專利名稱：具有抗縮膽囊素活性的氨基酸衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及作為絲氨酸、天冬氨酸和谷氨酸的衍生物的化合物，特別是對縮膽囊素(CCK)受體具有強的選擇性競爭抑制活性的化合物。
CCK是一種肽消化道激素，它由于食物中所含蛋白質(zhì)和脂肪的降解產(chǎn)物而從十二指腸的粘膜上皮釋放到血液中。已知其顯示的生理作用包括與受體結合的結果使膽囊收縮并刺激胰酶的分泌。現(xiàn)已清楚，CCK還存在于腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的其它部位中。例如認識到CCK是一種具有神經(jīng)遞質(zhì)作用及消化道激素作用的腦腸肽激素。據(jù)報導其作用的實例包括促進胰外分泌、促進膽囊收縮、促進腸蠕動、抑制小腸吸收和增加胃酸分泌?？蓮慕M織中分離到如CCK58、CCK39、CCK33和CCK8的肽。這些肽的結構與另一消化道激素胃素的C—末端氨基酸殘基具有共同特征。
最近，關于CCK和CCK受體的研究結果已表明存在CCK—A形式的外周受體和CCK—B形式的中樞受體。已報導了關于競爭性抑制這些受體的物質(zhì)的各種生理活性。例如，已知競爭性抑制CCK—A受體的物質(zhì)具有抑制胰外分泌作用、抑制膽囊收縮作用、促進胃排空作用和抑制腸運動作用，而已知競爭性抑制CCK—B受體的物質(zhì)具有抗?jié)冏饔?。因此，競爭性抑制CCK受體的物質(zhì)可用于治療下列疾病，如胰腺炎、胰腺癌、消化性潰瘍、膽囊功能不良和結腸炎
(日本未審查專利公開62—181246、日本未審查專利公開63—201156、日本未審查專利公開2—111774等)。特別是，因為這些物質(zhì)對胰腺具有刺激胰酶分泌的重要作用，CCK介導的受體結合很可能是急性胰腺炎發(fā)生和發(fā)展的因素之一。因此，預計競爭性抑制CCK受體的藥物在胰腺炎治療中有用?；诖?，已報導了各種特異性競爭性抑制CCK受體的化合物，它們的臨床應用已引起人們的很大關注。例如，競爭性抑制CCK—A受體的物質(zhì)，谷氨酸衍生物CR—1505(Loxiglumide，日本未審查專利公開181246)和苯并二氮雜_衍生物FK—480(日本未審查專利公開2—111774)被認為是有用的胰腺炎治療藥。
本發(fā)明的目的是提供對CCK具有強抑制活性且對CCK—A受體具有選擇性競爭抑制作用的絲氨酸、天冬氨酸或谷氨酸衍生物。即、本發(fā)明目的是提供一種絲氨酸、天冬氨酸或谷氨酸的衍生物，它是CCK受體的有效的競爭性抑制劑，其藥物產(chǎn)品形式對預防和治療胰腺炎、胰腺癌、十二指腸潰瘍、結腸炎、膽囊功能不良等具有有用的新作用。
因此，本發(fā)明提供下式(1)代表的氨基酸衍生物及其藥用鹽 其中，m為1—3的整數(shù)；
n為0—1的整數(shù)；A代表CH或氮原子，并與鍵合在羰基上的氮原子一起形成哌啶環(huán)或哌嗪環(huán)；R1獨立地代表C1—4直鏈或支鏈烷基；C3—8環(huán)烷基；被鹵原子或C1—4烷氧基取代或未取代的苯基；或吡啶基；或兩個R1和與它們鍵合的＞CH—基團一起形成二苯并[a，d]環(huán)庚烯基或芴基；R2代表被羧基或取代羧基取代的苯基；被羧基或取代羧基取代的吡啶基，被羧基或取代羧基取代的吡嗪基，被羧基或取代羧基取代的噁唑基，被一個或兩個羧基或取代羧基取代的三唑基，或膦?；拎せ?；及R3代表被選自鹵原子、羥基、C1—4烷氧基和甲氧羰基乙基的取代基取代或未取代的吲哚基。
上述通式(1)的化合物是如下式(2)所示的絲氨酸的衍生物 下式(3)所示的天冬氨酸的衍生物 或下式(4)所示的谷氨酸的衍生物 因此，通式(1)化合物的基本骨架用下式代表 因為本發(fā)明化合物在其基本骨架的第2位有不對稱碳原子，所以得到其外消旋化合物或對映體形式。
在上述通式(1)中A為CH時，A與N一起代表哌啶環(huán)?；蛘?，當A為N原子時，A與N一起代表哌嗪環(huán)。R1為苯基時，這些環(huán)組成下列基團 對本發(fā)明的目的而言特別優(yōu)選這些基團。
除上述苯基外，R1優(yōu)選為C1—4直鏈和支鏈烷基如丁基和異丙基，或環(huán)烷基如環(huán)己基。取代苯基的實例為被鹵原子或C1—4烷氧基取代的苯基，優(yōu)選被氟原子或甲氧基取代的苯基。吡啶基可以是被取代的。二苯并[a，d]環(huán)庚烯基或芴基也可以被取代。帶有這些基團的起始物的實例見隨后描述的制備例中。
在本發(fā)明的一種實施方案中，R2是連接于從絲氨酸的—OH基轉化而來的硫基(—S—)上的基團。天冬氨酸的β—羧基和谷氨酸的γ—羧基經(jīng)還原也可以轉化為—CH2OH，該羥基可依與絲氨酸的—OH基相同的方式轉化為硫基(—S—)。
在本發(fā)明的另一實施方案中，絲氨酸的末端羥基參與三唑基的形成并被取代，三唑基是R2的實例之一。天冬氨酸的β—羧基和谷氨酸的γ羧基經(jīng)還原轉化為—CH2OH，該羥基與絲氨酸的羥基相同的方法參與三唑基的形成而被取代。此時，因為增加了一個—CH2基團，從天冬氨酸衍生的式(1)化合物的m為2，從谷氨酸衍生的式(1)化合物的m為3，另外，當m為2或3時，此化合物是上述羥基被羧基吡啶基硫基取代的天冬氨酸和谷氨酸的衍生物。
天冬氨酸和谷氨酸的β和γ—羧基通過與異氰基乙酸甲酯直接反應轉化成4—甲氧羰基噁唑—5—基后，它們被轉化成羧基噁唑基，這是R2基團的實例之一。此時形成的天冬氨酸和谷氨酸衍生物式(1)化合物中，m分別為1或2。
根據(jù)本發(fā)明的另一實施方案，R3為吲哚基，特別是吲哚—2—基。吲哚基團的取代基的實例包括鹵原子、羥基、C1—4烷氧基和甲氧羰基乙基。鹵原子優(yōu)選氯原子，烷氧基優(yōu)選甲氧基。
根據(jù)本發(fā)明的一種實施方案，式(1)中m為1，n為1，A、R1、R2和R3如下所示。
表1化合物RS異構體AR1R2R31-6 RN 2-6 RCH 同上 同上 同上3-2 RN同上 同上 4 RN同上5 RN同上 6-2 RN同上 同上7-4 RN 同上
表1(續(xù))化合物RS異構體No.AR1R2R38-5RN 9-3RN同上10-4RN 同上11-4SN 同上 同上12-2RN同上 同上 13-4RNCH3- 同上 14-5RNC4H9- 同上 同上15-4RN(CH3)2CH- 同上 同上表1(續(xù))化合物RS異構體A R1R2R316-5RN17-3RN同上18-5RN 同上19-5RN 同上 同上20-2RCH 同上 21-2RCH 同上 同上 22-4RN同上1-5 RN同上 同上實施例1(5)根據(jù)本發(fā)明的另一實施方案，A為N原子，R1為苯基，n為O，R3為 m和R2如下表所示。
在本發(fā)明化合物的制備中，使用下式代表的絲氨酸衍生物N—叔丁氧羰基—O—四氫吡喃基—L—絲氨酸作為起始化合物 其中Boc代表叔丁氧羰基，R11代表四氧吡喃基，m代表1。
天冬氨酸和谷氨酸衍生物N—叔丁氧羰基—L—天冬氨酸β—芐酯(式(6)中m代表1)和N—叔丁氧羰基—L—谷氨酸γ芐酯(式(6)中m為2)用作起始化合物。這些化合物在市場上可以得到。 其中Bz代表芐基，m為1或2。1，α—羧基的酰胺化步驟(第1步)上述式(5)或(6)的化合物與下式(7)代表的化合物反應 (其中A和R1同式(1)化合物中的A和R1)得到下式(8)代表的化合物 (其中R11代表四氫吡喃基，n為1)，或下式(9)代表的化合物 (其中Bz代表芐基、m為1或2)。
即，化合物(8)為絲氨酸衍生的化合物，而化合物(9)為天冬氨酸衍生的化合物(m＝1)或谷氨酸衍生的化合物(m＝2)。2，末端羥基、β—羧基和γ—羧基的修飾(第2步)(1)當式(8)化合物水解時，—OR11轉化為—OH，形成其中m為1的式(10)化合物。
(2)當式(9)化合物被還原時，—COOBz轉化為—CH2OH。因此，形成的化合物為以下通式(10)代表的化合物 (其中m為2或3)。
(3)當式(9)化合物水解時，得到下式(11)代表的化合物 (其中m為1或2)。
第2—(1)步在式(10)的末端羥基上引入羧基取代的三唑基或羧基吡啶基硫基式(10)化合物與甲磺酰氯或對甲苯磺酰氯反應，形成下式(12)的化合物 (其中m代表1—3的整數(shù)，R12代表甲磺?；蚣妆交酋；?。
當式(12)化合物與疊氮化鈉反應時，形成下式(13)的化合物 (其中m為1—3的整數(shù)，R13代表疊氮基)。
當化合物(13)與乙炔二羧酸二甲酯或丙炔酸甲酯反應時，得到下式(14)代表的化合物 (其中m代表1—3的整數(shù)，R14代表甲氧羰基三唑基)。
當式(12)化合物與下式化合物反應時HS—R2(其中R2同式(1)化合物中的R2)得到下式(15)代表的化合物 (其中R2同式(1)中的R2)。
上述式(14)和(15)化合物中基團R14和R2的烷氧羰基，例如在最后一步中水解可轉化為羧基。
第2—(2)步式(11)化合物的β—羧基或γ—羧基的修飾式(11)化合物與異氰基乙酸甲酯反應，得到下式(16)代表的化合物 (其中，n為1或2，R16代表以下基團
上述式(14)、式(15)和式(16)三類化合物一起可由下式(17)代表 (其中，n代表1—3的整數(shù)，R17代表R14、—S—R2或R16)。3、氨基用吲哚基羰基?；?第3步)通過消除其叔丁氧羰基，將式(17)化合物轉化為下式(18)代表的化合物 (其中，n代表1—3的整數(shù)，R17代表R14，—S—R2或R16)。
當吲哚羧酸或式R3COOH(其中R3代表取代或未取代的吲哚基)代表的其反應性衍生物與式(18)化合物反應時，可得到下式(19)代表的化合物 (其中，n代表1—3的整數(shù)，R17代表R14、—S—R2或R16，R3代表吲哚基)。
如上所述，對于R17基團，因為R14代表甲氧羰基三唑基，—S—R2的R2代表如烷氧羰基吡啶—2—基，R16代表甲氧羰基噁唑基，通過水解式(19)化合物，將R14轉化為羧基三唑基，R16轉化為羧基惡唑基后，就可得到本發(fā)明的式(1)化合物。
以下解釋上述每一步的反應條件。
第1步式(5)化合物與式(7)化合物縮合得到式(8)化合物。使用的縮合劑的實例包括1—乙基—3—(3—二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽或二環(huán)己基碳化二亞胺。1—羥基苯并三唑(HOBT)適于用作添加劑。所用溶劑的實例包括四氫呋喃、乙酸乙酯、乙腈、二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺和二氯甲烷。雖然反應溫度優(yōu)選為—10到30℃，反應時間優(yōu)選為30分鐘到20小時，但溫度和時間并不限于此。
式(6)化合物和式(7)化合物在相似反應條件下縮合，得到式(9)化合物。
第2步第2步的預處理(1)式(8)化合物在酸性條件下水解除去—OH的保護基，得到式(10)化合物(其中m＝1)(酸形式)。例如，在四氫呋喃中加入1N鹽酸水溶液并攪拌作為水解條件，很容易得到目標化合物。
(2)化合物(9)與硼氫化鈉在如乙醇中加熱回流被還原為式(10)化合物(其中m為2或3)(醇形式)。
式(11)化合物通過與二琥珀酰亞胺基草酸酯反應得到N—琥珀酰亞胺氧基形式，然后用硼氫化鈉還原，也可以轉化為式(10)的醇化合物，其中m為2或3。
(3)式(9)化合物在四氫呋喃、甲醇、水或這些溶劑的混合物中用氫氧化鋰反應，芐酯部分水解，生成相應的式(11)羧酸。
第(2)—1步式(1 0)化合物通過與磺酰鹵如甲磺酰氯或對甲苯磺酰氯在堿存在下反應，轉化成相應的式(12)化合物。用于該反應中的溶劑實例包括二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二噁烷、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺和其混合物。另外，可使用的堿的實例包括叔胺如三乙胺、吡啶、二異丙基乙基胺和N，N—二乙基苯胺或無機堿如碳酸鉀。反應溫度為-20到50℃，優(yōu)選在-10℃左右。
化合物(12)與疊氮化鈉在N，N’—二甲咪唑烷酮存在下反應，得到式(13)化合物。
化合物(13)與乙炔二羧酸二甲酯或丙炔酸甲酯在如1，2—二氯乙烷的溶劑中加熱回流，得到式(14)化合物。
為了引入羧基吡啶硫基，硫醇(HS—R2)如2—巰基苯甲酸、2—巰基煙酸酯或2—甲氧羰基—3—巰基吡嗪與式(12)化合物在反應溶劑中反應，得到式(15)化合物。所用反應溶劑的實例包括二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、N，N’—二甲基咪唑烷酮、四氫呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷和乙腈。還需要使用堿如碳酸鉀或三乙胺。
第2—(2)步當異氰基乙酸甲酯與式(11)的羧酸化合物反應時，形成相應的惡唑環(huán)。例如，異氰基乙酸甲酯、二苯基磷?；B氮和碳酸鉀與羧酸在二甲基甲酰胺溶劑中反應，得到式(16)化合物，其中羧基由惡唑基代替。
第3步預處理步用三氟乙酸或氯化氫/乙酸乙酯進行酸處理可容易地消除式(17)化合物的BOC基團(叔丁氧羰基)，得到相應的式(12)氨基形式化合物。
吲哚基引入步驟式(18)化合物與取代或未取代的吲哚—2—羧酸或反應性酸衍生物縮合，得到相應的式(19)酰胺化合物，即本發(fā)明化合物。反應條件與前述第1步的相似。
下面給出本發(fā)明化合物的實施例，但本發(fā)明不受其限制。起始物制備例11—二(4—甲氧苯基)甲基哌嗪(1)二(4—甲氧苯基)甲醇向80ml乙醇中的4.84g 4，4’—二甲氧基二苯酮中加入1.03g硼氫化鈉，然后室溫下攪拌7小時。再加入水并攪拌30分鐘，將此溶液濃縮至約20ml。再加入乙酸乙酯和水，用乙酸乙酯萃取(50ml×3)后，用飽和鹽水漂洗萃取物，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸去溶劑，得到4.84g目標化合物。收率99％。
NMR(CDCl3)δ2.30(1H，bs)，3，76(6H，s)，5.74(1H，bs)，6.85(4H，d，J＝6.6Hz)，7.2 6(4H，d，J＝6.6Hz)(2)1—甲?！?—二(4—甲氧苯基)甲基哌嗪將1.22g上述化合物(1)和1.01g三乙胺溶解在15ml二氯甲烷中。于-15℃，10分鐘內(nèi)向其中滴加5ml含630mg甲磺酰氯的二氯甲烷溶液。于相同溫度下攪拌30分鐘后，10分鐘內(nèi)向第一種溶液中滴加含1.14g N—甲酰哌嗪的5ml二氯甲烷溶液，然后可-5℃攪拌1小時。加入飽和碳酸氫鈉溶液將反應溶液堿化，用二氯甲烷(10ml×3)萃取。用飽和鹽水洗滌后，用無水硫酸鈉干燥反應溶液。減壓蒸去溶劑后，得到1.80g殘余物。用硅膠柱層析將其純化(洗脫溶劑乙酸乙酯)，得到1.68g目標化合物。收率98％。
NMR(CDCl3)δ2.3-2.4(4H，m)，3.34(2H，bt)，3.52(2H，bt)，3.75(6H，s)，4.19(1H，s)，6.82(4H，d，J＝6.6Hz)，7.29(4H，d，J＝6.6Hz)，7.98(1H，s)(3)1—二(4—甲氧苯基)甲基哌嗪向1.68g上述化合物(2)中加入6ml四氫呋喃、9ml甲醇和9ml 10％氫氧化鈉水溶液，然后于60℃攪拌2小時。將反應溶液濃縮至約10ml后，用氯化鈉將其飽和，用二氯甲烷萃取(20ml×4)。用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸去溶劑，得到1.48g目標化合物。收率95％。
NMR(CDCl3)δ1.48(1H，bs)，2.32(4H，bt)，2.86(4H，t，J＝4.9Hz)，3.75(6H，s)，4.12(1H，s)，6.80(4H，d，J＝6.6Hz)，7.31(4H，d，J＝6.6Hz)用相似方法制得下列化合物1，1—異丙基哌嗪NMR(CDCl3)δ1.04(6H，d，J＝6.6Hz)，1.62(1H，bs)，2.52(4H，bt)，2.62(1H，sep，J＝6.6Hz)，2.90(4H，bt)
2，1—二(2—吡啶基)甲基哌嗪NMR(CDCl3)δ2.3-2.5(4H，m)，2.52(1H，bs)，2.8-3.0(4H，m)，4.65(1H，s)，7.0-7.2(2H，m)，7.5-7.7(4H，m)，8.4-8.6(2H，m)3，1—(1—丁基戊基)哌嗪NMR(CDCl3)δ0.8-1.0(6H，m)，1.2-1.6(12H，m)，1.65(1H，bs)，2.2-2.3(1H，m)，2.4-2.6(4H，m)，2.8-3.0(4H，m)4，1—二(4—氟苯基)甲基哌嗪NMR(CDCl3)δ0.63(1H，s)，2.1-2.5(4H，m)，2.7-3.0(4H，m)，4.20(1H，s)，6.8-7.1(4H，m)，7.2-7.4(4H，m)5，1—二異丙基甲基哌嗪NMR(CDCl3)δ0.8-1.0(12H，m)，1.60(1H，bs)，1.8-2.0(3H，m)，2.4-2.6(4H，m)，2.7-2.9(4H，m)6，1—二環(huán)己基甲基哌嗪NMR(CDCl3)δ0.9-1.4(11H，m)，1.5-1.8(12H，m)，1.8-2.0(1H，m)，2.6-2.8(4H，m)，2.8-3.0(4H，m)7，1—(9—芴基)哌嗪NMR(CDCl3)δ1.46(1H，bs)，2.62(4H，dd，J＝5.0Hz，4.3Hz)，2.84(4H，dd，J＝5.0Hz，4.3Hz)，4.80(1H，s)，7.2-7.4(4H，m)，7.6-7.7(4H，m)8，1—(10，11—二氫—5H—二苯并[a，d]環(huán)庚烯—5—基)哌嗪NMR(CDCl3)δ1.70(1H，bs)，2.1-2.3(4H，m)，2.7-2.9(6H，m)，3.94(1H，s)，3.9-4.1(2H，m)，7.9-8.2(8H，m)起始物制備例2，2—巰基煙酸乙酯(1)2—氯煙酸乙酯將25.7g 2—氯煙酸溶于350ml二甲基甲酰胺中，然后加入23.6g碳酸鉀和15.8ml碘代乙烷，于室溫下攪拌此溶液18小時。向此反應溶液中加入水后，用乙酸乙酯萃取(200ml×3)。用水和飽和鹽水洗滌后，用無水硫酸鈉干燥反應溶液。減壓蒸去溶劑后，殘余物用硅膠柱層析(洗脫溶劑己烷/乙酸乙酸＝1/1)純化，得到29.7g目標化合物。收率98％。
