專利名稱：新的n-聚代萘并稠合內(nèi)酰胺的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明范圍本發(fā)明涉及新的N-取代萘并稠合內(nèi)酰胺及其鹽類，它們的制備方法，含有它們的藥物組合物，這些化合物作為藥物的用途，以及它們用來治療因生長激素缺乏導致的生理失調(diào)的用途。
本發(fā)明背景生長激素是一種刺激所有能生長組織生長的激素。此外，人們已知生長激素對于代謝過程有許多作用，例如，刺激蛋白質(zhì)全成及游離脂肪酸代謝，并導致從碳水化合物向脂肪酸的能量代謝轉(zhuǎn)換。因此，生長激素缺乏可引起許多嚴重的生理失調(diào)，例如，侏儒癥。
生長激素是從垂體中釋放出來的。這一釋放過程是在許多激素和神經(jīng)傳導介質(zhì)直接的或間接的嚴密控制下進行的。生長激素釋放激素(GHRH)可以促進生長激素的釋放，而生長激素釋放抑制因子可以抑制生長激素的釋放。上述兩種情況中的激素均是從下丘腦釋放出來的，但它們首先要經(jīng)過位于垂體中的特定受體介導才能發(fā)揮作用。可刺激垂體釋放生長激素的其它化合物也有報道，例如精氨酸，L-3，4-二羥苯基丙氨酸(L-Dopa即L-多巴)，高血糖素，加壓素，PACAP(垂體腺苷酰環(huán)化酶激活肽)，蕈毒堿樣受體激動劑及合成己肽，GHRP(生長激素釋放肽)等物質(zhì)可通過對垂體的直接作用或通過影響GHRH和/或生長激素釋放抑制因子從下丘腦中的釋放來促進內(nèi)源性生長激素的釋放。
在疾病治療中(其間需要增加生長激素的水平)，生長激素的蛋白質(zhì)性質(zhì)，除了非腸道給藥外什么都是行不通的。而且，迄今所知其他直接作用的促分泌素，例如，GHRH，GHRP和PACAP也都是化學結(jié)構(gòu)較長的肽類物質(zhì)，為此原因，口服是不行的。但若干非直接作用的化合物可以口服，例如L-Dopa和蕈毒堿樣受體激動劑，雖然這些化合物的應用已因其誘發(fā)的副作用而受到阻礙。
發(fā)明的描述本發(fā)明涉及能夠增加內(nèi)源性生長激素釋放的，具有非肽類特性的化合物。這些新化合物既可通過非腸胃道和鼻腔給藥，也可以通過口服給藥。在WO92/16524，WO94/07483，WO94/07486，WO94/05634，US5,310,737，WO95/09633，US5,283,241，GB2,273,046，US5,284,841，WO95/12598，WO95/03289，US5,374,721以及WO95/03290等專利文章中，N取代苯并稠合內(nèi)酰胺類化合物(其中取代苯基或聯(lián)苯基基團成為N-取代基的一部分)被聲稱能促進人和動物體內(nèi)生長激素的釋放。其它N-取代的苯并稠合內(nèi)酰胺類(其中不同雜環(huán)被包括在N-取代基內(nèi))被公開于WO94/07486，WO94/08583和US5,284,841。合成二肽類被公開于US4,228,156和WO94/11012中，以及苯并內(nèi)酰胺的螺環(huán)哌啶類作為生長激素釋放化合物被公開于WO94/13696。本發(fā)明化合物不同于上文引用的參考文獻中所公開的化合物(其中，內(nèi)酰胺稠合到萘環(huán)上)。
除了上文引用的文獻外，美國專利5,124,328和5077,290公開了N-取代-2-雜環(huán)嗎啉衍生物作為動物生長促進劑。并且，在美國專利5,030,640，4,906,645和5,019,578中，氨基乙醇衍生物作為動物生長促進劑被公開。
本發(fā)明涉及新的N-取代萘并稠合內(nèi)酰胺，或其制藥學上可接受的鹽類，其具如下通式
其中R1，R2和R3各自獨立地為氫，鹵素，三氟甲基，C1-6-烷基，C1 -6-烷氧基或C1-6烷硫基；n為0或1；p為0，1或2；q為0，1，2，3或4；w為0，1或2；x為-O-，＞S(O)m或＞N-R4，其中R4為氫或C1-6-烷基；m為0，1或2；A為
或
或
或
其中的每一個可被一個或多個選自鹵素，氨基，C1-6-烷氨基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基或C1-6-烷硫基的基團取代；且其中Y為＝N-，Z為-O-，-S-或＞N-R5，其中R5為氫或C1-6-烷基，B為氫或
或
或
或
其中的每個可被一或多個選自鹵素，氨基，C1-6-烷氨基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基或C1-6-烷硫基的基團所取代；且其中Y和Z的定義同前；M為-COOR12，-CONR12R13，-NHCONR12R13或-SO2NR12R13，其中R12和R13各自獨立為氫，C1-6-烷基或C4-8-環(huán)烷基，或M為被一或多個選自鹵素，氨基，C1-6-烷氨基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基或C1-6-烷硫基的基團所取代的四唑，三唑，惡二唑及噻二唑的任意異構(gòu)體；D為
其中r和s分別獨立地為為0，1，2或3；R7和R8各自獨立地為氫或C1-10-烷基；或R7和R8一起形成含有2-6碳原子的烷基橋；或者R7和R8各自獨立地與R9和R10之中的一個或兩個相連，構(gòu)成含有2-5碳原子的烷基橋；R9和R10各自獨立地為氫，苯基，取代苯基，支鏈或直鏈C1 -10-烷基或支鏈或直鏈C1-10-烷基；在本文中所有的結(jié)構(gòu)式中，n，p，q，w，m，r和s均為整數(shù)或零。
其式I的化合物可用下述方法來制備方法A
使式II化合物(其中R1，R2，R3，X，D，n和p的定義同前)與式III化合物(其中A，B，W和q的定義同前，L為合適的離去基團，如鹵素，對甲苯磺酸酯或甲磺酸酯進行反應。此烷基化反應可在所用溶劑的回流溫度下，于堿存在下(例如NaH)于N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜中反應1～120小時。
式II化合物可按類似于WO92/16524所述方法制備，式III化合物可按本技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)熟知的方法進行制備(例如Comprehensive HeterocyclicChemistry Vol.5&6，Pergamon Press，1984；Heterocyclic Compounds，Vol.7 Wiley，1961中所述方法)。
在某些情況下，有必要對上述方法中所用的中間體進行保護，例如帶有合適保護基團的式II或III化合物。如果在式II化合物中存在伯氨或仲氨基團，這個氨基基團可被甲氧磺酰基或芐氧羰基基團保護。在有酸性基團存在的式III化合物中，這些基團可被酯化。而且，在有四唑存在的式III化合物中，其可被三苯甲基化。引入及去除保護基的方法在“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”T.W.greene and P.G.M.Wuts，2nd ed中有述(John Wiley&Sons Inc.)。
