專利名稱：3-苯基吡咯烷衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型3-苯基吡咯烷衍生物，更詳細(xì)地說(shuō)，涉及具有磷酸二酯酶(PDE)IV抑制作用的3-苯基吡咯烷衍生物、它的旋光對(duì)映體、它們的鹽、它們的N-氧化物衍生物、它們的水合物或它們的溶劑化物。
cAMP是與氣道平滑肌的弛緩以及炎癥細(xì)胞的機(jī)能調(diào)節(jié)有關(guān)的重要第二信使，它由磷酸二酯酶(PDE)分解成為不活潑的5’-AMP。因此，抑制PDE的分解作用、增加cAMP的濃度可期望得到支氣管擴(kuò)張作用及抗炎癥作用，故對(duì)作為哮喘治療藥的PDE抑制劑(抑制cAMP的分解)的關(guān)注正日益增加。另外，近年已分離出5種PDE同功酶(PDE I，II，III，IV，V)，并已明確其特異的組織分布(Adv.Second Messenger Phosphoprotein Res.，22，1(1988)，Trends Pharm.Sci.，11，150(1990))。
已知在這些同功酶的抑制劑中，PDE IV的特異抑制劑可用于治療哮喘(Thorax，46，512(1991))。對(duì)PDE IV具有特異抑制作用的化合物，已知有在例如特開(kāi)昭50-157360號(hào)公報(bào)中記載的化合物(咯利普蘭，rolipram)。 除此之外，雖然還公知各種化合物(特開(kāi)平4-253945號(hào)公報(bào)、特開(kāi)平5-117239號(hào)公報(bào)、WO9115451號(hào)公報(bào)、WO9207567號(hào)公報(bào)、EP497564號(hào)公報(bào)、WO9219594號(hào)公報(bào)等)，但迄今為此，都還未達(dá)到臨床上適用，因此希望開(kāi)發(fā)更有用的化合物。
在J.Pharm.Sci.，73，1585(1985)中記載了下式所示的化合物及其多巴胺活性。 Eur.J.Med.，27，407(1992)記載了下式所示的化合物及它對(duì)多巴胺受體的親和性。 J.Org.Chem.58，36(1993)記載了下式所示的化合物，但未涉及其生理活性。 瑞士專利526535公開(kāi)了作為合成中間體的下式化合物。
特公昭49-16871號(hào)公報(bào)公開(kāi)了下式所示的化合物具有抗消化性潰瘍作用。 特開(kāi)昭50-157360號(hào)公報(bào)公開(kāi)了下面通式所示化合物用作神經(jīng)精神病治療劑， 其中，R1、R2表示C1-C5烷基；R3表示氫原子或甲氧基；R4表示氫原子、烷基、芳基或?；籜表示氧原子或硫原子。
特開(kāi)昭61-2660號(hào)公報(bào)公開(kāi)了下式化合物用作神經(jīng)精神病治療劑， 其中，R1、R2表示相同或不相同的C1-C5烷基；R5表示至多C8的O-芳烷基、O-芳基、NH-芳基、NH-芳烷基、N，N-二烷基、N，N-二芳基或 特開(kāi)平2-121964號(hào)公報(bào)公開(kāi)了下式所示的化合物具有鈣拮抗活性。 歐洲專利344577號(hào)公開(kāi)了下式化合物用作缺血性心疾病的治療劑。 本發(fā)明者以提供具有PDE IV抑制作用的新型化合物為目的進(jìn)行了探討，結(jié)果發(fā)現(xiàn)特定的3-苯基吡咯烷衍生物具有優(yōu)異的生理活性，從而完成了本發(fā)明。
也就是說(shuō)，本發(fā)明的要點(diǎn)在于下述通式(I)所示的3-苯基吡咯烷衍生物、它的旋光對(duì)映體、它的鹽、它的N-氧化物衍生物、它的水合物或它的溶劑化物以及以此作為有效成分的藥物組合物， 其中，R1表示C1-C4烷基；R2表示四氫呋喃基、C1-C7烷基、C1-C7的鹵代烷基、C2-C7的鏈烯基、二環(huán)[2，2，1]庚-2-基或C3-C8環(huán)烷基；A表示下列基團(tuán) 或 其中R4表示C1-C4烷基；Y表示-O-、-S-、-O-N＝CH-、-NR5-(其中R5表示氫原子、C1-C4烷基、C2-C4烷基羰基或吡啶基甲基)或單鍵；R3表示可帶有取代基的C1-C7烷基或-(CH2)n-B(其中n表示0-4的整數(shù)，B各自表示可帶有取代基的苯基、萘基或雜環(huán)基。但當(dāng)-A-Y-R3表示下式基團(tuán)時(shí)， R1和R2不同時(shí)表示甲基)。
下面詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明。在下述通式(I)中， R1表示C1-C4的直鏈或支鏈烷基(甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等)，優(yōu)選甲基或乙基，更優(yōu)選甲基；R2表示四氫呋喃基、C1-C7的直鏈或支鏈烷基(甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1，2-二甲基丙基、1，1-二甲基丙基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、1，2，2-三甲基丙基、庚基、5-甲基己基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、4，4-二甲基戊基、1，2-二甲基戊基、1，3-二甲基戊基、1，4-二甲基戊基、1，2，3-三甲基丁基、1，1，2-三甲基丁基、1，1，3-三甲基丁基等)、C1-C7的鹵代烷基(氯甲基、溴甲基、二氯甲基、1-氯乙基、2-氯乙基、3-氯丙基、4-氯丁基、5-氯戊基、6-氯己基、二氟甲基、三氟甲基等)、C2-C7的鏈烯基(乙烯基、烯丙基、2-丙烯基、異丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基等)、二環(huán)[2，2，1]庚-2-基或C3-C8的環(huán)烷基(環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等)，優(yōu)選四氫呋喃基、C3-C6烷基或C4-C6環(huán)烷基，更優(yōu)選環(huán)戊基；A表示下列基團(tuán) 