專利名稱：3,3′-偶氮-雙-(6-羥基苯甲酸)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬藥物制備技術(shù)領(lǐng)域。
在本世紀三十年代，3，3’-偶氮-雙-(6-羥基苯甲酸)化合物已用作染料。它是通過3，3’-偶氮-6-氯-6’-羥基-二苯甲酸或3，3’-偶氮-雙-(6-氯苯甲酸)，在高溫條件下，經(jīng)催化劑作用水解得到的，例如DE278613和GB408676曾有報道。但是用此方法得到的產(chǎn)品中含有20-30％的起始原料，并且無法分離，因而不能用作醫(yī)藥產(chǎn)品。另一種制備方法，見DE590321報道的，它是用5-氨基水楊酸在CrH+的存在下，通過重氮一偶合得到的。但是用該方法制得的產(chǎn)品中含有鉻絡(luò)合物，因而也無法得到純凈的化合物。
1981年3月19日，DE 36636報道了一種新的制備方法，見反應(yīng)式一 總收率46％
其中R為氫、堿金屬或堿土金屬離子上述反應(yīng)是用2-羥基-5-硝基苯甲酸甲酯通過磺?；玫交衔?-甲磺酰氧基-5-硝基苯甲酸甲酯，催化氫化后得到化合物2-甲磺酰氧基-5-氨基苯甲酸甲酯，經(jīng)重氮反應(yīng)得化合物2-羥基-5[(4-甲磺酰氧基-3-甲氧碳基苯)偶氮]苯甲酸甲酯，偶合反應(yīng)得化合物3，3’-偶氮-雙(6-羥基-苯甲酸)鈉/鹽，最后通過水解得到化合物I。此時，化合物I被首次作為醫(yī)藥產(chǎn)品應(yīng)用。但是該反應(yīng)方法存在一些缺點其中原料2-羥基-5-硝基苯甲酸甲酯是化工中間體產(chǎn)品，不易購買；氫化催化反應(yīng)條件苛刻、操作復(fù)雜、設(shè)備要求高；反應(yīng)產(chǎn)品中往往含有甲磺酸，有一定毒性。
為此，本發(fā)明的目的是改進上述反應(yīng)步驟，設(shè)計一種原料易得、反應(yīng)簡化、收率高的新的合成路線。
本發(fā)明提供了一種制備3，3’-偶氮-雙-(6-羥基苯甲酸)及其鹽的方法。
該方法見反應(yīng)式二
其中R為氫原子、堿金屬或堿土金屬離子。
本發(fā)明的制備方法包括下列步驟(1)制備5-硝基-2-羥基苯甲酸將水楊酸加入一倍量的水，在20-70℃條件下，；加入1-1.5倍量的濃硝酸或濃硝酸—濃硫酸(1∶1)，然后保溫1-2小時，冷卻后將反應(yīng)物倒入10倍量冰水中攪拌沉淀，過濾后固體用熱水洗滌后制得淡黃色固體5-硝基-2-羥基苯甲酸。(2)制備5-硝基-2-羥基苯甲酸酯5-硝基-2-羥基苯甲酸加入8-10倍量無水R1OH(其中R1為C1-C6的烷烴)及1-1.5倍量的濃硫酸，加熱30-65℃反應(yīng)4-7小時，次卻后加入4-5倍量的水，調(diào)節(jié)PH值至中性，過濾、沉淀用水洗滌干燥后得淺黃色固體5-硝基-2-羥基苯甲酸酯；(3)制備5-硝基-2-苯甲酰氧基苯甲酸酯5-硝基-2-羥基苯甲酸甲酯，加入1.5-2.5倍量的吡啶或三乙胺等叔胺，滴加1-1.5倍量的R2COCL(其中R2為碳原子數(shù)大于2的烷烴或鹵代烴)于40-60℃保溫反應(yīng)1-2小時，冷卻，放置過夜，反應(yīng)物倒入5NHCL溶液中，攪拌沉淀，過濾，固體洗滌至中性，干燥后用無水乙醇重結(jié)晶制得淺黃色固體5-硝基-2-苯甲酰氧基苯甲酸酯。