專利名稱：取代的膦酸酯類化合物、其制備方法及含有它們的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用二烷基苯酚部分取代的新的膦酸酯類化合物及其制備方法。本發(fā)明還涉及含有這些化合物的藥物組合物，和其在涉及活性氧自由基的疾病并且更具體地講在治療動(dòng)脈粥樣硬化方面的治療用途。
活性氧基涉及許多病理學(xué)，在下列病例中已經(jīng)牢固地確立了藥理及臨床證據(jù)(Halliwell，B.等人，“RoleofFreeRadicalsandCatalyticMetalIonsinHumanDiseaseanOverview”，MethodsEnzymol.186，1-85，1990)-炎性和免疫損傷(自體免疫疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)，-局部缺血/再灌注損傷，-放射損傷，-早熟老化，-帕金森病和早老性癡呆，-癌癥和抗癌治療，-與損傷的血液循環(huán)有關(guān)的病癥，如間歇性跛行、過(guò)量血小板凝聚、心肌梗塞形成和動(dòng)脈粥樣硬化。
在這些病理情況中抗氧化劑產(chǎn)品可用作治療劑。由本發(fā)明人所進(jìn)行的試驗(yàn)表明，式(Ⅰ)膦酸酯類化合物通過(guò)其二烷基苯酚和膦酸酯部分表現(xiàn)出有效的抗氧化劑活性，因此具備了這種治療潛能。
在動(dòng)脈粥樣硬化的特殊病例中，現(xiàn)已清楚地證明在LDL中含有的膽固醇是血漿膽固醇最能致動(dòng)脈粥樣化的形式。另一方面，目前的研究表明巨噬細(xì)胞對(duì)氧化的LDL的吸收會(huì)導(dǎo)致充脂類泡沫細(xì)胞(lipidladenfoamcell)的形成，這是動(dòng)脈粥樣硬化形成的第一步。許多流行病學(xué)研究現(xiàn)已經(jīng)牢固地確定高血膽固醇是冠心病的主要危險(xiǎn)因素。基于上述，可以假定降低膽固醇療法與抗氧化劑治療的結(jié)合可能比兩者之一更為有效。因此，具有血膽固醇過(guò)少和抗氧化劑雙重性能的藥物能夠極有效地治療動(dòng)脈粥樣硬化。
本發(fā)明的膦酸酯化合物(Ⅰ)類似于HMGCoA還原酶抑制劑(lovastatin，simvastatin)即用于人的有效的血膽固醇過(guò)少藥物，能夠明顯地抑制在人細(xì)胞系中膽固醇的合成。其抗氧化劑和血膽固醇過(guò)少的活性的結(jié)合賦予本發(fā)明的膦酸酯類化合物治療與升高的膽固醇含量和病理學(xué)上脂類氧化作用有關(guān)的疾病的潛能。此外，這些化合物的親脂性預(yù)示著它們將結(jié)合到LDL中，并保護(hù)這些粒子免受氧化性基團(tuán)的損害。
本發(fā)明化合物及其鹽、溶劑化物和水合物的一般結(jié)構(gòu)由式(Ⅰ)表示
其中-X1、X2可相同或不同，是直鏈或支鏈C1-C6烷基，-Y是O或S，-Z1、Z2可相同或不同，是-OR，其中R是H、直鏈或支鏈C1-C6烷基，-NR1R2，其中R1、R2可相同或不同，是H或直鏈或支鏈C1-C6烷基，-Z1、Z2可一起形成C2-C8亞烷基二氧基，-G是OH或其生物前體;
D是飽和或不飽和的C1-C11亞烷基鏈，其中一個(gè)或多個(gè)亞甲基可以被硫原子、氧原子、羰基代替;任意一個(gè)或多個(gè)亞甲基可以被一個(gè)或多個(gè)鹵原子(F、Cl或Br)、C1-6烷基、苯基、羥基或酰氧基取代。
優(yōu)選X1和X2相同，且為丁基，特別是叔丁基。
優(yōu)選Y是氧。
優(yōu)選Z1和Z2是相同的，特別是OR，其中R是H，或?yàn)橹辨溁蛑ф淐1-6烷基。較優(yōu)選Z1和Z2是相同的OR基，其中R是C1-6烷基，特別是甲基、乙基或異丙基。
優(yōu)選G是OH。
對(duì)G所定義的基團(tuán)OH的適宜的生物前體包括，例如OR3基，其中R3是直鏈或支鏈C1-C6烷基、全氟代C1-C6烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的芐基，適宜的生物前體還可以是R3-C(O)O-基、R3O-C(O)O-基、R3NH-C(O)O-基、R3C(O)OCH2O-基、R3-SO2O-基、其中R3如上所定義。
優(yōu)選的，D是A-C(O)-B，A-CH(OH)-B，A-CH2-B，(CH2)t-(CH＝CH)n-(CH2)t或S-(CH2)t，其中-A是(CH2)t，(CH＝CH)n-CH＝CX3，(CH2)t-CHX3，S-(CH2)t-(CH＝CH)n，S-CX4X5，(CH＝CH)n-CH＝CH-C(O)-CHX3，(CH2)p-CH＝CH-C(O)-CHX3，(CH2)t-C(O)-CHX3，S-(CH2)t-(CH＝CH)n-C(O)-CHX3，S-CX4X5-C(O)-CHX3，-(CH＝CH)n-CH＝CH-CH(OH)-CHX3，(CH2)p-CH＝CH-CH(OH)-CHX3，(CH2)t-CH(OH)-CHX3，S-(CH2)t-(CH＝CH)n-CH(OH)-CHX3，S-CX4X5-CH(OH)-CHX3，其中n是0、1或2，t是0至4的數(shù)字，p是1至3的數(shù)字，-X3是H、直鏈或支鏈C1-C6烷基、取代或未取代的苯基，-X4、X5可相同或不同，是H、直鏈或支鏈C1-C4烷基，-B是CH2、CH-X6、X6-C-X7，其中X6和X7可相同或不同，是鹵原子(F、Cl、Br)、直鏈或支鏈C1-C6烷基、取代或未取代的苯基;
當(dāng)A是(CH2)t、(CH＝CH)n-CH＝CX3、(CH2)t-CHX3、S-(CH2)t-(CH＝CH)n、S-CX4X5時(shí)，則B還是CH＝CH-(CH2)p，CH＝CH-CHX6、CH＝CH＝CX6X7，其中p和X6、X7如上所定義。
優(yōu)選D還可以是A′-CH(O-CO-X8)-B′，其中A′是(CH2)t，(CH＝CH)n-CH＝CX3，(CH2)t-CHX3，S-(CH2)t-(CH＝CH)n，S-CX4X5，B′是CH2，CH-X6，X6-C-X7，CH＝CH-(CH2)p，CH＝CH-CHX6，CH＝CH-CX6X7，其中t，n，p，X3，X4，X5，X6和X7如上所定義，X8是飽和或不飽和C1-C6烷基或鏈烯基鏈。
包括在式(Ⅰ)范圍內(nèi)的適宜的鹽包括，例如，基團(tuán)OR(在Z1/Z2中)的相應(yīng)的鹽，例如與堿金屬原子如鈉或鉀形成的鹽。
式(Ⅰ)化合物的制備方法本發(fā)明還涉及用于制備取代的膦酸酯類化合物(Ⅰ)的方法。
D是A-C(O)-BA是(CH2)t，(CH＝CH)n-CH＝CX3，(CH2)t-CHX3，S(CH2)t-(CH＝CH)n或S-CX4X5B是CH2，CH-X6或C-X6X7在

圖1中所描述的方法在于使市場(chǎng)上可買(mǎi)到的烷基膦酸酯Ⅲ與適當(dāng)?shù)膲A如正丁基鋰或二異丙基氨基鋰反應(yīng)。然后使如此形成的化合物Ⅲ的鋰鹽就地與適當(dāng)?shù)孽ア蚍磻?yīng)，生成取代的膦酸酯類化合物(Ⅰ)。該反應(yīng)在醚溶劑如二甲氧基乙烷或四氫呋喃(THF)，優(yōu)選在THF中，在-78℃至室溫(25℃)的溫度下進(jìn)行。