或 [其中R4表示C1-C4的直鏈或支鏈烷基(甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等)]，優(yōu)選 或 更優(yōu)選 Y表示-O-、-S-、-O-N＝CH-、-NR5[其中R5表示氫原子、C1-C4的直鏈或支鏈烷基(甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等)或吡啶基甲基]或單鍵，優(yōu)選-O-、-S-、-NR5-(R5如前所定義)或單鍵，更優(yōu)選-O-或-NR5-(其中R5如前所定義)；R3表示可帶有取代基的C1-C7直鏈或支鏈烷基(和前述相同)，取代基為一個(gè)以上選自下述基團(tuán)的取代基鹵原子(氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)、C1-C4的直鏈或支鏈烷氧基(甲氧基、異丙氧基、丁氧基等)、C1-C4的直鏈或支鏈烷硫基(甲硫基、異丙硫基、丁硫基等)、C1-C4的直鏈或支鏈烷基亞磺?；?甲亞磺酰基、異丙亞磺?；?、丁亞磺?；?、C1-C4的直鏈或支鏈烷基磺?；?甲磺酰基、異丙磺?；?、丁磺?；?、氰基、硝基、氨基、羥基、羧基、芐氧基、C1-C4?；?甲?；⒁阴；?、丙?；?、C2-C4的烷氧羰基(甲氧羰基、乙氧羰基等)、C1-C4的直鏈或支鏈烷氨基(甲氨基、異丙氨基、丁氨基等)、C2-C6的直鏈或支鏈二烷基氨基(二甲氨基、二乙氨基等)、 和 [其中R6、R8、R9各自獨(dú)立地表示氫原子或C1-C4的直鏈或支鏈烷基(甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等)；R7表示C1-C4的直鏈或支鏈烷基(甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等)]；取代基優(yōu)選為1個(gè)以上選自下列基團(tuán)的取代基鹵原子、C1-C4的烷氧基、羥基、C1-C4的烷氨基和C2-C6的二烷基氨基；或R3表示-(CH2)n-B，其中n表示0-4的整數(shù)，優(yōu)選0-2的整數(shù)，更優(yōu)選表示2；B各自表示可帶有取代的苯基、萘基或雜環(huán)基(噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌啶子基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、嗎啉基、嗎啉代、哌嗪基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、1，2，3，4-四氫化喹啉-2-基、5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶-6-基、吲哚基等含1-4個(gè)選自氧、硫、氮原子等雜原子的、環(huán)原子數(shù)總計(jì)為5-10的基團(tuán)，優(yōu)選噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌啶子基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、1，2，3，4-四氫化喹啉-2-基、吲哚基或5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶-6-基，更優(yōu)選吡啶基、哌啶基、哌啶子基、哌嗪基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基等含有1或2個(gè)氮原子作雜原子的六元雜環(huán)基。所述取代基為1個(gè)以上選自下述基團(tuán)的取代基鹵原子(氟、氯、溴、碘)、C1-C4的直鏈或支鏈烷基(甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等)、C1-C4的直鏈或支鏈烷氧基(甲氧基、異丙氧基、丁氧基等)、C1-C4的直鏈或支鏈烷硫基(甲硫基、異丙硫基、丁硫基等)、C1-C4的直鏈或支鏈烷基亞磺?；?甲亞磺?；惐麃喕酋；⒍喕酋；?、C1-C4的直鏈或支鏈烷基磺酰基(甲磺?；惐酋；?、丁磺?；?、氰基、硝基、氨基、羥基、羧基、C1-C4的?；?甲?；⒁阴；?、丙酰基等)、C2-C4的烷氧羰基(甲氧羰基、乙氧羰基等)、C1-C4的直鏈或支鏈烷氨基(甲氨基、異丙氨基、丁氨基等)、C2-C6的直鏈或支鏈二烷基氨基(二甲氨基、二乙氨基等)、 (其中R6、R7、R8和R9如前定義)、 [其中R10表示C1-C4的直鏈或支鏈烷基(甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等)；R11表示C3-C8的環(huán)烷基(環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等)或C1-C4的直鏈或支鏈烷基(甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等]以及吡啶基等；所述取代基優(yōu)選為1個(gè)以上選自下列基團(tuán)的取代基鹵原子、C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基、氰基、硝基、氨基、羥基、苯基及吡啶基；B優(yōu)選表示可帶有取代基(如前述)的雜環(huán)基(如前述)，特別優(yōu)選非取代的雜環(huán)基。
但是當(dāng)-A-Y-R3表示下式基團(tuán)時(shí)， R1和R2不同時(shí)表示甲基。
當(dāng)R3表示-(CH2)n-B(n如前述定義)、B表示含有1個(gè)以上作為雜原子的氮原子的雜環(huán)基時(shí)，上述通式(I)的化合物可以N-氧化物衍生物的形式存在。
另外，上述通式(I)的化合物的鹽類優(yōu)選為生理上許可的鹽類，如可列舉鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無(wú)機(jī)酸鹽，以及草酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、安息香酸鹽、甲磺酸鹽、對(duì)-甲苯磺酸鹽等有機(jī)酸鹽。因?yàn)槭?I)化合物、其N-氧化物衍生物及其鹽可以以水合物或溶劑化物的形式存在，故這些水合物和溶劑化物也包括在本發(fā)明的化合物內(nèi)。溶劑化物的溶劑可列舉甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷等。
