專利名稱：多取代的苯并二氮雜-2-酮衍生物，它們的制備方法和含它們的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及3-酰氨基-5-苯基-1，4-苯并二氮雜-2-酮衍生物和其鹽，它們的制備方法和含它們的藥物組合物。
本發(fā)明的組合物因其新的結(jié)構(gòu)和新的藥理性質(zhì)而不同于其它1，4-苯并二氮雜衍生物。這些化合物是苯并二氮雜5位上的苯基被至少三取代的1，4-苯并二氮雜卓衍生物。
該特殊結(jié)構(gòu)使本發(fā)明產(chǎn)品具有出人意料且非常優(yōu)良的藥理性質(zhì)。具體講，本發(fā)明化合物對(duì)縮膽囊肽受體具有親和力；更具體講，本發(fā)明主題在胰淀粉酶試驗(yàn)中顯示出是縮膽囊肽(CCK)受體的新的激動(dòng)劑。
CCK是一種廣泛分布于腦，尤其是在皮質(zhì)，紋狀體，海馬，大腦前蓋，隔膜和下丘腦的肽。
CCK也在外周通過(guò)小腸分泌，其作用主要是通過(guò)刺激泡囊收縮，增加膽汁份泌，控制胰酶分泌及對(duì)胃收縮和腸蠕動(dòng)作用而顯示的。在一些情況下，它可對(duì)動(dòng)脈壓有作用且也可影響免疫系統(tǒng)。
在一些中樞神經(jīng)元中，CCK是與多巴胺共存的。其在包括乙酰膽堿，V-氨基丁酸，5-羥色胺，鴉片制劑，生長(zhǎng)激素抑制，素物質(zhì)p和離子通道的機(jī)理中起重要作用。
服用CCK可引起生理變化上瞼下垂，低溫，高血糖和倔強(qiáng)癥，及一些行為上的變化不愛(ài)運(yùn)動(dòng)，進(jìn)取心下降，缺少痛覺(jué)，對(duì)學(xué)習(xí)知識(shí)的影響，性行為和對(duì)飲食時(shí)的飽滿感的變化。
因此，CCK受體激動(dòng)劑，尤其CCKA受體激動(dòng)劑可用作治療飲食，肥胖，糖尿病，情緒，性行為和記憶方面疾病的藥物，及治療精神分裂癥，精神病，帕金森氏疾病和各種胃腸道方面疾病的藥物(Prug of the Future，1992，17，No.3，197-206)。
目前所記載的所有對(duì)CCKA受體有良好親和性的1，4-苯并二氮雜都是拮抗劑。
可與CCK受體和促胃酸激素酰位的化合物在文獻(xiàn)中是已知的，例如見(jiàn)專利申請(qǐng)WO-93/20099。
作為例子可提到的有Devazepide或L-365260，，它們的通式是 在肽本質(zhì)或結(jié)構(gòu)上明顯不同于本發(fā)明化合物的CCK受體激動(dòng)劑記載于文獻(xiàn)中。例如具有這些性質(zhì)的一些產(chǎn)品記載于EP-A-0，383，690，WO/90/06937和E-A-0，376，849。
本發(fā)明化合物和其無(wú)機(jī)或有機(jī)酸加成鹽及其立體異構(gòu)體對(duì)應(yīng)于下式 其中RI代表(i)氫；(ii)C1-4烷基；(ii)基團(tuán)-CH2-CHOH-(CH2)m-Z，其中m為0或1，Z代表C1-4烷基；C3-8環(huán)烷基；由C1-4烷基，C1-4烷氧基或鹵素選擇性取代的芳基；或Z代表由C1-4烷基，C1-4烷氧基或鹵素選擇性取代的飽和或不飽和雜環(huán)；或(iv)RI代表基團(tuán)-(CH2)nCOR0，其中n代表1-3，R0代表OR2或NR2R3，R2和R3可相同或不同，代表H或C1-4烷基或R2和R3與所連的氮原子一起形成飽和或不飽和雜環(huán)；RII代表(i)含氮芳香雜環(huán)，RIIa選自喹啉，異喹啉，苯并咪唑和吲哚，后者可在其氮原子被基團(tuán)W選擇性取代，其中W代表基團(tuán)CO-C1-4烷基；或基團(tuán)(CH2)nCOR0，其中n和R0如對(duì)RI定義，或(ii)下式基團(tuán) 其中Y代表鹵原子或C1-3烷基或C1-3烷氧基；X1，X2和X3是相同或不同的，且代表C1-3烷基，C1-3烷氧基，鹵原子或三氟甲基；X4代表氫或與X1，X2或X3相同。
術(shù)語(yǔ)烷基意指含1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。
術(shù)語(yǔ)飽和或不飽和雜環(huán)意指芳香或非芳香雜環(huán)，它們選自呋喃，噻吩，吡咯，咪唑，吡咯烷，哌啶，哌嗪，吡啶和嗎啉。
具體的一組本發(fā)明化合物是由這樣的通式I化合物組成的，其中X1在苯基2位，X2在苯基4位，X3在苯基6位和X4在苯基3或5位。
在這些化合物中，優(yōu)選至少三個(gè)取代基X1，X2，X3或X4代表C1-2烷基或C1-2烷氧基，尤其是選擇芳環(huán)的2位，4位，6位為甲基或甲氧基的那些化合物，更具體講，R2優(yōu)選為取代或未取代的吲哚基。
每一組優(yōu)選的化合物是由這樣的化合物組成的，其中兩個(gè)取代基X1，X2，X3和X4分別代表2-C1-3烷氧基和6-C1-3烷氧基。
當(dāng)X1，X2或X3為鹵原子時(shí)，優(yōu)選為氯原子，但也可為氟，溴或碘原子。
本發(fā)明所有化合物都具有不對(duì)稱中心，因此它們也可以光學(xué)異構(gòu)體形式存在。本發(fā)明因此也包括分離的或混合物的這些異構(gòu)體。