NMR(CDCl3)δ1.42(3H，t，J＝7.1Hz)，4.41(2H，q，J＝7.1Hz)，7.35(1H，dd，J＝7.5Hz，5.9Hz)，8.16(1H，dd，J＝7.5Hz，1.7Hz)，8.52(1H，dd，J＝5.9Hz，1.7Hz)(2)2—巰基煙酸乙酸向55.9g硫化鈉9—水合物和59.7g硫粉中加入250ml乙醇，加熱回流1.5小時。向此溶液中加入40ml乙醇中的28.8g 2—氯煙酸乙酯，然后于70℃攪拌4小時。冷卻至室溫后，將反應溶液加入用冰冷卻的240ml 2N鹽酸水溶液中。用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)至PH6后，濾去不溶物。將濾液濃縮至約250ml后，用氯化鈉飽和，用二氯甲烷/乙醇9/1萃取濾液(100ml×3)。用飽和鹽水洗滌后，用無水硫酸鈉干燥反應溶液，然后減壓蒸去溶劑，得到22.4g目標化合物。收率79％。
NMR(CDCl3)δ1.41(3H，t，J＝7.1Hz)，4.42(2H，q，J＝7.1Hz)，6.89(1H，dd，J＝7.5Hz，5.9Hz)，7.89(1H，dd，J＝5.9Hz，J＝1.7Hz)，7.96(1H，dd，J＝7.5Hz，1.7Hz)起始物制備例3N—叔丁氧羰基—O—四氫吡喃基—L—絲氨酸將7.65gN—叔丁氧羰基和3.88g 3，4—二氫—2H—吡喃溶于60ml二氯甲烷中，然后加入0.47g對甲苯磺酸吡啶鎓鹽，在室溫下攪拌此溶液3小時。用水和飽和鹽水洗滌反應溶液后，減壓蒸去溶劑，得到9.90g目標化合物。收率92％。實施例1(1)(S)—4—二苯甲基—1—(3—羥基—2—叔丁氧羰基氨基)丙?；哙簩?.89gN—叔丁氧羰基—O—四氫吡喃基—L—絲氨酸、2.52g1—二苯甲基哌嗪和1.53g1—羥基苯并三唑水合物溶于30ml二氯甲烷中，然后加入1.92gl—乙基—3—(3’—二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽，在室溫下攪拌此溶液14小時。反應溶液用飽和碳酸氫鈉和飽和鹽水洗滌后，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑，得到4.98g殘余物。向此殘余物中加入20ml四氫呋喃和30ml1N鹽酸，然后于室溫攪拌1小時。加入飽和碳酸氫鈉將此反應溶液堿化，用乙酸乙酯萃取(50ml×3)，用飽和鹽水洗滌。用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸去溶劑后，得到4.56g殘余物。用硅膠柱層析(洗脫溶劑己烷/乙酸乙酯＝1/1)將其純化，得到2.31g目標化合物(1—1)。收率53％。
NMR(CDCl3)δ1.42(9H，s)，2.3-2.5(4H，m)，3.4-3.8(7H，m)，4.24(1H，s)，4.5-4.7(1H，m)，5.72(1H，bd)，7.1-7.3(6H，m)，7.3-7.5(4H，m)(2)(S)—4—二苯甲基—1—(3—甲磺酰氧基—2—叔丁氧羰基氨基)丙?；哙合?.20g上述化合物(1—1)和1.11g三乙胺中加入15ml二氯甲烷以將其溶解。于-10℃向此溶液中30分鐘內(nèi)滴加含1.15g甲磺酰氯的5ml二氯甲烷溶液，攪拌30分鐘。向此反應溶液中加入二氯甲烷后，用飽和碳酸氫鈉和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸去溶劑，得到2.53g目標化合物(1—2)。收率98％。
NMR(CDCl3)δ1.42(9H，s)，2.3-2.5(4H，m)，3.00(3H，s)，3.5-3.7(4H，m)，4.24(1H，s)，4.2-4.4(2H，m)，4.8-5.0(1H，m)，5.54(1H，bd)，7.1-7.3(6H，m)，7.3-7.5(4H，m)(3)(R)—4—二苯甲基—1—[3—(3—甲氧羰基吡啶—2—基)硫基—2—叔丁氧羰基氨基]丙酰基哌嗪向2.53g上述化合物(1—2)、1.24g 2—巰基煙酸甲酯和1.01g碳酸鉀中加入50ml二甲基甲酰胺，然后可室溫下攪拌15小時。向反應溶液中加入水后，用乙酸乙酯萃取(70ml×3)。用水和飽和鹽水洗滌后，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑，得到2.89g殘余物。用硅膠柱層析將殘余物純化(洗脫溶劑己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到2.60g目標化合物(1—3)。收率90％。
NMR(CDCl3)δ1.36(9H，s)，2.2-2.6(4H，m)，3.0-3.2(1H，m)，3.5-3.9(5H，m)，3.90(3H，s)，4.23(1H，s)，4.9-5.1(1H，m)，5.47(1H，bd)，7.04(1H，dd，J＝7.8Hz，4.9Hz)，7.1-7.3(6H，m)，7.4-7.5(4H，m)，8.16(1H，dd，J＝7.8Hz，1.8Hz)，8.40(1H，dd，J＝4.9Hz，1.8Hz)(4)(R)—1—[2—氨基—3—(3—甲氧羰基吡啶—2—基)硫基]丙?！?—二苯甲基哌嗪向2.36g上述化合物(1—3)中加入15ml 4N氯化氫(乙酸乙酯溶液)，然后于室溫攪拌1.5小時。加入飽和碳酸氫鈉將反應溶液堿化。用乙酸乙酯萃取后(50ml×3)，反應溶液用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸去溶劑，得到1.92g目標化合物(1—4)。收率98％。
NMR(CDCl3)δ1.92(2H，bs)，2.2-2.6(4H，m)，2.84(1H，dd，J＝13.9Hz，9.5Hz)，3.5-3.9(5H，m)，3.93(3H，s)，4.0-4.1(1H，m)，4.24(1H，s)，7.04(1H，dd，J＝7.8Hz，4.9Hz)，7.1-7.3(6H，m)，7.4-7.5(4H，m)，8.19(1H，dd，J＝7.8Hz，1.8Hz)，8.34(1H，dd，J＝4.9Hz，1.8Hz)(5)(R)—4—二苯甲基—1—[2—(吲哚—2—基)羰基氨基—3—(3—甲氧羰基吡啶—2—基)硫基]丙酰哌嗪。
向735mg上述化合物(1—4)、266mg吲哚—2—羧酸和252mg1—羥基苯并三唑水合物中加入15ml二氯甲烷，再加入316mg1—乙基—3—(3—二甲氨基丙基)碳化二胺鹽酸鹽，然后于室溫下攪拌16小時。反應溶液用水、飽和碳酸氫鈉和飽和鹽水洗滌后，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸去溶劑后，得到殘余物。用硅膠柱層析純化(洗脫溶劑己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到836mg目標化合物(1—5)，收率88％。
IR(KBr)cm-11720，1630，1550，1400NMR(CDCl3)δ2.3 8(4H，bs)，3.49(1H，dd，J＝13.9Hz，9.5Hz)，3.5-3.9(5H，m)，3.81(3H，s)，4.19(1H，s)，5.5-5.7(1H，m)，6.9-7.4(15H，m)，7.54(1H，d，J＝7.6Hz)，7.92(1H，d，J＝7.6Hz)，8.13(1H，dd，J＝7.6Hz，1.8Hz)，8.42(1H，dd，J＝5.6Hz，1.8Hz)，9.96(1H，s)
旋光度[α]D25＝-70℃(c＝0.9，DMSO)(6)(R)—1—[3—(3—羧基吡啶—2—基)硫基—2—(吲哚2—基)羰基氨基]丙?！?—二苯甲基哌嗪將697mg上述化合物(1—5)加入8ml四氫呋喃中，然后依次加入139mg氫氧化鋰水合物、8ml水和4ml甲醇，并于室溫下攪拌2小時。將反應溶液濃縮至約10ml后，用10％檸檬酸中和，用二氯甲烷萃取(30ml×3)。用飽和鹽水洗滌后，反應溶液用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑，得到613mg目標化合物(1—6)，收率90％。
IR(KBr)cm-11700，1630，1550，1390NMR(CDCl3)δ2.47(2H，bs)，2.59(2H，bs)，2.88(1H，bt)，3.5-4.0(4H，m)，4.1-4.3(1H，m)，4.29(1H，s)，5.5-5.7(1H，m)，6.9-7.6(16H，m)，7.68(1H，d，J＝8.9Hz)，8.10(1H，dd，J＝7.7Hz，1.8Hz)，8.42(1H，dd，J＝4.9Hz，1.8Hz)，11.00(1H，s)旋光度[α]D25＝-66.9°(c＝1.2，DMSO)(7)化合物(1—6)的鹽酸鹽將1.24g上述化合物(1—6)溶于20ml二氯甲烷中，然后加入0.5ml4N氯化氫(乙酸乙酯溶液)，并于室溫下攪拌10分鐘。減壓蒸去溶劑，得到1.31g目標化合物(1—6)的鹽酸鹽。
熔點216—224℃旋光度[α]D25＝-68.1°(c＝1.1，DMSO)1R(KBr)cm-1＝1680，1620，1550，1230實施例2(1)(S)—4—二苯甲基—1—(3—羥基—2—丁氧羰基氨基)丙?；哙ぐ凑张c實施例1(1)相同的步驟，用673mg N—叔丁氧羰基—O—四氫吡喃基—L—絲氨酸和4—二苯甲基哌啶而不是1—二苯甲基哌嗪，得到781mg標題化合物(2—1)。收率54％。
NMR(CDCl3)δ1.0-1.2(2H，m)，1.43(9H，s)，1.5-1.7(2H，m)，2.2-2.4(1H，m)，2.56(1H，bt)，2.8-3.1(2H，m)，3.44(1H，bd)，3.6-3.8(2H，m)，3.9-4.1(1H，m)，4.4-4.7(2H，m)，5.70(1H，bd)，7.0-7.3(10H，m)(2)(S)—4—二苯甲基—1—(3—甲磺酰氧基—2—叔丁氧羰基氨基)丙?；哙ぐ凑张c實施例1(2)相同的步驟，用778mg上述化合物(2—1)得到916mg目標化合物(2—2)。收率100％。
NMR(CDCl3)δ1.0-1.3(2H，m)，1.43(9H，s)，1.6-1.7(2H，m)，2.2-2.5(1H，m)，2.60(1H，bt)，2.9-3.1(1H，m)，3.00(3H，s)，3.47(1H，dd，J＝8.6Hz，7.1Hz)，3.8-4.0(1H，m)，4.1-4.4(2H，m)，4.49(1H，bd)，4.8-5.0(1H，m)，5.4 9(1H，bd)，6.9-7.3(10H，m)(3)(R)—4—二苯甲基—1—[3—(3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基—2—叔丁氧羰基氨基]丙酰哌啶按照與實施例1(3)相同的步驟，用916mg上述化合物(2—2)和2—巰基煙酸乙酯而不是2—巰基煙酸甲酯，得到887mg目標化合物(2—3)。收率83％。
NMR (CDCl3)δ1.0-1.3(2H，m)，1.3-1.5(12H，m)，1.5-1.7(2H，m)，2.2-2.5(1H，m)，2.55(1H，bt)，2.9-3.2(2H，m)，3.4-3.7(2H，m)，4.2-4.6(4H，m)，4.9-5.1(1H，m)，5.43 and 5.47(total 1H，bd respectively)，6.97 and 6.99 (total 1H，ddrespectively，J＝7.9Hz，5.0Hz，J＝7.9Hz，5.0Hz)，7.1-7.3(10H，m)，8.14 and 8.16(total 1H，dd respectively，J＝7.9Hz，1.7Hz，J＝7.9Hz，1.7Hz)，8.31 and 8.37 (total 1H，ddrespectively，J＝5.0Hz，1.7Hz，J＝5.0Hz，1.7Hz)(4)(R)—1—[2—氨基—3—(3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基]丙?！?—二苯甲基哌啶按照與實施例1(4)相同的步驟，用887mg上述化合物(2—3)得到738mg化合物(2—4)。收率；100％。
NMR (CDCl3)δ1.0-1.3(2H，m)，1.41 and 1.43(total 3H，t respectively，J＝7.1Hz，J＝7.1Hz)，1.5-1.7(2H，m)，1.77(2H，bs)，2.3-2.5(1H，m)，2.5-2.7(1H，m)，2.83(1H，dd，J＝13.6Hz，9.3Hz)，2.9-3.1(1H，m)，3.47(1H，d，J＝10.7Hz)，3.64(1H，ddd，J＝13.6Hz，3.9Hz，3.9Hz)，4.0-4.1(1H，m)，4.2-4.5(3H，m)，4.5-4.7(1H，m)，6.97 and6.99(total 1H，dd respectively，J＝7.9Hz，4.6Hz，J＝7.9Hz，4.6Hz)，7.1-7.3(10H，m)，8.17(1H，bd)，8.26 and 8.34(total 1H，dd respectively，J＝4.6 Hz，1.4Hz，J＝4.6Hz，1.4Hz)(5)(R)—4—二苯甲基—1—[3—(3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰哌啶按照與實施例1(5)相同的步驟，用738mg上述化合物(2—4)得到865mg目標化合物(2—5)。收率91％。
NMR (CDCl3+CD3OD)δ1.0-1.3(2H，m)，1.35 and1.37 (total 3H，t respectively，J＝7.2Hz，J＝7.2Hz)，1.5-1.8(2H，m)，2.2-2.5(1H，m)，2.62(1H，bt)，3.11(1H，bt)，3.3-3.5(2H，m)，3.65(1H，ddd，J＝13.4Hz，12.5Hz，5.0Hz)，4.2-4.6(2H，m)，4.33 and 4.37 (total 2H，q respectively，J＝7.2Hz，J＝7.2Hz)，5.5-5.7(1H，m)，6.92(1H，s)，7.03 and 7.04(total 1H，dd respectively，J＝7.8Hz，5.0Hz，J＝7.8Hz，5.0Hz)，7.1-7.4(12H，m)，7.58(1H，d，J＝7.2Hz)，7.64(1H，d，J＝7.2Hz)，8.17 and 8.21(total 1H，dd respectively，J＝7.8Hz，1.8Hz，J＝7.8Hz，1.8Hz)，8.42 and 8.48 (total 1H，ddrespectively，J＝5.0Hz，1.8Hz，J＝5.0Hz，1.8Hz)，9.59(1H，bs)(6)(R)—4—二苯甲基—1—[3—(3—羧基吡定—2—基)硫基—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丙?；哙び门c實施例1(6)相同的步驟，用323mg上述化合物(2—5)得到307mg目標化合物(2—6)。收率99％。
IR (KBr)cm-13430，1700，1620，1580，1560NMR (CDCl3)δ1.0-1.4(2H，m)，1.6-1.8(2H，m)，2.3-2.6(1H，m)，2.6-2.8(1H，m)，2.88(1H，bt)，3.0-3.4(1H，m)，3.51(1H，dd，J＝12.6Hz，12.6Hz)，3.96(1H，bd)，4.5-4.8(2H，m)，5.5-5.6(1H，m)，6.9-7.4(14H，m)，7.38(1H，d，J＝7.2Hz)，7.52(1H，d，J＝7.2Hz)，7.67(1H，dd，J＝7.2Hz，7.2Hz)，8.06(1H，bd)，8.4-8.5(1H，m)，11.01(1H，bs)旋光度[α]D25＝-57.9°(c＝1.2，DMSO)實施例3(1)(R)—1—[2—(5—氯吲哚—2—基)羰基氨基—3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基]丙?！?—二苯甲基哌嗪按與實施例1(4)和(5)相同的步驟，用2.00g(R)—1—[3—(3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基—2—(叔丁氧羰基氨基)]丙酰—4—二苯甲基哌嗪、和5—氯吲哚—2—羧酸而非吲哚—2—羧酸，得到1.76g目標化合物(3—1)。收率78％NMR (CDCl3)δ1.35(3H，t，J＝7.2 Hz)，2.43(4H，bs)，3.3-3.5(1H，m)，3.6-4.0(5H，m)，4.22(1H，s)，4.30(2H，q，J＝7.2Hz)，5.5-5.7(1H，m)，6.78(1H，s)，6.9-7.5(14H，m)，7.99(1H，d，J＝7.8Hz)，8.20(1H，dd，J＝7.4Hz，1.8Hz)，8.45(1H，dd，J＝5.4Hz，1.8Hz)，9.89(1H，s)(2)(R)—1—[3—(3—羧基吡啶—2—基)硫基—2—(5—氯吲哚—2—基)羰基氨基]丙?！?—二苯甲基哌嗪按實施例1(6)的相同步驟，用1.50g上述化合物(3—1)作為起始物得到1.23g目標化合物(3—2)。收率86％。