在圖2中所描述的另一方法在于使不飽和醛Ⅳ與起始化合物酮基膦酸酯Ⅴ縮合，用四氯化鈦和N-甲基嗎啉作縮合劑。該反應(yīng)在醚溶劑如四氫呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷，優(yōu)選THF中，在-30℃至溶劑沸點(diǎn)(對(duì)于THF為66℃)的溫度下進(jìn)行。得到其中A為(CH＝CH)n-CH＝CX3的式(Ⅰ)化合物?？梢酝ㄟ^(guò)使起始化合物酮基膦酸酯Ⅴ與過(guò)量堿或堿混合物反應(yīng)來(lái)制備其中A為(CH2)t-CHX3的式(Ⅰ)化合物。所述堿是氫化鈉、醇鈉、正丁基鋰或二異丙基氨基鋰。然后使如此形成的酮基膦酸酯Ⅴ的陰離子與鹵化物Ⅵ(其中Hal＝Br或Cl)反應(yīng)。該反應(yīng)在四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二噁烷、苯或甲苯中進(jìn)行。反應(yīng)溫度在0℃至所述溶劑沸點(diǎn)之間變化。
實(shí)施例1、2、3和4進(jìn)一步說(shuō)明圖2中描述的方法的實(shí)驗(yàn)情況。
關(guān)于縮合反應(yīng)，在B為CH2基團(tuán)的情況下，即當(dāng)位于膦酸酯官能團(tuán)α位的碳原子具有兩個(gè)質(zhì)子時(shí)，除了通過(guò)γ位的單縮合反應(yīng)形成的主反應(yīng)產(chǎn)物外，通過(guò)在α和γ位與二烷基苯酚基團(tuán)的雙縮合反應(yīng)還形成了副產(chǎn)物(參見(jiàn)實(shí)施例1和2)。在B＝CHX6或X6-C-X7的情況下，例如當(dāng)在α位沒(méi)有兩個(gè)質(zhì)子時(shí)，通過(guò)在γ位的單縮合反應(yīng)形成的化合物是唯一的反應(yīng)產(chǎn)物(參見(jiàn)實(shí)施例4和10)。
同樣，當(dāng)α位是完全未取代的(B＝CH2)時(shí)，除了通過(guò)單加成形成的主反應(yīng)化合物外，通過(guò)在α和γ位的雙加成還形成了副產(chǎn)物(參見(jiàn)實(shí)施例3)。
A是(CH＝CH)n-CH＝CH-C(O)-CHX3，(CH2)p-CH＝CH-C(O)-CHX3，(CH2)t-C(O)-CHX3，S(CH2)t-(CH＝CH)n-C(O)-CHX3或S-CX4X5-C(O)-CHX3B是CH2，CH-X6或C-X6X7在圖3中所描述的方法在于使式Ⅶ酯與酮基膦酸酯Ⅴ的二價(jià)陰離子在γ位縮合。該二價(jià)陰離子是通過(guò)Ⅴ與一當(dāng)量氫化鈉和過(guò)量較強(qiáng)的堿，例如正丁基鋰或二異丙基氨基鋰(LDA)在四氫呋喃中在-30℃至30℃溫度下的分步反應(yīng)而產(chǎn)生的。然后使過(guò)量二價(jià)陰離子與酯Ⅶ在-70℃至30℃的溫度下反應(yīng)，生成圖3所示的酮基膦酸酯(Ⅰ)。
在其結(jié)構(gòu)中具有兩個(gè)酮基的化合物(Ⅰ)在溶液中可處于與烯醇式的互變異構(gòu)平衡中?；衔?Ⅰ)的二酮和烯醇式是本發(fā)明的組成部分。
A是(CH2)t，(CH＝CH)n-CH＝CX3，(CH2)t-CHX3或S(CH2)t-(CH＝CH)n或S-CX4X5B是CH＝CH-CX6X7或CH＝CH-(CH2)p其中D是A-C(O)-B，其中A是(CH2)t，(CH＝CH)n-CH＝CX3，(CH2)t-CHX3，S(CH2)t-(CH＝CH)n或S-CX4X5，B是CH＝CX6X7或CH＝CH-(CH2)p的式(Ⅰ)化合物的制備方法在于使式Ⅷa或Ⅷb的醛與磷試劑反應(yīng)，磷試劑可以是式Ⅸ膦酸酯化合物或式Ⅹ鏻鹽
該反應(yīng)在醚溶劑，如二甲氧基乙烷或四氫呋喃中，在堿如氫化鈉或二異丙基氨基鋰的存在下進(jìn)行。
D是A-CH(OH)-B上述式(Ⅰ)的酮基膦酸酯類化合物可被還原為相應(yīng)的羥基膦酸酯衍生物。所述還原反應(yīng)可以用復(fù)合氫化物試劑如硼氫化鈉、硼氫化鋰、雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉、三甲氧基硼氫化鈉、氰基硼氫鈉進(jìn)行。
適宜的溶劑包括醚、四氫呋喃、甲苯、甲醇、乙醇、異丙醇。優(yōu)選的還原反應(yīng)條件是在甲醇中的硼氫化鈉，在-20℃至65℃的溫度下。
D是A′-CH(O-CO-X8)-B′可以用已知方法將上述羥基膦酸酯類化合物酯化為相應(yīng)的酰氧基-膦酸酯衍生物。適宜的反應(yīng)條件包括在叔胺如三乙胺或吡啶存在下將羥基膦酸酯類化合物與適當(dāng)?shù)乃狒?X8-CO)2O或適當(dāng)?shù)孽Ｂ萖8-CO-Cl加熱。所述反應(yīng)溫度可以在0℃至所述酰化劑沸點(diǎn)之間變化。
D是A-CH2-B，(CH2)t-(CH＝CH)n-(CH2)t，S-(CH2)t通過(guò)對(duì)甲苯磺酰腙衍生物與硼氫化鈉、氰基硼氫鈉或兒茶酚硼烷的還原反應(yīng)，可以將酮基膦酸酯類化合物(Ⅰ)還原為相應(yīng)的烷基膦酸酯類化合物和鏈烯基膦酸酯類化合物。
其中Z1＝Z2＝OH的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的膦酸類的制備可以通過(guò)相應(yīng)的膦酸酯類與溴三甲基硅烷反應(yīng)，生成雙(三甲基甲硅烷基)膦酸酯類化合物，使其就地與水或甲醇反應(yīng)。
起始化合物烷基膦酸酯類化合物Ⅲ是市場(chǎng)上可買(mǎi)到的。起始化合物酮基膦酸酯類化合物Ⅴ是根據(jù)已知的文獻(xiàn)方法制備的E.J.Corey和G.T.Kwiatkowski，J.Am.Chem.Soc.90，p.6816-6821(1968)和F.Mathey和P.Savignac，Tetrahedron34，p.649-654(1978)。
L＝Cl或OEtM＝Li或Cu新的式(Ⅰ)化合物的結(jié)構(gòu)通過(guò)紅外(IR)、質(zhì)譜(MS)和核磁共振(NMR)光譜學(xué)來(lái)測(cè)定?；衔锏募兌扔稍胤治龊统Ｒ?guī)的色譜法來(lái)確證薄層色譜法、氣液色譜法或高性能液相色譜法。
該專利申請(qǐng)中所用的縮寫(xiě)如下表中n-為正，i-為異-，sec為仲-，t為叔。在NMR光譜中，s為單峰，d為雙重峰，t為三重峰，m為多重峰。溫度按攝氏度計(jì)，熔點(diǎn)未經(jīng)校正。
通過(guò)所用的典型的合成方法實(shí)施例1至22進(jìn)一步描述本發(fā)明。
實(shí)施例11，5-雙(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-3-氧代-1，4-戊二烯-2-基膦酸二甲酯和4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-2-氧代-3-丁烯-1-基膦酸二甲酯在攪拌下將四氯化鈦(114.5g，0.6mol)滴加到保持在-20℃氮?dú)夥障碌?00ml無(wú)水四氫呋喃(THF)中。加入固體3，5-二叔丁基-4-羥基苯甲醛(58.7g，0.25mol)，然后加入200mlTHF，再加入2-氧代丙基膦酸二甲酯(50g，0.3mol)。最后緩慢加入N-甲基嗎啉(121.7g，1.2mol)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。加入冷水(200ml)并用1000ml乙醚萃取混合物。醚部分用水洗滌至達(dá)到中性pH，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)。用98/2氯仿/甲醇混合物通過(guò)硅膠色譜法進(jìn)行純化。
從柱上洗脫的第一個(gè)化合物(5.5g，4%)鑒定為1，5-雙(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-3-氧代-1，4-戊二烯-2-基膦酸二甲酯。
C35H51O6P 理論值 %C70.21 %H8.59 %P5.17實(shí)測(cè)值%C69.96%H8.55%P5.31
mp＝190-191℃.