另外，上述通式(I)的化合物含有不對(duì)稱碳原子，故有異構(gòu)體存在。這些異構(gòu)體也包括在本發(fā)明中。
本發(fā)明的化合物例如可用下述方法制得。制備方法1 (其中R1、R2、R3、A及Y如上所定義，X1表示鹵原子。)上述反應(yīng)在無(wú)溶劑條件下，或者在非質(zhì)子極性溶劑中，在有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿存在下，在0-150℃溫度下進(jìn)行。非質(zhì)子極性溶劑例如丙酮、甲基乙基酮等酮類，苯、甲苯等芳烴類，乙醚、四氫呋喃、二噁烷等醚類、乙酸乙酯、乙酸異丁酯等乙酸酯類，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，二甲亞砜，N-甲基吡咯烷酮等；有機(jī)堿例如三乙胺、吡啶、N，N-二乙基苯胺等；無(wú)機(jī)堿例如碳酸鈉、氫化鈉等。
此外，作為上述反應(yīng)的原料的通式(II)的化合物，例如可由按特開(kāi)昭50-157360號(hào)公報(bào)等所述的方法制得的下述通式(III)的化合物出發(fā)，按下述反應(yīng)制得 (其中R1和R2如前所定義。)制備方法2A為下式基團(tuán) 或 ，Y為-O-、-S-、-O-N＝CH-或-NR5-(R5如前所定義)時(shí)，下述通式(V)的化合物可用下述方法制得 (其中R1、R2、R3和Y如前所定義，X2表示氧原子或硫原子。)上述反應(yīng)在無(wú)溶劑條件下，或在非質(zhì)子性極性溶劑中，在有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿存在下，于0-150℃溫度下進(jìn)行，非質(zhì)子性極性溶劑例如丙酮、甲基乙基酮等酮類，苯、甲苯等芳烴類，乙醚、四氫呋喃、二噁烷等醚類，乙酸乙酯、乙酸異丁酯等乙酸酯類，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，二甲亞砜，N-甲基吡咯烷酮等；有機(jī)堿例如三乙胺、吡啶、N，N-二乙基苯胺等；無(wú)機(jī)堿例如碳酸鈉、氫化鈉等。
另外，作為上述反應(yīng)的原料的上述通式(IV)的化合物可由制法1的原料(II)出發(fā)，按下述反應(yīng)制得 (其中R1、R2和X2如前所定義。)本發(fā)明化合物用作治療劑時(shí)，可單獨(dú)給藥，或與可藥用載體結(jié)合給藥。其組成根據(jù)化合物的溶解度、化學(xué)性質(zhì)、給藥途徑、給藥方案等確定。
例如，制成顆粒劑、散劑、片劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、糖漿劑、乳劑、懸浮劑或溶液劑等劑型，可任選經(jīng)口給藥、以注射劑形式靜脈內(nèi)給藥、肌內(nèi)給藥或皮下給藥。
還可制成注射用粉末，用時(shí)配制使用。也可以將適于經(jīng)口、經(jīng)腸、非經(jīng)口或局部給藥的藥用有機(jī)或無(wú)機(jī)的固體或液體載體或稀釋劑與本發(fā)明的化合物共同使用。制造固形制劑時(shí)使用的賦形劑例如可采用乳糖、蔗糖、淀粉、滑石粉、纖維素、糊精等。經(jīng)口給藥的液體制劑，即乳劑、糖漿劑、懸浮劑、液體劑等含有一般常用的惰性稀釋劑，如水或植物油等。這種制劑除惰性稀釋劑外，還可含有輔劑，如濕潤(rùn)劑、懸浮輔助劑、甜味劑、芳香劑、著色劑或防腐劑等。也可制成液體制劑，包含在如明膠等可在體內(nèi)崩解的物質(zhì)的膠囊中。用于制造非經(jīng)口給藥的制劑，即注射劑等的溶劑或懸浮劑等，可列舉丙二醇、聚乙二醇、芐醇、油酸乙酯、卵磷脂等。制劑的調(diào)制方法可按常規(guī)方法進(jìn)行。
在經(jīng)口給藥時(shí)，對(duì)成人的臨床給藥量一般為0.01-1000mg/日本發(fā)明的化合物，優(yōu)選為0.01-100mg/日，當(dāng)然更優(yōu)選按照年齡、病情、病癥及是否有同時(shí)給藥等進(jìn)行適量增減。前述日劑量的本發(fā)明化合物藥劑，可一日一次，或分成適當(dāng)間隔一日分兩次或三次給藥，也可分段給藥。
另外，以注射劑形式使用時(shí)，對(duì)于成人的優(yōu)選日劑量為0.001-100mg本發(fā)明化合物，可連續(xù)給藥或分段給藥。實(shí)施例下面用實(shí)施例和試驗(yàn)例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行具體說(shuō)明，但只要不超出其要點(diǎn)，則本發(fā)明不限于下述實(shí)施例和試驗(yàn)例。實(shí)施例13-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-吡啶基甲氨基羰基)吡咯烷(表-1化合物NO.22)的合成將216mg 3-(氨甲基)吡啶和202mg三乙胺溶于5ml四氫呋喃中，在冰冷卻、攪拌下滴加545mg 1-氯甲酰基-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷溶于3ml四氫呋喃中形成的溶液。滴加完畢后，在室溫下持續(xù)攪拌6小時(shí)，接著傾入到冰水中，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。殘余物用硅膠柱色譜法純化，得到432mg標(biāo)題化合物。實(shí)施例23-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(乙氧羰基)吡咯烷(表-1化合物NO.4)的合成將460mg 3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷和214mg三乙胺溶于15ml二氯甲烷中，用冰浴冷卻，攪拌下滴加229mg氯甲酸乙酯。