IR (KBr)cm-11710，1630，1550，1450NMR (DMSO-d6)δ2.30(4H，bs)，3.1-4.0(6H，m)，4.30(1H，s)，5.1-5.4(1H，m)，7.1-7.6(14H，m)，7.78(1H，bs)，8.12(1H，bd)，8.55(1H，bd)，9.00(1H，d，J＝8.2Hz)，11.80(1H，s)旋光度[α]D25＝-66.5°(c＝1.0，DMSO)實施例4(R)—4—二苯甲基—1—[2—(吲哚—2—基)羰基氨基—3—(3—甲氧羰基甲氧羰基吡啶—2—基)硫基]丙酰哌嗪按與實施例1(3)相同的步驟，用5.00g(R)—4—二苯甲基—1—[3—(3—羧基吡啶—2—基)硫基—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰哌嗪(實施例1的化合物(1—6))和1.50g溴乙酸甲酯作為起始物，得到4.78g目標化合物。收率86％。
IR(KBr)cm-11760，1720，1630，1550NMR (CDCl3)δ2.2-2.5(4H，m)，3.3-4.0(6H，m)，3.60 and3.79 (total 3H，s respectively)，4.20 and 4.27 (total 1H，srespectively)，4.77，4.84，4.94 and 5.10 (total 2H，drespectively，J＝8.3Hz，J＝8.3Hz，14.8Hz，14.8Hz)，5.3-5.7(1H，m)，6.8-7.5(15H，m)，7.54 and 7.60 (total 1H，drespectively，J＝7.8Hz，7.8Hz)，7.86 and 7.90 (total 1H，drespectively，J＝8.8Hz，8.8Hz)，8.2-8.3(1H，m)，8.4-8.5(1H，m)，10.00(1H，bs)旋光度[α]D25＝-56.7°(c＝1.2，DMSO)實施例5(R)—1—[3—(3—羰基吡啶—2—基)硫基]—2—(1—甲氧羰基乙基吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰—4—二苯甲基哌嗪按與實施例1(3)的相同步驟，用5.00g(R)—4—二苯甲基—1—[3—(3—羧基吡啶—2—基)硫基—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰哌嗪(實施例1的化合物(1—6))和0.90g丙烯酸甲酯，得到1.10g目標化合物。收率19％。
IR(KBr)cm-11730，1640，1540，1450NMR(DMSO-d6)δ2.2-2.5(4H，m)，2.6-2.8(2H，m)，3.2-3.4(1H，m)，3.4-4.0(5H，m)，3.48(3H，s)，4.3 4(1H，s)，4.6-4.8(2H，m)，5.1-5.3(1H，m)，7.1-7.5(14H，m)，7.54(1H，d，J＝8.8Hz)，7.66(1H，d，J＝7.0Hz)，8.1-8.3(1H，m)，8.4-8.6(1H，m)，8.85(1H，d，J＝7.9Hz)旋光度[α]D25＝-58.2°(c＝0.9，DMSO)實施例6(1)(R)—4—二苯甲基—1—[3—(3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基—2—(5—甲氧基吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰哌嗪按照與實施例1(4)和(5)相同的步驟，用2.50g(R)—4—二苯甲基—1—[3—(3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基—2—叔丁氧羰基氨基]丙酰哌嗪，和5—甲氧基吲哚—2—羧酸而非吲哚—2—羧酸，得到2.40g目標化合物(6—1)。收率86％NMR (CDCl3)δ1.35(3H，t，J＝7.3Hz)，2.40(4H，bs)，3.3-3.5(1H，m)，3.6-4.0(5H，m)，3.81(3H，s)，4.21(1H，s)，4.32(2H，q，J＝7.3Hz)，5.5-5.7(1H，m)，6.7-6.9(2H，m)，6.9-7.1(2H，m)，7.1-7.5(11H，m)，7.65(1H，d，J＝7.8Hz)，8.18(1H，dd，J＝8.0Hz，1.8Hz)，8.49(1H，dd，J＝5.6Hz，1.8Hz)，9.54 (1H，bs)(2)(R)—1—[3—(3—羧酸吡啶—2—基)硫基—2—(5—甲氧基吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰—4—二苯甲基哌嗪按與實施例1(6)相同的步驟用2.00g上述化合物(6—1)作為起始物，得到1.62g目標化合物(6—2)。收率85％。
IR(KBr)cm-11700，1630，1540，1230NMR(DMSO-d6)δ2.2-2.4(4H，m)，3.2-3.8(6H，m)，3.77(3H，s)，4.28(1H，s)，5.1-5.3(1H，m)，6.85(1H，dd，J＝8.8Hz，2.2Hz)，7.1-7.5(14H，m)，8.21(1H，dd，J＝8.8Hz，1.8Hz)，8.54(1H，dd，J＝5.2Hz，1.8Hz)，8.79(1H，d，J＝8.5Hz)，11.3 9(1H，s)旋光度[α]D25＝-57.2°(c＝1，DMSO)實施例7(1)(S)—4—二(4—甲氧苯基)甲基—1—(3—羥基—2—叔丁氧羰基氨基)丙酰哌嗪按與實施例1(1)的相同方法，從578mg N—叔丁氧羰基—O—四氫吡喃基—2—絲氨酸，用1—二—(4—甲氧苯基)甲基哌嗪代替1—二苯甲基哌嗪，得到649mg目標化合物(7—1)。收率65％NMR(CDCl3)δ1.41(9H，s)，2.36(4H，bs)，3.58(4H，bs)，3.72(1H，bs)，3.74(6H，s)，4.15(1H，s)，4.5-4.7(1H，m)，5.75(1H，bd)，6.81(4H，d，J＝8.5Hz)，7.27(4H，d，J＝8.5Hz)(2)(R)—4—二(4—甲氧苯基)甲基—1—[3—(3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基—2—叔丁氧羰基氨基]丙酰哌嗪按與實施例1(2)和(3)相同的步驟，從649mg上述化合物(7—1)，用2—巰基煙酸乙酯代替2—巰基煙酸甲酯，得到779mg目標化合物(7—2)。收率90％。
NMR (CDCl3)δ1.36(9H，s)，1.39(3H，t，J＝7.1Hz)，2.2-2.5(4H，m)，3.0-3.2(1H，m)，3.5-3.9(5H，m)，3.75(6H，s)，4.16(1H，s)，4.38(2H，q，J＝7.1Hz)，4.9-5.1(1H，m)，5.49(1H，bd)，6.82(4H，d，J＝8.5Hz)，7.03(1H，dd，J＝7.8Hz，4.6Hz)，7.29(4H，d，J＝8.5Hz)，8.20(1H，dd，J＝7.8Hz，1.8Hz)，8.40(1H，dd，J＝4.6Hz，1.8Hz)
(3)(R)—4—二(4—甲氧苯基)甲基—1—[3—(3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰哌嗪按與實施例1(4)和(5)相同的步驟，用779mg上述化合物(7—2)得到738mg目標化合物(7—3)。收率89％。
NMR (CDCl3)δ1.34(3H，t，J＝7.2Hz)，2.2-2.5(4H，m)，3.3-3.5(1H，m)，3.6-3.9(5H，m)，3.75(6H，s)，4.14(1H，s)，4.32(2H，q，J＝7.2Hz)，5.5-5.7(1H，m)，6.81(4H，d，J＝8.5Hz)，6.88(1H，s)，7.0-7.3(4H，m)，7.27(4H，d，J＝8.5Hz)，7.57(1H，d，J＝7.6Hz)，7.71(1H，bd)，8.18(1H，dd，J＝7.8Hz，1.8Hz)，8.46(1H，dd，J＝4.6Hz，1.8Hz)，9.32 (1H，bs)(4)(R)—4—二(4—甲氧苯基)甲基—1—[3—(3—羧基吡啶—2—基)硫基—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰派嗪按與實施例1(6)相同的步驟，用700mg上述化合物(7—3)得到670mg目標化合物(7—4)。收率97％。
IR (KBr)cm-11700，1630，1550，1510NMR (DMSO-d6)δ2.28(4H，bs)，3.2-3.4(1H，m)，3.5-3.9(5H，m)，3.71(6H，s)，4.19(1H，s)，5.1-5.3(1H，m)，6.7-6.9(5H，m)，7.04(1H，dd，J＝7.6Hz，7.6Hz)，7.1-7.3(6H，m)，7.42(1H，d，J＝7.6Hz)，7.64(1H，d，J＝7.6Hz)，8.22(1H，dd，J＝7.8Hz，1.8Hz)，8.54(1H，dd，J＝4.6Hz，1.8Hz)，8.82(1H，d，J＝7.7Hz)，11.54 (1H，bs)旋光度[α]D25＝-39.8°(c＝1.3，DMSO)實施例8(1)(S)—4—二(2—吡啶基)甲基—1—(3—羥基—2—叔丁氧羰基氨基)丙酰哌嗪按與實施例1(1)相同的方法，從407mg N—叔丁氧羰基—O—四氫吡喃基—L—絲氨酸，用1—二(2—吡啶基)甲基哌嗪代替1—二苯甲基哌嗪，得到343mg目標化合物(8—1)。收率55％。
NMR(CDCl3)δ1.40(9H，s)，2.04(4H，bs)，3.5-3.8(7H，m)，4.5-4.7(1H，m)，4.66(1H，s)，5.76(1H，bd)，7.1-7.2(2H，m)，7.5-7.7(4H，m)，8.55(2H，d，J＝4.9Hz)(2)(S)—4—二(2—吡啶基)甲基—1—(3—甲磺酰氧基—2—叔丁氧羰基氨基)丙酰哌嗪同實施例1(2)的方法，從343mg上述化合物(8—1)得到381mg目標化合物(8—2)。收率94％。
NMR(CDCl3)δ1.42(9H，s)，2.4-2.6(4H，m)，3.03(3H，s)，3.6-3.8(4H，m)，4.2-4.4(2H，m)，4.68(1H，s)，4.8-5.0(1H，m)，5.54(1H，bd)，7.1-7.2(2H，m)，7.5-7.7(4H，m)，8.5-8.6(2H，m)(3)(R)—4—二(2—吡啶基)甲基—1—[3—(3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基—2—叔丁氧羰基氨基]丙酰基哌嗪同實施例1(3)的步驟，從381mg上述化合物(8—2)，用氫化鈉代替碳酸鉀，得到437mg目標化合物(8—3)。收率98％。
NMR(CDCl3)δ1.36(9H，s)，1.40(3H，t，J＝7.2Hz)，2.3-2.6(4H，m)，3.0-3.2(1H，m)，3.5-4.0(5H，m)，4.38(2H，q，J＝7.2Hz)，4.67(1H，s)，4.9-5.1(1H，m)，5.48(1H，bd)，7.05(1H，dd，J＝7.8Hz，4.6Hz)，7.2-7.3(1H，m)，7.5-7.7(4H，m)，8.20(1H，dd，J＝7.8Hz，1.8Hz)，8.40(1H，dd，J＝4.6Hz，1.8Hz)，8.54(2H，d，J＝4.9Hz)(4)(R)—4—二(2—吡啶基)甲基—1—[3—(3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰哌嗪同實施例1(4)和(5)的步驟，用吲哚2—羧—酸，并用三氟乙酸代替4N氯化氫(乙酸乙酯溶液)，從437mg上述化合物(8—3)制得413mg目標化合物(8—4)。收率88％。
NMR (CDCl3)δ1.34(3H，t，J＝7.2Hz)，2.47(4H，bs)，3.4-3.6(1H，m)，3.6-4.0(5H，m)，4.32(2H，q，J＝7.2Hz)，4.66(1H，s)，5.5-5.7(1H，m)，6.89(1H，s)，7.0-7.2(5H，m)，7.26(1H，d，J＝6.1Hz)，7.5-7.7(5H，m)，7.84(1H，bd)，8.17(1H，dd，J＝7.8Hz，1.8Hz)，8.45(1H，dd，J＝4.6Hz，1.8Hz)，8.54(2H，d，J＝4.9Hz)，9.86(1H，bs)(5)(R)—4—二(2—吡啶基)甲基—1—[3—(3—羧基吡啶—2—基)硫基—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰哌嗪同實施例1(6)的步驟，從374mg上述化合物(8—4)制得280mg目標化合物(8—5)。收率78％。
IR (KBr)cm-11700，1630，1550，1430NMR (DMSO-d6)δ2.2-2.6(4H，bs)，3.1-3.9(6H，m)，4.7-4.9(1H，bs)，5.1-5.3(1H，m)，7.0-7.3(6H，m)，7.41(1H，d，J＝8.2Hz)，7.5-7.7(3H，m)，7.7-7.8(2H，m)，8.21(1H，dd，J＝7.8Hz，1.8Hz)，8.4-8.5(2H，m)，8.55(1H，dd，J＝4.6Hz，1.8Hz)，8.85(1H，d，J＝8.2Hz)，11.54 (1H，bs)
旋光度[α]D25＝-61.1°(c＝0.8，DMSO)實施例9(1)(R)—4—二苯甲基—1—[3—(2—甲氧羰基苯基)硫基—2—叔丁氧羰基氨基]丙酰哌嗪同實施例1(2)和(3)的步驟，用硫代水楊酸甲酯代替2—巰基煙酯甲酯，從1.32g(S)—4—二苯甲基—1—(3—羥基—2—叔丁氧羰基氨基)丙酰哌嗪制得868mg目標化合物(9—1)。收率49％。
NMR(CDCl3)δ1.42(9H，s)，2.1-2.4(4H，m)，3.1-3.3(2H，m)，3.3-3.5(2H，m)，3.5-3.7(2H，m)，3.92(3H，s)，4.15(1H，s)，4.7-4.9(1H，m)，5.52(1H，bd)，7.1-7.6(13H，m)，7.8-8.0(1H，m)(2)(R)—4—二苯甲基—1—[2—吲哚—2—基)羰基氨基—3—(2—甲氧羰基苯基)硫基]丙酰哌嗪同實施例1(4)和(5)的步驟，從289mg上述化合物(9—1)制得247mg目標化合物(9—2)。收率79％。
NMR(CDCl3)δ2.1-2.4(4H，m)，3.3-3.5(4H，m)，3.5-3.7(2H，m)，3.90(3H，s)，4.13(1H，s)，5.3-5.5(1H，m)，6.98(1H，s)，7.0-7.4(15H，m)，7.5-7.7(3H，m)，7.89(1H，d，J＝7.6Hz)(3)(R)—1—[3—(2—羧基苯基)硫基—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丙?！?—二苯甲基哌嗪同實施例1中(6)的相同步驟，從148mg上述化合物(9—2)制得119mg目標化合物(9—3)。收率82％。
IR(KBr)cm-11690，1630，1540，1450NMR(CDCl3)δ2.1-2.4(4H，m)，2.9-3.1(2H，m)，3.2-3.4(4H，m)，4.15(1H，s)，5.2-5.4(1H，m)，6.9-7.4(17H，m)，7.5-7.7(2H，m)，8.6-8.8(1H，m)，11.34(1H，bs)旋光度[α]D25＝-37.2°(c＝0.7，DMSO)實施例10(1)(S)—4—二(4—氟苯基)甲基—1—(3—羥基—2—叔丁氧羰基氨基)丙酰哌嗪同實施例1(1)的步驟，用1—二(4—氟苯基)甲基哌嗪代替1—二苯甲基哌嗪作為起始物，制得139mg目標化合物(10—1)。收率56％。
NMR(CDCl3)δ1.40(9H，s)，2.3-2.5(4H，m)，3.4-3.8(7H，m)，4.23(1H，s)，4.5-4.7(1H，m)，5.6-5.8(1H，bd)，6.99(4H，dd，J＝8.6Hz，8.6Hz)，7.2-7.4(4H，m)(2)(R)—4—二(4—氟苯基)甲基—1—[3—(3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基—2—叔丁氧羰基氨基]丙酰哌嗪同實施例1(2)和(3)的步驟，用139mg上述化合物(10—1)作為起始物，制得177mg目標化合物(10—2)。收率86％。