式I化合物可以幾何和光學異構(gòu)體存在，所有的異構(gòu)體和其混合物均被包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。異構(gòu)體可以用標準的方法，例如層析技術(shù)或?qū)线m的鹽類進行分級重結(jié)晶來進行分離。較可取的式I化合物的實例有3-氨基-3-甲基-N-(4-氧代-5-(2’-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基)-2，3，4，5-四氫-1H-萘并[2，1-b]氮雜-3-基)丁酰胺。3-氨基-3-甲基-N-(4-氧代-5-(4-(4-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-噻吩-3-基)芐基)-2，3，4，5-四氫-1H-萘并[2，1-b]氮雜-3-基)丁酰胺。3-((2R)-羥基丙氨基)-3-甲基-N-(5-(4-(4-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)噻吩-3-基)芐基)-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-萘并[2，1-b]氮雜)丁酰胺。1-氨基環(huán)丙甲酸(4-氧代-5-[2’-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯基-4-基甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-萘并[2，1-b]氮雜-3-基)酰胺。3-氨基-3-甲基-N-(5-芐基-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[2，1-b]氮雜-3-基)丁酰胺。
本發(fā)明中的化合物可任意地以其制藥學上可接受的酸加成鹽或酯的形式存在。式I化合物制藥學上可接受的酸加成鹽或酯包括那些從無機或有機酸衍生而來的化合物，上述酸有鹽酸，氫溴酸，硫酸，乙酸，磷酸，乳酸，馬來酸，鄰苯二甲酸，檸檬酸，戊二酸，葡糖酸，甲磺酸，水楊酸，琥珀酸，酒石酸，甲苯磺酸，氨基磺酸以及富馬酸。
令人驚奇的是，已發(fā)現(xiàn)通式I化合物具有有益的藥理學特性，并已證實通式I化合物具有促進內(nèi)源性生長激素釋放的能力。因此，這些化合物可用于那些需要促進生長激素的產(chǎn)生或分泌的疾病的治療，例如人類生長激素缺乏或需要提高血漿生長激素水平的老年患者或家畜等。
對于研究生長激素的釋放規(guī)律來說，式I的生長激素釋放化合物是一個很有效的體外試驗工具。
對于評價垂體釋放生長激素的能力而言，式I化合物亦是一個很有效的體內(nèi)試驗工具。例如，在給藥(指這些化合物)前后分別采集人類的血清樣品，可用來分析生長激素的水平。比較每個血清樣品中生長激素的水平，可以直接看出患者垂體釋放生長激素的能力。
對于具有商業(yè)價值的動物來說，給予式I化合物可以提高它們的生長速率和程度，并可以提高乳品的產(chǎn)量。
因此，本發(fā)明進一步涉及藥物組合物，其包括至少一種作為活性成份的式I化合物及一種制藥學上的載體或稀釋劑。任意地，該藥物組合物可以包含至少一種式I化合物，且其與一種或多種顯示不同活性(例如抗菌素或具有其它藥理學活性)的化合物相結(jié)合。
具式I的生長激素促分泌素的進一步的用途是將它與其它促分泌素，如GHRP(2或6)，GHRH及其同類物，生長激素及其同類物或包括IGF-1和IGF-2在內(nèi)的軀體生長素的聯(lián)合使用。
對于本領(lǐng)域內(nèi)技術(shù)熟練的人員來說，眾所周知，生長激素在人類體內(nèi)現(xiàn)有的和潛在的用途是多方面的。
因此，給予式I化全物后可以促進生長的激素從垂體中釋放，進而具有同生長激素本身相似的作用或用途。生長激素的用途可以歸納如下促進上了年紀的人的生長激素的釋放；防止糖皮質(zhì)激素降解代謝的副作用，治療骨質(zhì)疏松，刺激免疫系統(tǒng)，治療遲緩癥，加速傷口愈口，加速骨折復元，治療生長遲緩，治療腎衰或由于生長遲緩而導致腎功能不全，治療生理性身材矮小，包括生長激素缺乏的兒童以及與慢性疾病有關(guān)的身材矮小，治療肥胖及與生長遲緩有關(guān)的肥胖，治療與Prader-Willi綜合癥及Turner’s綜合癥有關(guān)的生長遲緩；加速燒傷病人的復元并縮短其住院期；治療子宮內(nèi)生長遲緩，骨骼發(fā)育異常，腎上腺皮質(zhì)機能亢進以及Cushing氏綜合癥；搏動生長激素釋放的誘導；緊張型患者體內(nèi)生長激素的替代，治療骨軟骨發(fā)育異常，Noonan氏綜合癥，精神分裂癥，抑郁癥，Alzheimer氏疾病，傷口愈口緩慢以及心理上社交活動喪失，治療肺功能障礙及呼吸器依賴，在大的外科手術(shù)后弱化蛋白質(zhì)降解反應，降低由于慢性疾病例如癌癥和艾滋病引起的惡病質(zhì)和蛋白質(zhì)損失；治療高胰島素血癥包括胰島細胞增殖癥，用于誘導排卵的輔助治療；促進胸腺發(fā)育并預防與年齡有關(guān)的胸腺功能降低，治療免疫抑制患者，改善肌肉強度，活動性，保持皮膚厚度，體內(nèi)代謝平衡，虛弱的老人自身腎功能平衡，刺激成骨細胞，促進骨修復及軟骨生長，促進結(jié)伴動物的免疫系統(tǒng)并治療結(jié)伴動物的衰老疾病，家畜的生長促進以及促進羊身上羊毛的生長。藥理學方法在大鼠初期促生長實驗中，對式I化合物釋放生長激素的效能和強度進行了體外評價。
按前述的方法來準備大鼠初期促生長實驗(Chen等人，內(nèi)分泌學1991，129，3337-3342以及Chen等人，內(nèi)分泌學1989，124，2791-2798)。簡要地說，經(jīng)斬首殺死大鼠，快速取出垂體，用0.2％膠原酶及0.2％透明質(zhì)酸酶的Hanks平衡鹽溶液對垂體進行消化。將細胞再懸浮于含有0.37％NaHCO3，10％馬血清，2.5％小牛血清，1％非必需氨基酸，1％谷氨酰胺及1％pen/strep的Dulbecco氏改良的Eagles介質(zhì)中，并調(diào)節(jié)到1.5×105個細胞/ml。將此懸浮液1ml置于一個24孔盤的每個孔中，放置2-3天，然后開始進行釋放實驗。
在實驗的當天，用含25mM HEPES的上述介質(zhì)(pH＝7.4)洗滌細胞兩次。加入含有5mM HEPES的介質(zhì)和試驗化合物，使生長激素開始釋放，并對化合物進行測試。于37℃下培養(yǎng)15分鐘。培養(yǎng)結(jié)束后，釋放于介質(zhì)中的生長激素用標準RIA(放射免疫測定)方法進行測定。
在戊巴比妥麻醉的雌性大鼠身上，對式I化合物促進生長激素釋放的作用進行體內(nèi)評價，方法如Bercu等人在內(nèi)分泌學1991，129，2592-2598一文中所述。簡明地說，以70mg/kg腹膜內(nèi)注射戊巴比妥使成年雄性Sprague-Dawley大鼠麻醉。在經(jīng)全麻后得到的大鼠的身上，插入氣管套管，并在頸動脈和頸靜脈上插入導管?；謴?5分鐘后，于起始時間(作為0)來取血樣。靜脈給予垂體促分泌素，將動脈采集來的血樣放置于冰上5分鐘，然后在12000×g轉(zhuǎn)速下離心2分鐘，傾析出血清，用標準的RIA方法測定GH(生長激素)的含量。
對上述適應癥而言，用藥劑量可根據(jù)如下因素而變化所采用的式I化合物；所用的給藥方式及所需的治療。然而，通常給病人或動物服用的劑量水平為0.0001至100mg/kg體重/每天，以獲得內(nèi)源性生長的有效釋放。通常適于口服給藥的劑量大約為0.0001mg至大約500mg式I化合物，較可取的為0.001mg至100mg左右的式I化合物，其中式I化合物與藥物載體或稀釋劑相混合。
在適當?shù)臅r候，可服用式I化合物的制藥學上可接受的酸的加成鹽，如其堿金屬，堿土金屬或低級烷基銨鹽。該類鹽與游離堿形式具有大致相同的活性。
含有本發(fā)明化合物的藥物組合物可用常規(guī)工藝來制備，并可制成為常規(guī)的劑型，例如膠囊，片劑，溶液劑或懸浮劑。