滴加完畢后，在室溫下持續(xù)攪拌1小時(shí)，然后傾入到冰水中，用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。殘余物用硅膠柱色譜法純化，得到492mg標(biāo)題化合物。實(shí)施例3按實(shí)施例1、2的方法，合成下面表1的化合物。 表-1 表-1(續(xù)) 表-1(續(xù))表4表-1(續(xù)) 表-1(續(xù)) 表-1(續(xù)) 對(duì)為無(wú)定形固體、油狀物的上述化合物(用上面表-1化合物的編號(hào)NO.表示)，下面示出它們的NMR譜。No.11H NMR(CDCl3)δppm1.48(s，9H)，1.53-1.69(m，2H)，1.73-2.00(m，7H)，2.14-2.28(m，1H)，3.16-3.86(m，5H)，3.83(s，3H)，4.70-4.81(m，1H)，6.73-6.85(m，3H)No.21H NMR(CDCl3)δppm1.28(s，9H)，1.50-1.68(m，2H)，1.73-2.04(m，7H)，2.13-2.33(m，1H)，3.16-4.10(m，5H)，3.83(s，3H)，4.71-4.80(m，1H)，6.71-6.85(m，3H)No.3
1H NMR(CDCl3)δppm1.52-1.65(m，2H)，1.76-2.05(m，7H)，2.18-2.36(m，1H)，3.24-3.92(m，5H)，3.82(s，3H)，4.72-4.79(m，1H)，5.16(s，2H)，6.74-6.83(m，3H)，7.24-7.38(m，5H)No.41H NMR(CDCl3)δppm1.24-1.31(m，3H)，1.54-1.70(m，2H)，1.74-2.04(m，7H)，2.18-2.32(m，1H)，3.22-3.90(m，5H)，3.83(s，3H)，4.12-4.22(m，2H)，4.77(m，1H)，6.74-6.84(m，3H)No.51H NMR(CDCl3)δppm1.08(brs，9H)，1.54-2.38(m，10H)，2.21(brs，2H)，3.22-4.06(m，5H)，3.83(s，3H)，4.70-4.80(m，1H)，6.75-6.81(m，3H)No.61H NMR(CDCl3)δppm0.90-0.98(m，3H)，1.34-2.04(m，13H)，2.18-2.32(m，1H)，3.24-3.92(m，5H)，3.82(s，3H)，4.08-4.13(m，2H)，4.76(m，1H)，6.74-6.83(s，3H)No.71H NMR(CDCl3)δppm1.56-1.70(m，2H)，1.76-2.42(m，8H)，3.24-3.94(m，5H)，3.83(brs，3H)，4.70-4.80(m，1H)，6.71-6.82(m，3H)，7.38-7.43(m，3H)，7.54-7.56(m，2H)No.8
1H NMR(CDCl3)δppm1.48(s，9H)，1.80-2.28(m，4H)，3.15-4.09(m，9H)，3.84(s，3H)，4.89-5.00(m，1H)，6.73(brs，1H)，6.84(brs，2H)No.91H NMR(CDCl3)δppm1.56-2.44(m，10H)，3.28-4.16(m，5H)，3.82和3.84(一對(duì)單峰，3H)，4.72-4.80(m，1H)，6.70-6.83(m，3H)，7.32-7.40(m，1H)，7.86-7.92(m，1H)，8.64-8.69(m，1H)，8.81(m，1H)No.101H NMR(CDCl3)δppm1.56-2.42(m，10H)，3.26-4.08(m，5H)，3.66(brs.2H)，3.83(brs，3H)，4.75(m，1H)，6.72-6.84(m，3H)，7.24-7.30(m，1H)，7.68-7.74(m，1H)，8.50-8.52(m，2H)No.121H NMR(CDCl3)δppm1.53-1.68(m，2H)，1.75-2.00(m，7H)，2.15-2.28(m，1H)，2.85(s，6H)，3.18-3.31(m，1H)，3.39(t，1H，J＝9Hz)，3.46-3.61(m，2H)，3.70(d-d，1H，J＝7and 9Hz)，3.83(s，3H)，4.71-4.80(m，1H)，6.74-6.84(m，3H)No.131H NMR(CDCl3)δppm1.51-1.70(m，2H)，1.75-2.04(m，7H)，2.18-2.34(m，1H)，3.23-3.53(m，3H)，3.58-3.96(m，2H)，3.83(s，3H)，4.68-4.80(m，1H)，5.18(s，2H)，6.70-6.84(m，3H)，7.26-7.35(m，1H)，7.73(m，1H)，8.57(m，1H)，8.65(m，1H)No.171H NMR(CDCl3)δppm1.51-1.70(m，2H)，1.75-2.09(m，7H)，2.20-2.35(m，1H)，3.25-3.53(m，3H)，3.63-3.75(m，1H)，3.80-3.93(m，1H)，3.83(s，3H)，4.71-4.81(m，1H)，5.13(brs，2H)，6.70-6.86(m，3H)，7.27(m，2H)，8.16(m，1H)，8.28(m，1H)No.181H NMR(CDCl3)δppm1.54-2.08(m，9H)，2.22-2.36(m，1H)，3.28-3.92(m，5H)，3.83(s，3H)，4.76(m，1H)，5.12(brs，2H)，6.75-6.84(m，3H)，7.27-7.32(m，2H)，8.17-8.21(m，2H)No.191H NMR(CDCl3)δppm1.56-2.12(m，9H)，2.24-2.36(m，1H)，3.30-3.90(m，5H)，3.83(s，3H)，4.77(m，1H)，5.19(brs，2H)，6.76-6.86(m，3H)，7.26-7.30(m，2H)，8.57-8.61(m，2H)No.201H