與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸所成加成鹽可是與下面這些酸所成的鹽鹽酸，氫溴酸，硝酸，硫酸，磷酸，乙酸，甲酸，丙酸，苯甲酸，馬來(lái)酸，富馬酸，琥珀酸，酒石酸，檸檬酸，草酸，乙醛酸，天冬氨酸，烷基磺酸如甲磺酸或乙磺酸，芳基磺酸，如苯磺酸或?qū)妆交撬?，和芳基羧酸?br> 可提到的具體本發(fā)明產(chǎn)物是相應(yīng)上述式(I)的衍生物，其與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸的加成鹽，其特征在于在所述式(I)中，取代基RII代表式RIIa基團(tuán) 基中W，X1，X2，X3和X4如上定義。
在本發(fā)明優(yōu)選的化合物中，可提到下面化合物N-〔2，3-二氫-5-(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)-1-甲基-2-氧代-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基〕-1H-2-吲哚甲酰胺；〔N-〔2，3-二氫-5-(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)-1-甲基-2-氧代-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基〕-2-氨基羰基-1H-吲哚-1-基〕乙酸；{N-〔2，3-二氫-5-(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)-1-甲基-2-氧代-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基〕-2-氨基羰基吲哚-1-基)乙酸甲酯；右旋N-〔2，3-二氫-5-(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)-1-甲基-2-氧代-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基〕-1H-吲哚-2-甲酰胺；N-〔2，3-二氫-5-(2，3，6-三甲氧基-4-甲基苯基)-1-甲基-2-氧代-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基〕-1H-2-吲哚甲酰胺。
本發(fā)明化合物可按下面反應(yīng)路線1制備反應(yīng)路線1 當(dāng)RII代表含氮雜環(huán)RIIa時(shí)，式(I)化合物可知下制備在通常酰化胺功能基的條件下，將式(II)3-氨基-5-(取代的)苯基-1-甲基-1，4-苯并二氮雜-2-酮與酸RIIaCOOH(其中活性基團(tuán)RIIa已選擇性保護(hù))，或活化形式的酸偶聯(lián)，活化形式的酸如酰鹵，酸酐或活化的酯可從肽合成中常用的反應(yīng)物得到。
當(dāng)功能基已被保護(hù)時(shí)，可在適當(dāng)時(shí)候進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)，如必要，可在偶聯(lián)后進(jìn)行脫保護(hù)。
一些酸RIIaCOOH是已知的，甚至是可買到的；其它的可用制備類似酸的已知方法，尤其是EP-A-432，040所述方法來(lái)制備。
當(dāng)RII代表基團(tuán)RIIb時(shí) 其中Y如對(duì)(I)的定義，相應(yīng)的脲(I)可由氨基苯并二氮雜(II)與下式取代的異氰酸苯酯 反應(yīng)制備，其中Y如上定義。這些異氰酸酯衍生物是可買到的或可由已知方法制備。
式II3-氨基-1，4-苯并二氮雜-2-酮和下面的合成中間體(V)，(VI)和(VII)是新的且代表了本發(fā)明另一方面。
根據(jù)本發(fā)明另一方面，本發(fā)明涉及制備式(I)化合物的方法，其特征在于下式的取代的苯衍生物 其中X1，X2，X3和X4如對(duì)(I)中的定義，與下式靛紅酸酐 其中RI如對(duì)(I)中定義，反應(yīng)，得到下式二苯基酮衍生物 其中X1，X2，X3和X4和RI如對(duì)(I)中定義，然后該化合物與下式鹵代酮
Hal-CH2COCl其中Hal優(yōu)選代表溴或氯原子，反應(yīng)，所得化合物然后在例如氨存在下環(huán)化，得到下式苯并二氮雜 其中X1，X2，X3和X4和RI如對(duì)(I)中定義，但需說(shuō)明的是，如RI為C2-4烷基，化合物(VI)也可通過(guò)用AlKI(其中AlK代表C2-4烷基)將酰胺(RI＝H的VI)烷基化而制備，在式(VI)化合物的肟是通過(guò)叔丁醇鉀與亞硝酸異戊酯(CH3)2CH-CH2-CH2-ONO反應(yīng)制備的之后，得到下式苯并二氮雜，其中RI， X1，X2，X3和X4如對(duì)(I)的定義，隨后通過(guò)在催化劑如釕/活性碳存在下用氫對(duì)該肟進(jìn)行還原，得到下式氨基苯并二氮雜-2-酮， 其中X1，X2，X3和X4和RI如對(duì)(I)定義，然后將其與酸RIIaCOOH或其一種活化形式(其中RIIa如對(duì)(I)所定義)反應(yīng)，或與下式異氰酸苯酯反應(yīng)， 其中Y如對(duì)(I)定義，得到本發(fā)明化合物(I)或其一種鹽。
中間式(II)，(V)，(VI)和(VII)是構(gòu)成本發(fā)明一部分的新化合物。式II化合物的立體異構(gòu)體和加成鹽也是本發(fā)明一部分。
3-氨基苯并二氮雜-2-酮(II)可按已知的及文獻(xiàn)中記載的方法制備，例如根據(jù)專利申請(qǐng)WO/9307130，通過(guò)催化氫化或在酸性條件下用適宜金屬還原肟(VII)制備(II)。適宜的氫化催化劑包括貴金屬催化劑，如可結(jié)合到活性碳上的釕或銠。該反應(yīng)優(yōu)選在適宜有機(jī)溶劑如醇，如甲醇，于溫度60-70℃，優(yōu)選于60℃進(jìn)行。用金屬進(jìn)行的適宜還原反應(yīng)包括在適宜溶劑如乙酸中，在大約40-50℃，使用鋅和三氟乙酸。