IR(KBr)3620cm-1∶OH，1610∶C＝O，1580∶C＝C，1430和1420∶t-Bu，1240∶P＝O，1020∶P-O-CMS∶m/e＝599∶M++1，598∶M+，488∶M+-H-PO3Me2，367(100%)NMR(CDCl3)δ＝7.75(d，J＝26Hz，1H)Ph-CH＝C-P7.57(d，J＝16Hz，1H)Ph-CH＝CH-7.3和7.23(2s，各為2H)芳H6.60(d，J＝16Hz，1H)Ph-CH＝CH5.55和5.51(2s，各為1H)OH3.82(d，J＝11Hz，6H)P-O-CH31.40和1.34(2s，各為18H)t-C4H9通過(guò)IR、MS和NMR鑒定第二個(gè)化合物(36g，38%產(chǎn)率)為4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-2-氧代-3-丁烯-1-基膦酸二甲酯 mp＝107-109°(石油醚，80-95餾分)IR(KBr)3420cm-1∶OH，1650∶C＝O，1590∶C＝C，1420∶t-Bu，1260∶P＝O和1030∶P-O-C
MS(m/e)382M+，367M+-Me，272M+-HPO3Me2，259M+-CH2PO3Me2，151M+-CO-CH2-PO3Me2NMR(CDCl3)δ＝7.61(d，J＝16Hz，1H)Ph-CH＝CH7.42(s，2H)芳H6.73(d，J＝16Hz，1H)Ph-CH＝CH5.62(s，1H)OH3.81(d，J＝11Hz，6H)P-O-CH33.35(d，J＝22Hz，2H)CH2-P1.40(s，18H)t-C4H9C20H31O5P 理論值 %C62.81 %H8.17 %P8.10實(shí)測(cè)值%C62.63%H7.97%P8.24實(shí)施例21，5-雙(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-3-氧代-1，4-戊二烯-2-基膦酸二乙酯和4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-2-氧代-3-丁烯-1-基膦酸二乙酯在-15℃將四氯化鈦(137.1g，0.72mol)滴加到300ml無(wú)水THF中。加入3，5-二叔丁基-4-羥基苯甲醛(70.4g，0.30mol)，然后加入2-氧代丙基膦酸二乙酯(70g，0.36mol)。加入N-甲基嗎啉(145.8g，1.44mol)，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入200ml水和800ml乙醚進(jìn)行處理。醚相用水洗滌至中性pH，經(jīng)MgSO4干燥并蒸發(fā)。殘余物用98/2 CHCl3/MeOH作洗脫劑通過(guò)硅膠色譜法純化。
洗脫的第一個(gè)產(chǎn)物(15g，8%產(chǎn)率)被鑒定為1，5-雙(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-3-氧代-1，4-戊二烯-2-基膦酸二乙酯。
C37H55O6P 理論值 %C70.90 %H8.84 %P4.94實(shí)測(cè)值%C71.18%H8.67%P4.75mp＝174-175℃IR(KBr)3620cm-1OH，1640C＝O，1585C＝C，1430和1415t-Bu，1230P＝O和1030P-O-CMSm/e＝626M+，488M+-HPO3Et2，395(100%)NMR(CDCl3)δ＝7.7(d，J＝26Hz，2H)Ph-CH＝C-P7.59(d，J＝16Hz，2H)Ph-CH＝CH7.30和7.25(2s，各為2H)芳H6.63(d，J＝16Hz，2H)Ph-CH＝CH5.54和5.48(2s，各為1H)OH4.18(五重峰，J＝7Hz，4H)P-O-CH2-CH31.40和1.34(2s，各為18H)t-C4H91.34(t，J＝7Hz，6H)P-O-CH2-CH3
第二個(gè)產(chǎn)物被鑒定為4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-2-氧代-3-丁烯-1-基膦酸二乙酯(44g，36%產(chǎn)率)。
mp＝110-111℃(用80-95餾分的石油醚重結(jié)晶)。
IR(KBr)3620cm-1OH，1680C＝O，1590C＝C，1430和1415tBu，1240P＝O和1230P-O-CMS(m/e)411M+1，410M+，272M+-H-PO3Et2，259M+-CH2PO3Et2，57(100%)tBu+NMR(CDCl3)δ＝7.61(d，J＝16Hz，1H)Ph-CH＝CH7.40(s，2H)芳H6.74(d，J＝16Hz，1H)Ph-CH＝CH5.6(s，1H)OH4.16(m，4H)P-O-CH2-CH33.33(d，J＝23Hz，2H)CH2-P1.45(s，18H)t-C4H91.34(t，J＝7Hz，6H)P-O-CH2-CH3C22H35O5P 理論值 %C64.37 %H8.59 %P7.55實(shí)測(cè)值%C64.52%H8.65%P7.36
實(shí)施例31，5-雙(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-3-氧代-2-戊基膦酸二乙酯和4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-2-氧代-1-丁基膦酸二乙酯在氮?dú)夥障聦浠c(1.45g 60%礦物油分散體，36.25mmol)懸浮在己烷中，將己烷吸移出來(lái)并代之以60ml無(wú)水THF。加入2-氧代丙基膦酸二乙酯(7.0g，36mmol)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后冷卻到0℃，再加入正丁基鋰(37.5ml 1.6M溶液，60mmol)。最后加入3，5-二叔丁基-4-羥基芐基溴(9.0g，30.1mmol)的40ml THF溶液，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。通過(guò)在150ml 15% HCl與兩份150ml乙醚之間的分配進(jìn)行處理。醚相用碳酸氫鈉和飽和氯化鈉洗滌至中性pH。干燥并蒸發(fā)溶劑后，粗混合物用柱色譜法(SiO2，8/2 CHCl3/AcOEt)純化。
洗脫的第一個(gè)化合物(1.5g，8%產(chǎn)率)是1，5-雙(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-3-氧代-2-戊基膦酸二乙酯，mp＝60-61℃。
IR(KBr)3620cm-1OH，1710C＝O，1430t-Bu，1230P＝O和1010P-O-C
MSm/e＝630M+，493M+-HPO3Et2NMR(CDCl3)δ＝6.89(2s，各為2H)芳H5.09和5.03(2s)OH4.1(m，4H)P-O-CH2-CH33.5和3.25(2m，2H)Ph-CH2-CH-P3.04(txd，1H)Ph-CH2-CH(P)-CO2.9-2.4(2m，4H)Ph-CH2-CH2-CO-1.14和1.39(2s，各為18H)t-C4H91.32(2t，J＝7Hz，6H)P-O-CH2-CH3第二個(gè)化合物是4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-2-氧代-1-丁基膦酸二乙酯得到2.2g(18%產(chǎn)率)油狀物，其放置時(shí)緩慢固化。
IR(液膜)3620cm-1OH，1710C＝O，1430t-Bu，1250P＝O，1010P-O-CMSm/e＝412M+，274M-HPO3Et2NMR(CDCl3)δ＝6.89(s，2H)芳H5.1(s，1H)OH
4.14(m，4H)P-O-CH2CH33.05(d，J＝25Hz，2H)CH2-P2.94(m，2H)Ph-CH2-CH22.83(m，2H)Ph-CH2-CH21.42(s，18H)t-C4H91.32(t，J＝7Hz，6H)P-O-CH2-CH3實(shí)施例44-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1，1-二甲基-2-氧代-3-丁烯-1-基膦酸二乙酯 根據(jù)V.Roussis和D.F.Wiemer，J.Org.Chem，54，p.627-631(1989)的方法，合成1，1-二甲基-2-氧代-丙基膦酸二乙酯(bp＝60°/0.2mbar)。
向保持在0℃的20ml無(wú)水THF中依次加入TiCl4(1.72g，9mmol)、3，5-二叔丁基-4-羥基苯甲醛(0.9g，3.8mmol)、1，1-二甲基-2-氧代丙基膦酸二乙酯(1.0g，4.5mmol)、N-甲基嗎啉(1.82g，18mmol)，然后將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。按常規(guī)方式進(jìn)行處理，得到的油狀物通過(guò)柱色譜法(SiO2，8/2 CHCl3/AcOEt)純化。得到1.1g(68%產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。Mp＝91-92℃(石油醚40-60)。
IR(KBr)3440cm-1OH，1670C＝O，1590C＝C，1430和1410t-Bu，1210P＝O和1030P-O-CMSm/e＝439M++1，259M+-C(CH3)2-PO3Et2，57(100%)tBuNMR(CDCl3)δ＝7.66(d，J＝16Hz，1H)Ph-CH＝CH7.43(s，2H)芳H7.26(d，J＝16Hz，1H)Ph-CH＝CH5.55(s，1H)OH4.15(m，4H)P-O-CH2-CH31.50(d，J＝17Hz，6H)-C(CH3)2-P1.46(s，18H)t-C4H91.32(t，J＝7Hz，6H)P-O-CH2-CH3C24H39O5P 計(jì)算值 %C65.73 %H8.96 %P7.06實(shí)測(cè)值%C66.00%H8.98%P6.82實(shí)施例54-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-3-甲基-2-氧代-3-丁烯-1-基膦酸二乙酯 根據(jù)F.Mathey和P.Savignac，Tetrahedron34，p.649-654(1978)的方法，制備2-氧代丁基膦酸二乙酯(bp＝90°/0.6mbar)。
向保持在0℃的20ml無(wú)水THF中依次加入TiCl4(1.82g，9.6mmol)、3，5-二叔丁基-4-羥基苯甲醛(0.94g，4mmol)、2-氧代丁基膦酸二乙酯(1g，4.8mmol)和N-甲基嗎啉(1.86g，18.4mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后加熱回流1小時(shí)。經(jīng)常規(guī)處理和萃取后，粗反應(yīng)混合物通過(guò)柱色譜法(SiO2，8/2 CHCl3/AcOEt)純化。首先收集到少量未反應(yīng)的苯甲醛，然后得到0.35g(21%)標(biāo)題化合物。Mp＝97-101℃(石油醚40-60)。
IR(KBr)3400cm-1OH，1680C＝O，1610和1590C＝C，1440t-Bu，1250P＝O和1020PO-CMSm/e＝424M+，409M+-CH3，367M+-tBu，286M+-HPO3Et2，57(100%)tBu+NMR(CDCl3)δ＝7.56(s，1H)Ph-CH＝C7.33(s，2H)芳H5.5(s，1H)OH4.16(m，4H)P-O-CH2-CH33.51(d，J＝22Hz，2H)CH2-P2.1(s，3H)CH31.46(s，18H)t-C4H91.32(t，J＝7Hz，6H)P-O-CH2-CH3C23H37O5P 計(jì)算值 %C65.07 %H8.79 %P7.30實(shí)測(cè)值%C65.35%H8.58%P7.51
實(shí)施例64-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-3-(正丁基)-2-氧代-3-丁烯-1-基膦酸二甲酯 如實(shí)施例7中所述，將3，5-二叔丁基-4-羥基苯甲醛(3.65g，15mmol)、2-氧代庚基膦酸二甲酯(4.0g，18mmol)、TiCl4(6.84g，36mmol)和N-甲基嗎啉(7.27g，72mmol)的混合物在80ml無(wú)水THF中回流。經(jīng)柱色譜法(SiO2，8/2 CHCl3/AcOEt)純化得到1.2g(20%產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。Mp＝82-85°(石油醚40-60)。
MSm/e439M++1，438M+，381M+-C4H9，57(100%)tBuNMR(CDCl3)δ＝7.48(s，1H)Ph-CH＝C(C4H9)7.32(s，2H)芳H5.5(s，1H)OH3.81(d，J＝11Hz，6H)P-O-CH33.52(d，J＝22Hz，2H)CH2-P2.57(m，2H)CH2-C3H71.5-1.4(m，4H)CH2-(CH2)2-CH31.5(s，18H)t-C4H90.94(t，J＝7Hz，3H)(CH2)3-CH3
實(shí)施例74-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-2-氧代-3-苯基-3-丁烯-1-基膦酸二乙酯 用實(shí)施例5所述方法，以2-氧代-3-苯基丙基膦酸二乙酯(bp＝150°/0.5mbar)作膦酸酯試劑。在常規(guī)條件下通過(guò)柱色譜法(SiO2，8/2 CHCl3/AcOEt)分離出標(biāo)題化合物，產(chǎn)率約18%。
mp＝139-143℃IR(KBr)3500OH，1640C＝O，1610和1590C＝C，1430t-Bu，1230P＝O，1020P-O-C.