NMR(CDCl3)δppm1.56-2.06(m，9H)，2.14-2.28(m，1H)，3.16-3.90(m，5H)，3.81(s，3H)，4.68-4.76(m，1H)，6.61-6.78(m，3H)，7.48-7.56(m，1H)，8.13-8.16(m，1H)，8.94(brs，1H)，9.10(brs，1H)No.211H NMR(CDCl3)δppm1.56-2.16(m，9H)，2.30-2.40(m，1H)，3.30-3.48(m，1H)，3.64-4.26(m，4H)，3.83(brs，3H)，4.74-4.80(m，1H)，6.77-6.83(m，3H)，8.52-8.56(m，1H)，8.62-8.66(m，1H)，9.17(s，1H)No.231H NMR(CDCl3)δppm1.56-2.18(m，9H)，2.26-2.42(m，1H)，3.34-4.16(m，5H)，3.83(s，3H)，4.72-4.80(m，1H)，6.78-6.88(m，3H)，7.32(m，1H)，7.55-7.60(m，1H)，8.47(m，2H)No.241H NMR(CDCl3)δppm1.50-1.70(m，2H)，1.73-2.04(m，7H)，2.20-2.35(m，1H)，3.25-3.59(m，3H)，3.66-3.78(m，1H)，3.83(s，3H)，3.86-3.96(m，1H)，4.70-4.79(m，1H)，5.28(brs，2H)，6.71-6.84(m，3H)，7.16-7.26(m，1H)，7.39(t，1H，J＝7Hz)，7.65-7.74(m，1H)，8.58(m，1H)，8.65(m，1H)No.251H NMR(CDCl3)δppm1.56-2.16(m，9H)，2.28-2.44(m，1H)，3.34-4.06(m，5H)，3.84(s，3H)，4.74-4.80(m，1H)，6.77-6.83(m，3H)，7.23-7.27(m，2H)，8.06-8.09(m，1H)，8.19(s，1H)No.261H NMR(CDCl3)δppm1.50-1.70(m，2H)1.75-2.10(m，7H)，2.22-2.40(m，1H)，3.30-3.62(m，3H)，3.68-3.83(m，1H)，3.84(s，3H)，3.89-4.00(m，1H)，4.70-4.81(m，1H)，5.44(brs，2H)，6.74-6.86(m，3H)，7.20-7.35(m，2H)，7.36-7.45(m，1H)，8.25(m，1H)No.27(非對(duì)映體混合物)1H NMR(CDCl3)δppm1.52-2.40(m，17H)，2.27和2.29(一對(duì)單峰，3H)，2.78-2.94(m，2H)，3.24-4.08(m，7H)，3.83(s，3H)，4.72-4.80(m，1H)，6.75-6.86(m，3H)No.281H NMR(CDCl3)δppm1.56-1.72(m，2H)，1.76-1.94(m，6H)，2.04-2.16(m，1H)，2.33-2.42(m，1H)，3.34-3.93(m，5H)，3.83(s，3H)，4.73-4.80(m，1H)，6.32-6.38(m，2H)，6.75-6.86(m，3H)，7.72-7.77(m，2H)No.291H NMR(CDCl3)δppm1.51-1.69(m，2H)，1.74-2.01(m，7H)，2.15-2.30(m，1H)，2.29(s，3H)，2.31(s，3H)，2.60(m，2H)，3.22-3.50(m，3H)，3.57-3.72(m，1H)，3.75-3.91(m，1H)，3.82(s，3H)，4.22(t，2H，J＝5Hz)，4.70-4.80(m，1H)，6.71-6.84(m，3H)No.30
1H NMR(CDCl3)δppm1.51-1.69(m，2H)，1.74-2.05(m，7H)，2.19-2.34(m，1H)，2.80(brs，1H)，3.23-3.74(m，7H)，3.83(s，3H)，4.23-4.31(m，2H)，4.70-4.81(m，1H)，6.72-6.85(m，3H)No.311H NMR(CDCl3)δppm1.30-1.37(m，6H)，1.54-1.68(m，2H)，1.78-2.04(m，7H)，2.20-2.32(m，1H)，3.10-3.18(m，1H)，3.24-3.50(m，3H)，3.60-3.68(m，1H)，3.83(s，3H)，4.00-4.16(m，4H)，4.72-4.80(m，1H)，6.75-6.83(m，3H)No.321H NMR(CDCl3)δppm1.56-2.06(m，9H)，2.18-2.30(m，1H)，2.72-2.96(m，2H)，3.24-3.92(m，7H)，3.83(s，3H)，3.85(s，3H)，3.86(s，3H)，4.40(s，2H)，4.72-4.80(m，1H)，6.59(s，1H)，6.62(s，1H)，6.77-6.86(s，3H)No.331H NMR(CDCl3)δppm1.56-2.06(m，9H)，2.16-2.32(m，1H)，2.81(s，3H)，3.22-3.36(m，1H)，3.43(t，1H，J＝9Hz)，3.54-3.60(m，2H)，3.72-3.81(m，1H)，3.83(s，3H)，4.43(d，1H，J＝12Hz)，4.50(d，1H，J＝12Hz)，4.72-4.80(m，1H)，6.75-6.84(m，3H)，7.25-7.30(m，1H)，7.68-7.71(m，1H)，8.52-8.56(m，2H)No.34(非對(duì)映體混合物)