肟(VII)可按例如M.G.Bock等人，J.Org.Chem，1987，523232-3239所述，在堿如堿金屬醇鹽，例如叔丁醇鉀存在下，通過(guò)還原亞硝酸異戊酯來(lái)制備。
苯并二氮雜卓(VI)可按M.G.Bock等人，J.Org.Chem.1987，52，3232-3239所述，通過(guò)鹵代酮Hal-CH2-COCl與式(V)二苯基酮(也可按Bock等人所述制得)之間的環(huán)化反應(yīng)來(lái)制備。二苯基酮(V)是通過(guò)偶聯(lián)式(IV)靛紅酸酐(RI代表氫或甲基)來(lái)制備的。
當(dāng)RI為C2-4烷基時(shí)，式(VI)的苯并二氮雜可按EP-167，919所述，通過(guò)在堿金屬氫化物如氫化鈉存在下，在有機(jī)溶劑如二甲基甲酰胺中，用烷基化劑AlkX，其中Alk代表C2-4烷基，X代表鹵素，優(yōu)選碘，烷基化酰胺(VI，R＝H)來(lái)制備。
3-氨基苯并二氮雜-2-酮(II)也可應(yīng)用或采用WO93/07130，EP-167，919，EP-540，，039或B.E.Evans在J.Med.Chem，1988，31，2235中所述方法來(lái)制備。
制備3-氨基苯并二氮雜-2-酮的其它方法，尤其是5位苯基被四取代的可采用M.G.Bock等人在J.Org.Chem，1987，52，3232中所述方法。二苯基酮的制備可采用J.R.Lewis等人在Tetrahedron，1981，37，209中所述方法，通過(guò)用芳基鋰試劑還原2-甲基-1，3-苯并噁嗪-4-酮來(lái)制備。
式(I)光學(xué)純化合物的制備可采用M.G.Bock等人在J.Org.Chem，1987，52，3232-3239中所述方法并按下面反應(yīng)路線2進(jìn)行制備反應(yīng)路線2 根據(jù)本發(fā)明另一方面，本發(fā)明主題還包括含化合物(I)的藥物。
這些化合物已在體外用來(lái)進(jìn)行對(duì)CCKA受體的親和性測(cè)量研究。
該親和性位于0.5-100nM之間，其對(duì)CCKA受體選擇性超過(guò)對(duì)CCKB受體的選擇性，例如實(shí)施例1化合物的選擇性可達(dá)到系數(shù)10,000。
本發(fā)明其它化合物(實(shí)施例6和7的化合物)對(duì)CCKB受體的親和性與對(duì)CCKA受體的親和性是相同的或更大。
對(duì)CCKA受體的激動(dòng)作用研究是通過(guò)如下測(cè)量所產(chǎn)生的淀粉酶分泌而說(shuō)明的。胰腺泡細(xì)胞是通過(guò)酶消化(膠原酶)禁食18小時(shí)的大鼠胰腺而得到的。按Jensen等人；在J.Biol.Chem，1982，257(10)，5554所述方法，將等份樣品(每份485/ul)在不同濃度的激動(dòng)劑存在下于37℃培養(yǎng)30分鐘。該培養(yǎng)通過(guò)15秒離心停止。將上清液保存在冰浴中以便按Leska等人，Chin.，Chim.，Acta，1969，26，437的技術(shù)(phadbas試劑)測(cè)量淀粉酶含量。待測(cè)的化合物溶在二甲基亞砜中，然后置于培養(yǎng)緩沖液中。
本發(fā)明化合物是作為CCK-受體激動(dòng)劑使用的，其EC50(誘導(dǎo)由CCK本身得到的最大反應(yīng)的50％的產(chǎn)物濃度)數(shù)量級(jí)是毫微摩爾)。
按D.Gully等人，在European J.Pharmacol.，1993，232，13-19中所述步驟，在體外模型中發(fā)明的激動(dòng)劑作用在禁食小鼠的體內(nèi)膽汁排空模型上得到了確認(rèn)。這些化合物在處死小鼠前1小時(shí)口服。摘除膽囊，然后稱重，結(jié)果用mg/kg體重表示，例如實(shí)施例10化合物的ED50為0.3mg/kg。
因此，作為CCK受體激動(dòng)劑的式(I)化合物可用于制備用于治療下列不適或疾病的藥物飲食，肥胖，糖尿病，情緒疾病，性和記憶行為方面疾病，精神病，尤其是精神分裂癥，帕金森氏癥和各種胃腸道疾病。
式(I)化合物幾乎無(wú)毒；其毒性與它們用作治療上述不適和疾病的藥物是相適合的。
式(I)化合物可組合到用于給藥于包括人類的哺乳動(dòng)物的藥物組合物中，以治療上述疾病。
根據(jù)治療對(duì)象和所定癥狀而變化的劑量范圍為0.05-100mg/天/口服/成人。本發(fā)明的主題還包括藥物組合物，其包括一種上述化合物作為活性成份。這些組合物可通過(guò)消化道或非腸道給藥。
當(dāng)本發(fā)明藥物組合物用于口服、舌下、皮下、肌內(nèi)、靜脈、經(jīng)皮、局部或直腸給藥時(shí)，活性成份可與常規(guī)藥物載體混合成單位給藥劑量形式給藥于動(dòng)物和人類。適宜的單位給藥劑型包括口服劑型如片劑，明膠膠囊，粉劑，粒劑和口服液或懸浮液，舌下和頰給藥劑型，皮下，肌內(nèi)，靜脈，鼻內(nèi)或眼內(nèi)給藥劑型和直腸給藥劑型。
當(dāng)固體組合物被制備成片劑時(shí)，主活性成份與藥用賦形劑如明膠，淀粉，乳糖，硬脂酸鎂，滑石，阿拉伯膠等混合。片劑可用庶糖或其它適宜材料包衣，或?qū)⑵溥M(jìn)行處理以便其具有延長(zhǎng)的或延遲的活性，從而其可連續(xù)釋放預(yù)定量的活性成份。