MSm/e＝486(100%)M+，348M+-HPO3Et2，335M+-CH2PO3Et2NMR(CDCl3)δ＝7.70(s，1H)Ph-CH＝C7.45-7.25(m，5H)C6H5-6.97(s，2H)芳H5.46(s，1H)OH4.15(m，4H)P-O-CH2-CH3
3.33(d，J＝22Hz，2H)CH2-P1.32(t，J＝7Hz，6H)P-O-CH2-CH31.23(s，18H)C4H9C28H39O5P 計(jì)算值 %C69.11 %H8.08 %P6.37實(shí)測(cè)值%C69.37%H8.11%P6.61實(shí)施例84-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1-甲基-2-氧代-3-丁烯-1-基膦酸二乙酯 如實(shí)施例5所述根據(jù)Mathey和Savignac方法，制備1-甲基-2-氧代丙基膦酸二乙酯。
使3，5-二叔丁基-4-羥基苯甲醛(7.19g，29mmol)、1-甲基-2-氧代丙基膦酸二乙酯(8.20g，35mmol)、TiCl4(13.47g，71mmol)、N-甲基嗎啉(14.34g，140mmol)的混合物在150ml無(wú)水THF中，在室溫反應(yīng)1小時(shí)，然后在回流溫度下反應(yīng)18小時(shí)。處理后，經(jīng)柱色譜法(SiO2，8/2 CHCl3/AcOEt)純化，得到4.7g(38%)標(biāo)題化合物。
mp＝92-94℃
NMR(CDCl3)δ＝7.63(d，J＝16Hz，1H)Ph-CH＝CH7.42(s，2H)芳H6.87(d，J＝16Hz，1H)Ph-CH＝CH5.6(s，1H)OH4.15(m，4H)P-O-CH2-CH33.53和3.46(兩組q，J＝24Hz和7Hz，1H)CH-P1.50-1.43(兩組d，J＝7Hz)CH-(P)-CH31.46(s，18H)C4H91.32(兩組t，J＝7Hz)P-O-CH2CH3實(shí)施例94-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-2-氧代-3-丁烯-1-基膦酸二甲酯 在氮?dú)夥?60℃下，將甲基膦酸二甲酯(3.17g，25.6mmol)加到正丁基鋰(16ml1.6M己烷溶液，25.6mmol)的15ml無(wú)水THF溶液中。將反應(yīng)混合物在-50℃攪拌30分鐘，使完全形成鋰陰離子(微混濁)。將混合物再冷卻至-60℃，并加入3，5-二叔丁基-4-羥基肉桂酸乙酯(2.6g，8.5mmol)的20ml無(wú)水THF溶液。使所得橙色混合物在室溫(25℃)攪拌18小時(shí)。加入10ml10% HCl溶液進(jìn)行水解，并將產(chǎn)物萃取到乙醚中。經(jīng)MgSO4干燥后，蒸發(fā)乙醚得到黃色固體。用40-60石油醚重結(jié)晶，得到3.0g(92%產(chǎn)率)4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-2-氧代-3-丁烯-1-基膦酸二甲酯。
mp＝107-109℃也可以通過(guò)使用正丁基鋰和LDA(二異丙基氨基鋰)的混合物作為堿來(lái)制得標(biāo)題化合物。在-60℃下向正丁基鋰(16ml1.6M溶液，25.6mmol)的20ml無(wú)水THF溶液中加入二異丙胺(0.86g，8.5mmol)。所得混合物在-40℃攪拌15分鐘，然后加入甲基膦酸二甲酯(2.11g，17mmol)。15分鐘后，加入3，5-二叔丁基-4-羥基肉桂酸乙酯(2.6g，8.5mmol)，將反應(yīng)混合物在室溫(25℃)攪拌15小時(shí)。加入10%HCl處理并萃取到乙醚中，得到3.10g(95%)4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-2-氧代-3-丁烯-1-基膦酸二甲酯。
mp＝107-109℃由這兩種方法之一所制備的化合物具有與實(shí)施例1所述同一產(chǎn)品相同的光譜數(shù)據(jù)。
C20H31O5P 理論值 %C62.81 %H8.17 %P8.10實(shí)測(cè)值%C62.56%H8.21%P8.24實(shí)施例106-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1，1-二甲基-2-氧代-3，5-己二烯-1-基膦酸二乙酯
向保持在0℃的15ml無(wú)水THF中加入TiCl4(1.23g，6.47mmol)、3，5-二叔丁基-4-羥基肉桂醛(0.7g，2.67mmol)、1，1-二甲基-2-氧代丙基膦酸二乙酯(0.72g，3.24mmol)和N-甲基嗎啉(1.31g，12.97mmol)。將反應(yīng)混合物在20℃攪拌1小時(shí)，然后在30℃攪拌1小時(shí)。處理后得到暗色油狀物，將其通過(guò)柱色譜法(SiO2，8/2 CHCl3/AcOEt)純化。得到650mg(52%)黃色結(jié)晶，mp＝130-133℃。
NMR(CDCl3)δ＝7.40(dxd，J＝11和15Hz，1H)Ph-CH＝CH-CH＝CH7.2(s，2H)芳H6.87和6.85(2d，J＝15Hz，2H)Ph-CH＝CH-CH＝CH6.75(dxd，J＝11.5和16Hz，1H)Ph-CH＝CH-CH＝CH5.4(s，1H)OH4.1(m，4H)P-O-CH2-CH31.40(d，J＝16Hz，6H)C(CH3)21.39(s，18H)t-C4H91.24(t，J＝7Hz，6H)P-O-CH2-CH3MSm/e＝464M+，326M+-HPO3Et2，285(100%)M+-CMe2-PO3Et2
C26H41O5P 計(jì)算值 %C67.22 %H8.90 %P6.67實(shí)測(cè)值%C66.68%H8.56%P6.21實(shí)施例114-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-2-氧代-1-丁基膦酸二甲酯 在氮?dú)夥?60℃下，向正丁基鋰(16ml 1.6M己烷溶液，25.6mmol)的15ml無(wú)水THF溶液中加入甲基膦酸二甲酯(3.2g，25.6mmol)，以制備鋰甲基膦酸二甲酯溶液。在-60℃向此溶液中加入3，5-二叔丁基-4-羥基氫化肉桂酸乙酯(2.6g，8.5mmol)的20ml THF溶液。所得溶液在-60℃攪拌30分鐘，然后使其達(dá)到室溫(25℃)過(guò)夜。加入25ml 10% HCl，混合物用乙醚萃取。醚相的殘余物通過(guò)柱色譜法(SiO2，8/2 CHCl3/AcOEt)純化，得到白色固體。在石油醚中重結(jié)晶，得到2.1g(64%產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。
mp＝78-79℃MSm/e＝384M+，284M+-HPO3Me2，57(100%)tBu+
NMR(CDCl3)δ＝6.98(s，2H)芳H5.06(s，1H)OH3.75(d，J＝11.5Hz，6H)P-O-CH33.08(d，J＝22.5Hz，2H)CH2-P2.90(m，2H)Ph-CH2-CH22.81(m，2H)Ph-CH2-CH21.41(s，18H)t-C4H9實(shí)施例126-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-2，4-二氧代-5-己烯-1-基膦酸二乙酯 在氮?dú)夥帐覝叵?，?-氧代丙基膦酸二乙酯(3.4g，17mmol)加入氫化鈉(0.82g 60%分散體，20mmol)在35ml無(wú)水THF中的懸浮液中?；旌衔镌谑覝?cái)嚢?0分鐘，然后在0℃加入二異丙胺(1.71g，17mmol)，再加入正丁基鋰(21ml 1.6M溶液，34mmol)。在0℃保持30分鐘后，將混合物冷卻到-60℃并滴加3，5-二叔丁基-4-羥基肉桂酸乙酯(2.6g，8.5mmol)的25ml THF溶液。所得混合物在0℃攪拌2小時(shí)，在25℃攪拌1小時(shí)，用60ml H2O水解，使其分成兩相。水相用10% HCl酸化，并用兩份100ml乙醚萃取。將乙醚萃取液與THF相合并，干燥并蒸發(fā)。殘余物通過(guò)柱色譜法(SiO2，8/2 CHCl3/AcOEt)純化，得到粘稠橙色油狀物。在石油醚中重結(jié)晶，得到2.25g(60%產(chǎn)率)標(biāo)題化合物，mp＝109-110℃。
NMR(CDCl3)δ＝7.60(d，J＝16Hz，1H)Ph-CH＝CH7.37(s，2H)芳H6.35(d，J＝16Hz，1H)Ph-CH＝CH5.83(s，1H)CO-CH＝C-OH5.54(s，1H)苯酚OH4.17(m，4H)P-O-CH2-CH33.02(d，J＝22Hz，2H)CH2-P1.46(s，18H)t-C4H91.34(t，J＝7Hz，3H)P-O-CH2-CH3MSm/e452M+，314M+-HPO3Et2，57(100%)tBu實(shí)施例136-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-2，4-二氧代-1-己基膦酸二乙酯 在室溫下將2-氧代丙基膦酸二乙酯(2.02g，10mmol)加入到懸浮于30ml THF中的氫化鈉(0.48g 60%分散體，12mmol)中。30分鐘后將混合物冷卻到0℃并加入二異丙胺(1.01g，10mmol)和正丁基鋰(13ml 1.6M溶液，21mmol)。30分鐘后將混合物冷卻到-60℃，并加入溶于15ml THF中的3，5-二叔丁基-4-羥基氫化肉桂酸乙酯(1.6g，5.2mmol)。使混合物在-60℃反應(yīng)15分鐘，然后在0℃反應(yīng)2小時(shí)，在25℃反應(yīng)1小時(shí)，并用10% HCl水解，用乙醚萃取。用柱色譜法(SiO2，8/2 CHCl3/AcOEt)純化得到1.0g(42%)標(biāo)題化合物，為無(wú)色混合物。