1H NMR(CDCl3)δppm1.56-2.08(m，10H)，2.18-2.36(m，2H)，3.20-3.94(m，10H)，3.83(s，3H)，4.72-4.80(m，1H)，6.76-6.84(m，3H)，7.16-7.19(m，2H)，8.53-8.55(m，2H)No.351H NMR(CDCl3)δppm1.90-2.10(m，1H)，2.19-2.33(m，1H)，3.24-3.51(m，3H)，3.60-3.95(m，2H)，3.87(s，6H)，5.18(brs，2H)，6.70-6.86(m，3H)，7.27-7.34(m，1H)，7.68-7.76(m，1H)，8.57(m，1H)，8.65(m，1H)No.361H NMR(CDCl3)δppm1.56-2.06(m，9H)，2.16-2.28(m，1H)，3.12-3.88(m，7H)，3.83(s，3H)，4.48(t，2H，J＝7Hz)，4.75(m，1H)，6.72-6.83(m，3H)，7.10-7.24(m，2H)，7.54-7.64(m，1H)，8.54(m，1H)No.371H NMR(CDCl3)δppm1.56-2.12(m，9H)，2.22-2.38(m，1H)，3.50-3.58(m，3H)，3.68-3.94(m，2H)，3.83(s，3H)，4.77(m，1H)，5.16(brs，2H)，6.76-6.85(m，3H)，7.12-7.21(m，1H)，7.31-7.33(m，1H)，8.34-8.38(m，1H)No.381H NMR(CDCl3)δppm1.51-1.68(m，2H)，1.73-2.04(m，7H)，2.19-2.33(m，1H)，3.23-3.52(m，3H)，3.57-3.92(m，2H)，3.83(s，3H)，4.70-4.80(m，1H)，5.15(brs，2H)，6.70-6.84(m，3H)，7.29-7.36(m，1H)，7.67-7.74(m，1H)，8.42(m，1H)No.391H NMR(CDCl3)δppm1.50-1.71(m，2H)，1.74-2.11(m，7H)，2.23-2.40(m，1H)，3.30-3.64(m，3H)，3.70-3.85(m，1H)，3.84(s，3H)，3.90-4.05(m，1H)，4.71-4.83(m，1H)，6.73-6.85(m，3H)，7.33(t，1H，J＝9Hz)，7.76(t，1H，J＝9Hz)，8.14(d，1H，J＝9Hz)，8.43(d，1H，J＝9Hz)，8.64(brs，1H)No.401H NMR(CDCl3)δppm1.56-2.16(m，9H)，2.28-2.42(m，1H)，3.32-4.28(m，5H)，3.83(brs，3H)，4.72-4.78(m，1H)，5.56和5.57(一對(duì)單峰，2H)，6.71-6.84(m，3H)，7.26-7.34(m，1H)，7.72-7.76(m，1H)，8.54-8.62(m，1H)，8.65-8.69(m，1H)No.411H NMR(CDCl3)δppm1.56-2.18(m，9H)，2.32-2.42(m，1H)，3.32-3.46(m，1H)，3.54-3.66(m，1H)，3.72-3.90(m，2H)，3.83(s，3H)，3.94-4.06(m，1H)，4.48(brs，1H)，4.60(s，2H)，4.72-4.80(m，1H)6.75-6.85(m，3H)，7.28-7.30(m，1H)，8.02(s，1H)No.421H NMR(CDCl3)δppm1.56-2.08(m，9H)，2.22-2.36(m，1H)，3.26-3.56(m，3H)，3.66-3.96(m，2H)，3.83(s，3H)，4.72-4.80(m，1H)5.50和5.51(一對(duì)單峰，2H)，6.75-6.84(m，3H)，7.46-7.53(m，1H)，7.58-7.66(m，1H)，9.14-9.16(m，1H)No.431H NMR(CDCl3)δppm1.56-2.10(m，9H)，2.20-2.36(m，1H)，3.28-3.56(m，3H)，3.70-3.96(m，2H)，3.83(s，3H)，4.77(m，1H)，5.32和5.33(一對(duì)單峰，2H)，6.75-6.84(m，3H)，8.53-8.56(m，2H)，8.70-8.71(m，1H)No.441H NMR(CDCl3)δppm1.50-1.70(m，2H)，1.74-2.04(m，7H)，2.18-2.40(m，1H)，2.24(brs，3H)，3.22-3.92(m，5H)，3.82(brs，6H)，4.70-4.80(m，1H)，5.10(brs，2H)，6.08(brs，1H)，6.69-6.84(m，3H)No.451H NMR(CDCl3)δppm1.50-1.69(m，2H)，1.75-2.03(m，7H)，2.18-2.30(m，1H)，3.23-3.93(m，5H)，3.82(s，3H)，4.70-4.80(m，1H)，5.02(brs，2H)，6.46(m，1H)，6.70-6.84(m，3H)，7.39(m，1H)，7.48(m，1H)No.461H NMR(CDCl3)δppm1.56-2.12(m，9H)，2.22-2.38(m，1H)，3.30-3.58(m，3H)，3.68-3.96(m，2H)，3.84(s，3H)，4.74-4.80(m，1H)，5.27(brs，2H)，6.76-6.85(m，3H)，8.02(m，1H)，8.17-8.19(m，1H)，8.41-8.43(m，1H)實(shí)施例4(+)-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-吡啶基甲氧羰基)吡咯烷及(-)-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-吡啶基甲氧羰基)吡咯烷的制備對(duì)145mg(±)-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-吡啶基甲氧羰基)吡咯烷(表-1化合物NO.13)采用旋光異構(gòu)體分離柱CHIRALPAKAS(グイセル化學(xué)工業(yè)制)用HPLC法(洗脫液乙醇/己烷＝10/90)進(jìn)行分離，得到64mg(+)-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-吡啶基甲氧羰基)吡咯烷(化合物NO.47)，[α]D25＝+22.3°(c0.91，甲醇)，以及61mg(-)-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-吡啶基甲氧羰基)吡咯烷(化合物NO.48)，[α]D25＝-23.7°(c1.02，甲醇)。實(shí)施例5按實(shí)施例1、2的方法，合成下面表-1的化合物。表-1(續(xù)) 表-1(續(xù)) 表-1(續(xù)) 表-1中，Me表示甲基，Et表示乙基，Bun表示正丁基，But表示叔丁基。No.491H NMR(CDCl3)δppm1.50-2.10(m，9H)，2.20-2.38(m，1H)，3.2-3.7(m，4H)，3.8(m，1H)，3.82(s，3H)，4.23-4.57(m，4H)，4.60-4.83(m，1H)，6.63-6.93(m，3H)，7.20-7.40(m，2H)，7.57-7.76(m，2H)，8.40-8.68(m，4H)No.501H NMR(CDCl3)δppm1.49-2.10(m，9H)，2.20-2.36(m，1H)，2.9-3.8(m，9H)，3.83(s，3H)，4.73(s，2H)，4.70-4.80(m，1H)，6.70-6.85(m，3H)，6.80(dd，1H)，7.41(d，1H)，8.43(d，1H)No.51
