專利名稱：環(huán)己烷生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥用環(huán)已烷衍生物。更具體地說，本發(fā)明涉及具有打開鉀通道活性的環(huán)已烷衍生物。
哮喘是一種重要的常見疾病，其主要癥狀由呼吸道的可逆性結(jié)構(gòu)引起的陣發(fā)性呼吸困難和喘鳴，但是，至今尚未有人闡明其起因。
通常，根據(jù)疾病的類型，哮喘可被分類為變應(yīng)性哮喘，感染性哮喘和綜合性哮喘，所說的綜合性哮喘是一種感染加重的變應(yīng)性哮喘。但是這些類型的哮喘在發(fā)作時在癥狀和呼吸生理變化上和對其的治療等方面無多大差別，另外呼吸道過敏性與變應(yīng)性共同存在的機率太高以致于不能認為是偶然的。因此，參與治療哮喘工作的醫(yī)生和研究工作者一般都認為各種類型的哮喘結(jié)果都是一種疾病。
治療上述這些哮喘的方法粗略地可分成三類。其中之一是目前被認為效果最好的所謂的脫敏治療，但是這類治療方法的缺點是通常對治療感染性哮喘無實效。
另一類治療方法是非特異性治療，其代表性實例包括使用氯金酸鈉或γ-球蛋白和接種疫苗。但是這類治療方法中的大部分具有的缺點是人們不知道其作用機理。
第三類治療方法是根據(jù)癥狀的治療，雖然其包括多種方法，但是這類方法主要是指藥療法。其中所用藥物的實例包括β-興奮劑如異丙基腎上腺素和羥甲叔丁腎上腺素;柱狀細胞膜的穩(wěn)定劑如鉻酸二鈉;黃嘌呤制劑如茶堿和氨茶堿;以及類固醇制劑。但是β-興奮劑具有引起如心律失常，高血壓和頭痛這樣的副作用;黃嘌呤制劑具有引起如胃腸病和神精病這樣的副作用;類固醇制劑引起如糖尿病和骨質(zhì)疏松這樣的很強的副作用。因此，對于這些藥物的使用必須十分謹慎。另外，使用柱狀細胞膜穩(wěn)定劑雖然不會引起任何的副作用，但是它們的缺點在于它們僅能以吸入劑的形式使用，這就給小孩和老人的使用帶來了困難，這類穩(wěn)定劑對于嚴重的哮喘無實效，它們?nèi)狈焖俚寞熜?，因而僅適用于預(yù)防哮喘，而且它們的有效性也是變化的。因此，從使用的方便的觀點來看，可以保險地說穩(wěn)定劑仍然有改進的余地。
鑒于上述情況，現(xiàn)有技術(shù)中仍期望開發(fā)一種具有新的作用機理且更安全和更便于使用的預(yù)防和治療哮喘的制劑。
本發(fā)明的發(fā)明人為開發(fā)這類制劑已做了大量的研究工作，其結(jié)果是，他們將注意力集中在對腺苷三磷酸敏感的鉀通道打開活性上并進而研究找到了具有這種活性的化合物。
作為上述這些研究的結(jié)果，他們發(fā)現(xiàn)以下將要描述的環(huán)已烷衍生物能夠達到上述目的。本發(fā)明就是在這一發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上完成的。
雖然，至今尚未有基于鉀通道打開作用的用于哮喘的預(yù)防和治療制劑在日本市場上投放，但是在美國專利4200640中公開了一種已作為基于鉀通道打開作用的抗心絞痛制劑投放市場的N-羥烷基吡啶酰胺的硝基酯。本發(fā)明的化合物在結(jié)構(gòu)上不同于這類硝基酯。
此外，在JP-B59150/1990，JP-A63260/1991，289543/1990，286659/1990，211566/1989，273/1990，308275/1989，258760/1990等中公開了一些具有鉀通道打開活性的化合物，但它們在結(jié)構(gòu)上也不同于本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明的化合物是用下述通式(Ⅰ)表示的環(huán)已烷衍生物或其藥用鹽 其中R1和R2可以相同或不同且分別代表氫或低級烷基;R3代表選擇性取代的芳基或選擇性取代的雜芳基;X代表氧或硫;和Y代表一用下式(1)表示的基團 ｛P是0或1的整數(shù);和J代表用下式(2)表示的基團
(其中R4代表氫或低級烷基;R5代表選擇性取代的芳基，選擇性取代的芳烷基，選擇性取代的雜芳基或選擇性取代的雜芳烷基;Z1代表用式-SO2-表示的基團或用式-CO-表示的基團;和W1代表用下述式(3)表示的基團 (其中a和x各自獨立且為0或1的整數(shù);S為0或1至6的整數(shù);和R10代表氫或低級烷基)，用下述式(4)表示的基團 (其中R11代表氫，低級烷基，羥烷基，選擇性取代的芳烷基或選擇性保護的羧基烷基)，或用下述式(5)表示的基團