NMR(CDCl3)δ1.38(9H，s)，1.1-1.5(3H，m)，2.2-2.5(4H，m)，3.4-4.0(6H，m)，4.22(1H，s)，5.49(1H，bd)，6.9-7.1(5H，m)，7.2-7.4(4H，m)，8.1-8.3(1H，m)，8.3-8.5(1H，m)(3)(R)—4—二(4—氟苯基)甲基—1—[3—(3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰哌嗪同實施例1(4)和(5)的步驟，用177mg上步化合物(10—2)為起始物，制得143mg目標化合物(10—3)。收率76％。
NMR(CDCl3)δ1.38(3H，t，J＝9.2Hz)，2.1-2.5(4H，m)，3.3-3.9(6H，m)，4.0-4.2(2H，m)，4.22(1H，s)，5.4-5.6(1H，m)，6.8-7.4(13H，m)，7.5-7.7(2H，m)，8.28(1H，d，J＝7.1Hz)，8.4-8.5(1H，m)，9.52(1H，bs)(4)(R)—4—二(4—氟苯基)甲基—1—[3—(3—羧基吡啶—2—基)硫基—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰哌嗪同實施例1(6)的步驟，用142mg上述化合物(10—3)為起始物，制得110mg目標化合物(10—4)。收率81％。
IR(KBr)cm-11630，1550，1450，1220NMR(CDCl3)δ2.3-2.7(4H，m)，3.5-4.1(6H，m)，4.21(1H，s)，5.5-5.6(1H，m)，.7.0-7.7(15H，m)，8.10(1H，d，J＝7.2Hz)，8.4-8.5(1H，m)，11.08(1H，bs)旋光度[α]D25＝-60.7°(c＝1.0，DMSO)實施例11(1)(R)—4—二苯甲基—1—(3—羥基—2—叔丁氧羰基氨基)丙?；哙和瑢嵤├?(1)的步驟，用411mg N—叔丁氧羰基—O—四氫吡喃基—D—絲氨酸作為起始物，制得343mg目標化合物(11—1)。收率55％NMR(CDCl3)δ1.21(9H，s)，2.3-2.4(4H，m)，3.4-3.8(7H，m)，4.21(1H，s)，4.5-4.6(1H，m)，5.55(1H，d，J＝7.1Hz)，7.1-7.5(11H，m)
(2)(S)—4—二苯甲基—1—[3—(3—甲氧羰基吡啶—2—基)硫基—2—叔丁氧羰基氨基]丙?；哙和瑢嵤├?(2)和(3)的步驟，用500mg上述化合物(11—1)作為起始物，制得612mg目標化合物(11—2)。收率90％。
N-MR(CDCl3)δ1.34(9H，s)，2.2-2.5(4H，m)，3.0-3.2(2H，m)，3.4-3.7(4H，m)，3.88(3H，s)，4.20(1H，s)，4.8-5.0(1H，m)，5.43(1H，d，J＝9.2Hz)，6.9-7.4(11H，m)，7.1-7.2(1H，m)，7.3-7.4(1H，m)，7.5-7.6(1H，m)(3)(S)—4—二苯甲基—1—[2—(吲哚—2—基)羰基氨基—3—(3—甲氧羰基吡啶—2—基)硫基]丙酰哌嗪同實施例1中(4)和(5)的步驟，用612mg上述化合物(11—2)作為起始物，制得598mg目標化合物(11—3)。收率91％。
NMR(CDCl3)δ2.2-2.6(4H，m)，3.2-3.7(6H，m)，3.59(3H，s)，4.00(1H，s)，5.3-5.6(1H，m)，6.6-7.2(16H，m)，7.3 0(1H，d，J＝7.9Hz)，7.7-7.9(2H，m)，8.1-8.3(1H，m)(4)(S)—4—二苯甲基—1—[3—(3—羧基吡啶—2—基)硫基—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丙?；哙和瑢嵤├?(6)的步驟，用335mg上述化合物(11—3)作為起始物制得294mg目標化合物(11—4)。收率90％。
IR(KBr)cm-11630，1550，1450NMR(CD3OD)δ2.1-2.6(4H，m)，3.2-4.0(7H，m)，4.2-4.3(1H，m)，5.4-5.6(1H，m)，6.9 8(1H，s)，6.9-7.1(1H，m)，7.1-7.5(13H，m)，7.58(1H，d，J＝8.9Hz)，8.2 5(1H，dd，J＝10.0Hz，8.0Hz)，7.4-7.5(1H，m)
旋光度[α]D25＝+57.1°(c＝0.8，DMSO)實施例12(1)(R)—4—二苯甲基—1—[3—(3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基—2—(5—羥基吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰哌嗪同實施例1中(4)和(5)的步驟，用516mg(R)—4—二苯甲基—1—[3—(3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基—2—叔丁氧羰基氨基]丙?；哙汉?—羥基吲哚—2—羧酸而非吲哚—2—羧酸作為起始物，制得472mg目標化合物(12—1)。收率53％。
NMR(CD3OD)δ1.32(3H，t，J＝7.2Hz)，2.0-2.5(4H，m)，3.1-4.0(7H，m)，4.18(2H，q，J＝7.2Hz)，5.32(1H，s)，5.3-5.6(1H，m)，6.5-7.5(14H，m)，8.0-8.2(1H，m)，8.2-8.5(1H，m)，10.10(1H，bs)(2)(R)—1—[3—(3—羧基吡啶—2—基)硫基—2—(5—羥基吲哚—2—基)羰基氨基]丙?！?—二苯甲基哌嗪同實施例1中(6)的步驟，用310mg上述化合物(12—1)作為起始物，制得267mg目標化合物(12—2)。收率95％。
IR(KBr)cm-11630，1550，1450NMR(CD3OD)δ2.2-2.6(4H，m)，3.4-4.0(6H，m)，5.35(1H，s)，5.4-5.6(1H，m)，6.8-6.9(1H，m)，6.98(1H，s)，7.0-7.5(15H，m)，8.2-8.3(1H，m)，8.3-8.5(1H，m)旋光[α]D25＝-64.0°(c＝0.6，DMSO)實施例13(1)(S)—1—(3—羥基—2—叔丁氧羰基氨基)丙酰—4—異丙基哌嗪將434mg N—叔丁氧羰基—O—四氫吡喃基—L—絲氨酸、230mg 1—異丙基哌嗪和275mgl—羥基苯并三唑溶于5ml二氯甲烷中，然后加入345mg 1—乙基—3—(3—二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽，在室溫下攪拌此溶液14小時。反應溶液用飽和碳酸氫鈉和飽和鹽水洗滌后，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑，得到520mg殘余物。向此殘余物中加入4m1四氫呋喃和4ml1N鹽酸，然后攪拌1小時。加入飽和碳酸氫鈉將此反應溶液堿化，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，用飽和鹽水洗滌。用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸去溶劑后，得到416mg殘余物。用硅膠柱層析(洗脫溶劑乙酸乙酯/甲醇＝9/1)將其純化，得到251g目標化合物(13—1)。收率53％。
NMR(CDCl3)δ1.04(6H，d，J＝6.6Hz)，1.44(9H，s)，2.4-2.6(4H，m)，2.72(1H，sep，J＝6.6Hz)，3.5-3.7(4H，m)，3.7-3.8(2H，m)，3.84(1H，bs)，4.6-4.8(1H，m)，5.84(1H，bd)(2)(R)—1—[3—(3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基—2—叔丁氧羰基氨基]丙?！?—異丙基哌嗪(i)將251mg上述化合物(13—1)和178mg三乙胺溶于2ml二氯甲烷中，并于-10℃在10分鐘內(nèi)滴加到含183mg甲磺酰氯的二氯甲烷溶液中，攪拌15分鐘。向反應溶液中加入二氯甲烷后，依次用飽和碳酸氫鈉和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸去溶劑，得到310mg殘余物。
(ii)向63mg氫化鈉(含量60％)中加入1ml二氯甲烷，然后于室溫在10分鐘內(nèi)滴加含289mg 2—巰基煙酸乙酯的二甲基甲酰胺溶液(1ml)，然后攪拌30分鐘。于室溫在10分鐘內(nèi)將此溶液滴加到上述殘余物的二甲基甲酰胺溶液中(2ml)，再攪拌3小時。
向此反應溶液中加入水和乙酸乙酯后，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)。反應液然后用水和飽和鹽水依次洗涂，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑，得到669mg殘余物。用硅膠柱層析純化(洗脫液乙酸乙酯/甲醇＝9/1)，得到351mg目標化合物(13—2)。收率91％。
NMR(CDCl3)δ1.04(6H，d，J＝6.3Hz)，1.38(9H，s)，1.40(3H，t，J＝7.1Hz)，2.4-2.6(4H，m)，2.71(1H，sep，J＝6.3Hz)，3.0-3.2(1H，m)，3.5-3.7(4H，m)，3.7-3.9(1H，m)，4.3 8(2H，q，J＝7.1Hz)，4.9-5.1(1H，m)，5.50(1H，bd)，7.09(1H，dd，J＝7.8Hz，4.6Hz)，8.23(1H，dd，J＝7.8Hz，1.7Hz)，8.52(1H，dd，J＝4.6Hz，1.7Hz)(3)(R)—1—[2—(吲哚—2—基)羰基氨基—3—(3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基]丙?！?—異丙基哌嗪向351mg上述化合物(13—2)中加入5ml4N氯化氫(乙酸乙酯溶液)，于室溫下攪拌2小時。加入飽和碳酸氫鈉堿化后，反應液用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，用飽和鹽水洗滌。用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸去溶劑，得到279mg殘余物。將此殘余物溶于5ml二氯甲烷中，依次加入129mg吲哚—2—羧酸，123mg1—羥基苯并三唑和154mg1—乙基—3—(3—二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽，于室溫攪拌15小時。反應溶液用飽和碳酸氫鈉和飽和鹽水洗滌后，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑，得到411mg殘余物。用硅膠柱層析純化(洗溶液乙酸乙酯/甲醇＝9/1)，得到354mg目標化合物(13—3)。收率92％。
NMR(CDCl3)δ0.99(6H，d，J＝6.4Hz)，1.3 5(3H，t，J＝7.0Hz)，2.50(4H，bs)，2.68(1H，sep，J＝6.4Hz)，3.4-3.6(1H，m)，3.6-3.9(5H，m)，4.34(2H，q，J＝7.0Hz)，5.6-5.8(1H，m)，6.94(1H，s)，7.0-7.1(2H，m)，7.16(1H，dd，J＝8.0Hz，8.0Hz)，7.30(1H，d，J＝8.0Hz)，7.56(1H，d，J＝8.0Hz)，7.96(1H，d，J＝8.3Hz)，8.19(1H，dd，J＝7.6Hz，1.8Hz)，8.54(1H，dd，J＝4.6Hz，1.8Hz)，10.05(1H，bs)(4)(R)—1—[3—(3—羧基吡啶—2—基)硫基—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丙?！?—異丙基哌嗪將308mg上述化合物(13—3)溶于3ml四氫呋喃中，然后依次加入74mg氫氧化鋰水合物，3ml水和2ml甲醇，并于室溫于攪拌2小時。將反應溶液濃縮至約41ml后，用10％檸檬酸中和，用二氯甲烷萃取(15ml×3)。用飽和鹽水洗滌后，反應溶液用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑。得到211mg目標化合物(13—4)，收率72％IR (KBr)cm-11720，1630，1550，1450NMR (DMSO-d6)δ1.00(6H，d，J＝6.4Hz)，2.4-2.9(5H，m)，3.1-3.3(1H，m)，3.4-3.6(1H，m)，3.6-3.8(3H，m)，3.8-4.0(1H，m)，5.2-5.4(1H，m)，7.02(1H，dd，J＝7.6Hz，7.6Hz)，7.1-7.3(3H，m)，7.42(1H，d，J＝8.2Hz)，7.58(1H，d，J＝7.6Hz)，8.20(1H，dd，J＝7.9Hz，1.8Hz)，8.63(1H，dd，J＝4.9Hz，1.8Hz)，8.87(1H，d，J＝8.2Hz)，11.56(1H，bs)旋光[α]D25＝-103.9°(c＝1.0，DMSO)實施例14(1)(S)—(3—羥基—2—叔丁氧羰基氨基)丙酰—4—(1—丁基戊基)哌嗪按照與實施例1(1)相同的步驟，用4.20g N—叔丁氧羰基—O—四氫吡喃基—L—絲氨酸和1—(1—丁基戊基)哌嗪而不是1—二苯甲基哌嗪，得到2.96g標題化合物(14—1)。收率51％。
NMR(CDCl3)δ0.8-1.0(6H，m)，1.1-1.4(13H，m)，1.49(9H，s)，2.2-2.4(1H，m)，2.4-2.6(4H，m)，3.4-3.9(6H，m)，4.5-4.7(1H，m)，5.75(1H，bd)(2)(S)—1—(3—甲磺酰氧基—2—叔丁氧羰基氨基)丙?！?—(1—丁基戊基)哌嗪同實施例13(2)(i)的步驟，用2.50g上述化合物(14—1)作為起始物，制得2.88g目標化合物(14—2)。收率96％NMR(CDCl3)δ0.8-1.0(6H，m)，1.1-1.4(12H，m)，l.49(9H，s)，2.2-2.4(1H，m)，2.4-2.6(4H，m)，3.08(3H，s)，3.4-3.7(4H，m)，4.2-4.4(2H，m)，4.8-5.0(1H，m)，5.55(1H，bd)(3)(R)—1—[3—(3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基—2—叔丁氧羰基氨基]丙酰—4—(1—丁基戊基)哌嗪同實施例13(2)(ii)的步驟，用2.88g上述化合物(14—2)作為起始物，制得1.90g目標化合物(1 4—3)。收率58％NMR(CDCl3)δ0.8-1.0(6H，m)，1.1-1.6(15H，m)，1.40(9H，s)，2.2-2.7(5H，m)，3.0-3.2(1H，m)，3.4-3.9(5H，m)，4.40(2H，q，J＝7.2Hz)，4.9-5.1(1H，m)，5.50(1H，bd)，7.10(1H，dd，J＝7.6Hz，5.2Hz)，8.22(1H，dd，J＝7.6Hz，1.8Hz)，8.61(1H，dd，J＝5.2Hz，1.8Hz)(4)(R)—1—[3—(3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰—4—(1—丁基戊基)哌嗪同實施例13(3)的步驟，用1.90g上述化合物(14—3)作為起始物，制得1.31g目標化合物(14—4)。收率65％NMR (CDCl3)δ0.8-1.0(6H，m)，1.1-1.5(15H，m)，2.3-2.5(1H，m)，2.5-2.7(4H，m)，3.3-3.6(1H，m)，3.6-4.0(5H，m)，4.37(2H，q，J＝7.2Hz)，5.5-5.7(1H，m)，6.90(1H，s)，7.0-7.4(4H，m)，7.5-7.8(2H，m)，8.20(1H，dd，J＝7.8Hz，1.8Hz)，8.58(1H，dd，J＝5.6Hz，1.8Hz)，9.50(1H，s)(5)(R)—1—[3—(3—羧基吡啶—2—基)硫基—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丙?！?—(1—丁基戊基)哌嗪同實施例13(4)的步驟，用1.20g上述化合物(14—4)作為起始物，制得1.26g目標化合物(14—5)。收率97％IR (KBr)cm-12960，2930，1710，1630，1550NMR (DMSO-d6)δ0.8-1.0(6H，m)，1.0-1.5(12H，m)，2.3-2.7(5H，m)，3.1-3.4(1H，m)，3.4-3.8(4H，m)，3.8-4.0(1H，m)，5.2-5.4(1H，m)，7.0-7.1(1H，m)，7.1-7.3(3H，m)，7.42(1H，d，J＝8.2Hz)，7.62(1H，d，J＝7.9Hz)，8.27(1H，dd，J＝7.8Hz，1.8Hz)，8.67(1H，dd，J＝5.4Hz，1.8Hz)，8.85(1H，d，J＝7.6Hz)， 11.54(1H，s)旋光[α]D25＝-69.2°(c＝1.0，DMSO)實施例15(1)(S)—4—二異丙基甲基—1—(3—羥基—2—叔丁氧羰基氨基)丙?；哙喊凑张c實施例13(1)相同的步驟，用5.60g N—叔丁氧羰基—O—四氫吡喃基—L—絲氨酸和1—二異丙基甲基哌嗪而不是1—二苯甲基哌嗪，得到4.38g標題化合物(15—1)。收率61％。