所采用的藥物載體可以是常規(guī)的固體或液體載體，固體載體的實例有乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂及硬脂酸。液體載體的實例有糖漿，花生油，橄欖油和水。
同樣地，在載體和稀釋劑中也包括所已知的緩釋性物質(zhì)，例如，單硬脂酸甘油酯，雙硬脂酸甘油酯，它們單獨存在或混有蠟。
在用固體載體制備口服劑型時，該制品可被壓成片劑，以粉末狀或丸狀被裝入硬膠囊中。它也可是錠劑或糖錠。固體載體的用量可在很大的范圍內(nèi)變動，但是通常其用量約為25mg至約1g。當采用液體載體時，該制品可以是糖漿劑，乳劑，軟明膠膠囊或無菌注射液如水性或非水性液體懸浮液或溶液。
通常，本發(fā)明的化合物分散于單位劑量中，該單位劑量中包括50-200mg/每單位劑量的活性成分或混有制藥學上可接受的載體。
本發(fā)明化合物的合適劑量為1-500mg/天，如大約100mg/劑量給病人作為藥物服用。
用常規(guī)工藝所能制備的典型的片劑可以含有如下成分核活性成分(游離化合物或其鹽) 100mg膠態(tài)二氧化硅(Areosil)1.5mg微晶纖維素(Aricel) 70mg改性纖維素膠(AC-Di-Sol) 7.5mg硬脂酸鎂包衣劑HPMC大約量 9mg*My wacett9-40T大約量0.9mg*乙酰單甘油酯，作為包衣膜的增塑劑。
給藥途徑可以是任何一種能有效地將活性化合物運送到合適的或所需的作用部位的途徑，例如，口服，透皮，經(jīng)鼻腔，肺或非腸道途徑，其中以口服較為可取。
實例下列實例將進一步說明制備通式I化合物以及含有它們的藥物制劑的方法，然而，這些實例不應視為本發(fā)明的限制。
化合物的結(jié)構(gòu)是由元素分析或NMR來確定的。NMR位移(δ)以每百萬中的份數(shù)表示(ppm)。mp為熔點，以℃表示。柱層析按照W.C.Still等人在文獻J.Org.Chem.1978，43，2923-2925中提供的技術(shù)，在Merek硅膠60(Art.9385)上進行。起始原料或者為已知化合物，或者為可用已知方法很方便地制得的化合物?？s寫TLC薄層層析TFA三氟乙酸DMSO二甲基亞砜DMFN，N-二甲基甲酰胺EDAC1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽HOAt羥基氮雜苯并三唑HOBt羥基苯并三唑THF四氫呋喃AIBN偶氮異丁腈NBSN-溴代琥珀酰亞胺HPLC-分析方法ARP-HPLC分析采用Vydac 218 TP5 4 4.6mm×250mm 5μC-18硅膠柱(The Separations Group，Hesperia)，使用UV檢測器，在波長214nm下進行，洗脫流速1ml/分鐘，溫度42℃。該柱用5％CH3CN在含有0.1M(NH4)2SO4的緩沖液中進行平衡，該緩沖液用4M H2SO4調(diào)pH至2.5。在50分鐘內(nèi)用含5％～60％CH3CN的相同緩沖液進行梯度洗脫。方法B采用與方法A相同的柱子，以0％CH3CN/0.1％TFA/H2O至90％CH3CN/0.1％TFA/H2O在50分鐘內(nèi)進行梯度洗脫。方法C使用5μm C-184×250mm柱，用20-80％0.1％TFA/乙腈及0.1％TFA/水在25分鐘內(nèi)進行梯度洗脫，溫度＝35℃。實例13-氨基-3-甲基-N-(4-氧代-5-(2’-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基)-2，3，4，5-四氫-1H-萘并[2，1-b]氮雜-3-基)丁酰胺三氟乙酸鹽3，4-二氫-2H-菲-1-酮-肟向乙酸鈉三水合物(7.07g，52mmol)的水溶液(30ml)中加入羥胺鹽酸鹽)3.61g，52mmol)。向其中加入乙醇(75ml)和3，4-二氫-2H-菲-1-酮(5.0g，26mmol)，懸浮液加熱回流2小時。冰浴冷卻反應混合物，濾集沉淀出來的固體，用冷水洗滌，真空干燥，得4.8g 3，4-二氫-2H-菲-1-酮-肟。m.p174-175℃1H NMR(CDCl3)δ2.05(p，2H，J＝8Hz)；2.91(t，2H，J＝8Hz)；3.20(t，2H，J＝8Hz)；7.52(m，2H)；7.67(d，1H，J＝9Hz)；7.82(d，1H，J＝9Hz)；8.05(t，2H，J＝9Hz)；8.22(brs，1H).4-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-萘并[2，1-b]氮雜將甲磺酸(25ml)和P2O5(5.2g，37mmol)一起于90℃下加熱3.5小時。溶液冷卻至50℃，加入3，4-二氫-2H-菲-1-酮-肟(4.8g，23mmol)。溶液于60℃下加熱10分鐘，然后再于80℃下加熱3.5小時。將熱反應混合物加到冰(300g)和水(100ml)的混合物中。濾集沉淀的固體，再溶于CH2Cl2(50ml)中，用MgSO4干燥，真空蒸發(fā)，得白色產(chǎn)品。經(jīng)柱層析(硅膠200g)純化，以庚烷和乙酸乙酯(1∶2)作洗脫液得4.8g4-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-萘并[2，1-b]氮雜。m.p.186-187℃。1H NMR(CDCl3)δ2.16(t，2H，J＝8Hz)；2.21-2.30(m，2H)；3.14(t，2H，J＝8Hz)；7.19(d，1H，J＝9Hz)；7.46(t，1H，J＝9Hz)；7.55(t，1H，J＝9Hz)；7.80(d，1H，J＝9Hz)；7.90(d，1H，J＝9Hz)；8.13(d，1H，J＝9Hz)；9.71(s，1H).3，3-二氯-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-萘并[2，1-b]氮雜向4-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-萘并[2，1-b]氮雜(4.8g，23mmol)的甲苯(125ml)溶液中加入PCl5(14.2g，68mmol)，反應混合物于90℃下加熱1小時。冷卻至室溫后，減壓蒸發(fā)，將殘渣溶于冰醋酸(50ml)中，懸浮液于20℃下加熱0.5小時，冷卻至8℃。加入水(100ml)和冰(100g)，濾集沉淀出來的固體，水洗，真空干燥。得6.3g 3，3-二氯-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-萘并[2，1-b]氮雜。m.p.187-191℃1H NMR(CDCl3)δ3.36(t，2H，J＝9Hz)；3.45(t，2H，J＝9Hz)；7.14(d，1H，J＝9Hz)；7.50(t，1H，J＝9Hz)；7.59(t，1H，J＝9Hz)；7.77(d，1H，J＝9Hz)；7.85(d，1H，J＝9Hz)；7.91(brs，1H)；8.0(d，1H，J＝9Hz).3-氯-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-萘并[2，1-b]氮雜將3，3-二氯-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-萘并[2，1-b]氮雜(6.2g，22mmol)的冰醋酸(200ml)溶液置于氮氣氛中，加入乙酸鈉三水合物(3.8g，28mmol)。5分鐘后，加入Pd/C(10％，0.6g)，混合物在常溫常壓下氫化，使用450ml氫氣。經(jīng)硅藻土過濾反應混合物，減壓蒸發(fā)。用甲苯(250ml)進行重蒸發(fā)后，將殘渣懸浮于水(100ml)中，攪拌5分鐘，濾集沉淀的固體，真空干燥，得1.7g 3-氯-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1H萘并[2，1-b]氮雜。