被一個或多個羥基取代；B表示通式-(CH2)n-，-NR7-(CH2)n-或-CONH-(CH2)n-的基團；R1，R2，R3和R4各自分別表示氫原子，鹵原子，氰基，低級烷基，低級烷氧基，低級烷?；趸?，羥基，低級烷基磺酰氧基，苯氧基甲基，雜環(huán)基或通式-NR5R6基團，其中R5和R6各自分別表示氫原子，低級烷?；图壨榛螂s環(huán)基；R9表示氫原子，鹵原子，硝基，氨基，低級烷基，低級烷酰基氨基或低級烷基氨基；R8a和R8b表示相同的鹵原子或低級烷氧基或，另一方面，當R8a是氫原子時，R8b表示低級烷基磺酰氨基或鹵原子(如果當R8a是氫原子和R8b是低級烷基磺酰氨基時，R1表示通式-NR5R6基團或雜環(huán)基)；R表示低級烷基或芳基；R7表示氫原子或低級烷基；X表示通式-NR10R11基團，硝基，氰基或雜環(huán)基，其中R10和R11各自分別氫原子或低級烷基磺?；?；m和n表示0-3的整數(shù)。2.根據(jù)權利要求1的化合物或其鹽，其中R1，R2，R3和R4各自分別表示氫原子，鹵原子，氰基，具有1-6個碳原子的低級烷基，具有1-6個碳原子的低級烷氧基，在烷基部分具有1-6個碳原子的低級烷酰基，硝基，羥基，具有1-6個碳原子的低級烷基磺酰氧基，5-元雜環(huán)基或通式-NR5R6基團，其中R5和R6各自分別表示氫原子，在烷基部分具有1-6個碳原子的低級烷?；蚓哂?-6個碳原子的低級烷基；R9表示氫原子，鹵原子，硝基，氨基，在烷基部分具有1-6個碳原子的低級烷?；被蚓哂?-6個碳原子的低級烷基氨基；R8a和R8b表示相同的鹵原子或具有1-6個碳原子的低級烷氧基或；R表示具有1-6個碳原子的低級烷基或苯基；R7表示氫原子或具有1-6個碳原子的低級烷基；X表示通式-NR10R11基團，硝基，氰基或咪唑基，其中R10和R11各自分別氫原子或具有1-6個碳原子的低級烷基磺?；?；m和n表示0-2的整數(shù)。3.根據(jù)權利要求1的化合物或其鹽，其中R1，R2，R3和R4各自分別表示氫原子，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子，氰基，甲基，甲氧基，乙?；?，硝基，羥基，甲磺酰氧基，苯氧基甲基，吡咯基或通式-NR5R6基團，其中R5和R6各自分別表示氫原子，乙?；蚣谆?；R9表示氫原子，硝基，氨基，在烷基部分具有1-6個碳原子的低級烷酰基氨基；R8a和R8b相同，表示氯原子或甲氧基；R表示具有1-3個碳原子的低級烷基或苯基；R7表示氫原子或甲基；X表示通式-NR10R11基團，硝基，氰基或1-咪唑基，其中R10和R11各自分別氫原子或甲磺酰基；m和n表示0-2的整數(shù)。4.根據(jù)權利要求1的化合物或其鹽，其中A表示-(CH2)2-，-CH2-O-，-(CH2)2-O-，-CH2-NH-或-(CH2)2-SO2-的基團；B表示-(CH2)2-，-CONH-(CH2)2-或-NH-(CH2)2-的基團；R1表示氫原子，鹵原子，硝基，1-吡咯基，乙酰胺基，氨基，二甲氨基，氰基，具有1-3個碳原子的低級烷基，羥基，甲磺酰氧基或甲磺酰氨基；R2表示氫原子，硝基或鹵原子；R3表示氫原子或硝基；R4表示氫原子，具有1-3個碳原子的低級烷基或鹵原子；R8a和R8b相同，表示氯原子或甲氧基；R9表示氫原子，具有1-3個碳原子的低級烷基，氨基或硝基；R表示具有1-3個碳原子的低級烷基或苯基；和X表示甲磺酰氨基，1-咪唑基，硝基或氰基。5.