NMR(CDCl3)δ0.8-1.0(12H，m)，1.50(9H，s)，1.8-2.0(3H，m)，2.6-2.8(4H，m)，3.4-3.7(5H，m)，3.7-3.9(2H，m)，4.5-4.7(1H，m)，5.73(1H，bd)(2)(R)—4—二異丙基甲基—1—[3—(3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基—2—叔丁氧羰基氨基]丙酰基哌嗪同實施例13(2)的步驟，用4.00g上述化合物(15—1)作為起始物，制得3.40g目標化合物(15—2)。收率59％。
NMR(CDCl3)δ0.8-1.0(12H，m)，1.40(9H，s)，1.3-1.5(3H，m)，1.7 0(1H，bs)，1.8-2.0(2H，m)，2.6-2.9(4H，m)，3.0-3.3(1H，m)，3.4-3.9(5H，m)，4.40(2H，q，J＝7.4Hz)，4.9-5.1(1H，m)，5.50(1H，bd)，7.0-7.2(1H，m)，8.2-8.4(1H，m)，8.5-8.6(1H，m)(3)(R)—4—二異丙基甲基—1—[3—(3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰哌嗪同實施例13(3)的步驟，用3.00g上述化合物(15—2)作為起始物，制得2.70g目標化合物(15—3)。收率83％NMR(CDCl3)δ0.8-1.0(12H，m)，1.3 9(3H，t，J＝7.6Hz)，1.8-2.0(3H，m)，2.6-2.8(4H，m)，3.4-3.9(6H，m)，4.3 6(2H，q，J＝7.6Hz)，5.5-5.7(1H，m)，6.90(1H，s)，7.0-)7.4(5H，m)，7.60(1H，d，J＝7.8Hz)，8.2-8.3(1H，m)，8.5-8.6(1H，m)，9.49(1H，bs)(4)(R)—1—[3—(3—羧基吡啶—2—基)硫基—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丙?！?—二異丙基甲基哌嗪同實施例13(4)的步驟，用2.50g上述化合物(15—3)作為起始物，制得2.19g目標化合物(15—4)。收率92％。
IR (KBr)cm-12960，1700，1630，1550NMR (CD3OD+CDCl3)δ0.8-2.0(12H，m)，1.8-2.0(3H，m)，2.7-2.9(4H，m)，3.4-3.6(1H，m)，3.6-4.0(5H，m)，5.5-5.7(1H，m)，7.0-7.4(4H，m)，7.41(1H，d，J＝8.0Hz)，7.60(1H，d，J＝8.0Hz)，8.29(1H，dd，J＝7.8Hz，1.8Hz)，8.60(1H，dd，J＝5.6Hz，1.8Hz)旋光[α]D25＝-73.4°(c＝0.9，DMSO)實施例16(1)(S)—4—二環(huán)己基甲基—1—(3—羥基—2—叔丁氧羰基氨基)丙酰哌嗪按照與實施例13(1)相同的步驟，用7.00g N—叔丁氧羰基—O—四氫吡喃基—L—絲氨酸和1—二環(huán)己基甲基哌嗪而不是1—二苯甲基哌嗪，得到6.43g標題化合物(16—1)。收率58％。
NMR(CDCl3)δ0.9-1.3(11H，m)，1.49(9H，s)，1.5-1.8(11H，m)，1.9-2.0(1H，m)，2.6-2.8(4H，m)，3.3-3.9(7H，m)，4.5-4.7(1H，m)，5.72(1H，bd)(2)(S)—4—二環(huán)己基甲基—1—(3—甲磺酰氧基—2—叔丁氧羰基氨基)丙?；哙和瑢嵤├?3(2)(i)的步驟，用6.00g上述化合物(16—1)作為起始物，制得6.31g目標化合物(16—2)。收率90％。
NMR(CDCl3)δ0.9-1.4(11H，m)，1.49(9H，s)，1.5-1.9(11H，m)，1.9-2.1(1H，m)，2.6-2.8(4H，m)，3.08(3H，s)，3.4-3.7(4H，m)，4.2-4.4(2H，m)，4.9-5.0(1H，m)，5.52(1H，bd)
(3)(R)—4—二環(huán)己基甲基—1—[3—(3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基—2—叔丁氧羰基氨基]丙?；哙和瑢嵤├?3(2)(ii)的步驟，用6.31g上述化合物(16—2)作為起始物，制得4.39g目標化合物(16—3)。收率60％NMR (CDCl3)δ1.40 (9H，s)，0.9-1.9(25H，m)，1.9-2.1(1H，m)，2.6-2.8(4H，m)，3.0-3.3(1H，m)，3.4-3.9(5H，m)，4.3-4.5(2H，m)，4.9-5.1(1H，m)，5.50(1H，bd)，7.0-7.2(1H，m)，8.2-8.4(1H，m)，8.5-8.6(1H，m)(4)(R)—4—二環(huán)己基甲基—1—[3—(3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰哌嗪同實施例13(3)的步驟，用4.00g上述化合物(16—3)作為起始物，制得3.51g目標化合物(16—4)。收率82％NMR (CDCl3)δ0.9-1.3(11H，m)， 1.40(3H，t，J＝7.6Hz)，1.4-1.8(11H，m)，1.8-2.0(1H，m)，2.6-2.8(4H，m)，3.4-3.9(6H，m)，4.36(2H，q，J＝7.6Hz)，5.5-5.7(1H，m)，6.90(1H，s)，7.0-7.4(4H，m)，7.60(1H，d，J＝7.8Hz)，7.70(1H，d，J＝7.8Hz)，8.20(1H，dd，J＝8.0Hz，1.8Hz)，8.57(1H，dd，J＝5.6Hz，1.8Hz)，9.60(1H，s)(5)(R)—1—[3—(3—羧基吡啶—2—基)硫基—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丙?；?—二環(huán)己基甲基哌嗪同實施例13(4)的步驟，用3.00g上述化合物(16—4)作為起始物，制得2.54g目標化合物(16—5)。收率89％
IR (KBr)cm-12920，2850，1700，1630，1550NMR (CD3OD+CDCl3)δ0.9-1.3(11H，m)，1.5-1.8(11H，m)，2.0-2.2(1H，m)，2.7-2.9(4H，m)，3.4-4.0(6H，m)，5.5-5.7(1H，m)，7.0-7.3(4H，m)，7.40(1H，d，J＝8.2Hz)，7.60(1H，d，J＝8.0Hz)，8.27(1H，dd，J＝8.0Hz，1.8Hz)，8.59(1H，dd，J＝5.4Hz，1.8Hz)旋光[α]D25＝-66.4°(c＝0.9，DMSO)實施例17(1)(R)—4—二苯甲基—1—[3—(3—甲氧羰基吡嗪—2—基)硫基—2—叔丁氧羰基氨基]丙?；哙合?06mg(S)—4—二苯甲基—1—(2—叔丁氧羰基氨基—3—羥基)丙酰哌嗪加入10ml二氯甲烷，然后加入188mg三乙胺和1ml二氯甲烷。于-10℃向此反應液中加入180mg甲磺酰氯和4ml二氯甲烷，攪拌10分鐘后，加入20ml飽和碳酸氫鈉，于室溫攪拌30分鐘。除去水層后。反應液依次用10％鹽酸、飽和碳酸氫鈉和飽和鹽水洗滌，然后用無水碳酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑。將此反應液于0℃在氬氣存在下滴加到含100mg氫化鈉和392mg2—甲氧羰基—3—巰基比嗪的10ml二甲基甲酰胺懸液中，然后于室溫攪拌12小時。用30ml乙酸乙酯稀釋反應液，用水(30ml×3)和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸去溶劑，得到的殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化(洗脫液∶己烷/乙酸乙酯＝1/2)，得到352mg目標化合物(17—1)。收率59％NMR (CDCl3)δ1.37(9H，s)，2.2-2.5(4H，m)，3.0-3.2(2H，m)，3.4-3.8(4H，m)，4.00(3H，s)，4.8-5.0(1H，m)，5.52(1H，d，J＝7.2Hz)，7.1-7.5(10H，m)，8.34(1H，d，J＝2.3Hz)，8.42(1H，d，J＝2.3Hz)
(2)(R)—4—二苯甲基—1—[2—(吲哚—2—基)羰基氨基—3—(3—甲氧羰基吡嗪—2—基)硫基]丙酰哌嗪將2ml4N氯化氫(乙酸乙酯溶液)加到170mg上述化合物(17—1)中，于室溫下攪拌20分鐘。反應液用5ml乙酸乙酸稀釋，用飽和碳酸氫鈉調(diào)節(jié)PH至8，然后用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸去溶劑，然后加入10ml二氯甲烷、66mg吲哚—2—羧酸、66mg1—乙基—3—(3’—二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽和47mg1—羥基苯并三唑水合物，并于溫攪拌10小時。向反應液中加入20ml乙酸乙酯，再依次用飽和碳酸氫鈉和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。蒸去溶劑后，得到的殘余物用硅膠柱層析純化(洗脫液∶己烷/乙酸乙酸＝1/1)得到99mg目標化合物(17—2)。收率55％NMR (CDC13)δ2.2-2.5(4H，m)，3.3-3.5(2H，m)，3.5-3.9(5H，m)，3.88(3H，s)，5.5-5.7(1H，m)，6.96(1H，s)，7.05(1H，dd，J＝14.3Hz，14.3Hz)，7.1-7.4(11H，m)，7.57(1H，d，J＝9.2Hz)，7.82(1H，d，J＝9.2Hz)，8.25(1H，d，J＝2.2Hz)， 8.36(1H，d，J＝2.2Hz)，9.72(1H，s)(3)(R)—1—[3—(3—羧基吡嗪—2—基)硫基—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丙?！?—二苯甲基哌嗪向800mg上述化合物(17—2)中加入2ml甲醇、1ml四氫呋喃和1ml水，以溶解此化合物，然后加入200mg氫氧化鋰水合物，于室溫攪拌30分鐘。減壓蒸去溶劑，殘余物用10ml二氯甲烷稀釋，用10％檸檬酸洗滌。用無水硫酸鈉干燥后，蒸去溶劑，得到730mg目標化合物(17—3)。收率93％
IR (KBr)cm-11630，1550，1450NMR (CDCl3)δ2.4-2.6(4H，m)，3.2-3.5(2H，m)，3.6-3.9(4H，m)，4.21(1H，s)，5.52(1H，bs)，6.99(1H，s)，7.08(1H，d，J＝15.4Hz)，7.1-7.7(12H，m)，7.45(1H，d，J＝9.2Hz)，7.58(1H，d，J＝9.2Hz)，8.23(1H，bs)，8.47(1H，bs)，9.68(1H，s)旋光[α]D25＝-66.9°(c＝0.1，DMSO)實施例18(1)(S)—4—(9—芴基)—1—(3—羥基—2—叔丁氧羰基氨基)丙?；哙喊凑张c實施例1(1)相同的步驟，用867mgN—叔丁氧羰基—O—四氫吡喃基—L—絲氨酸和1—(9—芴基)哌嗪而不是1—二苯甲基哌嗪，得到839mg標題化合物(18—1)。收率64％NMR (CDCl3)δ1.39(9H，s)，2.5-2.7(4H，m)，3.3-3.4(1H，m)，3.5-3.8(6H，m)，4.5-4.6(1H，m)，4.86(1H，s)，5.66(1H，bd)，7.2-7.4(4H，m)，7.56(2H，d，J＝7.6Hz)，7.68 (2H，d，J＝7.6Hz)(2)(S)—4—(9—芴基)—1—(3—甲磺酰氧基—2—叔丁氧羰基氨基)丙酰哌嗪同實施例1(2)的步驟，用839mg上述化合物(18—1)作為起始物，制得939mg目標化合物(18—2)。收率98％NMR (CDCl3)δ1.41(9H，s)，2.62(4H，bs)，2，98(3H，s)，3.5-3.7(4H，m)，4.2-4.4(2H，m)，4.86(1H，s)， 4.8-5.0(1H，m)，5.46(1H，bd)，7.2-7.4(4H，m)，7.59(2H，bd)，7.68(2H，d，J＝7.6Hz)(3)(R)—1—[3—(3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基—2—叔丁氧羰基氨基]丙?；?—4—(9—芴基)哌嗪同實施例1(3)的步驟，用940mg上述化合物(18—2)作為起始物，并用2—巰基煙酸乙酯代替2—巰基煙酸乙酯甲酯，制得967mg目標化合物(18—3)。收率88％NMR (CDCl3)δ1.37(9H，s)，1.39(3H，t，J＝7.1Hz)，2.65(4H，bs)，3.0-3.2(1H，m)，3.5-3.9(5H，m)，4.38(2H，q，J＝7.1Hz)，4.86(1H，s)，4.9-5.1(1H，m)，5.45(1H，bd)，7.03(1H，dd，J＝7.8Hz，4.6Hz)，7.2-7.4(4H，m)，7.60(2H，d，J＝7.6Hz)，7.69(2H，d，J＝7.6Hz)，8.20(1H，dd，J＝7.8Hz，1.8Hz)，8.40(1H，dd，J＝4.6Hz，1.8Hz)(4)(R)—1—[3—(3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丙?！?—(9—芴基)哌嗪同實施例1(5)的步驟，用960mg上述化合物(18—3)作為起始物，制得771mg目標化合物(18—4)。收率75％NMR (CDCl3)δ1.33(3H，t，J＝7.0Hz)，2.64(4H，bs)，3.3-3.5(1H，m)，3.5-3.9(5H，m)，4.31(2H，q，J＝7.0Hz)，4.84(1H，s)，5.5-5.7(1H，m)，6.88(1H，s)，7.0-7.4(8H，m)，7.5-7.7(6H，m)，8.16(1H，dd，J＝7.6Hz，1.5Hz)，8.45(1H，dd，J＝4.0Hz，1.5Hz)，9.58(1H，s)(5)(R)—1—[3—(3—羧基吡啶—2—基)硫基—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丙?！?—(9—芴基)哌嗪同實施例1(6)的步驟，用750mg上述化合物(18—4)作為起始物，制得710mg目標化合物(18—5)。收率99％
IR(KBr)cm-11700，1620，1550，1450NMR(DMSO-d6)δ2.38(2H，bs)，2.73(2H，bs)，3.0-3.9(6H，m)，4.9 6(1H，s)，5.1-5.4(1H，m)，7.0-7.9(14H，m)，8.22(1H，d，J＝7.3Hz)，8.5-8.7(1H，m)，8.7-9.0(1H，m)，11.57(1H，s)旋光[α]D25＝-121.1°(c＝0.9，DMSO)實施例19(1)(S)—4—(10，11—二氫—5H—二苯并[a，d]環(huán)庚烯—5—基)—1—(3—羥基—2—叔丁氧羰基氨基)丙?；哙喊凑张c實施例1(1)相同的步驟，用578mg N—叔丁氧羰基—O—四氫吡喃基—L—絲氨酸和1—(10，11—二氫—5H—二苯并[a，d]環(huán)庚烯—5—基哌嗪而不是1—二苯甲基哌嗪，得到465mg標題化合物(2—1)。收率50％NMR(CDCl3)δ1.42(9H，s)，2.30(4H，bs)，2.7-2.9(2H，m)，3.2-3.4(1H，m)，3.4-3.6(4H，m)，3.7-3.8(2H，m)，3.9 5(1H，s)，3.9-4.1(2H，m)，4.5-4.7(1H，m)，5.68(1H，bd)，7.0-7.2(8H，m)(2)(S)—4—(10，11—二氫—5H—二苯并[a，d]環(huán)庚烯—5—基)—1—(3—甲磺酰氧基—2—叔丁氧羰基氨基)丙?；哙和瑢嵤├?(2)的步驟，用450mg上述化合物(19—1)作為起始物，制得520mg目標化合物(19—2)。收率99％NMR(CDCl3)δ1.44(9H，s)，2.2-2.4(4H，m)，2.7-2.9(2H，m)，3.00(3H，s)，3.4-3.6(4H，m)，3.94(1H，s)，3.9-4.1(2H，m)，4.2-4.4(2H，m)，4.8-5.0(1H，m)，5.49(1H，bd)，7.0-7.2(8H.m)