明膠膠囊制劑可通過(guò)將活性成份與稀釋劑混合，然后把所得混合物傾入到軟或硬明膠膠囊中而制得。
噴霧劑或酏劑可含有與甜味劑，優(yōu)選不帶顏色的甜味劑，作為防腐劑的對(duì)羥基苯甲酸甲酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯及調(diào)味劑和適宜染料結(jié)合的活性成份。
水分散性粉劑或粒劑可含有有效成分并混有分散劑、潤(rùn)濕劑，或懸浮劑，如聚乙烯吡咯烷酮，以及混有甜味劑或調(diào)味劑。
對(duì)于直腸給藥，可制成栓劑，其是用在直腸溫度下可熔化的粘合劑，例如可可油或聚乙二醇制備而成。
對(duì)于非腸道、鼻內(nèi)或眼內(nèi)給藥，可使用含有可藥用的分散劑和/或潤(rùn)濕劑，例如聚乙二醇或丁二醇的水懸液，等滲鹽溶液或無(wú)菌注射液。
也可將有效成分配制成微膠囊形式，其可選擇性地含有一種或多種載劑或添加劑。
該組合物可以含有0.05-100mg有效成分的單位劑量形式存在。
在下文中，描述了本發(fā)明的實(shí)施例，以及某些合成中間體的制備方法。所示的熔點(diǎn)，m.p.是用毛細(xì)管測(cè)得的，以攝氏度表示。
下列實(shí)施例用來(lái)說(shuō)明本發(fā)明，而不對(duì)本發(fā)明構(gòu)成任何限制。
制備例I(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)-(2-甲氨基苯基)酮(化合物1)在-20℃左右的溫度下，將129ml 1.6M丁基鋰的己烷溶液加入到30g在3，5-二甲氧基甲苯于400ml四氫呋喃的溶液中。加畢，使反應(yīng)混合物升溫至0℃，然后攪拌1小時(shí)。將其冷卻到-20℃并逐份加入36.67gN-甲基N-羧氨基苯甲酸酐。使混合物恢復(fù)到室溫并攪拌2小時(shí)，隨后加入500ml水并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用水洗滌、用硫酸鈉干燥并在真空下蒸發(fā)。用硅膠色譜法純化殘余物，洗脫劑甲苯/乙酸乙酯9/1。在真空下濃縮純產(chǎn)物部分，殘余物用異丙醚結(jié)晶，過(guò)濾并干燥。得到熔點(diǎn)為215℃的米色結(jié)晶；產(chǎn)率＝78％。
下列化合物也可以同樣的方式制備(2，4，6-三甲氧基苯基)(2-甲氨基苯基)酮；m.p.＝190℃；產(chǎn)率＝86％(化合物2)。
(2，4，6-三甲氧基-4-甲基苯基)(2-甲氨基苯基)酮；m.p.＝141℃；產(chǎn)率＝81％(化合物3)。
制備例IIN-〔2-)(2，6-二甲氧基-4-甲基苯甲酰)苯基〕-N-甲基溴乙酰胺(化合物4)向冷卻至-10℃的10g(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)(2-甲氨基苯基)酮于100ml二氯甲烷和20ml水的混合物中，滴加6.34g溴乙酰氯的20ml二氯甲烷溶液。使反應(yīng)混合物恢復(fù)到室溫，然后強(qiáng)力攪拌2小時(shí)。發(fā)生沉降后使相分離，有機(jī)相用水洗、用硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)至干，得到熔點(diǎn)為121℃的米色結(jié)晶；產(chǎn)率＝99％。
下列化合物也可以同樣的方式制得N-〔2-(2，4，6-三甲氧基苯甲酰)苯基〕-N-甲基溴乙酰胺；m.p.＝118℃；產(chǎn)率＝92％(化合物5)。
N-(2-(2，3，6-三甲氧基-4-甲基苯甲酰)苯基〕-N-甲基溴乙酰胺；油狀物，產(chǎn)率＝100％(化合物6)。
制備例III1，3-二氫-5-(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)-1-甲基-1，4-苯并二氮雜-2-酮(化合物7)。
將14gN-〔2-(2，6-二甲氧基-4-甲基苯甲?；?苯基〕-N-甲基溴乙酰胺溶于300ml冷卻至-10℃的甲醇中并通入氨氣2小時(shí)。然后加熱加流反應(yīng)混合物3小時(shí)，隨后蒸發(fā)至干。然后將殘余物浸溶于二氯甲烷中，然后用水洗有機(jī)相、用硫酸鈉干燥、最后蒸發(fā)至干。用硅膠柱色譜法純化殘余物，洗脫劑二氯甲烷/甲醇95/5。
濃縮純產(chǎn)物部分，得到熔點(diǎn)為200℃的白色結(jié)晶；產(chǎn)率＝89％。
下列化合物以同樣的方式制備1，3-二氫-5-(2，4，6-三甲氧基苯基)-1-甲基-1，4-苯并二氮雜-2-酮，m.p.＝161℃；產(chǎn)率＝89％(化合物8)，和1，3-二氫-5-(2，3，6-三甲氧基-4-甲基苯基)-1-甲基-1，4-苯并二氮雜-2-酮，m.p.＝180℃，產(chǎn)率＝84％(化合物9)。
制備例IV1，3-二氫-5-(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羥亞氨基-1-甲基-1，4-苯并二氮雜-2-酮(化合物10)
在冷卻至-20℃的條件下，向9g 1，3-二氫-5-(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)-1-甲基-1，4-苯并二氮雜-2-酮于300ml甲苯的懸浮液中逐份加入7.8g叔丁醇鉀，然后在35分鐘內(nèi)使溫度緩慢升至0℃，使混合物冷卻至-20℃并滴加3.9g亞硝酸異戊酯的50ml甲苯溶液。然后在0℃下攪拌反應(yīng)混合物90分鐘，隨后將反應(yīng)混合物傾入水中，用乙酸調(diào)節(jié)pH至4，用乙酸乙酯萃取，用水洗有機(jī)相，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干。用異丙醚結(jié)晶殘余物，過(guò)濾并干燥，得到熔點(diǎn)為150℃的米色結(jié)晶；產(chǎn)率＝76％。