根據(jù)權利要求1的化合物或其鹽，其中A表示-(CH2)-O-，-(CH2)2-O-或-(CH2)2-NH-；B表示-(CH2)2-；R1表示氫原子，鹵原子，硝基，1-吡咯基，乙酰胺基，氨基或二甲氨基；R2表示氫原子或硝基；R3和R4表示氫原子；R8a和R8b相同，表示氯原子或甲氧基；R9表示氫原子，甲基，乙基或氨基；R表示甲基；和X表示甲磺酰氨基，1-咪唑基或硝基。6.1-[4-甲磺酰氨基-2-(1H-吡咯-1-基)苯氧基]-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲基氨基]乙烷或其鹽。7.1-(2-乙酰氨基-4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲基氨基]乙烷或其鹽。8.1-(4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-[N-(3，4-二氯苯乙基)-N-甲基氨基]乙烷或其鹽。9.一種制備通式(I)的胺衍生物或其鹽的方法，其特征在于(A)將下列通式(II)的化合物或其鹽與下列通式(III)的化合物或其鹽反應；(B)還原下列通式(Ia)的化合物或其鹽制備通式(Ib)的化合物或其鹽；(C)將下列通式(Ic)的化合物或其鹽與烷基磺酰鹵反應制備下列通式(Id)的化合物或其鹽；(D)將下列通式(II)的化合物或其鹽與下列通式(IV)的化合物或其鹽反應制備下列通式(V)的化合物或其鹽，將由此制備的化合物(V)與下列通式(VI)的化合物或其鹽反應制備通式(Ie)的化合物或其鹽；或(E)將下列通式(VII)的化合物或其鹽與下列通式(VIII)的化合物或其鹽反應制備下列通式(If)的化合物或其鹽其中A表示通式-(CH2)m-，-(CH2)m-O-，-(CH2)m-NH-或-(CH2)m-SO2-的基團，其中在-(CH2)m-部分中的氫原子可以被至少一個羥基取代；B表示通式-(CH2)n-，-NR7-(CH2)n-或-CONH-(CH2)n-的基團；R1，R2，R3和R4各自分別表示氫原子，鹵原子，氰基，低級烷基，低級烷氧基，低級烷?；?，硝基，羥基，低級烷基磺酰氧基，苯氧基甲基，雜環(huán)基或通式-NR5R6基團，其中R5和R6各自分別表示氫原子，低級烷?；图壨榛螂s環(huán)基；R9表示氫原子，鹵原子，硝基，氨基，低級烷基，低級烷?；被虻图壨榛被籖8a和R8b表示相同的鹵原子或低級烷氧基或，另一方面，當R8a是氫原子時，R8b表示低級烷基磺酰氨基或鹵原子(如果當R8a是氫原子和R8b是低級烷基磺酰氨基時，R1表示通式-NR5R6基團或雜環(huán)基)；R表示低級烷基或芳基；R7表示氫原子或低級烷基；X表示通式-NR10R11基團，硝基，氰基或雜環(huán)基，其中R10和R11各自分別氫原子或低級烷基磺?；?；m表示0-3的整數(shù)；n表示0-3的整數(shù)；L表示反應離去基團；A’除了不是-(CH2)m-之外與A具有相同的含義；R10a和R11a中的一個是氫原子，而另一個是低級烷基磺?；?；R1a，R2a，R3a，R4a，R9a和Xa相應地與上面的R1，R2，R3，R4，R9和X具有相同的含義，只要它們中的至少一個是硝基；和R1b，R2b，R3b，R4b，R9b和Xb相應地與上面的R1，R2，R3，R4，R9和X具有相同的含義，只要它們中的至少一個是氨基。10.一種制備通式(I)的胺衍生物或其鹽的方法，其特征在于將下列通式(II)的化合物或其鹽與下列通式(III)的化合物或其鹽反應其中A表示通式-(CH2)m-，-(CH2)m-O-，-(CH2)m-NH-或-(CH2)m-SO2-的基團，其中在-(CH2)m-部分中的氫原子可以被至少一個羥基取代；B表示通式-(CH2)n-，-NR7-(CH2)n-或-CONH-(CH2)n-的基團；R1，R2，R3和R4各自分別表示氫原子，鹵原子，氰基，低級烷基，低級烷氧基，低級烷?