NMR(CDCl3)δ＝6.98(m，2H)芳H5.70(s，1H)CO-CH＝C-OH5.09(s，1H)苯酚OH4.15(m，4H)P-O-CH2-CH32.92(d，J＝22.5Hz，2H)CH2-P2.85(m，2H)Ph-CH2-CH22.59(m，2H)Ph-CH2-CH21.43(s，18H)t-C4H91.33(t，J＝7Hz，6H)P-O-CH2-CH3MS455M++1，454M+，436M+-H2O，57(100%)tBu實(shí)施例146-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-2，4-二氧代-5-己烯-1-基膦酸二甲酯
按照實(shí)施例12所述方法，用2-氧代丙基膦酸二甲酯，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率79%，為黃色固體，mp＝145-146℃。
實(shí)施例152-[4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-2-氧代-3-丁烯-1-基](2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環(huán)己烷(dioxaphosphorinan)) 在氮?dú)夥障?，將溶于THF/二噁烷(各30ml)中的2-甲基-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環(huán)己烷(2.62g，19.2mmol)加入到在-60℃下在35ml THF中的等摩爾量的正丁基鋰中。將混合物在-60℃攪拌30分鐘，然后加入3，5-二叔丁基-4-羥基肉桂酸乙酯(2g，6.4mmol)的20ml THF溶液。所得混合物在-60℃下攪拌30分鐘，使之達(dá)到室溫(25℃)歷經(jīng)16小時(shí)。常規(guī)處理后，經(jīng)柱色譜法(硅膠，98/2 CHCl3/MeOH)純化得到0.76g標(biāo)題化合物(30%)。
mp＝158-161℃MSm/e＝394M+，57(100%)tBuNMR(CDCl3)δ＝7.65(d，J＝16Hz，1H)Ph-CH＝CH7.42(s，2H)芳H6.74(d，J＝16Hz，1H)Ph-CH＝CH5.7(s，1H)OH4.5-4.4(大 m，2H)P-O-CH23.45(d，J＝22Hz)CH2-P2.1和2.0(2m，2H)P-O-CH2-CH21.45(s，18H)t-C4H9實(shí)施例164-(3，5-二叔丁基-4-羥基)-4-氧代-2-丁烯-1-基膦酸二乙酯 向730mg60%氫化鈉(18mmol)在20mlTHF中的懸浮液中加入在25mlTHF中的3.0g(8.4mmol)2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-2-氧代-1-乙基膦酸二甲酯。將混合物攪拌30分鐘，然后使其冷卻到0℃并加入3.1g(18mmol)甲?；谆⑺岫阴?。將所得混合物在0℃攪拌1小時(shí)，然后在25℃攪拌16小時(shí)，使其分配進(jìn)入乙醚和水中，將有機(jī)相蒸發(fā)。通過(guò)柱色譜法(硅膠，98/2二氯甲烷/甲基叔丁基醚)純化，得到550mg(16%)標(biāo)題化合物。
mp＝68-70℃MS＝m/e410M+，395M+-CH3，272M+-HPO3Et2，233(100%)M+-CH＝CH-CH2PO3Et2NMRCDCl3δ＝7.83(m，2H)芳H，7.1(dd，J＝15和4.5Hz，1H)，Ph-CO-CH＝CH6.9(m，2H)Ph-CO-CH＝CH5.7(s，1H)OH4.15(m，4H)P-O-CH2-CH32.86(dd，J＝23和7Hz)CH2-P1.48(s，18H)t-C4H91.34(t，6H)P-O-CH2-CH3實(shí)施例174-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-2-羥基-3-丁烯-1-基膦酸二甲酯
向冷卻到-10℃的4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-2-氧代-3-丁烯-1-基膦酸二甲酯(1.9g，5mmol)的100ml甲醇溶液中加入0.75g硼氫化鈉。將反應(yīng)混合物在-10℃攪拌1小時(shí)，然后在室溫(25℃)攪拌2小時(shí)。加入100ml乙醚和60ml碳酸氫鈉溶液進(jìn)行處理。乙醚相用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥并蒸發(fā)，得到1.6g(85%)標(biāo)題化合物。
mp＝122-123℃MS(m/e)＝384M+，366M+-H2O，256M+-H2O-HPO3Me2NMR(CDCl3)δ＝7.21(s，2H)芳H6.59(d，J＝16Hz，1H)Ph-CH＝CH，6.08(dd，J＝16和6Hz，1H)Ph-CH＝CH5.26(s，1H)OH(苯酚)4.7(m，1H)CH-OH3.78(2xd，6H)PO3Me23.4(巔峰值1H)CH-OH2.15(畸變的dd，2H)CH2-P1.44(t，18H)t-C4H9實(shí)施例184-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-2-氧代-3-丁烯-1-基硫羰膦酸二甲酯
在氮?dú)夥?60℃下，將甲基硫羰膦酸二甲酯(3.1g，25mmol)加入到正丁基鋰(16ml 1.6M溶液，25.6mmol)的50ml THF溶液中?；旌衔镌?60℃攪拌15分鐘，然后加入3，5-二叔丁基-4-羥基肉桂酸乙酯(2.5g，8.2mmol)的20ml THF溶液。將所得混合物在-60℃下攪拌30分鐘，在室溫(25℃)攪拌2小時(shí)。經(jīng)常規(guī)水解并處理后，通過(guò)柱色譜法(SiO2，9/1 CHCl3/AcOEt)純化化合物，并在CHCl3/石油醚中重結(jié)晶，得到1.7g(52%)黃色固體，mp＝88-90℃。
MSm/e＝398M+，259M+-CH2P(S)(OMe)2，125P(S)(OMe)2，57(100%)NMR(CDCl3)δ＝7.60(d，J＝16Hz，1H)Ph-CH＝CH7.42(s，2H)芳H6.75(d，J＝16Hz，1H)Ph-CH＝CH5.6(s，1H)OH3.78(d，J＝14Hz，6H)P(S)-OCH33.56(d，J＝20Hz，2H)CH2-P1.46(s，18H)t-C4H9C20H31O4PS 理論值 %C60.28 %H7.84 %P7.77 %S8.04實(shí)測(cè)值%C60.58%H8.04%P8.05%S8.30
實(shí)施例193-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯硫基)-2-氧代-1-丙基膦酸二甲酯 向保持在-60℃的鋰甲基膦酸二甲酯(24.6mmol)的THF溶液中加入3，5-二叔丁基-4-羥基苯基硫代乙酸乙酯(2g，6.2mmol)的15ml THF溶液。將所得混合物在-60℃攪拌30分鐘，使其達(dá)到室溫(25℃)歷經(jīng)4小時(shí)。加入15ml 10% HCl后，將反應(yīng)混合物在乙醚和水之間分配。蒸發(fā)有機(jī)相后，殘余物通過(guò)柱色譜法(SiO2，8/2，CHCl3/AcOEt)純化，在石油醚中重結(jié)晶，得到0.95g標(biāo)題化合物(38%)。
mp＝63-65℃MSm/e402M+，251M+-(CO-CH2-PO3Me2)，57NMR(CDCl3)δ＝7.21(s，2H)芳H5.3(s，1H)OH3.75(d，J＝11Hz，6H)P-O-CH33.72(s，2H)S-CH2-CO3.33(d，J＝22Hz，2H)CH2-P1.41(s，18H)t-C4H9
實(shí)施例203-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯硫基)-3，3-二甲基-2-氧代-1-丙基膦酸二甲酯 向保持在-60℃的鋰甲基膦酸二甲酯(68.2mmol)的10ml THF溶液中加入2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯硫基-2-甲基丙酸乙酯(6g，17.1mmol)的15ml THF溶液。將所得混合物在-60℃攪拌30分鐘，使其達(dá)到室溫(25℃)歷經(jīng)4小時(shí)。加入15ml 10%HCl后，使反應(yīng)混合物在乙醚和水之間分配。蒸發(fā)有機(jī)相后的殘余物通過(guò)柱色譜法(SiO2，8/2 CHCl3/AcOEt)純化。在石油醚中重結(jié)晶得到4.16g標(biāo)題化合物(57%)。
mp＝105-106℃MSm/e430M+，279M+-(CO-CH2-PO3Me2)，194(100%)，57NMR(CDCl3)δ＝7.15(s，2H)芳H5.38(s，1H)OH3.80(d，J＝11Hz，6H)P-O-CH33.46(d，J＝22Hz，2H)CH2-P1.41(m，24H)t-C4H9+C(CH3)2