以同樣的方式制備下列化合物1，3-二氫-5-(2，4，6-三甲氧基苯基)-1-甲基-1，4-苯并二氮雜-2-酮，m.p.＝155℃；產(chǎn)率＝80％(化合物11)1，3-二氫-5-(2，3，6-三甲氧基-4-甲基苯基)-1-甲基-1，4-苯并二氮雜-2-酮，m.p.＝144℃；產(chǎn)率＝83％(化合物12)。
制備例V3-氨基-1，3-二氫-5-(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)-1-甲基-1，4-苯并二氮雜-2-酮(化合物13)將6.4g 1，3-二氫-5-(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羥亞氨基-1-甲基-1，4-苯并二氮雜-2-酮置于含有180ml甲醇和1.32g 5％釕/C的高壓釜中，將其加熱至60℃并在6巴的氫氣壓力下氫化22小時(shí)，隨后使反應(yīng)混合物冷卻，過(guò)濾催化劑，最后蒸發(fā)至干。將殘余物浸溶于丙酮中并通過(guò)成鹽作用(形成其草酸鹽中間體)純化產(chǎn)物。得到熔點(diǎn)為170℃的預(yù)期產(chǎn)物的草酸鹽的米色結(jié)晶；產(chǎn)率＝80％。
以同樣的方式制備下列化合物3-氨基-1，3-二氫-5-(2，4，6-三甲氧基苯基)-1-甲基-1，4-苯并二氮雜-2-酮草酸鹽，m.p.＝155℃；產(chǎn)率＝83％(化合物14)，和3-氨基-1，3-二氫-5-(2，3，6-三甲氧基-4-甲基苯基)-1-甲基-1，4-苯并二氮雜-2-酮，以油狀物的形式得到；產(chǎn)率＝75％(化合物15)。
式(II)化合物的非對(duì)映異構(gòu)體的分離制備例VI步驟1在1.42g BOC-D-苯丙氨酸存在下，將1.73g 3-氨基-1，3-二氫-5-(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)-1-甲基-1，4-苯并二氮雜-2-酮溶于30ml二甲基甲酰胺中，隨后冷卻至5℃，加入1.07ml三乙胺，然后加入2.4gBOP，使反應(yīng)混合物恢復(fù)至室溫并攪拌過(guò)夜。然后將其傾入水中并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用水洗，相沉降后分離出來(lái)，用Na2SO4干燥，過(guò)濾并在真空下濃縮。以定量的產(chǎn)率得到2-叔丁氧羰基氨基-N-〔2，3-二氫-5-(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)-1-甲基-2-氧-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基〕-3-苯基丙酰胺，將其直接用于下一步驟(化合物16)。
步驟2將上面得到的4.6g 2-叔丁氧羰基氨基-N-〔2，3-二氫-5-(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)-1-甲基-2-氧-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基〕-3-苯基丙酰胺溶于30ml乙酸乙酯中，使混合物冷卻至0℃，然后滴加30ml 5N鹽酸的乙酸乙酯溶液。
加畢，使溶液恢復(fù)到室溫并攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入乙醚中，過(guò)濾分離生成的沉淀，然后用乙醚洗滌并干燥，得到白色結(jié)晶狀2-氨基-N-〔2，3-二氫-5-(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)-1-甲基-2-氧-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基〕-3-苯基丙酰胺，產(chǎn)率為90％；m.p.＝165℃(化合物17)。
步驟3通過(guò)制備性HPLC分離上一步中得到的非對(duì)映異構(gòu)體。在PROCHROM LC50儀器上以軸流式壓循法進(jìn)行非對(duì)映異構(gòu)體的分離。所用的固定相是孔隙度100A的KROMASIL反相。用65％(水＋1％三氟乙酸)和35％(乙腈/水/90/10，含有0.8％三氟乙酸)以等效方式進(jìn)行洗脫，流速為120ml/分鐘，在200nm處進(jìn)行UV檢測(cè)。用3.7g得自上一步的外消旋混合物，在凍干和堿化之后，得到泡沫狀的兩種立體異構(gòu)體的每一種，分離產(chǎn)率為45％。
制備例VII3-氨基-1，3-二氫-5-(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)-1-甲基-1，4-苯并二氮雜-2-酮的右旋和左旋對(duì)映體的合成采用常規(guī)的Edman降解法(P.Edman，Acta CHem；Scand.，1950，4，283)，以兩步從以上分離的兩種非對(duì)映異構(gòu)體得到兩種對(duì)映體。
