專利名稱：三氟甲基吡咯類化合物的一步合成法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含氟雜環(huán)有機化合物的合成方法，具體地說就是一種直接通過三氟甲基噁唑酮一步反應(yīng)合成三氟甲基吡咯類化合物的方法。
三氟甲基吡咯類化合物的生物活性以及它們在醫(yī)藥和農(nóng)藥上的應(yīng)用前景越來越多地受到人們的關(guān)注(Welch.J.H.Tetrahedron，43，3123，1987；Filler.R.etal，“Biomedicinal Aspect of FlourineChemistry”，Kodasha Ltd.Tokyo，1982；Yoshika.H.et al，Syn.Chem.Jpn.42,809，1984；Whr.H.etal，Ger.Offen.DE.4,217,722，02 Dec1993；Outcalt.R.J.etal，US.5,187,185，16Feb1993.)。三氟甲基吡咯類化合物也正被開發(fā)成一類新型殺蟲劑和殺螨劑(Chem.&I＇nd.773，1990)。但是目前通常采用的直接對雜環(huán)分子進行三氟甲基化和轉(zhuǎn)化雜環(huán)分子的甲基、三氯甲基或羧基等基團成為三氟甲基的方法，不僅反應(yīng)步驟多，操作繁瑣，而且總收率低，反應(yīng)所采用氟化或三氟甲基化試劑價格昂貴又具毒性。田偉生等報道了一個三氟甲基噁唑酮與活化的碳-碳不飽和鍵的1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)合成三氟甲基吡咯類化合物的方法(Weisheng Tian etal，CCI，2,219,1991).93年田偉生等還申請了“一種從三氟甲基噁唑酮合成三氟甲基吡咯類化合物的方法”的方法專利(CN92108305.X)，該方法是在堿存在下，三氟甲基噁唑酮與活化的碳-碳不飽和化合物在室溫下通過Mannich加成和脫羧反應(yīng)得三氟甲基吡咯類化合物，反應(yīng)如下式所示 該合成方法有反應(yīng)步驟少、條件溫和、得率高之優(yōu)點。我們在此基礎(chǔ)上繼續(xù)探索一種更經(jīng)濟有效地合成三氟甲基吡咯類化合物的方法。
本發(fā)明的目的就是提供一種以三氟甲基惡唑酮為原料經(jīng)濟有效地合成三氟甲基吡咯類化合物的方法。
本發(fā)明的合成方法是在堿存在的條件下，三氟甲基惡唑酮和二鹵有機化合物在有機溶劑中，室溫進行反應(yīng)即可直接獲得三氟甲基吡咯類化合物。如下式所示 本發(fā)明具體方法是以分子式為 的三氟甲基惡唑酮與分子式為 二鹵有機化合物在有機溶劑中，在室溫條件下，在堿的作用下制備分子式為 的三氟甲基吡咯類化合物。其中R和R1是取代、未取代、直鏈或支鏈Cn的烷基(n＝1-10)、芳環(huán)基或雜環(huán)基，所述的芳環(huán)基可以是苯基、烷基苯基、芐基、硝基苯基、甲氧基苯基、鹵代苯基、萘基。雜環(huán)基可以是吡啶基、吡喃基、呋喃基。EWG是吸電子基團，可以是氰基、異氰基、硝基、酯基、酮基、三氟甲基、烷基磺?；?、膦酸酯基，X是鹵素，如氯、溴。上述的三氟甲基惡唑酮、二鹵有機化合物與堿的克分子比為1∶1-10∶1-10，推薦為1∶1-5∶1-5。其中二鹵有機化合物與堿的克分子比最好是等當量的，但過量并不影響反應(yīng)。
本發(fā)明所需的分子式為 二鹵有機化合物可以方便地通過烯烴與氯或溴的加成反應(yīng)獲得。
本發(fā)明反應(yīng)所用的有機溶劑可以是甲苯、二甲苯、苯、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、四氯化碳。在上述有機溶劑中反應(yīng)是有利于本方法發(fā)明，其用量的多少對反應(yīng)并無多大影響，能溶解反應(yīng)物即可但并不以此為限。