實(shí)施例214-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-丁二烯-1-基膦酸二甲酯 將4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-2-羥基-3-丁烯-1-基膦酸二甲酯(2.3g，6mmol)的混合物在1.70ml乙酐和1.26ml三乙胺中在60℃攪拌3小時(shí)。用10ml H2O水解后，反應(yīng)混合物用20ml乙醚萃取。乙醚相用10% HCl萃取并經(jīng)MgSO4干燥。蒸發(fā)后的殘余物通過(guò)柱色譜法純化，得到1.0g(46%)標(biāo)題化合物。
mp＝113-115℃MSm/e366M+，351M+-Me，57(tBu)NMR(CDCl3)δ＝7.32-7.20(m，3H)芳H+CH＝CH-CH＝CH-P6.82(1H，d)-CH＝CH-CH＝CH-P6.74-6.66(1H，m)CH＝CH-CH＝CH-P5.67(1H，dd，J＝16.6和19.5Hz)CH＝CH-CH＝CH-P3.75(d，6H)PO-CH31.46(19H，s)t-C4H9
實(shí)施例224-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-2-(4-戊烯酰氧基)-1-丁基膦酸二甲酯 向乙?；?4-戊烯酸酯(0.66g，4.6mmol)和三乙胺(0.24ml，1.7mmol)的混合物中加入0.50g(1.37mmol)4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-2-羥基-1-丁基膦酸二甲酯。反應(yīng)混合物在60℃保持6小時(shí)，冷卻并萃取進(jìn)入乙醚和水中。干燥過(guò)的有機(jī)相之殘余物通過(guò)柱色譜法(SiO2，7/3 CHCl3/甲基叔丁基醚)純化，得到0.4g無(wú)色油狀物(62%)。
MSm/e468M+，368M+-CH2＝CH-CH2-COOH，258368-HPO3Me2NMR(CDCl3)δ＝6.94(s，2H)芳H5.85(m，1H)CH2＝CH-CH2-CH2-COO5.18(m，1H)Ph-CH2-CH2-CH-CH2-P5.0-5.1(m，2H)CH2＝CH-CH2-CH2-COO5.15(s，1H)OH(苯酚)3.72(2xd，6H)PO3Me22.55(m，2H)Ph-CH2-CH2-CH-CH2-P2.41(m，4H)CH2＝CH-CH2-CH2-COO-1.43(s，18H)t-C4H9
表1式(Ⅰ)膦酸酯類化合物
表1式(Ⅰ)膦酸酯類化合物(續(xù))
生物活性A.抗氧化劑活性1)在大鼠肝組織勻漿中鐵誘導(dǎo)的過(guò)氧化物形成通過(guò)醚吸入法使Wistar大鼠安死。解剖出肝臟，并用陶制勻漿器將肝臟在4體積磷酸鹽緩沖液(4℃，pH7.4)中勻化。以2000rpm離心10分鐘后，所得上清液保存在4℃下。
按照A.T.Quintanilha等人在Ann.N.Y.Acad.Sci.，393，32-47，1982中所述的方法，將含有0.2ml肝組織勻漿、1.7ml磷酸鹽緩沖液的混合物用0.1ml 2mM FeSO4溶液培養(yǎng)，以誘導(dǎo)過(guò)氧化物的形成。
將待試驗(yàn)抗氧化劑活性的化合物溶于DMSO或乙醇中，并以5ml體積加入到培養(yǎng)混合物中。將化合物儲(chǔ)液依次稀釋得到最終濃度為0.5、1、2、5和5μM。在37℃進(jìn)行氧化作用2小時(shí)，并通過(guò)加入20μl 2% BHT的乙醇溶液使氧化作用停止。按照Yagi的方法(“Lipid Peroxides in Biology and Medicine”p.223-242，1982，Ed.K.Yagi，Academic Press Inc.)，用硫巴比土酸反應(yīng)并用1，1，3，3-四甲氧基丙烷作標(biāo)準(zhǔn)物，定量測(cè)定產(chǎn)生的過(guò)氧化物，即測(cè)定丙二醛的形成。結(jié)果以抑制50%丙二醛形成的濃度(IC50)形式給出，單位為μmol/l。
所有試驗(yàn)化合物的IC50均在0.5至5μM之間，它們比普羅布考、維生素E和維生素C的活性更大。在該測(cè)定中丁基羥基甲苯(BHT)的IC50為3.3μM。因此式(Ⅰ)化合物可用于治療有氧活性基團(tuán)參與的疾病狀態(tài)。
表2對(duì)鐵誘導(dǎo)的大鼠肝組織勻漿氧化作用的抑制作用
2)對(duì)人低密度脂蛋白(LDL)的銅氧化作用將供血者的血液低速離心后得到血漿。通過(guò)在鹽溶液(NaBr，KBr)中的制備性超速離心法分離得到LDL(d＝1.006-1.063g/ml)。使分離的LDL部分經(jīng)磷酸鹽緩沖液滲析。
根據(jù)Esterbauer等人的方法(Continuous Monitoring of in Vitro Oxidation of Human Low Density Lipoprotein，F(xiàn)ree Rad.Res.Commun.6，67-75，1989)進(jìn)行LDL氧化作用。簡(jiǎn)短地說(shuō)，將LDL懸浮液(50-200μg蛋白/ml)分配在小石英杯中并保持在37℃，然后以5μM最終濃度加入CuCl2溶液。用紫外可見(jiàn)光分光光度計(jì)記錄在235nm處光密度的增加。以10分鐘為間隔記錄8小時(shí)期間內(nèi)的氧化作用之時(shí)間曲線。將試驗(yàn)化合物溶于乙醇中，并以0.1μM最終濃度加入。對(duì)照樣只接受乙醇。由于抗氧化劑的存在使遲滯期延長(zhǎng)。用普羅布考和維生素E作對(duì)照抗氧化劑來(lái)證實(shí)該方法。
遲滯期的延長(zhǎng)被用來(lái)定量測(cè)定試驗(yàn)化合物的抗氧化劑活性。這種延長(zhǎng)作用以不存在外源抗氧化劑(對(duì)照樣)時(shí)的測(cè)定值的百分比表示。
與對(duì)照樣相比表3中所示的式(Ⅰ)膦酸酯類化合物延長(zhǎng)了遲滯期。因此這便證實(shí)了對(duì)LDL氧化作用的抑制活性，它明顯地優(yōu)于普羅布考和維生素E的抑制活性。由于在動(dòng)物模型中已表明這兩種抗氧化劑是抗動(dòng)脈粥樣硬化的，因此式(Ⅰ)膦酸酯類化合物的治療潛能是顯而易見(jiàn)的。
表3對(duì)銅誘導(dǎo)的LDL氧化作用的抑制作用
B.對(duì)膽固醇和膽固醇酯類合成的抑制作用將人腸細(xì)胞系CaCo2細(xì)胞(ATCC HTB37)用于研究式(Ⅰ)化合物對(duì)膽固醇合成的作用。在6井皿(Falcon)中使所述細(xì)胞在加有20%胎兒腓腸血清(Flow)的2ml Dulbecco′s改性伊格爾培養(yǎng)基(DMEM)中生長(zhǎng)。將細(xì)胞保持在37℃及5% CO2氣氛中，在細(xì)胞培養(yǎng)后8天進(jìn)行標(biāo)記實(shí)驗(yàn)。向培養(yǎng)物中加入10μl試驗(yàn)化合物的乙醇溶液。對(duì)照井只接受10μl乙醇。1小時(shí)以后加入0.7μCi的14-C-乙酸酯53.4mCi/mmol，繼續(xù)標(biāo)記4小時(shí)，通過(guò)用冷凍的PBS洗滌細(xì)胞層使標(biāo)記停止。將細(xì)胞收集在2ml 0.01N NaOH和1ml PBS中。用Folch方法萃取類脂類并在硅膠TLC平板上分離，用石油醚∶乙醚∶乙酸(70∶30∶0.5)展開(kāi)。暴露于碘蒸氣之后，刮掉對(duì)應(yīng)于膽固醇和膽固醇酯類的譜帶，在液體閃爍計(jì)數(shù)器中測(cè)定放射性。
將在試驗(yàn)化合物存在下結(jié)合在膽固醇和膽固醇酯類中的放射性的量與對(duì)照樣細(xì)胞的放射性量比較。HMGCoA還原酶抑制劑如simvastatin(1μM)用于確證結(jié)合在膽固醇和膽固醇酯類中的14C-乙酸酯的測(cè)定。所有試驗(yàn)化合物均抑制膽固醇和膽固醇酯類的合成。大多數(shù)化合物對(duì)膽固醇酯類合成的抑制率大于50%(表4)。式(Ⅰ)膦酸酯類表現(xiàn)出對(duì)膽固醇和膽固醇酯類的抑制活性，并可以作為治療血脂過(guò)多和動(dòng)脈粥樣硬化的治療劑。
表4對(duì)膽固醇和膽固醇酯類合成的抑制作用 C.酮基膦酸酯類化合物的鈣通道阻斷活性將雄性Sprague-Dawley大鼠(體重280-350g)通過(guò)打暈并放血而處死，對(duì)其主動(dòng)脈環(huán)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。清除掉鼠胸主動(dòng)脈的結(jié)締組織，并將該主動(dòng)脈切成長(zhǎng)約2mm的環(huán)。將每個(gè)環(huán)于2g靜止張力下置于載片上，使其在37℃下在10ml器官浴中平衡1小時(shí)，所述器官浴含有用95%O25%CO2充氣的HEPES緩沖林格溶液(緩沖液組成(mM)NaCl 139.0，KCl 5.0，MgCl23.7，D-葡萄糖11.0，HEPES 5.0，pH7.4)。
在暴露于10μM脫羥腎上腺素5-10分鐘之內(nèi)產(chǎn)生最大收縮。然后將組織用無(wú)Ca+2HEPES緩沖液洗滌。30分鐘后用KCl(60mM)使組織去極化。5分鐘以后加入100μl載體(10% DMSO)或化合物溶液(1μM)。DMSO的最終濃度是1%。在累積加入Ca+2(0.1-30mM)之前將組織(每個(gè)化合物n＝2)在化合物存在下再平衡15分鐘。用第二次脫羥腎上腺素收縮的百分比來(lái)計(jì)算對(duì)每個(gè)鈣濃度的收縮，并計(jì)算EC30(產(chǎn)生脫羥腎上腺素收縮的30%收縮的Ca2+濃度)。每一化合物的效能指數(shù)以濃度比表示(鈣藥EC30/載體EC30)，其中效能指數(shù)＞1表明化合物有效。