右旋對(duì)映體的合成步驟1(化合物18)將720mg在制備例VI的步驟3中得到的非對(duì)映異構(gòu)體溶于10ml二氯甲烷并加入220mg異硫代氰酸苯酯。將混合物加熱回流1小時(shí)，隨后在真空下蒸發(fā)反應(yīng)混合物并用異丙醚結(jié)晶殘余物。得到熔點(diǎn)為140℃的結(jié)晶；產(chǎn)率＝95％。
步驟2將860mg上一步中得到的硫脲衍生物溶于20ml乙酸乙酯中，冷卻至5℃左右，并滴加10ml 5N鹽酸的乙酸乙酯溶液。使反應(yīng)混合物恢復(fù)到室溫并攪拌2小時(shí)，隨后蒸發(fā)并進(jìn)行硅膠柱色譜(洗脫劑二氯甲烷/甲醇/水/乙酸90/10/1/1)。在真空下蒸發(fā)純產(chǎn)物部分，隨后蒸發(fā)、堿化殘余物，得到熔點(diǎn)為139℃的結(jié)晶；產(chǎn)率＝89％?！瞐〕20D＝+140(c＝0.2，在CH3OH中)。
左旋對(duì)映體(化合物19)的合成通過(guò)使用對(duì)另一種非對(duì)映異構(gòu)體的Edman降解法，用相似的方法得到左旋對(duì)映體。得到熔點(diǎn)為139℃的結(jié)晶；產(chǎn)率＝85％；〔a〕20D＝-146(c＝0.2，在CH3OH中)。
實(shí)施例1(I)RI＝CH3；RII＝ X1＝2-OCH3；X2＝6-OCH3；X3＝4-CH3；X4＝H將0.47ml吡啶溶于10ml的二氯甲烷，冷卻至-5℃，滴加0.68ml亞硫酰氯，在相同的溫度下攪拌混合物20分鐘，然后在攪拌30分鐘的條件下逐份加入208mg吲哚-2-羧酸。逐份加入400mg 3-氨基-1，3-二氫-5-(2，6-二甲氧基-4-苯基苯基)-1-甲基-1，4-苯并二氮雜-2-酮，然后使反應(yīng)混合物恢復(fù)到室溫并攪拌16小時(shí)。將水加入到反應(yīng)混合物中，濾出生成的沉淀并干燥，得到N-〔2，3-二氫-5-(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)-1-甲基-2-氧-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基〕-1H-2-吲哚甲酰胺的白色結(jié)晶，熔點(diǎn)為310℃(分解)；產(chǎn)率＝79％。
實(shí)施例2
(I)RI=CH3；RII＝ X1＝2-OCH3；X2＝6-OCH3X3＝4-OCH3；X4＝H按照實(shí)施例1的方法，使用3-氨基-1，3-二氫-5-(2，4，6-三甲氧基苯基)-1-甲基-1，4-苯并二氮雜-2-酮，得到N-〔2，3-二氫-5-(2，4，6-三甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基〕-1H-2-吲哚甲酰胺；m.p.＝297℃；產(chǎn)率＝87％。
實(shí)施例3(1)RI＝CH3；RII＝ X1＝2-OCH3；X2＝6-OCH3；X3＝4-CH3；X4＝H向冷卻至5℃的0.37g 3-氨基-1，3-二氫-5-(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)-1-甲基-1，4-苯并二氮雜-2-酮于10ml二甲基甲酰胺的溶液中，加入0.28g 1-甲氧基羰基甲基-1H-吲哚-2-羧酸，578mgBOP和0.303ml三乙胺。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，然后倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用水洗，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)至干。得到的結(jié)晶用異丙醚和異丙醇的混合物重結(jié)晶。得到{N-〔2，3-二氫-5-(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)-1-甲基-2-氧-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基〕-2-氨基羰基吲哚-1-基}乙酸甲酯，m.p.＝242℃；產(chǎn)率＝77％。
實(shí)施例4(I)RI＝CH3；RII＝ ；X1＝2-OCH3；X2＝6-OCH3；X3＝4-CH3；X4＝H將220mg N-〔2，3-二氫-5-(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)-1-甲基-2-氧-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基-2-氨基羰基-1H-吲哚-1-基〕乙酸甲酯溶于10ml甲醇并滴加1ml 1N氫氧化鈉，隨后在室溫下攪拌過(guò)夜。將混合物浸溶于水中并用乙醚萃取。用硫酸氫鉀將含水相酸化至pH3，用二氯甲烷萃取，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干。得到的{N-〔2，3-二氫-5-(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)-1-甲基-2-氧-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基〕-2-氨基羰基-1H-吲哚-1-基}乙酸用異丙醚結(jié)晶，得到的熔點(diǎn)為138℃的白色結(jié)晶；產(chǎn)率＝75％。