1H NMR(CDCl3)δ2.64-2.74(m，1H)；2.85-2.95(m，1H)；3.09-3.18(m，1H)；3.50-3.55(m，1H)；4.49(dd，1H)；7.15(d，1H，J＝9Hz)；7.50(t，1H，J＝9Hz)；7.60(t，1H，J＝9Hz)；7.78(d，1H，J＝9Hz)；7.80(brs，1H)；7.87(d，1H，J＝9Hz)；8.04(d，1H，J＝9Hz).3-疊氮基-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-萘并[2，1-b]氮雜向疊氮化鈉(0.55g，8.4mmol)的DMSO(17ml)中加入3-氯-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-萘并[2，1-b]氮雜(1.6g，6.7mmol)，懸浮液80℃下加熱2.5小時。將此熱反應混合物加到冰(30g)中，過濾沉淀，硅膠(200g)柱層析純化，最初用庚烷，隨后用庚烷和乙酸乙酯(1∶1)混合物作洗脫液，得1.1g 3-疊氮基-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-萘并[2，1-b]氮雜。m.p.190-192℃1H NMR(CDCl3)δ2.44-2.53(m，1H)；2.64-2.75(m，1H)；3.04-3.14(m，1H)；3.53-3.60(m，1H)；3.89(dd，1H)；7.15(d，1H，J＝9Hz)；7.50(t，1H，J＝9Hz)；7.60(t，1H，J＝9Hz)；7.78(d，1H，J＝9Hz)；7.83(brs，1H)；7，87(d，1H，J＝9Hz)；8.04(d，1h，J＝9Hz).3-氨基-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-萘并[2，1-b]氮雜將3-疊氮基-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-萘并[2，1-b]氮雜(1.0g，4.0mmol)的干燥THF(20ml)溶液置于一大氣壓的氮氣中，冰浴冷卻。在10分鐘內(nèi)，向其中滴加硼氫化鈉(0.17g，4.4mmol)的乙醇(20ml)溶液，反應混合物在回流溫度下加熱20小時。減壓蒸除揮發(fā)物，殘渣用硅膠(200g)柱層析純化，以CH2Cl2和乙醇-25％NH3(水合)混合物(9∶1)(梯度0％至10％)作洗脫液。得0.3g 3-氨基-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-萘并[2，1-b]氮雜。1H NMR(CDCl3)δ2.05-2.15(m，1H)；2.64-2.75(m，1H)；2.95-3.05(m，1H)；3.44(dd，1H)；3.48-3.52(m，1H)；7.13(d，1H，J＝9Hz)；7.49(t，1H，J＝9Hz)；7.56(t，1H，J＝9Hz)；7.60(brs，1H)；7.75(d，1H，J＝9Hz)；7.85(d，1H，J＝9Hz)；8.07(d，1H，J＝9Hz).(1，1-二甲基-2-(4-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-萘并[2，1-b]氮雜-3-基氨甲酰基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯向3-叔丁氧基羰氨基-3-甲基丁酸(0.26g，1.2mmol)的DMF(15ml)溶液中加入EDAC(0.24g，1.2mmol)。室溫反應15分鐘后，加入3-氨基-4-氧-2，3，4，5-四氫-1H-萘并[2，1-b]氮雜(0.25g，1.1mmol)，混合物反應攪拌6小時。加水(80ml)，用乙酸乙酯(30ml)提取。有機層用NaHCO3(20ml)，水(20ml)洗滌，MgSO4干燥。減壓蒸發(fā)，殘渣用硅膠(50g)層析純化，以庚烷和乙酸乙酯(1∶3)作洗脫液。得0.49g(1，1-二甲基-2-(4-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-萘并[2，1-b]氮雜-3-基氨甲?；?乙基)氨基甲酸叔丁酯。(1，1-二甲基-2-(4-氧代-5-(2’-(N-三苯基甲基四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基)-2，3，4，5-四氫-1-萘并[2，1-b]氮雜-3-基氨甲酰基)乙基)氨基甲酸叔丁酯將干燥粉末狀KOH(0.23g，4.0mmol)以及(1，1-二甲基-2-(4-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-萘并[2，1-b]氮雜-3-基氨甲?；?乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.49g，1.0mmol)溶于DMSO(15ml)中，混合物于一大氣壓的氮氣下攪拌0.5小時。向其中加入5-(4’-溴甲基-聯(lián)苯-2-基)-N-(三苯基甲基)四唑(0.59g，1.1mmol)，混合物攪拌1小時。向其中加入10％NH4Cl(30ml)溶液，水(100ml)和乙酸乙酯(60ml)，溶液分相。有機層用MgSO4干燥，減壓蒸發(fā)。硅膠柱層析(100g)純化，以庚烷和乙酸乙酯(2∶3)作洗脫液，得0.45g(1，1-二甲基-2-(4-氧代-5-(2’-(N-三苯甲基四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基)-2，3，4，5-四氫-1H-萘并[2，1-b]氮雜-3-基氨甲?；?乙基)-氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(CDCl3)δ1.26(s，2H)；1.34(s，6H)；1.42(s，9H)；2.46(dd，2H)；3.16(dd，1H)；4.45(m，1H)；4.74(d，1H)；5.26(s，1H)；5.31(s，1H)；6.70(d，1H)；6.93(d，1H)；7.00(s，4H)；7.21-7.35(m，8H)；7.39-7.53(m，5H)；7.71(d，1H)；7.80-7.92(m，3H)向(1，1-二甲基-2-(4-氧代-5-(2’-(N-三苯甲基-1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基)-2，3，4，5-四氫萘并[2，1-b]氮雜-3-基氨甲?；?乙基)氨基甲酸叔丁基酯(0.45g，0.67mmol)的CH2Cl2溶液中(20ml)加入三氟乙酸(2ml)。反應混合物攪拌4.5小時，加水(5ml)。減壓并除溶劑，殘渣用柱層析純化(WatersRP18硅膠75μ，40g)，以甲醇，水和TFA(60∶40∶0.5)作洗脫液。減壓并除溶劑，殘渣再溶于甲醇(30ml)中，減壓蒸發(fā)，得0.31g標題化合物。1H NMR(d6-DMSO)δ1.19(s，3H)；1.25(s，3H)；2.13-2.46(m，3H)；2.40(s，1H)；2.41(s，1H)；3.40(dd，1H)；4.20-4.28(m，1H)；4.90(d，1H)；5.33(d，1H)；6.98(d，2H)；7.16(d，2H)；7.47-7.67(m，8H)；7.75(brs，2H)；7.89-7.98(m，2H)；8.14(d，1H)；8.69(d，1H).