1H NMR(CDCl3)δppm1.49-1.71(m，2H)，1.74-2.09(m，7H)，2.20-2.36(m，1H)，3.2-4.1(m，5H)，3.82(s，3H)，4.20(s，2H)，4.69-4.79(m，1H)，6.69-6.84(m，3H)，7.19-7.41(m，5H)No.521H NMR(CDCl3)δppm1.53-1.70(m，2H)，1.75-2.08(m，7H)，2.20-2.38(m，1H)，3.2-4.1(m，5H)，3.82(s，3H)，4.13(m，2H)，4.65(m，2H)，4.70-4.80(m，1H)，6.70-6.85(m，3H)，7.25-7.43(m，5H)No.531H NMR(CDCl3)δppm0.94(t，3H)，1.39(m，2H)，1.51-2.09(m，11H)，2.23-2.35(m，1H)，2.77(t，2H)，3.25-3.48(m，3H)，3.55-3.66(m，1H)，3.8(m，1H)，3.83(s，3H)，4.44(d，2H)，4.53(t，1H)，4.69-4.79(m，1H)，6.73-6.85(m，3H)，7.11(d，1H)，7.60(dd，1H)，8.44(d，1H)No.541H NMR(CDCl3)δppm1.53-1.70(m，2H)，1.75-2.08(m，7H)，2.19-2.35(m，1H)，3.00(m，3H)，3.20-3.51(m，5H)，3.55-3.90(m，2H)，3.83(s，3H)，4.57(m，2H)，4.70-4.81(m，1H)，6.70-6.85(m，3H)No.551H NMR(CDCl3)δppm1.52-1.74(m，2H)，1.75-2.07(m，7H)，2.17(s，3H)，2.20-2.38(m，1H)，3.1-3.9(m，5H)，3.83(s，3H)，4.63-4.93(m，3H)，6.54-6.84(m，3H)，7.27(m，1H)，7.75(m，1H)，8.47-8.63(m，2H)No.561H NMR(CDCl3)δppm1.47-1.74(m，2H)，1.74-2.10(m，7H)，2.18-2.37(m，1H)，3.18-3.53(m，3H)，3.58-3.94(m，2H)，3.80(s，3H)，4.54(d，2H)，4.70-4.80(m，1H)，5.84(t，1H)，6.73-6.83(m，3H)，7.15(m，1H)，7.30(m，1H)，7.62(m，1H)，8.49(m，1H)No.571H NMR(CDCl3)δppm1.50-1.70(m，2H)，1.72-2.04(m，7H)，2.18-2.34(m，1H)，3.01(t，2H)，3.22-3.85(m，7H)，3.83(s，3H)，4.68-4.79(m，1H)，5.34(t，1H)，6.73-6.83(m，3H)，7.08-7.20(m，2H)，7.57-7.64(m，1H)，8.50(m，1H)No.591H NMR(CDCl3)δppm1.47-2.15(m，9H)，2.22-2.42(m，1H)，3.28-4.03(m，5H)，3.83(s，3H)，4.70-4.80(m，1H)，6.61(bs，1H)，6.75-6.85(m，3H)，7.22(m，1H)，8.09(m，1H)，8.24(m，1H)，8.48(m，1H)No.601H NMR(CDCl3)δppm1.48-1.70(m，2H)，1.70-2.05(m，7H)，2.16-2.33(m，1H)，2.98(t，2H)，3.16-3.33(m，3H)，3.45-3.75(m，4H)，3.81(s，3H)，4.37(t，1H)，4.70-4.80(m，1H)，6.65-6.95(m，3H)，7.00(m，1H)，7.06-7.23(m，2H)，7.35(m，1H)，7.62(m，1H)，8.67(bs，1H)No.621H NMR(CDCl3)δppm1.50-1.70(m，2H)，1.75-2.05(m，7H)，2.18-2.35(m，1H)，2.81(t，2H)，3.23-3.55(m，6H)，3.59(s，3H)，3.70-3.87(m，1H)，3.83(s，3H)，4.45(t，1H)，4.70-4.80(m，1H)，5.92(m，1H)，6.05(m，1H)，6.57(m，1H)，6.73-6.83(m，3H)No.631H NMR(CDCl3)δppm1.52-1.70(m，2H)，1.74-2.07(m，7H)，2.18-2.39(m，1H)，3.3-3.8(m，5H)，3.83(s，3H)，4.56(m，1H)，4.63(d，2H)，4.70-4.80(m，1H)，6.73-6.83(m，3H)，6.92-7.00(m，2H)，7.22(m，1H)No.641H NMR(CDCl3)δppm1.53-1.72(m，2H)，1.75-2.23(m，7H)，2.30-2.47(m，1H)，3.47-3.66(m，3H)，3.79(m，1H)，3.84(s，3H)，3.98(m，1H)，4.73-4.83(m，1H)，6.27(bs，1H)，6.78-6.86(m，3H)，8.48(s，2H)另外，可按實(shí)施例1、2的方法合成的化合物的具體實(shí)例示于表-2中。 表-2 表-2(續(xù)) 表-2(續(xù)) 表-2(續(xù)) 表-2(續(xù)) 表-2(續(xù)) 表-2(續(xù)) 表-2(續(xù)) 表-2中，Me表示甲基，Et表示乙基，Pr表示丙基，Bu表示丁基。