因此，式(Ⅰ)化合物通過(guò)其鈣通道阻斷活性可有效地用于治療心血管疾病。這些化合物的主要適應(yīng)征是治療動(dòng)脈粥樣硬化、心絞痛、充血性心力衰竭和高血壓。
表5化合物(Ⅰ)對(duì)Ca+2誘導(dǎo)的K+去極化的大鼠主動(dòng)脈收縮的作用
權(quán)利要求
1.式(Ⅰ)化合物及其鹽、溶劑化物和水合物 其中-X1、X2，可相同或不同，是直鏈或支鏈C1-C5烷基，-Y是O或S，-Z1、Z2，可相同或不同，是-OR，其中R是H、直鏈或支鏈C1-C6烷基，-NR1R2，其中R1、R2可相同或不同，是H或直鏈或支鏈C1-C5烷基，-Z1、Z2可一起形成C2-C8亞烷基二氧基，-G是OH或其生物前體；D是飽和或不飽和的C1-C11亞烷基鏈，其中一個(gè)或多個(gè)亞甲基可以被硫原子、氧原子、羰基代替；任意一個(gè)或多個(gè)亞甲基可以被一個(gè)或多個(gè)鹵原子(F、Cl或Br)、C1-6烷基、苯基、羥基或酰氧基取代。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中D是A-C(O)-B，A-CH(OH)-B，A-CH2-B，(CH2)t-(CH＝CH)n-(CH2)t或S-(CH2)t，其中-A是(CH2)t，(CH＝CH)n-CH＝CX3，(CH2)t-CHX3，S-(CH2)t-(CH＝CH)n，S-CX4X5，(CH＝CH)n-CH＝CH-C(O)-CHX3，(CH2)p-CH＝CH-C(O)-CHX3，(CH2)t-C(O)-CHX3，S-(CH2)t-(CH＝CH)n-C(O)-CHX3，S-CX4X5-C(O)-CHX3，(CH＝CH)n-CH＝CH-CH(OH)-CHX3，(CH2)p-CH＝CH-CH(OH)-CHX3，(CH2)t-CH(OH)-CHX3，S-(CH2)t-(CH＝CH)n-CH(OH)-CHX3，S-CX4X5-CH(OH)-CHX3，其中n是0、1或2，t是0至4的數(shù)字，p是1至3的數(shù)字，-X3是H、直鏈或支鏈C1-C5烷基、取代或未取代的苯基，-X4、X5可相同或不同，是H、直鏈或支鏈C1-C4烷基，-B是CH2、CH-X6、X6-C-X7，其中X6和X7可相同或不同，是鹵原子(F、Cl、Br)、直鏈或支鏈C1-C6烷基、取代或未取代的苯基;當(dāng)A是(CH2)t、(CH＝CH)n-CH＝CX3、(CH2)t-CHX3、S-(CH2)t-(CH＝CH)n、S-CX4X5時(shí)，則B還是CH＝CH-(CH2)p，CH＝CH-CHX6、CH＝CH-CX6X7，其中p和X6、X7如上所定義。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中D是A-C(O)-B，其中A是(CH2)t，(CH＝CH)n-CH＝CX3，(CH2)t-CHX3，S-(CH2)t-(CH＝CH)n，S-CX4X5，(CH＝CH)n-CH＝CH-C(O)-CHX3，(CH2)p-CH＝CH-C(O)-CHX3，(CH2)t-C(O)-CHX3，S-(CH2)t-(CH＝CH)n-C(O)-CHX3，S-CX4X5-C(O)-CHX3，(CH＝CH)n-CH＝CH-CH(OH)-CHX3，(CH2)p-CH＝CH-CH(OH)-CHX3，(CH2)t-CH(OH)-CHX3，S-(CH2)t-(CH＝CH)n-CH(OH)-CHX3，S-CX4X5-CH(OH)-CHX3，和其中n是0、1或2，t是0至4的數(shù)字，p是1至3的數(shù)字，-X3是H、直鏈或支鏈C1-C6烷基、取代或未取代的苯基，-X4、X5可相同或不同，是H、直鏈或支鏈C1-C4烷基，和B是CH2、CH-X6、X6-C-X7，其中X6和X7可相同或不同，是鹵原子(F、Cl、Br)、直鏈或支鏈C1-C6烷基、取代或未取代的苯基;當(dāng)A是(CH2)t、(CH＝CH)n-CH＝CX3、(CH2)t-CHX3、S-(CH2)t-(CH＝CH)n、S-CX4X5時(shí)，則B還是CH＝CH-(CH2)p，CH＝CH-CHX6、CH＝CH-CX6X7，其中p和X6、X7如權(quán)利要求1中所定義。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中D是-ACH(OH)-B-，其中A和B如權(quán)利要求2所述。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中D是A′-CH(O-CO-X8)-B′，其中A′是(CH2)t，(CH＝CH)n-CH＝CX3，(CH2)t-CHX3，S-(CH2)t-(CH＝CH)n，S-CX4X5，和B′是CH2、CH-X6、X6-C-X7、CH＝CH-(CH2)p、CH＝CH-CHX6，CH＝CH-CX6X7，其中t、n、p、X3、X4、X5、X6和X7如權(quán)利要求2所述，且X8是飽和或不飽和C1-C6烷基或鏈烯基鏈。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，它們選自4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-2-氧代-3-丁烯-1-基膦酸二甲酯，4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-2-氧代-3-丁烯-1-基膦酸二乙酯，4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-2-氧代-3-丁烯-1-基膦酸二異丙酯，4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-2-氧代-3-丁烯-1-基膦酸二丁酯，4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1，1-二甲基-2-氧代-3-丁烯-1-基膦酸二甲酯，4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1，1-二甲基-2-氧代-3-丁烯-1-基膦酸二乙酯，4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1，1-二甲基-2-氧代-3-丁烯-1-基膦酸二異丙酯，4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1-甲基-2-氧代-3-丁烯-1-基膦酸二甲酯，4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1-甲基-2-氧代-3-丁烯-1-基膦酸二乙酯，4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-3-甲基-2-氧代-3-丁烯-1-基膦酸二甲酯，4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-3-甲基-2-氧代-3-丁烯-1-基膦酸二乙酯，4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-3-(正丁基)-2-氧代-3-丁烯-1-基膦酸二甲酯，4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-3-(正戊基)-2-氧代-3-丁烯-1-基膦酸二甲酯，4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-2-氧代-3-苯基-3-丁烯-1-基膦酸二甲酯，4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-2-氧代-3-苯基-3-丁烯-1-基膦酸二乙酯，4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-2-氧代-1-丁基膦酸二甲酯，4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-2-氧代-1-丁基膦酸二乙酯，4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1，1-二甲基-2-氧代-1-丁基膦酸二甲酯，4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1，1-二甲基-2-氧代-1-丁基膦酸二乙酯，6-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-2-氧代-3，5-己二烯-1-基膦酸二乙酯，6-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1，1-二甲基-2-氧代-3，5-己二烯-1-基膦酸二甲酯，6-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1，1-二甲基-2-氧代-3，5-己二烯-1-基膦酸二乙酯，2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-2-氧代-1-乙基膦酸二甲酯，N，N，N′，N′-四甲基4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-2-氧代-3-丁烯-1-基膦酰