本發(fā)明反應(yīng)所述的堿是1.8-二氮雙環(huán)〖5.4.0〗十一-7-烯、1.5-二氮雙環(huán)〖4.3.0〗壬-5-烯、1.4-二氮雙環(huán)〖2.2.2〗辛烷、乙基二異丙胺、三乙胺、氫化鈉、N.N-二乙基苯胺。
本方法發(fā)明的反應(yīng)時間至少0.5小時，一般為0.5-48小時。反應(yīng)時間的長短將會影響最終產(chǎn)品的得率，反應(yīng)的得率為25％-95％。
本方法發(fā)明與現(xiàn)有的技術(shù)和已有的專利相比，不但具備了反應(yīng)步驟少、條件溫和、操作簡便和得率高的特點，還因為使用了可通過簡單的烯烴加成反應(yīng)得到的二鹵有機化合物，因此還具有經(jīng)濟有效的優(yōu)點，使之在農(nóng)藥和醫(yī)藥方面的應(yīng)用與開發(fā)更具實用價值和廣闊前景。
下述實施例將有助于理解本發(fā)明，但不限于本發(fā)明。
實施例12-三氟甲基-4-腈基-5-苯基吡咯(3a)溶解三氟甲基惡唑酮(229mg，1mmol)、1，8-二氮雙環(huán)[5，4，0]十一-7-烯在5ml乙腈中，滴加0.12ml 2，3-二溴丙腈后，在室溫反應(yīng)1小時。濃縮，加水，用二氯甲烷提取。提取液經(jīng)洗滌后濃縮，柱層析分離，得2-三氟甲基-4-腈基-5-苯基吡咯165mg，白色，產(chǎn)率70％。m.p.218-219℃.IR(film)ν3200(N-H)，2400(CN)cm-1.1H-NMRδ7.78(2H，dd，J＝8，1.6Hz，Ar-H)，7.54(3H，m，Ar-H)，7.28(1H，brs)ppm.19F-NMR-17(s，CF3)ppmMS236(M+)，216(M-HF)，197(M-HF-F).
實施例2實施條件如實施例1所述，不同之處及結(jié)果列于表1中。2-三氟甲基-5-苯基-吡咯-4-甲酸甲酯(3b)m.p.108-110℃IRν(KCl)3250(N-H)；1680(C＝O)；1470(Pyrrol C＝C)；1260(COOR)cm-1.1H-NMRδ8.7(1H，brs，N-H)，7.6(2H，m，Ar-H)，7.4(3H，m，Ar-H)，7.1(1H，m，Pyrrole-H)，3.s，CO2CH3)ppm.19F-NMR(EtOAc)δ-16(s，ppm.MS269(M+)，270(M+1)，238(M-OCH3)，218(M-OCH3-HF).C13H10F3NO2HRMSC13H10F3NO2，269.0633，-3.0/1002-三氟甲基-3-甲基-5-苯基吡咯-4-甲酸甲酯(3c)m.p.144-145℃IR(film)ν3200(N-H)，1680(C＝O)，1460(Pyrrole C＝C)，1380，1270，1210cm-1.1H-NMRδ7.4(5H，m，Ar-H)，3.7(3H，s，OCH3)，2.4(3H，s，CH3)，8.4(1H，brs，N-H)ppm.19F-NMR(EtOAc)δ-18(s，CF3)ppm.MS283(M+)，284(M+1)，252(M-OCH3)，232(M-OCH3-HF，34).HRMSC14H12F3NO2，283.0840，2.0/1002-三氟甲基-3，5-二苯基吡咯-4-甲酸甲酯(3d)m.p.141-142℃IR(film)ν3250(N-H)，1690(C＝O)，1450，1390，1220cm-1.1H-NMRδ8.7(1H，brs，N-H)，7.3-7.6(10H，m，Ar-H)，3.5(3H，s，OCH3)ppm.19F-NMR(CH2Cl2)δ-21.5(s，CF3)ppm.MS345(M+)，314(M-OCH3)，294(M-OCH3-HF).