實(shí)施例6片劑的制造充分混合1000g良好粉碎的3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-吡啶基甲氧羰基)吡咯烷鹽酸鹽(表-1化合物N0.15)、5900g乳糖、2000g結(jié)晶纖維素、1000g低取代度的羥丙基纖維素、100g硬脂酸鎂，用直接壓片法制得每片100mg、內(nèi)含10mg前述化合物的素片。在該素片上加上糖衣或包膜，制得糖衣片及薄膜包衣片。實(shí)施例7膠囊劑的制造混合1000g良好粉碎的3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-吡啶基甲氧羰基)吡咯烷的對(duì)甲苯磺酸鹽(表-1化合物NO.14)、3000g玉米淀粉、6900g乳糖、1000g結(jié)晶纖維素、100g硬脂酸鎂，制得每膠囊為120mg、其中含有10mg前述化合物的膠囊劑。實(shí)施例8吸入劑的制造充分混合良好粉碎的5g 3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-吡啶基甲氨基羰基)吡咯烷(表-1化合物NO.22)、10g中等鏈長(zhǎng)的飽和脂肪酸甘油三酯、0.2g脫水山梨糖醇單油酸酯，將混合物以每份15.2mg的量稱取到5ml的氣溶膠用鋁容器中，然后對(duì)每一容器低溫填充84.8mg氟利昂12/114(1∶1混合物)，然后安裝每次噴射定量為10.0μl的接頭，制成在每個(gè)容器的5ml中含有5mg前述化合物的定量噴霧的吸入劑。
為說(shuō)明本發(fā)明化合物的用途，下面給出這些化合物的藥理試驗(yàn)結(jié)果。
表3中的咯利普蘭(rolipram)用前述結(jié)構(gòu)式表示，它對(duì)PDEIV具有特異抑制作用，Adv.Second Messenger Phosphoprotein Res.，22，1(1988)中有記載，該化合物本身已公開(kāi)于特開(kāi)昭50-157360中。試驗(yàn)例1對(duì)IV型磷酸二酯酶(PDE IV)酶活性的作用由單一單核細(xì)胞型細(xì)胞株U937細(xì)胞質(zhì)，按Nicholson等人的方法[Br.J.Pharmacol.，97，889(1989)]，用Q-瓊脂糖柱將酶進(jìn)行初步精制，按日高等的方法[Biochem.Med.，10，301(1974)]，以0.4μM3H-cAMP為底物，使之在0.1mg/mBSA、1mMEDTA、5mM MgCl2、50mM三羥甲基氨基甲烷緩沖液(pH8.0)中于30℃反應(yīng)15分鐘，所生成的3H-5’-AMP用陽(yáng)離子交換柱分離，通過(guò)測(cè)定放射能量測(cè)定酶活性。
添加試驗(yàn)化合物，添加在30℃保溫15分鐘后的底物，以未添加試驗(yàn)化合物時(shí)的反應(yīng)為100％，求出各濃度下的抑制率，用概率單位解析法求出表現(xiàn)50％抑制率的濃度(IC50)。表-3
本發(fā)明的化合物具有優(yōu)異的PDE IV抑制作用，對(duì)治療哮喘等有效。
權(quán)利要求
1.下述通式(I)所示的3-苯基吡咯烷衍生物、它的旋光對(duì)映體、它的鹽、它的N-氧化物衍生物、它的水合物或它的溶劑化物， 其中，R1表示C1-C4烷基；R2表示四氫呋喃基、C1-C7烷基、C1-C7的鹵代烷基、C2-C7的鏈烯基、二環(huán)[2，2，1]庚-2-基或C3-C8環(huán)烷基；A表示下列基團(tuán) 或 其中R4表示C1-C4烷基；Y表示-O-、-S-、-O-N＝CH-、-NR5-(其中R5表示氫原子、C1-C4烷基、C2-C4烷基羰基或吡啶基甲基)或單鍵；R3表示可帶有取代基的C1-C7烷基或-(CH2)n-B(其中n表示0-4的整數(shù)，B各自表示可帶有取代基的苯基、萘基或雜環(huán)基。但當(dāng)-A-Y-R3表示下式基團(tuán)時(shí)， R1和R2不同時(shí)表示甲基)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1為甲基，R2為環(huán)戊基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R3為-(CH2)n-B，其中n表示0-2的整數(shù)，B表示可帶有取代基的雜環(huán)基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R3為-(CH2)n-B，其中n表示1或2的整數(shù)，B表示含有1或2個(gè)作為雜原子的氮原子的六元雜環(huán)基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4的化合物，其中A為 或 Y為-O-、-S-、-NR5-或單鍵，其中R5表示氫原子、C1-C4烷基、C2-C4的烷基羰基或吡啶基甲基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4的化合物，其中A為 Y為-O-或-NR5-，其中R5表示氫原子、C1-C4烷基、C2-C4的烷基羰基或吡啶基甲基。
7.藥物組合物，其特征在于含有根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的化合物及藥理學(xué)上允許的載體。
8.抗哮喘藥，其特征在于含有根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的化合物。
全文摘要
下述通式(I)的3-苯基吡咯烷衍生物、它的旋光對(duì)映體、它的鹽、它的N-氧化物衍生物、它的水合物或溶劑化物(其中各基團(tuán)定義詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū))。所述衍生物具有優(yōu)異的磷酸二酯酶IV抑制作用，可用作哮喘等的治療藥。
文檔編號(hào)C07D207/08GK1121917SQ9510099
公開(kāi)日1996年5月8日 申請(qǐng)日期1995年3月8日 優(yōu)先權(quán)日1994年3月8日
發(fā)明者田中敏彥, 山本晃弘, 雨森晃 申請(qǐng)人:三菱化學(xué)株式會(huì)社