胺，4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-2，4-二氧代-1-丁基膦酸二甲酯，6-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-2，4-二氧代-5-己烯-1-基膦酸二甲酯，6-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-2，4-二氧代-5-己烯-1-基膦酸二乙酯，6-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-2，4-二氧代-1-己基膦酸二乙酯，6-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-2，4-二氧代-己基膦酸二甲酯，4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-3-乙基-2-氧代-3-丁烯-1-基膦酸二甲酯，4-(3，5-二仲丁基-4-羥基苯基)-2-氧代-3-丁烯-1-基膦酸二甲酯，4-(3，5-二仲丁基-4-羥基苯基)-2-氧代-3-丁烯-1-基膦酸二乙酯，4-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)-2-氧代-3-丁烯-1-基膦酸二甲酯，4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-2-氧代-3-丁烯-1-基硫羰膦酸二甲酯，2-[4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-2-氧代-3-丁烯-1-基](2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環(huán)己烷)，4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-氧代-2-丁烯-1-基膦酸二甲酯，4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-氧代-2-丁烯-1-基膦酸二乙酯，2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-2-氧代-1-乙基膦酸二乙酯，2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-2-氧代-1-乙基膦酸二異丙酯，3-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯硫基)-2-氧代-1-丙基膦酸二甲酯，3-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯硫基)-2-氧代-1-丙基膦酸二乙酯，3-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯硫基)-3，3-二甲基-2-氧代-1-丙基膦酸二甲酯，3-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯硫基)-3，3-二甲基-2-氧代-1-丙基膦酸二乙酯，5-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯硫基)-2，4-二氧代-1-戊基膦酸二甲酯，5-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯硫基)-2，4-二氧代-1-戊基膦酸二乙酯，4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-2-羥基-3-丁烯-1-基膦酸二甲酯，4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-2-羥基-1-丁基膦酸二甲酯，2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-2-羥基-1-乙基膦酸二甲酯，4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-2，4-二羥基-1-丁基膦酸二甲酯，3-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯硫基)-2-羥基-1-丙基膦酸二甲酯，4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1，3-丁二烯-1-基膦酸二甲酯，4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-2-(乙酰氧基)-1-丁基膦酸二甲酯，4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-2-(己酰氧基)-1-丁基膦酸二甲酯，4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-2-(4-戊烯酰氧基)-1-丁基膦酸二甲酯，3-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯硫基)-2-(乙酰氧基)-1-丙基膦酸二甲酯，3-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯硫基)-2-(己酰氧基)-1-丙基膦酸二甲酯。
7.制備根據(jù)權(quán)利要求3的式(Ⅰ)化合物的方法，其中A是(CH2)t，(CH＝CH)n-CH＝CX3，(CH2)t-CHX3，S-(CH2)t-(CH＝CH)n，S-CX4X5，其中n，t，X3，X4和X5如權(quán)利要求1中所述，該方法在于在-78℃至-40℃的溫度下使烷基膦酸酯類化合物Ⅲ與正丁基鋰或二異丙基氨基鋰反應(yīng)，然后在四氫呋喃中在-78℃至25℃的溫度下，使如此形成的Ⅲ的鋰鹽就地與酯Ⅱ反應(yīng)， 其中B是CH2，CHX6，CX6X7，且X6、X7，Y，Z1和Z2如權(quán)利要求1中所述， 其中X1、X2、G如權(quán)利要求1中所述，且A是(CH2)t，(CH＝CH)n-CH＝CX3，(CH2)t-CHX3，S-(CH2)t-(CH＝CH)n或S-CX4X5。
8.制備根據(jù)權(quán)利要求3的式(Ⅰ)化合物的方法，其中A是(CH＝CH)n-CH＝CX3，該方法在于在四氫呋喃中在四氯化鈦和N-甲基嗎啉存在下，在-20℃至66℃的溫度下使式Ⅳ的醛與式Ⅴ的酮基膦酸酯反應(yīng)， 其中G，X1，X2，n如權(quán)利要求1中所述， 其中X3，B，Y，Z1，Z2如權(quán)利要求1中所述。
9.制備根據(jù)權(quán)利要求3的式(Ⅰ)化合物的方法，其中A是(CH2)t-CHX3，該方法在于使化合物Ⅴ先與氫化鈉和正丁基鋰反應(yīng)，然后與式Ⅵ的鹵化物反應(yīng)， 其中X3，B，Y，Z1和Z2如權(quán)利要求1中所述， 其中G，X1，X2，t如權(quán)利要求1中所述，反應(yīng)在四氫呋喃中在-30℃至四氫呋喃的沸點(diǎn)(66℃)的溫度下進(jìn)行。
10.制備根據(jù)權(quán)利要求3的式(Ⅰ)化合物的方法，其中A是(CH＝CH)n-CH＝CH-C(O)-CHX3，(CH2)p-CH＝CH-C(O)-CHX3，(CH2)t-C(O)-CHX3，S-(CH2)t-(CH＝CH)n-C(O)-CHX3或S-CX4X5-C(O)-CHX3，其中n，p，t，X3，X4和X5如權(quán)利要求1中所述，該方法在于在-78℃至0℃的溫度下，使化合物Ⅴ先與氫化鈉再與正丁基鋰或二異丙基氨基鋰反應(yīng)，然后在四氫呋喃中在-60℃至25℃的溫度下，與酯Ⅶ反應(yīng)， 其中X3，B，Y，Z1，Z2如權(quán)利要求1中所述， 其中E是(CH＝CH)n-CH＝CH、(CH2)p-CH＝CH、(CH2)t或S(CH2)t-(CH＝CH)n、S-CX4X5，n，p，t，X4，X5如權(quán)利要求1中所述。
11.制備根據(jù)權(quán)利要求4的式(Ⅰ)化合物的方法，該方法在于在甲醇、乙醇或異丙醇中在-20℃至所述溶劑沸點(diǎn)的溫度下，用復(fù)合氫化物硼氫化鈉或硼氫化鋰還原酮官能基團(tuán)。
12.制備根據(jù)權(quán)利要求5的式(Ⅰ)化合物的方法，該方法在于用適當(dāng)?shù)乃狒?X8CO)2O或酰氯X8-CO′-Cl酯化相應(yīng)的酰氧基-膦酸酯化合物。
13.一種藥物組合物，該藥物組合物包含治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物及與之混合的可藥用載體。
14.用于治療的權(quán)利要求1中要求保護(hù)的式(Ⅰ)化合物。
15.用于治療動(dòng)脈粥樣硬化的權(quán)利要求1中要求保護(hù)的式(Ⅰ)化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的式(I)的被二烷基苯酚基團(tuán)取代的膦酸酯類化合物，以及其制備和含有它們的藥物組合物，式(I)中G，X
文檔編號(hào)C07F9/40GK1106611SQ94190122
公開(kāi)日1995年8月9日 申請(qǐng)日期1994年2月21日 優(yōu)先權(quán)日1993年2月19日
發(fā)明者L·阮, V·V·狄, H·范, S·弗羅雷特, R·阿祖雷, Y·古揚(yáng)-蓋林, P·梅赫勒, E·尼索, C·L·本特津 申請(qǐng)人:西姆法有限公司