；?，硝基，羥基，低級烷基磺酰氧基，苯氧基甲基，雜環(huán)基或通式-NR5R6基團，其中R5和R6各自分別表示氫原子，低級烷?；?，低級烷基或雜環(huán)基；R9表示氫原子，鹵原子，硝基，氨基，低級烷基，低級烷?；被虻图壨榛被?；R8a和R8b表示相同的鹵原子或低級烷氧基或，另一方面，當R8a是氫原子時，R8b表示低級烷基磺酰氨基或鹵原子(如果當R8a是氫原子和R8b是低級烷基磺酰氨基時，R1表示通式-NR5R6基團或雜環(huán)基)；R表示低級烷基或芳基；R7表示氫原子或低級烷基；X表示通式-NR10R11基團，硝基，氰基或雜環(huán)基，其中R10和R11各自分別氫原子或低級烷基磺?；?；m表示0-3的整數(shù)；n表示0-3的整數(shù)；和L表示反應離去基團。11.一種制備通式(I)的胺衍生物或其鹽的方法，其特征在于還原下列通式(Ia)的化合物或其鹽制備下列通式(Ib)的化合物或其鹽其中A表示通式-(CH2)m-，-(CH2)m-O-，-(CH2)m-NH-或-(CH2)m-SO2-的基團，其中在-(CH2)m-部分中的氫原子可以被至少一個羥基取代；B表示通式-(CH2)n-，-NR7-(CH2)n-或-CONH-(CH2)n-的基團；R1，R2，R3和R4各自分別表示氫原子，鹵原子，氰基，低級烷基，低級烷氧基，低級烷?；?，硝基，羥基，低級烷基磺酰氧基，苯氧基甲基，雜環(huán)基或通式-NR5R6基團，其中R5和R6各自分別表示氫原子，低級烷?；?，低級烷基或雜環(huán)基；R9表示氫原子，鹵原子，硝基，氨基，低級烷基，低級烷?；被虻图壨榛被?；R8a和R8b表示相同的鹵原子或低級烷氧基或，另一方面，當R8a是氫原子時，R8b表示低級烷基磺酰氨基或鹵原子(如果當R8a是氫原子和R8b是低級烷基磺酰氨基時，R1表示通式-NR5R6基團或雜環(huán)基)；R表示低級烷基或芳基；R7表示氫原子或低級烷基；X表示通式-NR10R11基團，硝基，氰基或雜環(huán)基，其中R10和R11各自分別表示氫原子或低級烷基磺?；?；m表示0-3的整數(shù)；n表示0-3的整數(shù)；R1a，R2a，R3a，R4a，R9a和Xa相應地與上面的R1，R2，R3，R4，R9和X具有相同的含義，只要它們中的至少一個是硝基；和R1b，R2b，R3b，R4b，R9b和Xb相應地與上面的R1，R2，R3，R4，R9和X具有相同的含義，只要它們中的至少一個是氨基。12.一種制備通式(I)的胺衍生物或其鹽的方法，該方法將下列通式(Ic)的化合物或其鹽與烷基磺酰鹵反應制備下列通式(Id)的化合物或其鹽其中A表示通式-(CH2)m-，-(CH2)m-O-，-(CH2)m-NH-或-(CH2)m-SO2-的基團，其中在-(CH2)m-部分中的氫原子可以被至少一個羥基取代；B表示通式-(CH2)n-，-NR7-(CH2)n-或-CONH-(CH2)n-的基團；R1，R2，R3和R4各自分別表示氫原子，鹵原子，氰基，低級烷基，低級烷氧基，低級烷酰基，硝基，羥基，低級烷基磺酰氧基，苯氧基甲基，雜環(huán)基或通式-NR5R6基團，其中R5和R6各自分別表示氫原子，低級烷酰基，低級烷基或雜環(huán)基；R9表示氫原子，鹵原子，硝基，氨基，低級烷基，低級烷?；被虻图壨榛被?；R8a和R8b表示相同的鹵原子或低級烷氧基或，另一方面，當R8a是氫原子時，R8b表示低級烷基磺酰氨基或鹵原子(如果當R8a是氫原子和R8b是低級烷基磺酰氨基時，R1表示通式-NR5R6基團或雜環(huán)基)；R表示低級烷基或芳基；R7表示氫原子或低級烷基；X表示通式-NR10R11基團，硝基，氰基或雜環(huán)基，其中R10和R11各自分別氫原子或低級烷基磺酰基；m表示0-3的整數(shù)；n表示0-3的整數(shù)；和R10a和R11a中的一個是氫原子，而另一個是低級烷基磺酰基。