(4)制備5-氨基-2-苯甲酰氧基苯甲酸酯在反應(yīng)瓶中加入水，加熱到60-70℃，加入少量濃鹽酸和已用酸處理過的鐵粉，繼續(xù)反應(yīng)0.5-1小時，可以加或不加有機溶劑(其中的有機溶劑可以為碳原子數(shù)≥4的酮類、碳原子數(shù)≥3的醇類、碳原子數(shù)≥4的酯類)，然后加入1/3反應(yīng)預(yù)算量的鐵粉和5-硝基-2-苯甲酰氧基苯甲酸甲酯，反應(yīng)1-2小時后，繼續(xù)加入剩余的反應(yīng)預(yù)算量的鐵粉和5-硝基-2-苯甲酰氧基苯甲酸甲酯，于70-100℃反應(yīng)6-9小時，冷卻，過濾，用乙酸乙酯萃取分離得白色固體5-氨基-2-苯甲酰氧基苯甲酸酯；(5)制備2-羥基-5[(4-苯甲酰氧基-3-甲氧基羰基苯)偶氮]苯甲酸酯在一反應(yīng)瓶內(nèi)加入5-氨基-2-苯甲酰氧基苯甲酸甲酯，加入1倍量的水和濃鹽酸，冷卻至0℃以下，緩慢加入1-1.1當量的NaNO2水溶液，然后攪拌15-30分鐘得到重氮鹽，此外，在另一反應(yīng)瓶內(nèi)制備水楊酸鈉溶液，于0℃加入重氮鹽，加完后用Na2CO3調(diào)節(jié)PH至8，反應(yīng)1-2小時，過濾，沉淀用水洗后得黃色固體2-羥基-5[(4-苯甲酰氧基-3-甲氧基羰基苯)偶氮]苯甲酸酯；(6)制備3，3’-偶氮-雙-(6-羥基苯甲酸鹽)2-羥基-5-[(4-苯甲酰氧基-3-甲氧基羰基苯)偶氮]苯甲酸酯，加入20倍量的IM堿金屬或堿土金屬氫氧化物或氧化物，如KOH、NaOH、CaO等溶液，加熱回流4-6小時，冷卻至60℃用濃HCL調(diào)節(jié)PH為7.5-8.5，加入1倍量NaCL，冷卻，過濾，固體用飽和NaCL水溶液洗滌，干燥得黃色固體3，’-偶氮-雙-(6-羥基苯甲酸鹽)。
本發(fā)明的制備方法與現(xiàn)有技術(shù)相比有下列優(yōu)點(1)原料簡單，基本上是化工生產(chǎn)的通用原料，具有較廣的適應(yīng)性和應(yīng)用性。
(2)中間體合成的收率均較高，以5-硝基-2-羥基苯甲酸酯為起始原料計總收率為62％，明顯高于EP36636報道的46％。
(3)反應(yīng)工藝操作簡單，生產(chǎn)成本低，并革除了催化氫化的高難度反應(yīng)。
(4)反應(yīng)產(chǎn)品中沒有甲磺酸的雜質(zhì)，毒性更小，有益于作為醫(yī)藥產(chǎn)品的應(yīng)用。
因此，本發(fā)明的制備方法尤其適宜于規(guī)模型的工業(yè)化生產(chǎn)。
實例一、制備5-硝基-2羥基苯甲酸在四口燒瓶中，加入138克(0.1摩爾)水楊酸和140毫升水，攪拌，升溫至70℃加入180毫升濃硝酸，加完后在70℃保溫反應(yīng)一小時，冷卻，將反應(yīng)物倒入1400ml冰水攪拌過濾將固體加入1300-1500毫升水中，加熱，煮沸，熱過濾用100毫升熱水沖洗二次，得到淡黃色固體重73.5克(40.2％)MP229.4-230.6℃。實例二、制備5-硝基-2-羥基苯甲酸甲酯在反應(yīng)瓶中加入55克5-硝基-2-羥基苯甲酸(0.3摩爾)，加入360毫升無水甲醇，加入57毫升濃硫酸，加熱升溫至回流，回流5小時后冷卻，加入200毫升水，用1MNaOH溶液調(diào)節(jié)至中性過濾，用水洗滌二次，干燥后得到淺黃色固體重58克(98％)。