(3)(R)—4—(10，11—二氫—5H—二苯并[a，d]環(huán)庚烯—5—基)—1—[3—(3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基—2—叔丁氧羰基氨基]丙酰哌嗪同實施例1(3)的步驟，用500mg上述化合物(19—2)作為起始物，并用2—巰基煙酸乙酯代替2—巰基煙酸甲酯，制得534mg目標化合物(19—3)。收率92％NMR(CDCl3)δ1.37(9H，s)，1.39(3H，t，J＝7.1Hz)，2.2-2.4(4H，m)，2.7-2.9(2H，m)，3.0-3.2(1H，m)，3.4-3.8(5H，m)，3.94(1H，s)，3.9-4.1(2H，m)，4.3 8(2H，q，J＝7.1Hz)，4.9-5.1(1H，m)，5.46(1H，bd)，7.0-7.2(9H，m)，8.20(1H，dd，J＝7.8Hz，1.8Hz)，8.3 8(1H，dd，J＝4.6Hz，1.8Hz)(4)(R)—4—(10，11—二氫—5H—二苯并[a，d]環(huán)庚烯—5—基)—1—[3—(3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰哌嗪同實施例1(4)和(5)的步驟，用530mg上述化合物(19—3)作為起始物，制得419mg目標化合物(19—4)。收率74％NMR(CDCl3)δ1.35(3H，t，J＝7.0Hz)，2.2-2.4(4H，m)，2.7-2.9(2H，m)，3.4-3.7(6H，m)，3.93(1H，s)，4.0-4.1(2H，m)，4.3 4(2H，q，J＝7.0Hz)，5.5-5.7(1H，m)，6.89(1H，s)，7.0-7.4(12H，m)，7.58(1H，d，J＝7.9Hz)，7.70(1H，d，J＝8.2Hz)，8.19(1H，dd，J＝7.9Hz，1.8Hz)，8.46(1H，dd，J＝4.6Hz，1.8Hz)，9.58(1H，s)(5)(R)—1—[3—(3—羧基吡啶—2—基)硫基—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丙?！?—(10，11—二氫—5H—二苯并[a，d]環(huán)庚烯—5—基)哌嗪同實施例1(6)的步驟，用410mg上述化合物(19—4)作為起始物，制得358mg目標化合物(19—5)。收率91％IR(KBr)cm-11700，1630，1550，1450NMR(DMSO-d6)δ2.19(4H，bs)，2.6-2.9(2H，m)，3.1-3.8(6H，m)，3.8-4.0(2H，m)，3.95(1H，s)，5.2-5.4(1H，m)，7.0-7.3(12H，m)，7.43(1H，d，J＝8.2Hz)，7.64(1H，d，J＝7.9Hz)，8.24(1H，d，J＝7.6Hz)，8.5-8.6(1H，m)，8.8-8.9(1H，m)，11.56(1H，s)旋光[α]D25＝-52.2°(c＝1.3，DMSO)實施例20(1)(R)—1—[2—(5—氯吲哚—2—基)羰基氨基—3—(3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基]丙?！?—二苯甲基哌啶同實施例1的(4)和(5)的步驟，用6.00g(R)—1—[3—(3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基—2—叔丁氧羰基氨基]丙?！?—二苯甲基哌啶(實施例2的化合物(2—3))，和5—氯吲哚—2—羧酸而非吲哚—2—羧酸，制得5.01g目標化合物(20—1)。收率74％。
NMR(CDCl3)δ1.0-1.4(5H，m)，1.5-1.7(2H，m)，2.2-2.5(1H，m)，2.65(1H，bt)，3.13(1H，bt)，3.3-3.5(2H，m)，3.6-3.8(1H，m)，4.2-4.5(3H，m)，4.5-4.7(1H，m)，5.5-5.7(1H，m)，6.79(1H，s)，6.9-7.4(14H，m)，7.49(1H，s)，7.9-8.1(1H，m)，8.1-8.3(1H，m)，8.3-8.5(1H，m)，9.85 and 10.00(total 1H，srespectively)(2)(R)—1—[3—(3—羧基吡啶—2—基)硫基—2—(5—氯吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰—4—二苯甲基哌啶同實施例1(6)的步驟，用5.00g上述化合物(20—1)作為起始物，制得4.46g目標化合物(20—2)。收率93％IR(KBr)cm-11700，1620，1550，1450NMR(CDCl3+CD3OD)δ0.9-1.3(2H，m)，1.5-1.7(2H，m)，2.3-2.8(2H，m)，3.0-3.3(1H，m)，3.3-3.5(2H，m)，3.6-3.8(1H，m)，4.3-4.6(2H，m)，5.4-5.7(1H，m)，7.0-7.4(14H，m)，7.4 6(1H，bs)，8.2-8.4(1H，m)，8.4-8.6(1H，m)旋光[α]D25＝-61.5°(c＝20.9，DMSO)實施例21(1)(R)—4—二苯甲基—1—[3—(3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基—2—(5—甲氧基吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰哌啶同實施例1中(4)和(5)的步驟，用6.00g(R)—1—[3—(3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基—2—叔丁氧羰基氨基]丙?！?—二苯甲哌啶(實施例2的化合物(2—3))，和5—甲氧基吲哚—2—羧酸而非吲哚—2—羧酸作為起始物，制得5.18g目標化合物。收率77％。
NMR(CDCl3)δ1.0-1.4(5H，m)，1.5-1.8(2H，m)，2.2-2.5(1H，m)，2.5-2.7(1H，m)，2.9-3.2(1H，m)，3.3-3.5(2H，m)，3.6-3.8(1H，m)，3.81(3H，s)，4.2-4.5(3H，m)，4.5-4.7(1H，m)，5.5-5.8(1H，m)，6.83(2H，s)，6.9-7.1(2H，m)，7.1-7.4(11H，m)，7.6-7.8(1H，m)，8.1-8.3(1H，m)，8.46(1H，dd，J＝12.4Hz，4.1Hz)，9.64 and 9.70(total 1H，s respectively)(2)(R)—1—[3—(3—羧基吡啶—2—基)硫基—2—(5—甲氧基吲哚—2—基)羰基氨基]丙?！?—二苯甲基哌啶同實施例1(6)的步驟，用5.00g上述化合物(21—1)作為起始物，制得4.51g目標化合物(21—2)。收率94％IR (KBr)cm-11700，1620，1550，1450NMR (CDCl3)δ1.0-1.3(2H，m)，1.5-1.9(2H，m)， 2.3-2.5(1H，m)，2.5-2.8(1H，m)，2.9-3.3(2H，m)，3.49(1H，t，J＝9.9Hz)，3.73(3H，s)，3.8-4.0(1H，m)，4.5-4.8(2H，m)，5.5-5.7(1H，m)，6.8-7.0(3H，m)，6.88(1H，s)，7.0-7.1(1H，m)，7.1-7.4(10H，m)，7.7-7.9(1H，m)，8.0-8.2(1H，m)，8.43(1H，dd，J＝11.0Hz，3.1Hz)，10.75(1H，s)旋光[α]D25＝-55.8°(c＝1.2，DMSO)實施例22(1)(R)—1—[3—(3—二異丙氧基磷?；拎ぁ?—基)硫基—2—叔丁氧羰基氨基]丙?！?—二苯甲在哌嗪同實施例1中(2)和(3)的步驟，用2.20g(S)—4—二苯甲基—1—(3—羥基—2—叔丁氧羰基氨基)丙酰哌嗪(實施例1的化合物(1—1))、和(1，2—二氫—2—硫代—3—吡啶基)磷酸二異丙基酯而非2—巰基煙酸甲酯，制得3.34g目標化合物(21—1)。收率96％。
NMR (CDCl3)δ1.25(3H，d，J＝6.1Hz)，1.28(3H，d，J＝6.1Hz)，1.38(9H，s)，1.39(6H，d，J＝6.1Hz)，2.3-2.5(4H，m)，3.1-3.3(1H，m)，3.5-3.9(5H，m)，4.24(1H，s)，4.6-4.8(2H，m)，4.9-5.1(1H，m)，5.51(1H，bd)，7.02(1H，ddd，J＝7.3Hz，4.6Hz，2.3Hz)，7.1-7.3(6H，m)，7.3-7.5(4H，m)，8.14(1H，ddd，J＝14.1Hz，7.3Hz，2.3Hz)，8.34(1H，ddd，J＝4.6Hz，2.3Hz，2.3Hz)
(2)(R)—1—[2—氨基—3—(3—二異丙氧基磷?；拎ぁ?—基)硫基]丙?！?—二苯甲基哌嗪同實施例1(4)的步驟，用1.34g上述化合物(22—1)作為起始物，制得1.11g目標化合物(22—2)。收率97％NMR (CDCl3)δ1.27(3H，d，J＝6.3Hz)，1.29(3H，d，J＝6.3Hz)，1.41(6H，d，J＝6.3Hz)，1.86(2H，bs)，2.3-2.6(4H，m)，2.89(1H，dd，J＝13.9Hz，9.5Hz)，3.5-3.9(5H，m)，4.04(1H，dd，J＝9.5Hz，3.4Hz)，4.24(1H，s)，4.6-4.8(2H，m)，7.04(1H，ddd，J＝7.3Hz，4.6Hz，2.3Hz)，7.1-7.3(6H，m)，7.3-7.5(4H，m)，8.14(1H，ddd，J＝14.1Hz，7.3Hz，2.3Hz)，8.30(1H，ddd，J＝4.6Hz，2.3Hz，2.3Hz)(3)(R)—1—[3—(3—二異丙氧基磷酰基吡啶—2—基)硫基—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丙?！?—二苯甲基哌嗪同實施例1(5)的步驟，用1.11g上述化合物(22—2)作為起始物，制得1.37g目標化合物(22—3)。收率99％NMR (CDCl3)δ1.17(3H，d，J＝6.2Hz)，1.20(3H，d，J＝6.2Hz)，1.29(3H，d，J＝6.2Hz)，1.34(3H，d，J＝6.2Hz)，2.3-2.5(4H，m)，3.4-3.9(6H，m)，4.22(1H，s)，4.6-4.8(2H，m)，5.4-5.6(1H，m)，6.85(1H，s)，7.0-7.5(14H，m)，7.58(1H，d，J＝7.9Hz)，7.69(1H，d，J＝8.2Hz)，8.12(1H，ddd，J＝14.1Hz，7.3Hz，2.3Hz)，8.42(1H，ddd，J＝4.6Hz，2.3Hz，2.3Hz)，9.51(1H，bs)
(4)(R)—4—二苯甲基—1—[3—(3—磷?；拎ぁ?—基)硫基—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰哌嗪將458mg上述化合物(22—3)溶于6ml二甲基甲酰胺，然后加入1.16g溴代三甲基甲硅烷，于室溫攪拌18小時。向反應液中加入水，濾出沉淀的結晶，用水洗，然后減壓干燥，得到334mg標題化合物(22—4)。收率82％。
IR(KBr)cm-11640，1540，14 60，1380NMR(DMSO-d6)δ2.2-2.5(4H，m)，3.3-3.9(6H，m)，4.37(1H，s)，5.1-5.3(1H，m)，7.0-7.5(15H，m)，7.62(1H，d，J＝7.6Hz)，7.9-8.1(1H，m)，8.3-8.4(1H，m)，8.90(1H，d，J＝7.9Hz)，11.56(1H，s)旋光[α]D25＝-40.3°(c＝1.2，DMSO)實施例23(1)(S)—1—(4—芐氧羰基—2—叔丁氧羰基氨基)丁酰—4—二苯甲基哌嗪將2.0gN—叔丁氧羰基—L—谷氨酸γ—芐酯溶于30ml四氫呋喃中，再加入1.8g1—二苯甲基哌嗪、1.47gN，N’—二環(huán)己基碳化二亞胺和960mg1—羥基苯并三唑水合物，于室溫攪拌3小時。反應液50ml乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑。用硅膠柱層析將其純化(洗脫液∶乙酸乙酯/己烷二1/1)，得到3.3g目標化合物((23—1)。收率98％NMR(CDCl3)δ1.40(9H，s)，1.5-2.0(2H，m)，2.2-2.5(6H，m)，3.5-3.7(4H，m)，4.20(1H，s)，4.5-4.7(1H，m)，5.12(2H，bs)，5.48(1H，bd)，7.1-7.5(15H，m)
(2)(S)—4—二苯甲基—1—(5—羥基—2—叔丁氧羰基氨基)戊酰哌嗪向1.0g上述化合物(23—1)中加入50ml乙醇，然后加入132mg硼氫化鈉，加熱回流3小時。減壓蒸去溶劑后，反應液用50ml乙酸乙酯稀釋，用10％氯化銨、飽和碳酸氫鈉和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸去溶劑，得到的殘余物用硅膠柱層析純化(洗脫溶劑∶乙酸乙酯/己烷＝2/1)得到586mg目標化合物(23—2)。收集72％。
NMR(CDCl3)δ1.42(9H，s)，1.4-1.8(4H，m)，2.3-2.5(4H，m)，3.4-3.8(6H，m)，4.20(1H，s)，4.6-4.8(1H，m)，5.53(1H，d，J＝7.3 Hz)，7.1-7.6(10H，m)(3)(S)—1—(5—疊氮基—2—叔丁氧羰基氨基)戊酰基—4—二苯甲基哌嗪向2.0g上述化合物(23—2)中加入30ml二氯甲烷將其溶解，然后加入568mg三乙胺。于0℃下加入588mg甲磺酰氯及10ml二氯甲烷，攪拌此混合物5分鐘。加入50ml飽和碳酸氫鈉后，室溫下攪拌30分鐘，去除水層。用10％鹽酸和飽和碳酸氫鈉洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑，然后加入15ml N，N’—二甲基咪唑烷酮。在氬氣存在下將此混合物加到556mg疊氮化鈉中，于室溫下攪拌10小時。反應溶液用50ml乙酸乙酯稀釋，用水洗滌(30ml×3)，用無水硫酸鈉干燥。蒸去溶劑，殘余物用硅膠柱層析純化(洗脫液∶乙酸乙酯/己烷＝2/1)，得到1.6g目標化合物(23—3)。收率77％NMR(CDCl3)δ1.21(9H，s)，1.5-2.0(4H，m)，2.2-2.4(4H，m)，3.2-3.4(2H，m)，3.4-3.7(4H，m)，4.22(1H，s)，4.4-4.6(1H，m)，5.45(1H，bd)，7.1-7.4(10H，m)
(4)(S)—1—[5—(4，5—二甲氧羰基—1，2，3—三唑—1—基)—2—叔丁氧羰基氨基]戊?！?—二苯甲基哌嗪向205mg上述化合物(23—3)中加入10ml1，2—二氯乙烷和120mg乙炔二羧酸二甲酯，加熱回流5小時。減壓蒸去溶劑后，殘余物用硅膠柱層析純化(洗脫劑∶乙酸乙酯/己烷＝1/1)，得到238mg目標化合物(23—4)。收率90％NNR(CDCl3)δ1.21(9H，s)，1.5-2.1(4H，m)，2.2-2.5(4H，m)，3.4-3.7(6H，m)，3.98(3H，s)，4.15(3H，s)，4.23(1H，s)，5.60(1H，bd)，7.1-7.5(10H，m)(5)(S)—1—[5—(4，5—二甲氧羰基—1，2，3—三唑—1—基)—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]戊?！?—二苯甲基哌嗪向982mg上述化合物(23—4)中加入3ml三氟乙酸，然后于室溫攪拌30分鐘。減壓蒸去溶劑后，反應液用20ml乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸去溶劑后，殘余物用20ml二氯甲烷溶解。加入247mg吲哚—2—羧酸、248mg1—乙基—3—(3—二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽和175mg1—羥基苯并三唑水合物，然后于室溫攪拌10小時。向此反應液中加入50ml乙酸乙酯，再用飽和碳酸氫鈉和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸去溶劑，殘余物用硅膠柱層析純化(洗脫液∶己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到844mg目標化合物(23—5)。收率82％。
NNR(CDCl3)δ1.5-2.1(4H，m)，2.2-2.5(4H，m)，3.4-3.8(4H，m)，3.9 6(3H，s)，4.05(3H，s)，4.24(1H，s)，4.5-4.8(2H.m)，5.1-5.3(1H，m)，7.0-7.8(16H，m)，9.55(1H，bs)
(6)(S)—l—[5—(4，5—二羧基—1，2，3—三唑—1—基)—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]戊?！?—二苯甲基哌嗪向380ml上述化合物(23—5)中加入4ml四氫呋喃、4ml甲醇和2ml水，將此化合物溶解。加入180mg氫氧化鋰水合物，然后于室溫攪拌30分鐘。減壓蒸去溶劑后，反應液用10ml二氯甲烷稀釋，用10％檸檬酸洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸去溶劑，得到332mg目標化合物(23—6)。收率90％。