HPLCRt＝30.5分鐘(方法A)
C33H33N6O21 1/2TFA，1 1/2 H2O的理論值C，57.23％；H，4.99％；N，12.98％；實測值C，57.35％；H，4.81％；N，12.60％。實例23-氨基-3-甲基-N-(4-氧代-5-(4-(4-5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)噻吩-3-基)芐基)-2，3，4，5-四氫-1H-萘并[2，1-b]氮雜-3-基)丁酰胺3，3-二氯-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-萘并[2，1-b]氮雜向4-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-萘并[2，1-b]氮雜(24.1g，114mmol，按實例1所述方法制備)的甲苯溶液(750ml)加入PCl5(71.3g，342mmol)。反應混合物慢慢加熱至90℃，并于90℃下加熱1小時。加入活性炭，使混合物冷卻至室溫，過濾，減壓蒸發(fā)濾液。將油性殘渣溶于冰醋酸(300ml)中，于70℃下加熱30分鐘，冷卻至10℃，加水(1200ml)，冰浴上攪拌15分鐘。濾集分離出來的固體，水洗，真空干燥。得28.5g 3，3-二氯-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-萘并[2，1-b]氮雜，其為固體。1H NMR(CDCl3)δ3.36(dt，2H)；3.45(dt，2H)；7.15(d，1H)；7.48(t，1H)；7.58(t，1H)；7.75(d，1H)；7.86(d，1H)；8.00(d，1H)；8.08(brs，1H).3-氯-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-萘并[2，1-b]氮雜將3，3-二氯-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-萘并[2，1-b]氮雜(28.0g，100mmol)的冰醋酸(250ml)溶液置于一大氣壓的氮氣下。加入乙酸鈉(22.6g，275mmol)，次磷酸鈉水合物(24.6g，280mmol)，Pd/C(10％，1.5g)?；旌衔镉?6℃并一大氣壓的氮氣下攪拌20小時。室溫放置冷卻，然后過濾。固體與THF(3×700ml)一起煮沸，趁熱過濾，合并THF相，減壓蒸發(fā)，得19.1g 3-氯-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-萘并[2，1-b]氮雜。1H NMR(CDCl3)δ2.65-2.73(m，1H)；2.8 5-2.95(m，1H)；3.11-3.19(m，1H)；3.50-3.56(m，1H)；4.49(dd，1H)；7.18(d，1H)；7.50(t，1H)；7.60(t，1H)；7.78(d，1H)；7.88(d，1H)；8.01(brs，1H)；8.04(d，1H).3-疊氮基-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-萘并[2，1-b]氮雜向3-氯-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-萘并-[2，1-b]氮雜(16.6g，67.6mmol)的DMSO(80ml)溶液中加入疊氮化鈉(8.8g，135mmol)，懸浮液于60℃下加熱5小時。將熱反應物傾入水(1L)中。過濾分出沉淀，水洗。真空干燥后得16.3g 3-疊氮基-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-萘并[2，1-b]氮雜。1H NMR(CDCl3)δ2.44-2.53(m，1H)；2.62-2.75(m，1H)；3.06-3.13(m，1H)；3.58(dd，1H)；3.90(dd，1H)；7.18(d，1H)；7.52(t，1H)；7.60(t，1H)；7.80(d，1H)；7.87(d，1H)；8.00(brs，1H)；8.06(d，1H).3-氨基-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-萘并[2，1-b]氮雜向3-疊氮基-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-萘并[2，1-b]氮雜(16.0g，63.4mmol)的干燥二噁烷(150ml)和乙醇(150ml)的混合溶液中加入Pd/C(10％，2g)?；旌衔镌?巴的壓力下進行氫化24小時，其間進行有效的攪拌。過濾反應混合物，再加入過量的鹽酸乙醇溶液。分出沉淀，乙醇洗滌，干燥，得14.4g 3-氨基-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-萘并[2，1-b]氮雜鹽酸鹽。將上述鹽酸鹽(14.2g)加熱于水(800ml)中。然后加入25％的氨水溶液，形成沉淀。過濾分出固體，水洗，減壓干燥，得11.9g 3-氨基-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-萘并[2，1-b]氮雜。1H NMR(CDCl3)δ2.05-2.15(m，1H)；2.65-2.75(m，1H)；2.95-3.05(m，1H)；3.45(dd，1H)；3.50(dd，1H)；7.15(d，1H)；7.50(t，1H)；7.58(t，1H)；7.75(d，1H)；7.79(brs，1H)；7.86(d，1H)；8.08(d，1H).
將3-氨基-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-萘并[2，1-b]氮雜(4.5g)溶于熱乙醇(250ml)中，于70℃下加入溶于熱乙醇(50ml)的L(+)酒石酸。生成的懸浮液攪拌下冷卻至室溫。濾集固體，乙醇洗滌。將其溶于沸水(250ml)中，用活性炭處理，趁熱過濾。濾液攪抖下冷卻至室溫，并于室溫下攪拌3小時。濾集固體，干燥，得3.3g產(chǎn)品，再將其溶于熱水(200ml)中。40-50℃下，加入過量的25％氨水溶液，過濾分出固體。干燥后得2.1g未拆分的3-氨基-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-萘并[2，1-b]氮雜。(1，1-二甲基-2-(4-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-萘并[2，1-b]氮雜-3-基氨甲?；?乙基)氨基甲酸叔丁酯將3-叔丁氧羰氨基-3-甲基丁酸(2.43g，11.2mmol)和1-羥基苯并三唑(1.52g，11.3mmol)的DMF(30ml)溶液置于一大氣壓的氮氣下。加入EDAC(2.19g，11.4mmol)，混合物于室溫下攪拌10分鐘。加入未拆分的3-氨基-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-萘并[2，1-b]-氮雜(2.3g，10.2mmol)，混合物室溫攪拌過夜。將反應混合物傾入水(200ml)中，用CH2Cl2(2×250ml)提取。合并有機提取物，用10％NaHCO3(2×150ml)洗滌。MgSO4干燥。減壓蒸除溶劑，得一固體殘渣，將其懸浮于乙醚中，過濾，干燥，得4.5g(1，1-二甲基-2-(4-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-萘并[2，1-b]氮雜-3-基氨甲?；?乙基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(CDCl3)δ1.35(s，6H)；1.43(s，9H)；2.05-2.13(m，1H)；2.45-2.60(m，2H)；2.90-3.08(m，2H)；3.50(dd，1H)；4.50-4.56(m，1H)；5.22(brs，1H)；6.75(d，1H)；7.12(d，1H)；7.49(t，1H)；7.57(t，1H)；7.73(d，1H)；7.85(d，1H)；7.88(brs，1H)；8.03(d，1H).5-甲基-2-(4-(4-甲基苯基)-3-噻吩基)-[1，3，4]噁二唑?qū)?-(4-(4-甲基苯基)-3-噻吩基)-四唑(3.3g，13.2mmol)和乙酸酐(50ml)加熱回流1小時。減壓蒸發(fā)溶劑，得一油狀殘渣，將其溶于乙酸乙酯(100ml)中。有機相用NaHCO3(100ml)洗滌，活性炭處理，MgSO4干燥，減壓過濾，得3.4g 5-甲基-2-(4-(4-甲基苯基)-3-噻吩基)-[1，3，4]-噁二唑，其為油狀物。1H NMR(CDCl3)δ2.38(s，3H)；2.45(s，3H)；7.18(d，2H)；7.25(d，2H)；7.29(d，1H)；8.03(d，1H).