MP.114.0-115.5℃。實例三、制備5-硝基-2-苯甲酰氧基苯甲酸甲酯在反應(yīng)瓶中加入45克(0.23摩爾)5-硝基-2-羥基苯甲酸甲酯，加入75ml吡啶，滴加35毫升(0.3摩爾)苯甲酰氯，在50℃保溫反應(yīng)1小時，冷卻放置過夜，反應(yīng)物傾倒入5NHCL溶液中，攪拌，過濾，洗滌至中性，干燥后重74克，用無水乙醇重結(jié)晶得到68.5克淺黃色固體(99.9％)MP.117.4-119.0℃。實例四、制備5-氨基-2苯甲酰氧基苯甲酸甲酯稱16克80目鐵粉用1％的稀酸預(yù)處理。
在反應(yīng)瓶內(nèi)加入60毫升水，加熱至60℃加入3毫升濃鹽酸和少許鐵粉，繼續(xù)升溫反應(yīng)0.5小時，加入1/3的鐵粉和約1/3的5-硝基-2-苯甲酰氧基苯甲酸甲酯(12克，0.03摩爾)反應(yīng)1小時后加入余下的鐵粉和5-硝基-2-苯甲酰氧基苯甲酸甲酯、保溫反應(yīng)6-9小時，冷卻，過濾，用乙酸乙酯提取，脫除溶劑得9克白色固體(83％)。實例五、制備2-羥基-5[(4-苯甲酰氧基-3-甲氧基羰基苯)偶氮]苯甲酸甲酯。
在反應(yīng)瓶內(nèi)加入10.8克5-氨基-2-苯甲酰氧基苯甲酸甲酯，加入8毫升水和9毫升濃鹽酸，攪拌用冰鹽浴冷卻至0℃以下緩慢加入NaNO2溶液(2.8克NaNO2加入8毫升水)加完后攪拌15分鐘，用KI淀粉試紙確定終點。
在另一反應(yīng)瓶內(nèi)加入3.3克NaOH用8ml水溶解加入0.4克Na2CO3冷卻至0℃以下加入5.6克水楊酸，在0℃左右加入上述反應(yīng)得到的重氮鹽，加完后用Na2CO3調(diào)節(jié)酸度，反應(yīng)1-2小時過濾，清水洗滌二次烘干得到黃色固體13.5克(80.6％)。實例六、制備3，3’-偶氮-雙-(6-羥基苯甲酸鈉)在反應(yīng)瓶內(nèi)加入12.6克2-羥基-5[(4-苯甲酰氧基-3-甲氧基羰基苯)偶氮]苯甲酸甲酯，加入240毫升1M的NaOH溶液，加熱升溫至回流，回流4小時，冷卻至60℃用濃鹽酸調(diào)節(jié)酸度至PH＝7.5-8.5加入15克NaCl，冷卻至室溫過濾，固體用飽和NaCl水液洗滌二次，干燥得到黃色固體10克(98％)MP＞300℃。實例七、制備5-硝基-2-羥基苯甲酸在反應(yīng)瓶中加入100ml濃硝酸，邊攪拌邊加入100ml濃硫酸，待冷至室溫慢慢加入138克(0.1mol)水楊酸，加完后室溫攪拌2小時，倒入1500克冰水中攪拌，過濾，將固體用1500毫升水加熱，煮沸，熱過濾用水洗滌二次，得到棕黃色固體68克。MP228-229.6℃。實例八、制備5-硝基-2-苯甲酰氧基苯甲酸甲酯稱15克5-硝基-2羥基苯甲酸甲酯加入反應(yīng)瓶中，加入100毫升三乙胺，加入10.5毫升苯甲酰氯反應(yīng)，在50℃保溫1.5小時，冷卻，加入100ml水加入10毫升濃鹽酸攪拌得到固體，過濾，用水洗滌二次，干燥，重19.7克。MP117.2-118.6℃(86.4％)。