IR(KBr)cm-11630，1550，1450NMR(CD3OD)δ1.6-2.1(4H，m)，2.3-2.7(4H，m)，3.2-3.8(4H，m)，4.02(1H，s)，4.92(2H，bs)，5.12(1H，bs)，7.0-7.8(16H，m)，8.1-8.3(1H，m)，11.23(1H，s)旋光[α]D25＝+16.8°(c＝1.2，DMSO)實施例24(1)(S)—1—[4—疊氮基—2—叔丁氧羰基氨基)丁?！?—二苯甲基哌嗪同實施例23(3)的步驟，用7.10g(S)—4—二苯甲基—1—(4—甲磺酰氧基—2—叔丁氧羰基氨基)丁酰哌嗪作為起始物，制得5.00g目標化合物(24—1)收率89％NMR(CDCl3)δ1.42(9H，s)，1.6-1.9(1H，m)，2.3-2.5(5H，m)，2.3-2.5(4H，m)，3.3-3.7(6H，m)，4.25(1H，s)，4.6-4.8(1H，m)，5.50(1H，bd)，7.1-7.5(10H，m)(2)(S)—4—二苯甲基—1—[4—(5—甲氧羰基—1，2，3—三唑—1—基)—2—叔丁氧羰基氨基]丁酰哌嗪同實施例23(4)的步驟，用5.00g上述化合物(24—1)和丙炔酸甲酯而非乙炔二羧酸二甲酯作為起始物，制得0.84g目標化合物(24—2)。收率14％NMR(CDCl3)δ1.40(9H，s)，2.2-2.5(6H，m)，3.4-3.7(4H，m)，3.88(3H，s)，4.21(1H，s)，4.5-5.0(2H，m)，5.2-5.3(1H，m)，5.65(1H，bd)，7.1-7.5(10H，m)，8.10(1H，s)(3)(S)—1—[4—(5—羧基—1，2，3—三唑—1—基)—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丁酰—4—二苯甲基哌嗪同實施例23(5)和(6)的步驟，用0.80g上述化合物(24—2)作為起始物，制得0.39g目標化合物(24—3)。收率46％IR(KBr)cm-11700，1650，1550，1450NMR(CD3OD)δ2.3-2.7(6H，m)，3.5-3.8(4H，m)，4.50(1H，s)，4.8-5.1(3H，m)，7.0-7.7(15H，m)，8.10(1H，s)旋光[α]D25＝-3.5°(c＝0.2，DMSO)實施例25(1)(S)—1—(3—芐氧羰基—2—叔丁氧羰基氨基)丙?！?—二苯甲基哌嗪同實施例23(1)的步驟，用3.00gN—叔丁氧羰基—L—天冬氨酸β—芐酯作為起始物，制得7.40g目標化合物(25—1)。收率98％NMR(CDCl3)δ1.40(9H，s)，2.34(4H，bs)，2.5-2.9(2H，m)，3.4-3.8(4H，m)，4.21(1H，s)，4.8-5.0(1H，m)，5.09(2H，s)，5.54(1H，bd)，7.1-7.6(10H，m)(2)(S)—1—(3—羧基—2—叔丁氧羰基氨基)丙?！?—二苯甲基哌嗪同實施例23(6)的步驟，用7.40g上述化合物(25—1)作為起始物，制得5.82g目標化合物(25—2)。收率91％NMR(CDCl3)δ1.40(9H，s)，2.3 9(4H，bs)，2.5-2.9(2H，m)，3.4-3.8(4H，m)，4.24(1H，s)，4.7-5.0(1H，m)，5.7 4(1H，bd)，7.1-7.5(10H，m)，8.00(1H，bs)(3)(S)—4—二苯甲基—1—(3—琥珀酰亞胺氧羰基—2—叔丁氧羰基氨基)丙酰哌嗪向5.80g上述化合物(25—2)中加入30ml乙腈，然后加入1.18g吡啶及10ml乙腈。再加入懸浮于20ml乙腈中的4.23g二琥珀酰亞胺基草酸酯，然后于室溫攪拌1小時。減壓蒸鎦反應溶液，生成的殘余物溶于60ml乙酸乙酯中，用水洗(40ml×3)，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸去溶劑，得到6.96g目標化合物(25—3)。收率99％NMR(CDCl3)δ1.40(9H，s)，2.2-2.5(4H，m)，2.80(4H，s)，2.7-3.1(2H，m)，3.4-3.8(4H，m)，4.25(1H，s)，4.9-5.1(1H，m)，5.50(1H，bd)，7.1-7.5(10H，m)(4)(S)—4—二苯甲基—1—(4—羥基—2—叔丁氧羰基氨基)丁酰哌嗪向6.00g上述化合物(25—3)中加入60ml四氫呋喃以溶解此化合物，然后加入1.00g硼氫化鈉，于室溫下攪拌1小時。減壓蒸鎦反應液，將形成的殘余物溶于60ml乙酸乙酯中，用10％鹽酸和飽和碳酸氫鈉洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸去溶劑，得到3.14g目標化合物(25—4)。收率65％
NMR(CDCl3)δ1.2-1.6(1H，m)，1.7-2.0(1H，m)，1.43(9H，s)，2.38(4H，bs)，3.3-3.9(7H，m)，4.24(1H，s)，4.6-4.8(1H，m)，5.78(1H，bd)，7.1-7.5(10H，m)(5)(S)—4—二苯甲基—1—[4—(3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基—2—叔丁氧羰基氨基]丁?；哙合蛏鲜龌衔?25—4)中加入1.34g三乙胺和20ml二氯甲烷將其溶解，攪拌并冷卻至-10℃。向此反應溶液中滴加含1.52g甲磺酰氯和10ml二氯甲烷的溶液。滴加完后5分鐘，用二氯甲烷稀釋反應溶液，然后用飽和碳酸氫鈉、10％鹽酸和飽和碳酸氫鈉依次洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸去溶劑，得到3.48g殘余物。
將此殘余物溶于35ml二甲基甲酰胺中，加入1.68g 2—巰基煙酸乙酯和1.27g碳酸鉀，于室溫下攪拌18小時。反應液用乙酸乙酯稀釋，用水洗數(shù)次，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸去溶劑，得到3.73g殘余物。經(jīng)硅膠柱層析純化(洗脫液∶己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到2.90g目標化合物(25—5)。收率71％NMR(CDCl3)δ1.2-1.4(3H，m)，1.48(9H，s)，2.0-2.6(6H，m)，3.1-3.3(2H，m)，3.52 and 3.6-3.8(total 4H，bs，m)，4.19(1H，s)，4.2-4.5(2H，m)，4.6-4.g(1H，m)，5.59(1H，bd)，6.9-7.1(1H，m)，7.1-7.5(10H，m)，8.1-8.3(1H，m)，8.4-8.5(1H，m)(6)(S)—4—二苯甲基—1—[4—(3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丁酰哌嗪同實施例23(5)的步驟，用2.90g上述化合物(25—5)作為起始物，制得2.16g目標化合物(25—6)。收率70％NMR(CDCl3)δ1.36(3H，t，J＝7.2Hz)，2.0-2.5(6H.m)，3.1-3.4(2H，m)，3.4-3.8(4H，m)，4.15(1H，s)，4.31(2H，q，J＝7.2Hz)，5.2-5.5(1H，m)，6.8-7.0(1H，m)，7.0-7.5(14H，m)，7.60(1H，d，J＝7.6Hz)，7.7-8.0(1H，m)，8.10(1H，d，J＝7.6Hz)，8.3-8.4(1H，m)，9.09(1H，bs)(7)(S)—1—[4—(3—羧基呲啶—2—基)硫基—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丁?；?—二苯甲基哌嗪同實施例23(6)的步驟，用2.00g上述化合物(25—6)作為起始物，制得1.05g目標化合物(25—7)。收率55％IR(KBr)cm-11700，1630，1550，1450NMR(CDCl3+CD3OD)δ2.0-2.6(6H，m)，3.1-3.4(2H，m)，3.5-3.9(4H，m)，4.20(1H，s)，5.2-5.4(1H，m)，6.9-7.6(15H，m)，7.69(1H，d，J＝7.8Hz)，8.20(1H，dd，J＝7.6Hz，1.8Hz)，8.40(1H，dd，J＝5.6Hz，1.8Hz)旋光[α]D25＝+1.0°(c＝1.0，DMSO)實施例26(1)(S)—1—(4—芐氧羰基—2—叔丁氧羰基氨基)丁?；?—二苯甲基哌嗪將674mg N—叔丁氧羰基—L—谷氨酸γ—芐酯、554mg1—二苯甲基哌嗪和337mg1—羥基苯并三唑水合物溶于13ml二氯甲烷，然后加入421mg1—乙基—3—(3—二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽，并于室溫下攪拌14小時。反應溶液用飽和碳酸氫鈉和飽和鹽水洗滌后，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑，得到1.38g殘余物，用硅膠柱層析純化(洗脫液∶己烷/乙酸乙酯＝1/1)得到971mg目標化合物(26—1)。收率85％。
NMR(CDCl3)δ1.40(9H，s)，1.5-2.0(2H，m)，2.2-2.5(6H，m)，3.5-3.7(4H，m)，4.20(1H，s)，4.5-4.7(1H，m)，5.12(2H，bs)，5.48(1H，bd)，7.1-7.5(15H，m)(2)(S)—1—(4—羧基—2—叔丁氧羰基氨基)丁?；?—二苯甲基哌嗪將914mg上述化合物(26—1)溶于7ml四氫呋喃中，然后加入202mg氫氧化鋰水合物，7ml水和4ml甲醇，室溫攪拌1小時。將反應液濃縮至約10ml后，用乙醚洗滌(10ml×3)。然后加入10％檸檬酸中和后，反應液用二氯甲烷萃取(10ml×3)，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑，得到708mg目標化合物(26—2)。收率92％。
NMR(CDCl3)δ1.40(9H，s)，1.5-2.0(2H，m)，2.2-2.5(6H，m)，3.5-3.7(4H，m)，4.23(1H，s)，4.5-4.7(1H，m)，5.66(1H，bd)，7.2-7.4(6H，m)，7.4-7.5(4H，m)(3)(S)—4—二苯甲基—1—[4—(4—甲氧羰基氨基]丁?；哙簩?85mg上述化合物(26—2)溶于7ml二甲基甲酰胺，然后依次加入330mg二苯基磷?；B氮化物、221mg碳酸鉀和317mg異氰基乙酸甲酯，于室溫攪拌19小時。向反應液中加入乙酸乙酯和飽和鹽水后用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，用飽和鹽水洗滌反應溶液。用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸去溶劑，得到791mg殘余物。殘余物用硅膠柱層析純化(洗脫溶劑∶己烷/乙酸乙酯＝1/1)得到313mg目標化合物(26—3)。收率70％。
NMR(CDCl3)δ1.43(9H，s)，1.7-2.2(2H，m)，2.3-2.5(4H，m)，3.10(2H，bt)，3.4-3.6(2H，m)，3.6-3.7(2H，m)，3.87(3H，s)，4.24(1H，s)，4.5-4.7(1H，m)，5.56(1H，bd)，7.1-7.3(6H，m)，7.3-7.5(4H，m)，7.7 4(1H，s)(4)(S)—1—[2—(吲哚—2—基)羰基氨基—4—(4—甲氧羰基噁唑—5—基)]丁酰基—4—二苯甲基哌嗪向313mg上述化合物(26—3)中加入2ml 4N氯化氫(乙酸乙酯溶液)然后室溫下攪拌1小時。加入飽和碳酸氫鈉使反應液堿化后，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸去溶劑得到219mg殘余物。殘余物溶于4ml二氯甲烷，然后依次加入84mg吲哚—2—羧酸、80mg1—羥基苯并二唑水合物和100mg1—乙基—3—(3—二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽，于室溫下攪拌24小時。然后濃縮反應液，加入10ml乙酸乙酯。反應液依次用10％檸檬酸、飽和碳酸氫鈉和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸去溶劑得到293mg殘余物。殘余物用硅膠柱層析純化(洗脫溶劑∶乙酸乙酯)得到268mg目標化合物(26—4)。收率79％NMR(CDCl3)δ1.9-2.4(6H，m)，3.0-3.3(2H，m)，3.4 5(2H，bs)，3.64(2H，bs)，3.80(3H，s)，4.18(1H，s)，5.1-5.3(1H，m)，7.0-7.4(14H，m)，7.58(1H，d，J＝7.9Hz)，7.64(1H，s)，7.90(1H，d，J＝7.6Hz)，9.96(1H，bs)(5)(S)—1—[4—(4—羧基噁唑—5—基)—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丁酰基—4—二苯甲基哌嗪將268mg上述化合物(26—4)溶于3ml四氫呋喃中，然后依次加入3ml水、56mg氫氧化鋰水合物和2ml甲醇，于室溫攪拌1.5小時。濃縮至約4ml后，加入10％檸檬酸中和反應液，用二氯甲烷萃取。反應液用飽和鹽水洗滌后，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑得到248mg目標化合物(26—5)。收率94％IR(KBr)cm-11710，1630，1550，1450NMR(CDCl3)δ1.9-2.5(6H，m)，2.9-3.8(6H，m)，4.13(1H，s)，5.1-5.4(1H，m)，6.9-7.5(15H，m)，7.72(1H，s)，8.36(1H，bd)，9.84(1H，bs)旋光[α]D25＝+7.9°(C＝1.0，DMSO)實施例27(1)(S)—1—(3—芐氧羰基—2—叔丁氧羰基氨基)丙酰基—4—二苯甲基哌嗪同實施例26(1)的步驟，從1.62gN—叔丁氧羰基—L—天冬氨酸β—芐酯制得2.71g目標化合物(27—1)。收率97％NMR(CDCl3)δ1.39(9H，s)，2.2-2.4(4H，m)，2.62(1H，dd，J＝15.9Hz，5.8Hz)，2.82(1H，dd，J＝15.9Hz，6.8Hz)，3.4-3.7(4H，m)，4.20(1H，s)，4.8-5.0(1H，m)，5.05(1H，d，J＝14.9Hz)，5.14(1H，d，J＝14.9Hz)，5.44(1H，bd)，7.1-7.4(15H，m)(2)(S)—1—(3—羧基—2—叔丁氧羰基氨基)丙?；?—二苯甲基哌嗪同實施例26(2)的步驟，用2.62g上述化合物(27—1)作為起始物，制得2.02g目標化合物(27—2)。收率92％NMR(CDCl3)δ1.39(9H，s)，2.2-2.5(4H，m)，2.55(1H，dd，J＝15.8Hz，5.6Hz)，2.7 6(1H，dd，J＝15.8Hz，6.8Hz)，3.4-3.8(4H，m)，4.23(1H，s)，4.8-5.0(1H，m)，5.71(1H，bd)，7.1-7.3(6H，m)，7.3-7.5(4H，m)
(3)(S)—4—二苯甲基—1—[3—(4—甲氧羰基噁唑—5—基)—2—叔丁氧羰基氨基]丙?；哙和瑢嵤├?6(3)的步驟，用934mg上述化合物(27—2)作為起始物，制得536mg目標化合物(27—3)。收率49％NMR(CDCl3)δ1.34(9H，s)，2.3-2.5(4H，m)，3.2-3.4(2H，m)，3.5-3.7(4H，m)，3.89(3H，s)，4.26(1H，s)，4.8-5.0(1H，m)，5.50(1H，bd)，7.1-7.4(6H，m)，7.4-7.5(4H，m)，7.75(1H，s)(4)(S)—4—二苯甲基—1—[2—(吲哚—2—基)羰基氨基—3—(4—甲氧羰基噁唑—5—基)]丙?；哙和瑢嵤├?6(4)的步驟，用521mg上述化合物(27—3)作為起始物，制得489mg目標化合物(27—4)。收率87％NMR(CDCl3)δ2.3-2.5(4H，m)，3.4-3.8(6H，m)，3.77(3H，s)，4.22(1H，s)，5.4-5.6(1H，m)，6.96(1H，s)，7.0-7.4(13H，m)，7.51(1H，bd)，7.62(1H，d，J＝7.6Hz)，7.69(1H，s)，9.62(1H，bs)(5)(S)—1—[3—(4—羧基噁唑—5—基)—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰基—4—二苯甲基哌嗪同實施例26(5)的步驟，用412mg上述化合物(27—4)作為起始物，制得352mg目標化合物(27—5)。收率87％IR(KBr)cm-11720，1630，1540，1450NMR(DMSO-d6)δ2.1-2.4(4H，m)，3.3-3.7(6H，m)，4.29(1H，bs)，5.2-5.4(1H，m)，7.04(1H，dd，J＝7.2Hz，7.2Hz)，7.1-7.5(13H，m)，7.62(1H，d，J＝7.8Hz)，8.27(1H，s)，8.87(1H，d，J＝8.2Hz)，11.52(1H，s)