元素分析Calc.C66.07，H4.08，N4.05foundC66.02，H4.41，N3.552，4-雙-三氟甲基-5-苯基吡咯(3e)IR(film)ν3250(N-H)，1720，1600，1500(pyrrole C＝C)cm-1.1H-NMRδ8.4-9.1(1H，brs，Pyrrole-H)，7.3-7.5(8H，m，Ar)，6.8-7.0(2H，m，Ar)ppm19F-NMR(CH2Cl2)δ-23(s，CF3)，-18(s，CF3)ppm.MS279(M+)，260(M-F)，258(M-l-HF).2，4-雙-三氟甲基-5-對甲氧基苯基吡咯(3f)IR(film)ν3250(N-H)，1610，1500(s，pyrrole C＝C)，1270，1120cm-1.1H-NMRδ7.2-7.5(2H，m，Ar-H)，6.8-7.1(2H，m，Ar-H)，4.9-5.5(1H，brs，N-H)，3.9(3H，s，OCH3)，2.6-3.0(1H，Pyrrol-H)ppm.19F-NMR(CH2Cl2)δ-18(s，CF3)，-13(s，CF3)ppm.MS309(M+).HRMSC13H9F6NO，309.209，1.8/1000表1 entryR R′ EWG solvent time(hrs) yield(％)aPhH CNtoluene270％bPhH CO2CH3CH3CN131％cPhCH3CO2CH3toluene 158％dPhPhCO2CH3toluene 262％ePhH CF3CH3CN290％f p-CH3OPhH CF3toluene 582％
權(quán)利要求
1.一種從分子式為 的三氟甲基惡唑酮簡便有效地合成分子式為 的三氟甲基吡咯類化合物法，其特征是直接通過三氟甲基惡唑酮與分子式為 的二鹵有機化合物在有機溶劑和堿存在條件下進行室溫合成反應(yīng)得到三氟甲基吡咯類化合物，其中R和R1是取代、未取代、直鏈或支鏈Cn的烷基(n＝1-10)、芳環(huán)基或雜環(huán)基，所述的芳環(huán)基可以是苯基、烷基苯基、芐基、硝基苯基、甲氧基苯基、鹵代苯基、萘基。雜環(huán)基可以是吡啶基、吡喃基、呋喃基。EWG是吸電子基團，可以是氰基、異氰基、硝基、酯基、酮基、三氟甲基、烷基磺?；?、膦酸酯基，X是鹵素，如氯、溴，所述的三氟甲基惡唑酮、二鹵有機化合物與堿的克分子比為1∶1-10∶1-10。
2.一種如權(quán)利要求1所述的合成三氟甲基吡咯類化合物的方法，其特征是所述的三氟甲基惡唑酮、二鹵有機化合物與堿的克分子比為1∶1-5∶1-5。
3.一種如權(quán)利要求1或2所述的合成三氟甲基吡咯類化合物的方法，其特征是所述的堿是1.8-二氮雙環(huán)〖5.4.0〗十一-7-烯、1.5-二氮雙環(huán)〖4.3.0〗壬-5-烯、1.4-二氮雙環(huán)〖2.2.2〗辛烷、乙基二異丙胺、三乙胺、氫化鈉、N.N-二乙基苯胺。
4.一種如權(quán)利要求1或2所述的合成三氟甲基吡咯類化合物的方法，其特征是所述的有機溶劑是甲苯、二甲苯、苯、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、四氯化碳。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種簡便有效地合成三氟甲基吡咯類化合物的方法，該方法是直接通過三氟甲基噁唑酮與二鹵有機化合物在有機溶劑和堿存在條件下室溫進行的合成三氟甲基吡咯類化合物的反應(yīng)。該方法反應(yīng)條件溫和，實驗操作簡便，反應(yīng)得率高。
文檔編號C07D263/36GK1140713SQ9511169
公開日1997年1月22日 申請日期1995年7月17日 優(yōu)先權(quán)日1995年7月17日
發(fā)明者田偉生, 勵軍 申請人:中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所