實例九、制備5-氨基-2-苯甲酰氧基苯甲酸甲酯在反應(yīng)瓶內(nèi)加入60ml水，加熱至60℃加入3毫升濃鹽酸和少許鐵粉，繼續(xù)升溫反應(yīng)0.6小時，加入正丁醇60ml，待回流加入1/3的鐵粉16克和約1/3的5-硝基-2-苯甲酰氧基苯甲酸甲酯，反應(yīng)1小時后，加入余下的鐵粉和5-硝基-2-苯甲酰氧基苯甲酸甲酯。(12克)。保溫反應(yīng)9小時，冷卻過濾，用乙酸乙酯抽提脫溶劑得到9克白色固體。實例十、制備5-氧基-2-苯甲酰氧基苯甲酸甲酯在反應(yīng)瓶內(nèi)加入60ml水，加熱至70℃加入3毫升濃鹽酸和少許鐵粉反應(yīng)15分鐘后分批加入12克5-硝基-2-苯甲酰氧基苯甲酸甲酯和16克鐵粉，每隔1小時加一次料，共加入8次，保溫反應(yīng)6小時，冷卻，過濾，用乙酸乙酯抽提脫溶劑得到8.5克淺黃色固體。實例十一、制備5-氨基-2-苯甲酰氧基苯甲酸甲酯操作同實例九，只是在反應(yīng)瓶內(nèi)同時加入40ml乙酸乙酯，產(chǎn)物9克棕色固體。實例十二、制備3，3’-偶氮-雙-(6-羥基苯甲酸鉀)在反應(yīng)瓶內(nèi)加入8.4克2-羥基-5[(4-苯甲酰氧基-3-甲氧基羰基苯)偶氮]苯甲酸甲酯，加入1MKOH溶液160毫升，加熱至沸騰，回流4小時，冷卻，用濃鹽酸調(diào)節(jié)酸度PH＝8.5-9，加入10克NaCl，過濾，固體用NaCl飽和液洗滌二次得到7.8克黃綠色固體。實例十三、制備3，3’-偶氮-雙-(6-羥基苯甲酸鈣)在反應(yīng)瓶內(nèi)加入8.4克2-羥基-5 [(4-苯甲酰氧基-3-甲氧基羰基苯)偶氮]苯甲酸甲酯，加入9克CaO加水200毫升，加熱至回流，回流6小時冷卻用濃鹽酸調(diào)PH＝7.5，過濾，固體用NaCl飽和液洗滌二次，得到8克綠黑色固體。
權(quán)利要求
1.一種制備3，3’-偶氮-雙-(6-羥基苯甲酸)及其鹽的方法，其特征在于該方法包括下列步驟(1)制備5-硝基-2-羥基苯甲酸將水楊酸加入一倍量的水，在20-70℃條件下，；加入1-1.5倍量的濃硝酸或濃硝酸—濃硫酸(1∶1)，然后保溫1-2小時，冷卻后將反應(yīng)物倒入10倍量冰水中攪拌沉淀，過濾后固體用熱水重新結(jié)晶后制得淡黃色固體5-硝基-2-羥基苯酸。(2)制備5-硝基-2-羥基苯甲酸酯5-硝基-2-羥基苯甲酸加入8-10倍量無水R1OH及1-1.5倍量的濃硫酸，加熱30-65℃反應(yīng)4-7小時，冷卻后加入4-5倍量的水，調(diào)節(jié)PH值至中性，過濾、沉淀用水洗滌干燥后得淺黃色固體5-硝基-2-羥基苯甲酸酯；(3)制備5-硝基-2-苯甲酰氧基苯甲酸酯5-硝基-2-羥基苯甲酸酯，加入1.5-2.5倍量的吡啶或三乙胺等叔胺，滴加1-1.5倍量的R2COCL于40-60℃保溫反應(yīng)1-2小時，冷卻，放置過夜，反應(yīng)物倒入5NHCL溶液中，攪拌沉淀，過濾，固體洗滌至中性，干燥后用無水乙醇重結(jié)晶制得淺黃色固體5-硝基-2-苯甲酰氧基苯甲酸酯。