旋光[α]D25＝-53.9°(c＝1.2，DMSO)實施例28(1)(a)(S)—4—二苯甲基—1—[5—(5—甲氧羰基—1，2，3—三唑—1基)—2—叔丁氧羰基氨基]戊?；哙?b)(S)—4—二苯甲基—1—[5—(4—甲氧羰基—1，2，3—三唑—1—基)—2—叔丁羰基氨基]戊?；哙和瑢嵤├?3(4)的步驟，用1.00g(S)—1—(5—疊氮基—2—叔丁氧羰基氨基)戊?；?—二苯甲基哌嗪(實施例23的化合物(23—3))和丙炔酸甲酯(而非乙炔二羧酸二甲酯)作為起始物，分別制得274mg目標化合物(28—1)a和902mg化合物(28—1)b。收率90％aNMR(CDCl3)δ1.42(9H，s)，1.5-1.6(4H，m)，2.2-2.5(4H，m)，3.4-3.6(4H，m)，3.88(3H，s)，4.23(1H，s)，4.5-4.8(3H，m)，5.55(1H，bd)，7.1-7.5(11H，m)，8.10(1H，s)bNMR(CDCl3)δ1.42(9H，s)，1.4-2.1(4H，m)，2.1-2.5(4H，m)，3.3-3.7(4H，m)，3.94(3H，s)，4.20(1H，s)，4.3-4.5(2H，m)，4.5-4.7(1H，m)，5.12(1H，bd)，7.1-7.5(11H，m)，8.10(1H，d，J＝2.0Hz)(2)(S)—4—二苯甲基—1—[2—(吲哚—2—基)羰基氨基—5—(5—甲氧羰基—1，2，3—三唑—1—基)]戊酰基哌嗪同實施例23(5)的步驟，用244mg上述化合物(28—1)作為起始物，制得224mg目標化合物(28—2)。收率76％
NMR(CDCl3)δ1.4-1.8(4H，m)，2.2-2.4(4H，m)，3.4-3.7(4H，m)，3.80(3H，s)，4.21(1H，s)，4.6-4.8(2H，m)，5.1-5.2(1H，m)，7.0-7.5(14H，m)，7.5-7.8(2H，m)，8.09(1H，s)，9.9-10.0(1H，m)(3)(S)—1—[5—(5—羧基—1，2，3—三唑—1—基)—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]戊?；?—二苯甲基哌嗪同實施例23(6)的步驟，用224mg上述化合物(28—2)作為起始物，制得207mg目標化合物(28—3)。收率95％IR(KBr)cm-11630，1540，1450N-MR(CD3OD)δ1.5-2.1(4H，m)，2.3-2.6(4H，m)，3.3-3.7(4H，m)，4.20(1H，s)，4.7-4.9(2H，m)，5.0-5.2(1H，m)，7.0-7.6(13H，m)，7.6-7.8(2H，m)，8.05(1H，s)旋光[α]D25＝+24.8°(c＝0.8，DMSO)實施例29(1)(S)—4—二苯甲基—1—[2—(吲哚—2—基)—5—(4—甲氧羰基—1，2，3—三唑—1—基)]戊?；哙和瑢嵤├?3(5)的步驟，用902mg(S)—4—二苯甲基—1—[5—(4—甲氧羰基—1，2，3—三唑—1—基)—2—叔丁羰基氨基]戊?；哙?實施例28的化合物(28—1)b)作為起始物制得582mg目標化合物(29—1)。收率60％NMR(CDCl3)δ1.6-2.1(4H，m)，2.4-2.5(4H，m)，3.4-3.7(4H，m)，3.96(3H，s)，4.20(1H，s)，4.42(2H，t，J＝13.7Hz)，5.0-5.2(1H，m)，7.0-7.5(14H，m)，7.62(1H，d，J＝8.5Hz)，7.80(1H，d，J＝8.5Hz)，8.21(1H，s)(2)(S)—1—[5—(4—羧基—1，2，3—三唑—1—基)—2—(吲哚—2—基)羧基氨基]戊酰基—4—二苯甲基哌嗪同實施例23(6)的步驟，用486mg上述化合物(29—1)作為起始物，制得427mg目標化合物(29—2)。收率90％IR(KBr)cm-11630，1550，1450NMR(CD3OD)δ1.5-2.1(4H，m)，2.4-2.5(4H，m)，3.4-3.7(4H，m)，4.20(1H，s)，4.41(2H，t，J＝13.2Hz)，5.0-5.2(1H，m)，7.0-7.4(13H，m)，7.62(1H，d，J＝8.5Hz)，7.77(1H，d，J＝9.6Hz)，8.15(1H，s)旋光[α]D25＝+27.8°(c＝1.0，DMSO)實施例30(1)(S)—1—(3—疊氮—2—叔丁氧羰基氨基)丙?；?—二苯甲基哌嗪將2.20g(S)—4—二苯甲基—1—(3—甲磺酰氧基—2—叔丁氧羰基氨基)丙?；哙鹤鳛槠鹗嘉?，溶于40ml二甲基甲酰胺，然后加入0.55g疊氮化鈉，于80℃攪拌1小時。反應液用乙酸乙酯稀釋，用水洗三次，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸去溶劑得到1.78g目標化合物(30—1)。收率84％NMR(CDCl3)δ1.44(9H，s)，2.40(4H，bs)，3.4-3.8(6H，m)，4.25(1H，s)，4.6-4.8(1H，m)，5.54(1H，bd)，7.1-7.5(10H，m)(2)a(S)—4—二苯甲基—1—[3—(4—甲氧羰基—1，2，3—三唑—1—基)—2—叔丁氧羰基氨基]丙酰哌嗪b(S)—4—二苯甲基—1—[3—(5—甲氧羰基—1，2，3—三唑—1—基)—2—叔丁氧羰基氨基]丙酰哌嗪將1.50g上述化合物(30—1)溶于15ml1，2—二氯乙烷中，然后加入0.81g丙炔酸甲酯，加熱回流4小時。減壓蒸去溶劑，得到1.91殘余物。用硅膠柱層析純化(洗脫液∶己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到1.05g目標化合物(30—2)和0.32g化合物(30—2)b。收率a60％，b18％aNMR(CDCl3)δ1.40(9H，s)，2.2-2.5(4H，m)，3.3-3.7(4H，m)，3.95(3H，s)，4.23(1H，s)，4.5-4.7(2H，m)，4.9-5.1(1H，m)，5.53(1H，bd)，7.1-7.5(10H，m)，8.14(1H，s)bNMR(CDCl3)δ1.26(9H，s)，2.3-2.6(4H，m)，3.5-3.8(4H，m)，3.88(3H，s)，4.27(1H，s)，4.6-5.0(2H，m)，5.1-5.3(1H，m)，5.60(1H，bd)，7.1-7.5(10H，m)，8.07(1H，s)(3)(S)—4—二苯甲基—1—[2—(吲哚—2—基)羰基氨基—3—(4—甲氧羰基—1，2，3—三唑—1—基)]丙酰哌嗪同實施例23(5)的步驟，用1.00g上述化合物(30—2)作為起始物，制得0.90g目標化合物(30—3)。收率84％NMR(CDCl3)δ2.1-2.5(4H，m)，3.3-3.7(4H，m)，3.80(3H，s)，4.16(1H，s)，4.78(2H，bs)，5.5-5.7(1H，m)，7.0-7.5(14H，m)，7.70(1H，d，J＝8.6Hz)，7.90(1H，d，J＝7.8Hz)，8.24(1H，s)，9.74(1H，s)(4)(S)—1—[3—(4—羧基—1，2，3—三唑—1—基)—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丙?；?—二苯甲基哌嗪同實施例23(6)的步驟，用0.90g上述化合物(30—3)作為起始物，制得0.51g目標化合物(30—4)。收率58％
IR(KBr)cm-11720，1640，1550，1450NMR(CD3OD)δ2.1-2.5(4H，m)，3.4-3.8(4H，m)，4.19(1H，s)，4.7-5.1(2H，m)，5.5-5.7(1H，m)，7.0-7.5(14H，m)，7.62(1H，d，J＝8.2Hz)，8.50(1H，s)旋光[α]D25＝-64.8°(c＝1.0，DMSO)實施例31(1)(S)—1—[3—(4，5—二甲氧羰基—1，2，3—三唑—1—基)—2—叔丁氧羰基氨基]丙酰基—4—二苯甲基哌嗪同實施例23(4)的方法，用2.00g(S)—1—(3—疊氮基—2—叔丁氧羰基氨基)丙?！?—二苯甲基哌嗪作為起始物制得2.01g目標化合物(31—1)。收率77％NMR(CDCl3)δ1.30(9H，s)，2.3-2.5(4H，m)，3.63(4H，bs)，3.9 5(3H，s)，3.98(3H，s)，4.26(1H，s)，4.6-5.0(2H，m)，5.1-5.3(1H，m)，5.47(1H，bd)，7.1-7.5(10H，m)(2)(S)—4—二苯甲基—1—[2—(吲哚—2—基)羰基氨基—3—(4，5—二甲氧羰基—1，2，3—三唑—1—基)]丙酰哌嗪同實施例23(5)的步驟，用2.00g上述化合物(31—1)作為起始物，制得1.64g目標化合物(31—2)。收率76％NMR(CDCl3)δ2.2-2.6(4H，m)，3.4-3.7(4H，m)，3.73(3H，s)，3.91(3H，s)，4.21(1H，s)，4.8-5.2(2H，m)，5.5-5.7(1H，m)，7.0-7.7(16H，m)，9.42(1H，s)(3)(S)—1—[3—(4，5—二羧酸—1，2，3—三唑—1—基)—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丙?！?—二苯甲基哌嗪同實施例23(6)的步驟，用1.60g上述化合物(31—2)作為起始物，制得1.19g目標化合物(31—3)。收率78％
IR(KBr)cm-11720，1640，1540，1490NMR(CD3OD)δ2.40(4H，bs)，3.5-3.8(4H，m)，4.29(1H，s)，4.9-5.1 and 5.2-5.4(total 2H，m respectively)，5.7-5.9(1H，m)，7.0-7.5(14H，m)，7.60(1H，d，J＝8.4Hz)旋光[α]D25＝-108.6°(c＝1.2，DMSO)實施例32(1)(S)—4—二苯甲基—1—[2—(吲哚—2—基)羰基氨基—3—[5—甲氧羰基—1，2，3—三唑—1—基)]丙酰哌嗪同實施例23(5)的方法，用(S)—4—二苯甲基—1—[3—(5—甲氧羰基—1，2，3—三唑—1—基)—2—叔丁氧羰基氨基]丙酰哌嗪(實施例30的化合物(30—2)b)作為起始物，制得0.28g目標化合物(32—1)。收率80％NMR(CDCl3)δ2.42(4H，bs)，3.6-3.8(4H，m)，3.80(3H，s)，4.24(1H，s)，4.9-5.2(2H，m)，5.6-5.8(1H，m)，6.9 5(1H，bs)，7.0-7.5(14H，m)，7.63(1H，d，J＝7.8Hz)，8.05(1H，s)，9.22(1H，s)(2)(S)—4—二苯甲基—1—[3—(5—羧基—1，2，3—三唑—1—基)—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰哌嗪同實施例23(6)的步驟，用0.28g上述化合物(32—1)作為起始物，制得0.22g目標化合物(32—2)。收率80％IR(KBr)cm-11720，1640，15 50，1450NMR(CD3OD)δ2.58(4H，bs)，3.6-3.9(4H，m)，4.49(1H，s)，4.9-5.3(2H，m)，5.6-5.8(1H，m)，7.0-7.7(15H，m)，8.00(1H，s)
旋光[α]D25＝-86.6°(c＝0.9，DMSO)下面描述本發(fā)明化合物的抗CCK作用的試驗和結合率試驗。
在離體豚鼠回腸中的抗縮膽囊素(CCK)作用將一雄性豚鼠(Hertley種)打擊并放血處死后，取出一段回腸，以0.5g的張力懸于一Magnus管中，管中含有30mlTyrode′s液(Na-Cl136.9mM，KCl2.68mM，CaCl21.8mM，MgCl21.05mM，NaH2PO40.42mM，NaHCO311.9mM和葡萄糖5.55mM)，于37℃通入含5％CO2的混合O2。通過一杠桿以等張性將收縮變化記錄在煙熏紙上。
將此段回腸靜置30分鐘，然后加入1×10-8M CCK—8進行收縮。沖洗后，重復數(shù)次。由CCK—8引起的收縮穩(wěn)定后，加入試驗化合物。5分鐘后測定加入1×10-8M CCK所產(chǎn)生的收縮。比較由CCK—8引起的收縮和試驗化合物存在下CCK—8引起的收縮，所得IC50值(CCK—8引起的收縮被50％抑制時試驗物質(zhì)的濃度)示于表2中。
表2中所示化合物號表示實施例中目標化合物的序號。
表2離體豚鼠回腸中的抗CCK作用
外周受體(CCK—A)及中樞受體(CCK—B)的結合率試驗按Van Dijik等的方法(The Journal of Neuroscience，Vol，4，pp.1021—1033，1984)進行CCK受體標準的制備及CCK—8結合抑制試驗。
體重250—300g的雄性大鼠(日本實驗室動物)經(jīng)斷頭處死，取出其胰腺和大腦，浸于冷Hepes緩沖液中。將這些組織用Potter均化器懸浮后，此懸液于48,000×g離心10分鐘。形成的殘余物加入冷Hepes緩沖液再懸浮，于48,000×g離心10分鐘。將形成的殘余物轉入冷的培養(yǎng)緩沖液中。
每等份1ml的均化物在0.2nM[3H]—CCK—8和試驗化合物存在下，在僅有載體存在下(測定100％的結合)，或在1μm冷的CCK—8存在下(測定非特異性結合)于25℃孵育60分鐘。然后馬上用浸于Hepes緩沖液中的Whatman玻璃GF/B濾器吸濾，并用冷Hepes緩沖液沖洗濾器。然后將濾器置于Aquasol—2中，用液體閃爍計數(shù)器測定放射活性。
從100％結合量與非特異性結合量之差確定對CCK受體的特異性結合量，從試驗化合物對特異性結合的抑制率計算IC50值。這些數(shù)據(jù)示于表3中。
表3中所示化合物號表示實施例中目標化合物的序號。
表3
本發(fā)明化合物在體外nmol水平(10-9M)顯示抗CCK的強活性。即，如試驗實例的表2中所示，本發(fā)明化合物對于離體豚鼠回腸(體外)的IC50值為7.2×10-9M(化合物17)。另外，如本發(fā)明試驗實施例的表3中所示，在對從大鼠胰腺細胞膜制備的CCK—A受體的結合試驗中，本發(fā)明化合物顯示強活性5.1×10-9M(化合物1)、4.3×10-9M(化合物2)、5.0×10-9M(化合物12)、6.0×10-9M(化合物10)和9.0×10-9M(化合物19)。即，本發(fā)明化合物在結合試驗中顯示強活性，比CR1505大約強165—350倍。
另外，這些化合物對來自鼠腦細胞膜的CCK—B受體顯示相當弱的結合，比對CCK—A受體的選擇性程度約大20—130000倍。
因此，本發(fā)明化合物可用于預防和治療胰腺癌、胃癌、十二指腸潰瘍、消化性潰瘍、結腸炎、膽囊功能不良，特別是急性胰腺炎。
權利要求
1.下式(1)代表的氨基酸衍生物及其藥用鹽 其中，m為1—3的整數(shù)；n為0—1的整數(shù)；A代表CH或氮原子，并與鍵合在羰基上的氮原子一起形成哌啶環(huán)或哌嗪環(huán)；R1獨立地代表C1—4直鏈或支鏈烷基；C3—8環(huán)烷基；被鹵原子或C1—4烷氧基取代或未取代的苯基；或吡啶基；或兩個R1和與它們鍵合的＞CH—基團一起形成二苯并[a，d]環(huán)庚烯基或芴基；R2代表被羧基或取代羧基取代的苯基；被羧基或取代羧基取代的吡啶基，被羧基或取代羧基取代的吡嗪基，被羧基或取代羧基取代的噁唑基、被一個或兩個羧基或取代羧基取代的三唑基，或膦?；拎せ?；及R3代表被選自鹵原子、羥基、C1—4烷氧基和甲氧羰基乙基的取代基取代或未取代的吲哚基。
2.權利要求1的化合物，其中R1為用氟原子或甲氧基取代的苯基。
3.權利要求1的化合物，其中R3為被選自氯原子、羥基和甲氧基的基團取代的吲哚基。
4.權利要求1的化合物，其為(R)—1—[3—(3—羧基吡啶—2—基)硫基—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丙?！?—二苯甲基哌嗪。
5.權利要求1的化合物，其為(R)—1—[3—(3—羧基吡啶—2—基)硫基—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰—4—二苯甲基哌啶。
6.權利要求1的化合物，其為(R)—1—[3—(3—羧基吡啶—2—基)硫基—2—(5—氯吲哚—2—基)羰基氨基]丙?！?—二苯甲基哌啶。
7.權利要求1的化合物，其為(R)—1—[3—(3—羧基吡啶—2—基)硫基—2—(5—甲氧基吲哚—2—基)羰基氨基]丙?！?—二苯甲基哌啶。
全文摘要
公開了式(1)代表的化合物和其藥用鹽其中，m為1-3的整數(shù)；n為0-1的整數(shù)；A代表CH或氮原子，并與鍵合在羰基上的氮原子一起形成哌啶環(huán)或哌嗪環(huán)；RRR
文檔編號C07D209/42GK1121515SQ95116200
公開日1996年5月1日 申請日期1995年9月6日 優(yōu)先權日1994年10月27日
發(fā)明者小川正志, 森田正, 松田圣, 飯渕宣弘, 城所晉平 申請人:東菱藥品工業(yè)株式會社