實(shí)施例5(I)RI＝CH3；RII＝ ；X1＝2-OCH3；X2＝6-OCH3；X3＝4-CH3；X4＝H向56mg 3-氨基-1，3-二氫-5-(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)-1-甲基-1，4-苯并二氮雜-2-酮的10ml二氯甲烷溶液中加入0.022ml異氰酸2-氯苯酯，然后將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將其在真空下蒸發(fā)并用異丙醚結(jié)晶殘余物，得到3-(2-氯苯基脲基)-1，3-二氫-5-(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)-1-甲基-1，4-苯并二氮雜-2-酮；m.p.＝260℃；產(chǎn)率＝91％。
實(shí)施例6(I)RI＝CH3；RII＝ X1＝2-OCH3；X2＝6-OCH3；X3＝4-CH3；X4＝H
使用如上的3-氨基-1，3-二氫-5-(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)-1-甲基-1，4-苯并二氮雜-2-酮與異氰酸3-甲基苯酯如上進(jìn)行縮合，得到1，3-二氫-5-(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)-1-甲基-3-(3-甲基苯基脲基)-1，4-苯并二氮雜-2-酮；m.p.＝260℃；產(chǎn)率＝94％。
實(shí)施例7(I)RI＝CH3；RII＝ ；X1＝2-OCH3；X2＝4-OCH3；X3＝6-OCH3；X4＝H使3-氨基-1，3-二氫-1-甲基-5-(2，4，6-三甲氧基苯基)-1，4-苯并二氮雜-2-酮與異氰酸3-甲基苯酯縮合，得到1，3-二氫-1-甲基-3-(3-甲基苯基脲基)-5-(2，4，6-三甲氧基苯基)-1，4-苯并二氮雜-2-酮；m.p.＝240℃，產(chǎn)率＝94％。
實(shí)施例8(1)RI＝CH3；RII＝ ；X1＝2-OCH3；X2＝4-OCH3；
X3＝6OCH3；X4＝H按照實(shí)施例7的方法，使用異氰酸2-甲基苯酯，得到1，3-二氫-1-甲基-3-(2-甲基苯基脲基)-5-(2，4，6-三甲氧基苯基)-1，4-苯并二氮雜-2-酮；m.p.＝250℃；產(chǎn)率＝92％。
實(shí)施例9(1)RI＝CH3；RII＝ ；X1＝2-OCH3；X2＝4-CH3X3＝6-OCH3；X4＝H左旋對(duì)映體向冷卻至5℃的0.38g 3-氨基-1，3-二氫-5-(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)-1-甲基-1，4-苯并二氮雜-2-酮的左旋對(duì)映體于10ml二甲基甲酰胺的溶液中加入0.52g BOP和0.19g吲哚-2-羧酸，隨后加入0.23ml三乙胺。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，然后倒入水中，用乙酸乙酯蘋取，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干。通過(guò)硅膠柱色譜法純化產(chǎn)物(洗脫劑二氯甲烷/甲醇95/5)。將純產(chǎn)物部分蒸發(fā)至干并用異丙醚結(jié)晶殘余物。得到(-)-N-〔2，3-二氫-5-(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)-1-甲基-2-氧-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基〕-1H-吲哚-2-甲酰胺的白色結(jié)晶；m.p.＝135℃；產(chǎn)率＝81％；〔α〕20D＝-408(c＝0.35，在1NHCl/CH3OH-50/50中)。
實(shí)施例10(I)RI＝CH3；RII＝ X1＝2-OCH3；X2＝4-CH3；X3＝6-OCH3；X4＝H右旋對(duì)映體按照制備另一種對(duì)映體(實(shí)施例9)的完全相同的方法，從3-氨基-1，3-二氫-5-(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)-1-甲基-1，4-苯并二氮雜-2-酮的右旋對(duì)映體開(kāi)始，得到此化合物。得到右旋(+)-N-〔2，3-二氫-5-(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)-1-甲基-2-氧-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基〕-1H-吲哚-2-甲酰胺，m.p.＝135℃；產(chǎn)率＝78％；〔α〕20D＝+412(c＝0.32，在1NHCl/CH3OH-50/50中)。
實(shí)施例11(1)RI＝CH3；RII＝ X1＝2-OCH3；X2＝3-OCH3；