5-甲基-2-(4-(4-溴甲基苯基)-3-噻吩基)-[1，3，4]噁二唑?qū)?-甲基-2-(4-(4-甲基苯基)-3-噻吩基)-[1，3，4]噁二唑(3.4g，13.3mmol)溶于CCl4(60ml)中。向其中加入AIBN(0.21g)，乙酸鈉(0.52g)，NBS(2.6g，14.6mmol)以及冰醋酸(0.52ml)?；旌衔镉诨亓鳒囟燃訜?小時，然后冷卻至環(huán)境溫度。該混合物經(jīng)硅膠過濾，減壓蒸發(fā)。油狀殘渣于真空下用NaOH干燥，得2.6g 5-甲基-2-(4-(4-溴甲基苯基)-3-噻吩基)-[1，3，4]噁二唑粗品。1H NMR(CDCl3)δ2.47(s，3H)；4.55(s，2H)；7.32-7.35(m，3H)；7.40(d，2H)；8.08(d，1H).(1，1-二甲基-2-(4-氧代-5-(4-(4-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-3-噻吩基)芐基)-2，3，4，5-四唑-1H-萘并[2，1-b]氮雜-3-基氨甲?；?乙基)氨基甲酸叔丁酯。
將粉末狀KOH(2.0g，29.8mmol)和(1，1-二甲基-2-(4-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-萘并[2，1-b]氮雜-3-基氨甲?；?乙基)氨基甲酸叔丁酯(3.2g，7.46mmol)的DMSO(30ml)溶液在一大氣壓氮氣下攪拌30分鐘。向其中加入5-甲基-2-(4-(4-溴甲基苯基)-3-噻吩基)-[1，3，4]噁二唑(2.5g，7.46mmol)的DMSO(10ml)溶液，混合物于室溫下攪拌1小時。將其傾入水(500ml)中，用CH2Cl2(600ml)提取。有機層用水(100ml)，5％酒石酸溶液(200ml)，鹽水洗滌，MgSO4干燥。減壓蒸發(fā)，得一殘渣，其經(jīng)硅膠(200g)柱層析純化，以乙酸乙酯作洗脫液，得2.1g(1，1-二甲基-2-(4-氧代-5-(4-(4-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-3-噻吩基)-芐基)-2，3，4，5-四氫-1H-萘并[2，1-b]氮雜-3-基氨甲?；?乙基)氨基甲酸叔丁酯1H NMR(CDCl3)δ1.33(s，6H)；1.40(s，9H)；1.48-2.05(m，1H)；2.28(s，3H)；2.42(d，1H)；2.54(d，1H)；2.60-2.70(m，1H)；2.75-2.85(m，1H)；3.29(dd，1H)；4.46-4.54(m，1H)；4.88(d，1H)；5.30(brs，1H)；5.50(d，1H)；6.72(brs，1H)；7.20-7.26(m，5H)；7.40(d，1H)；7.48-7.56(m，2H)；7.80(d，1H)；7.86(d，1H)；7.98(d，1H)；8.01(d，1H).
向(1，1，-二甲基-2-(4-氧代-5-(4-(4-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-3-噻吩基)芐基)-2，3，4，5，-四氫-1H-萘并[2，1-b]氮雜-3-基氨甲?；?乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.1g，3.43mmol)的CH2Cl2(100ml)溶液中加入三氟乙酸(10ml)?；旌衔镉谑覝叵聰嚢?小時，加入1N NaOH溶液(100ml)，分層，有機層用活性炭處理，MgSO4干燥，減壓蒸除溶劑，得1.6g標題化合物。1H NMR(CDCl3)δ1.22(s，3H)；1.25(s，3H)；2.10-2.18(m，1H)；2.26(d，1H)；2.29(s，3H)；2.32(d，1H)；2.60-2.75(m，5H)；3.27-3.33(m，1H)；4.53-4.60(m，1H)；4.90(d，1H)；5.47(d，1H)；7.20-7.25(m，5H)；7.43(d，1H)；7.49-7.56(m，2H)；7.79(d，1H)；7.85(d，1H)；7.98(d，1H)；8.00(d，1H)；8.40(d，1H).HPLCRt＝22.8分鐘(方法C)C33H33N5O3S，1 1/2 H2O的理論值C，65.3％；H，6.0％；N，11.5％；實測值C，65.2％；H，6.0％；N，10.9％實例3
3-((2R)-羥基丙基氨基)-3-甲基-N-(5-(4-(4-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)噻吩-3-基)芐基)-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-萘并[2，1-b]氮雜-3-基)丁酰胺將(2R)-(四氫吡喃-2-基氧)丙醛(107mg，0.675mmol)溶于甲醇(10ml)中，將其加到3-氨基-3-甲基-N(5-(4-(4-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)噻吩-3-基)芐基)-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-萘并[2，1-b]氮雜-3-基)丁酰胺(261ml，0.45mmol)的甲醇(10ml)溶液和冰醋酸(0.1ml)的混合物中。向其中加入氰基硼氫化鈉(57mg，0.9mmol)的DMF(3ml)溶液，此溶液于室溫下攪拌3.5小時。真空蒸除溶劑，殘渣溶于乙酸乙酯/水(10ml/10ml)中。分層，有機層用MgSO4干燥，減壓蒸發(fā)。將殘渣溶于甲醇(10ml)中，向其中加入3M Hcl(1ml，3mmol)的乙酸乙酯溶液。溶液于室溫下攪拌1小時，減壓蒸發(fā)。將殘渣溶于CH2Cl2(10ml)中，用1N NaOH溶液(2×10ml)洗滌。合并水相，用CH2Cl2(2×10ml)提取。合并有機層，MgSO4干燥，減壓蒸發(fā)。粗品經(jīng)閃式硅膠(100ml)層析純化，以CH2Cl2/乙醇/25％氨水(85∶15∶1)作洗脫液，然后由制備TLC(硅烷20cm×20cm×0.2cm，反復三次)，以CH2Cl2/乙醇/25％氨水(85∶15∶1)作洗脫液，得8mg 3-((2R)-羥基丙氨基)-3-甲基-N-(5-(4-(4-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)噻吩-3-基)芐基)-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-萘并[2，1-b]氮雜-3-基)丁酰胺的非對映異構(gòu)體混合物。