(4)制備5-氨基-2-苯甲酰氧基苯甲酸酯在反應(yīng)瓶中加入水，加熱到60-70℃，加入少量濃鹽酸和已用酸用理過的鐵粉，繼續(xù)反應(yīng)0.5-1小時，可以加入或不加有機溶劑，然后加入1/3反應(yīng)預(yù)算量的鐵粉和5-硝基-2-苯甲酰氧基苯甲酸甲酯，反應(yīng)1-2小時后，繼續(xù)加入剩余的反應(yīng)預(yù)算量的鐵粉和5-硝基-2-苯甲酰氧基苯甲酸甲酯，于70-100℃反應(yīng)6-9小時，冷卻，過濾，用乙酸乙酯萃取分離得白色固體5-氨基-2-苯甲酰氧基苯甲酸酯；(5)制備2-羥基-5[(4-苯甲酰氧基-3-甲氧基羰基苯)偶氮]苯甲酸甲酯在一反應(yīng)瓶內(nèi)加入5-氨基-2-苯甲酰氧基苯甲酸酯，加入1倍量的水和濃鹽酸，冷卻至0℃以下，緩慢加入1-1.1當量的NaNO2水溶液，然后攪拌15-30分鐘得到重氮鹽；此外，在另一反應(yīng)瓶內(nèi)制備水楊酸鈉溶液，于0℃加入重氮鹽，加完后用Na2CO3調(diào)節(jié)PH至8，反應(yīng)1-2小時，過濾，沉淀用水洗后得黃色固體2-羥基-5[(4-苯甲酰氧基-3-甲氧基羰基苯)偶氮]苯甲酸酯；(6)制備3，3’-偶氮-雙-(6-羥基苯甲酸鹽)2-羥基-5-[(4-苯甲酰氧基-3-甲氧基羰基苯)偶氮]苯甲酸甲酯，加入20倍量的IM堿金屬或堿土金屬氫氧化物或氧化物溶液，加熱回流4-6小時，冷卻至60℃用濃HCL調(diào)節(jié)PH為7.5-8.5，加入1倍量NaCL，冷卻，過濾，固體用飽和NaCL水溶液洗滌，干燥得黃色固體3，3’-偶氮-雙-(6-羥基苯甲酸鹽)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備3，3’-偶氮-雙-(6-羥基苯甲酸)及其鹽的方法，其特征在于其中制備5-硝基-2-羥基苯甲酸甲酯所用的R1OH中的R1為C1-C6的烷烴。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備3，3’-偶氮-雙-(6-羥基苯甲酸)及其鹽的方法，其特征在于其中制備5-硝基-2-羥基苯甲酸甲酯所用的R2COCL中的R2為碳原子數(shù)大于2的烷烴或鹵代烴。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備3，3’-偶氮-雙-(6-羥基苯甲酸)及其鹽的方法，其特征在于其中制備5-氨基-2-苯甲酰氧基苯甲酸甲酯所用的有機溶劑可以為碳原數(shù)≥4的酮類、碳原子數(shù)≥3的醇類、碳原子數(shù)≥4的酯類。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備3，3’-偶氮-雙-(6-羥基苯甲酸)及其鹽的方法，其特征在于其中制備3，3’-偶氮-雙-(6-羥基苯甲鹽)所用的堿金屬氫氧化物溶液可以是NaOH或KOH，堿土金屬氧化物可以是CaO。
全文摘要
本發(fā)明提供了3，3′-偶氮-雙(6-羥基苯甲酸)及其鹽的制備方法。該方法以水楊酸為原料，經(jīng)過硝化、酯化、苯甲?；?、還原及重氮-偶合和水解等步驟而制得。本方法原料易得，工藝操作簡便、生產(chǎn)成本低、收率高、宜于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07C245/00GK1132197SQ9511157
公開日1996年10月2日 申請日期1995年3月25日 優(yōu)先權(quán)日1995年3月25日
發(fā)明者陳慧新 申請人:上海中西藥業(yè)股份有限公司