X3＝6-OCH3；X4＝4-CH3按照實(shí)施例3的方法，從3-氨基-1，3-二氫-5-(2，3，6-三甲氧基-4-甲基苯基)-1-甲基-1，4-苯并二氮雜-2-酮和吲哚-2-羧酸開(kāi)始，得到N-〔2，3-二氫-5-(2，3，6-三甲氧基-4-甲基苯基)-1-甲基-2-氧-1H-1，4-苯并二氮雜-3-基〕-1H-吲哚-2-甲酰胺的結(jié)晶，m.p.＝290℃；產(chǎn)率＝68％。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物，其立體異構(gòu)體及其加成鹽 其是R1代表(i)氫；(ii)C1-4烷基；(ii)基團(tuán)-CH2-CHOH-(CH2)m-Z，其中m為0或1，Z代表C1-4烷基；C3-8環(huán)烷基；由C1-4烷基，C1-4烷氧基或鹵素選擇性取代的芳基；或Z代表由C1-4烷基，C1-4烷氧基或鹵素選擇性取代的飽和或不飽和雜環(huán)；或R1代表(iv)基團(tuán)-(CH2)nCOR0，其中n代表1-3，R0代表OR2或NR2R3，R2和R3可相同或不同，代表H或C1-4烷基或R2和R3與所連的氮原子一起形成飽和或不飽和雜環(huán)；R11代表(i)含氮芳香雜環(huán)，RIIa選自喹啉，異喹啉，苯并咪唑和吲哚，后者可在其氮原子被基團(tuán)W選擇性取代，其中W代表基團(tuán)CO-C1-4烷基；或基團(tuán)(CH2)nCOR0，其中n和R0如對(duì)R1定義，或(ii)下式基團(tuán) 其中Y代表鹵原子或C1-3烷基或C1-3烷氧基；X1，X2和X3是相同或不同的，且代表C1-3烷基，C1-3烷氧基，鹵原子或三氟甲基；X4代表氫或與X1，X2或X3相同。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物及其鹽，其中RII代表RIIa，RIIa代表被選擇性取代的吲哚，并且其中W，R1，X1，X2，X3和X4如式(I)中所定義。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物及其鹽，其中RII代表RIIa并且其中Y，RI，X1，X2，X3和X4如式(I)中所定義。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中X1在苯基的2位上，X2在苯基4位上，X3在苯基的6位上，X4在苯基的3位或5位上。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物及其鹽，其中X1代表2-(C1-C3)烷氧基，X2代表6-(C1-C3)烷氧基，X3，X4，RI和RII如式(I)中所定義。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中取代基X1，X2，X3和X4中至少三個(gè)代表(C1-C2)烷基或(C1-C2)烷氧基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的式(I)化合物，該化合物以光學(xué)純形式存在。
8.權(quán)利要求1的式(I)化合物的制備方法，其特征在于下式的取代的苯衍生物 其中X1，X2，X3和X4如對(duì)(I)中的定義，與下式靛紅酸酐 其中RI如對(duì)(I)中定義，反應(yīng)，得到下式二苯基酮 其中X1，X2，X3，X4和RI如對(duì)(I)中定義，然后該化合物與下式鹵代酮Hal-CH2COCl其中Hal優(yōu)選代表溴或氯原子，反應(yīng)，然后使所得化合物環(huán)化，得到下式苯并二氮雜 其中X1，X2，X3和X4和RI如對(duì)(I)中定義，但需說(shuō)明的是，如R1為C2-4烷基，化合物(VI)也可通過(guò)用AlKI(其中AlK代表C2-4烷基)將酰胺(R1＝H的VI)烷基化而制備，在式(VI)化合物的肟是通過(guò)叔丁醇鉀與亞硝酸異戊酯(CH3)2CH-CH2-CH2-ONO反應(yīng)制備的之后，得到下式苯并二氮雜，其中RI， X1，X2，X3和X4如對(duì)(I)的定義，隨后通過(guò)在催化劑如釕/活性碳存在下用氫對(duì)該肟進(jìn)行還原，得到下式氨基苯并二氮雜-2-酮， 其中X1，X2，X3和X4和RI如對(duì)(I)定義，然后將其與酸RIIaCOOH或其一種活化形式(其中RIIa如對(duì)(I)所定義)反應(yīng)，或與下式異氰酸苯酯反應(yīng)， 其中Y如對(duì)(I)定義，得到本發(fā)明化合物(I)或其一種鹽。
9.藥物組合物，其有效成分為根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)化合物或其可藥用鹽之一。
10.根據(jù)權(quán)利要求7的藥物組合物，該組合物以單位劑型存在。
11.根據(jù)權(quán)利要求8的藥物組合物，其特征在于它含有0.05-100mg有效成分及至少一種藥用賦形劑。
12.式(II)的化合物，其立體異構(gòu)體及其加成鹽 其中RI代表(i)氫；(ii)C1-4烷基；(iii)基團(tuán)-CH2-CHOH-(CH2)m-Z，其中m為0或1，Z代表C1-4烷基；C3-8環(huán)烷基；由C1-4烷基，C1-4烷氧基或鹵素選擇性取代的芳基；或Z代表由C1-4烷基，C1-4烷氧基或鹵素選擇性取代的飽和或不飽和雜環(huán)；或RI代表(iv)基團(tuán)-(CH2)nCOR0，其中n代表1-3，R0代表OR2或NR2R3，R2和R3可相同或不同，代表H或C1-4烷基或R2和R3與所連的氮原子一起形成飽和或不飽和雜環(huán)；X1，X2和X3是相同或不同的，且代表C1-3烷基，C1-3烷氧基，鹵原子或三氟甲基，X4代表氫或與X1，X2或X3相同。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R
文檔編號(hào)C07D243/30GK1126207SQ9510150
公開(kāi)日1996年7月10日 申請(qǐng)日期1995年2月13日 優(yōu)先權(quán)日1994年2月14日
發(fā)明者A·巴多克, P·德斯佩魯, D·格利, P·德·科恩泰特, D·弗賴赫爾, J-P·馬弗蘭德 申請(qǐng)人:薩諾費(fèi)公司