1H NMR(CDCl3)δ1.10-1.40(m，9H)；2.15-2.40(m，5H)，2.55-2.75(m，4H)；3.40(m，1H)；3.35(m，1H)；4.10(m，1H)；4.50(m，1H)；4.35 and 4.45(both d，together 1H)；5.40 and5.50(both d，together 1H)；7.15-7.35(m，5H)；7.40(m，1H)；7.45-7.60(m，2H)；7.80(dd，1H)；7.85(d，1H)；7.95(dd，1H)；8.05(d，1H)；9.10(m，1H).HPLCRt＝27.8分鐘(方法B)實例41-氨基環(huán)丙甲酸(4-氧代-5-(2’-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基甲基)-2，3，4，5-四氫-1H-萘并[2，1-b]氮雜-3-基)酰胺三氟乙酸鹽(1-(4-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-萘并[2，1-b]氮雜-3-基氨甲?；?環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁酯向1-(叔-丁氧羰氨基)環(huán)丙甲酸(74mg，0.37mmol)的DMF(6ml)溶液中加入HOAt(50mg，0.37mmol)和EDAC(71mg，0.37mmol)。攪拌10分鐘后，向其中加入3-氨基-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-萘并[2，1-b]氮雜(84mg，0.37mmol)和二異丙基乙基胺(96mg，0.74mmol)，混合物于40℃下放置過夜。加水(60ml)和乙酸乙酯(60ml)。分層，有機層用1M HCl(60ml)，飽和NaHCO3(60ml)洗滌，MgSO4干燥。減壓蒸除溶劑，得148mg固體。用CH2Cl2和乙酸乙酯的混合物進行重結(jié)晶，得62mg(1-(4-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-萘并[2，1-b]氮雜-3-基氨甲?；?環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)δ0.99(s，2H)；1.45(m，2H)；1.51(s，9H)；2.12(m，1H)；3.05(m，2H)；3.48(m，1H)；4.49(m，1H)；5.10(brs，1H)；7.05-8.05(m，8H).(1-(4-氧代-(5-(2’-(N-三苯甲基四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基)-2，3，4，5-四氫-1H-萘并[2，1-b]氮雜-3-基氨甲酰基)環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁酯在一大氣壓氮氣中，將(1-(4-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-萘并[2，1-b]氮雜-3-基氨甲?；?環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁酯(62mg，0.16mmol)以及干燥粉末狀KOH(34mg，0.62mmol)懸浮于干燥DMSO(2ml)中，攪拌10分鐘。加入5-(4’-溴甲基聯(lián)苯基-2-基)N-三苯甲基四唑(92mg，0.65mmol)，混合物攪拌30分鐘。加水(10ml)和乙酸乙酯(30ml)，分層，有機層徑MgSO4干燥，蒸發(fā)至1ml，殘渣在Merek硅膠制備板上進行層析，以庚烷/乙酸乙酯(1∶1)作洗脫液。得29mg(1-(4-氧代-(5-(2’-(三苯甲基四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基)-2，3，4，5-四氫-1H-萘并[2，1-b]氮雜-3-基氨甲?；?環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)δ0.99(s(br)，2H)；1.49(s，9H)；1.66(s(br)，2H)，1.99(m，1H)；2.62(m，2H)；3.20(m，1H)；4.48(m，1H)；4.80(d，1H，J＝14Hz)；5.09(s(br)，1H)；5.25(d，1H，J＝14Hz)；6.87-7.90(m，29H).
將(1-(4-氧代-(5-(2’-(N-三苯甲基四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基)-2，3，4，5-四氫-1H-萘并[2，1-b]氮雜-3-基氨甲酰基)環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁酯(29mg)和TFA(1ml)一起于一大氣壓氮氣下攪拌2小時。加水(1滴)，減壓蒸發(fā)。殘渣用甲醇(0.1ml)和乙醚(2ml)處理，過濾，用乙醚(2×1ml)洗滌，得16mg 1-氨基環(huán)丙甲酸(4-氧代-5-(2’-(1H-四氫-5-基)-聯(lián)苯基-4-基甲基)-2，3，4，5-四氫-1-萘并[2，1-b]氮雜-3-基)酰胺三氟乙酸鹽1H-NMR(CD3OD)δ1.30(s，2H)；1.65(m，1H)；2.15(s，2H)；3.38(m，2H)；3.45(m，1H)；4.35(m，1H)，4.92(d，1H，J＝15Hz)；5.35(d，1H，J＝15Hz)，6.98-8.15(m，14H).HPLCRt＝31.4分鐘(方法A)實例53-氨基-3-甲基-N-(5-芐基-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-萘并[2，1-b]氮雜-3-基)丁酰胺鹽酸鹽(1，1-二甲基-2-(4-氧代-5-芐基-2，3，4，5-四氫-1H-萘并[2，1-b]氮雜-3-基氨甲?；?乙基)氨基甲酸叔丁酯將(1，1-二甲基-2-(4-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-萘并[2，1-b]氮雜-3-基氨甲酰基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(250mg，0.586mmol，按實例1方法制備)溶于DMSO(5ml)中，在一大氣壓氮氣下，加入干燥粉末狀KOH(131mg，2.34mmol)。此混合物攪拌30分鐘。將溴芐(105mg，0.62mmol)加入其中，混合物攪拌75分鐘。加水(25ml)和乙酸乙酯(25ml)，分層，有機層用MgSO4干燥，減壓蒸發(fā)。粗品在Merek硅膠60板上層析，以乙酸乙酯和庚烷(2∶1)的混合物作洗脫液，得142mg 1，1-二甲基-2-(4-氧代-5-芐基-2，3，4，5-四氫-1H-萘并[2，1-b]氮雜-3-基氨甲?；?乙基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(CDCl3)δ1.34(s，6H)；1.40(s，9H)；1.99(m，1H)；2.55(m，1H)；2.75(m，1H)；3.25(dd，1H)；4.47(m，1H)；4.83(d，1H，J＝17Hz)；5.30(brs，1H)；5.45(d，1H，J＝17Hz)；6.71(d，1H，J＝10Hz)；7.21(s，5H)，7.25-7.98(m，6H).