13.一種制備通式(I)的胺衍生物或其鹽的方法，其特征在于將下列通式(II)的化合物或其鹽與下列通式(IV)的化合物或其鹽反應制備下列通式(V)的化合物或其鹽，將由此制備的化合物(V)與下列通式(VI)的化合物或其鹽反應制備下列通式(Ie)的化合物或其鹽其中A表示通式-(CH2)m-，-(CH2)m-O-，-(CH2)m-NH-或-(CH2)m-SO2-的基團，其中在-(CH2)m-部分中的氫原子可以被至少一個羥基取代；B表示通式-(CH2)n-，-NR7-(CH2)n-或-CONH-(CH2)n-的基團；R1，R2，R3和R4各自分別表示氫原子，鹵原子，氰基，低級烷基，低級烷氧基，低級烷酰基，硝基，羥基，低級烷基磺酰氧基，苯氧基甲基，雜環(huán)基或通式-NR5R6基團，其中R5和R6各自分別表示氫原子，低級烷酰基，低級烷基或雜環(huán)基；R9表示氫原子，鹵原子，硝基，氨基，低級烷基，低級烷?；被虻图壨榛被?；R8a和R8b表示相同的鹵原子或低級烷氧基或，另一方面，當R8a是氫原子時，R8b表示低級烷基磺酰氨基或鹵原子(如果當R8a是氫原子和R8b是低級烷基磺酰氨基時，R1表示通式-NR5R6基團或雜環(huán)基)；R表示低級烷基或芳基；R7表示氫原子或低級烷基；X表示通式-NR10R11基團，硝基，氰基或雜環(huán)基，其中R10和R11各自分別氫原子或低級烷基磺酰基；m表示0-3的整數(shù)；n表示0-3的整數(shù)；L表示反應離去基團；和A’除了不是-(CH2)m-之外具有與A相同的含義。14.一種制備通式(I)的胺衍生物或其鹽的方法，其特征在于將下列通式(VII)的化合物或其鹽與下列通式(VIII)的化合物或其鹽反應制備下列通式(If)的化合物或其鹽其中A表示通式-(CH2)m-，-(CH2)m-O-，-(CH2)m-NH-或-(CH2)m-SO2-的基團，其中在-(CH2)m-部分中的氫原子可以被至少一個羥基取代；B表示通式-(CH2)n-，-NR7-(CH2)n-或-CONH-(CH2)n-的基團；R1，R2，R3和R4各自分別表示氫原子，鹵原子，氰基，低級烷基，低級烷氧基，低級烷?；?，硝基，羥基，低級烷基磺酰氧基，苯氧基甲基，雜環(huán)基或通式-NR5R6基團，其中R5和R6各自分別表示氫原子，低級烷?；?，低級烷基或雜環(huán)基；R9表示氫原子，低級烷基，鹵原子，硝基，氨基，低級烷?；被虻图壨榛被籖8a和R8b表示相同的鹵原子或低級烷氧基或，另一方面，當R8a是氫原子時，R8b表示低級烷基磺酰氨基或鹵原子(如果當R8a是氫原子和R8b是低級烷基磺酰氨基時，R1表示通式-NR5R6基團或雜環(huán)基)；R表示低級烷基或芳基；R7表示氫原子或低級烷基；X表示通式-NR10R11基團，硝基，氰基或雜環(huán)基，其中R10和R11各自分別氫原子或低級烷基磺?；籱表示0-3的整數(shù)；n表示0-3的整數(shù)；和L表示反應離去基團。15.一種抗心律失常藥組合物，其特征在于含有至少一種權利要求1-8之一的通式(I)的化合物或其鹽作為活性成分和可藥用載體。全文摘要一種新的下列通式(I)的胺衍生物或其鹽其中A可以表示-(CH文檔編號C07D295/096GK1169141SQ9519513公開日1997年12月31日申請日期1995年6月7日優(yōu)先權日1994年8月4日發(fā)明者鄭侑燮,金學燁,鄭敬允,閔在基,田邊秀申請人:C&C新藥研究所