將1，1-二甲基-2-(4-氧代-5-芐基-2，3，4，5-四氫-1H-萘并[2，1-b]氮雜-3-基氨甲?；?乙基)氨基甲酸叔丁酯(133mg，0.26mmol)溶于3M HCl的乙酸乙酯(1.5ml)溶液中，攪拌過夜。加入乙醚(5ml)，濾集沉淀，用乙醚洗滌(2×1ml)，得98mg 3-氨基-3-甲基-N-(5-芐基-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-萘并[2，1-b]氮雜-3-基)丁酰胺鹽酸鹽。1H NMR(d6-DMSO)δ1.20(s，3H)；1.25(s，3H)；2.50-1.15(m，3H)；3.40(m，1H)；4.25(m，1H)；4.85(d，1H，J＝17Hz)；5.45(d，1H，J＝17Hz)；7.15-7.25(m，6H)；7.50-7.97(m，4H)；8.10(d，1H)；8.72(d，1H).HPLCRt＝32.7分鐘(方法A)C26H29N3O2，HCl，1 1/2 H2O的理論值C，65.19％；H，6.985；N，8.775；實測值C，64.97％；H，6.80％；N，8.55％。
權(quán)利要求
1.式I化合物或其制藥學上可接受的鹽類，
其中R1，R2和R3各自獨立地為氫，鹵素，三氟甲基，C1-6-烷基，C1 -6-烷氧基或C1-6-烷硫基；n為0或1；p為0，1或2；q為0，1，2，3或4；w為0，1或2；X為-O-，＞S(O)m或＞N-R4，其中R4為氫或C1-6-烷基；m為0，1或2；A為
或
或
或
其中每一個可被選自鹵素，氨基，C1-6烷氨基，C1-6烷基，C1-6-烷氧基或C1-6-烷硫基中的一或多個取代基取代；且其中的Y為＝N-，Z為-O-，-S-，或＞N-R5，其中R5為氫或C1-6-烷基；B為氫或
或
或
或
其中的每個可被選自鹵素，氨基，C1-6-烷氨基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基或C1-6-烷硫基中的一個或多個基團取代；且其中Y和Z的定義同上；M為-COOR12，-CONR12R13，-NHCONR12R13或-SO2NR12R13，其中R12和R13各自獨立地為氫，C1-6-烷基或C4-8環(huán)烷基，或M為被一個或多個選自鹵素，氨基，C1-6-烷氨基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基或C1-6-烷硫基取代的四唑，三唑，惡二唑及噻二唑的任意異構(gòu)體；D為
其中r和s各自獨立地為0，1，2或3；R7和R8各自獨立地為氫或C1 -10-烷基；或R7和R8可以一起形成含2-6個碳原子的烷基橋；或R7和R8各自獨立地與R9和R10之中的一個或兩個相連形成含2-5碳原子的烷基橋；R9和R10各自獨立地為氫，苯基，取代苯基，支鏈或直鏈C1-10-烷基或支鏈或直鏈C1-10-羥基烷基；
2.前述權(quán)利要求中的化合物及制藥學上可接受的鹽類，其中R1，R2和R3各自獨立地為氫，鹵素，三氟甲基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基或C1-6-烷硫基；n為0或1；p為0，1或2；q為0，1，2，3或4；w為0，1或2；x為-O-，＞S(O)m或＞N-R4，其中R4為氫或C1-6-烷基；m為0，1或2；A為
其中的每一個可被一個或多個選自鹵素，氨基，C1-6-烷氨基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基或C1-6-烷硫基的基團取代；且其中Y為＝N-，Z為-O-，-S-，或＞N-R5，其中R5為氫或C1-6-烷基；B為
或
或
或
其中的每一個可被一個或多個選自鹵素，氨基，C1-6-烷氨基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基或C1-6-烷硫基的基團取代；且其中Y和Z的定義同上；M為四唑基，-COOR12，-CONR12R13，-NHCONR12R13或-SO2NR12R13，其中R12和R13各自獨立地為氫，C1-6-烷基或C4-8-環(huán)烷基，或M為可被-或多個選自鹵素，氨基，C1-6-烷氨基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基或C1-6-烷硫基中基團所取代的三唑，惡二唑和噻二唑的任意異構(gòu)體；D為
其中r為s各自獨立地為0-3的整數(shù)；R7和R8各自獨立地為氫或C1-10-烷基；或R7和R8可以一起形成含有2-6碳的烷基橋；或R7和R8各自獨立地與R9和R10之中的一個或兩個形成含2-5碳原子的烷基橋；R9和R10各自獨立地為氫，苯基，取代苯基，支鏈或直鏈C1-10-烷基或支鏈或直鏈C1-10-羥基烷基；
3.前述任意一個權(quán)利要求中所述的化合物，其中w為1。
4.前述任意一個權(quán)利要求中所述的化合物，其中R1，R3和R3代表氫。
5.前述任意一個權(quán)利要求中所述的化合物，其中q為1，且A為
6.前述任意一個權(quán)利要求中所述的化合物，其中B為
或
和M為選自未取代四唑基或被甲基取代的噁二唑基的基團。
7.權(quán)利要求6中的化合物，其中噁二唑為1，3，4-噁二唑。
8.前述任意一個權(quán)利要求中所述的化合物，其中r為1，s為0，R7和R8各自代表C1-6-烷基，且R9和R10各自代表氫或者R9和R10之中的一個為C2-羥烷基，另一個為氫。
9.權(quán)利要求8中的化合物，其中R7和R8各自代表甲基。
10.選自下列化合物組的化合物3-氨基-3-甲基-N-(4-氧代-5-(2’-(四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基甲基)-2，3，4，5-四氫-1H-萘并[2，1-b]氮雜-3-基)丁酰胺。3-氨基-3-甲基-N-(4-氧代-5-(4-(4-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-噻吩-3-基)芐基)-2，3，4，5-四氫-1H-萘并[2，1-b]氮雜-3-基)丁酰胺。3-((2R)-羥基丙氨基)-3-甲基-N-(5-(4-(4-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)噻吩-3-基)芐基)-4-氧代)-2，3，4，5-四氫-1H-萘酚[2，1-b]氮雜-3-基)丁酰胺1-氨基環(huán)丙甲酸(4-氧代-5-(2’-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯基-4-基甲基)-2，3，4，5-四氫-1H-萘并[2，1-b]氮雜-3-基)酰胺3-氨基-3-甲基-N-(5-芐基-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-萘并[2，1-b]氮雜-3-基)丁酰胺。
11.包含作為活性成分的權(quán)利要求1-10任意一項中的化合物，或其制藥學上可接受的鹽類及制藥學上可接受的載體或稀釋劑的藥物組合物。
12.權(quán)利要求11中所述的以單位劑型存在的藥物組合物，其包含約0.0001～500mg權(quán)利要求1-10任意一項中所述的化合物，或其制藥學上可接受的鹽類。
13.用于促進從垂體中釋放生長激素的藥物組合物，該組合物包含作為活性成分的權(quán)利要求1-10任意一項中所述的化合物或其制藥不上可接受的鹽類以及制藥學上可接受的載體或稀釋劑。
14.用于口服，透皮，肺部或非腸道給藥的權(quán)利要求11、12或13任意一項中所述的藥物組合物。
15.促進從垂體中釋放生長激素的方法，該方法包含給予所需對象有效劑量的權(quán)利要求1-10任意一項中所述的化合物或其制藥學上可接受的鹽類。
16.權(quán)利要求15中所述的方法，其中權(quán)利要求1-10任意一項中所述的化合物或其制藥學上可接受的鹽類的有效劑量范圍約為0.0001～100mg/kg體重/天，優(yōu)選為0.001～50mg/kg體重/天。
17.用作藥物的權(quán)利要求1-10任意一項中所述的化合物。
18.使用權(quán)利要求1-10任意一項中所述的化合物或制藥學上可接受的鹽類制備用于促進從垂體中釋放生長激素的藥物。
19.制備治療因生長激素缺乏而導致的疾病或失調(diào)的制劑的方法，其包含將有效劑量的權(quán)利要求1-10任意一項中所述的化合物與合適的載體和/或稀釋劑相混合，并將此混合物配成用于口服，鼻腔給藥，透皮，注射或浸漬給藥的藥物。
20.本文所述的任何新特征或特征的組合。
全文摘要
具式(I)的新N-取代萘并稠合內(nèi)酰胺及其鹽被公開。式(I)化合物具有促進內(nèi)源生長激素釋放的能力。因而，這些化合物能用于治療疾病，該疾病需要促進生長激素的產(chǎn)生或分泌(比如在生長激素缺乏的人體中)，或需要生長激素血漿水平增加，例如，在老年病人或家畜中。
文檔編號C07D413/14GK1158127SQ9519513
公開日1997年8月27日 申請日期1995年8月17日 優(yōu)先權(quán)日1994年8月17日
發(fā)明者H-洛格森, B·S·漢森, B·比施克, T·K·漢森, K·E·安德森 申請人:諾沃挪第克公司