(其中g(shù)是0或1至6的整數(shù));用下述式(6)表示的基團 (其中q是0或1的整數(shù);和k代表用下式(7)表示的基團 (其中R6代表氫或低級烷基;R7代表選擇性取代的芳基，選擇性取代的芳烷基，選擇性取代的雜芳基或選擇性取代的雜芳烷基;Z2代表用式-SO2表示的基團或用式-CO-表示的基團;和W2代表用下述式(8)表示的基團 (其中b和y各自獨立且為0或1的整數(shù);t是0或1至6的整數(shù);和R12代表氫或低級烷基)，用下述式(9)表示的基團
(其中R13代表低級烷基，羥烷基，選擇性取代的芳烷基或選擇性保護的羧基烷基)，或用下述式(10)表示的基團 (其中h是0或1至6的整數(shù));或用下述式(11)表示的基團 (其中1代表一用下述式(12)表示的基團 (其中R8代表氫或低級烷基;R9代表選擇性取代的芳基，選擇性取代的芳烷基，選擇性取代的雜芳基或選擇性取代的雜芳烷基;Z3代表用式-SO2-表示的基團或用式-CO-表示的基團;和W3代表一用下述式(13)表示的基團
(其中C和Z各自獨立且為0或1的整數(shù);u是0或1至6的整數(shù);和R14代表氫或低級烷基)，用下述式(14)表示的基團 (其中R15代表低級烷基，羥烷基，選擇性取代的芳烷基或選擇性保護的羧基烷基)，或用下述式(15)表示的基團 (其中i是0或1至6的整數(shù));和r為0或1｝]。
式(Ⅰ)中優(yōu)選的環(huán)已烷化合物是其中的R1為氫原子，R2為C1-C6烷基，R3為咪唑并吡啶基，X是硫，Y是＝CH-O-J和J是-COCH2-NH-SO2-萘基的化合物。第二類式(Ⅰ)中優(yōu)選的環(huán)已烷化合物是其中的R1為氫原子，R2為乙基，R3為咪唑并吡啶基，X是硫，Y為＝CH-O-J和J是-COCH2-NH-SO2萘基的化合物。第三類式(Ⅰ)中優(yōu)選的化合物是其中的R1為氫原子，R2為乙基，R3為咪唑并吡啶基，X是硫，Y是＝CH-O-J和J是-COCH2-NH-SO2萘基的化合物。以下所示的化合物(Ⅱ)和(Ⅲ)是更為優(yōu)選的化合物。
本發(fā)明提供了含有藥理有效量的環(huán)已烷衍生物或其藥用鹽以及藥用載體的藥物組合物和一種預(yù)防和治療對鉀通道打開作用有效的疾病的方法，包括將藥用有效量的環(huán)已烷衍生物或其藥用鹽使用于將會患或已經(jīng)患此類疾病的人體。
在上述定義中，用于定義R1，R2，R4，R6，R8，R10，R11，R12，R13，R14和R15中的低級烷基是具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，它們的實例包括甲基，乙基，正丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，新戊基，叔戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，1，2-二甲基丙基，已基，異已基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基，2-2二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，1，1，2-三甲基丙基，1，1，2-三甲基丙基，1-乙基-1-甲基丙基，和1-乙基-2-甲基丙基，其中優(yōu)選的為甲基，乙基，正丙基和異丙基。
在定義R11，R13，和R15中的羥烷基是其中有1至3個羥基分別連在任何碳原子上的如上述定義的低級烷基。
在定義R3，R5，R7，R9中構(gòu)成選擇性取代芳基的芳基是苯基，萘基，蒽基等。其中的取代基的鹵素如氟，氯，溴或碘;低級烷基;鹵代的低級烷基如三氟甲基;羥烷基;硝基;羥基;低級烷氧基;氰基;低級烷硫基;氨基;酰基氨基;烷基氨基等。
在上述舉例中，低級烷基如上述定義，低級烷氧基是由上述低級烷基衍生的。
另外，構(gòu)成上舉例中酰基氨基的?；ㄓ筛鞣N羧酸衍生的?；渚唧w實例包括由脂族飽和的一元羧酸衍生的?；缂柞；?，乙酰基和丙?；?由脂族飽和的二元羧酸衍生的酰基如草酰基，丙二?；?，琥珀?；臀於；?由脂族不飽和羧酸衍生的?；绫；捅蝉；?由碳環(huán)羧酸衍生的?；绫郊柞；?，甲苯?；?，萘甲?；腿夤瘐；?由雜環(huán)羧酸衍生的?；缈孵；?，煙?；袜绶约柞；?。芳基可以含有1至5個選自上述的取代基。
在定義R3，R5，R7和R9中構(gòu)成選擇性取代的雜芳基的雜芳基是具有1至3個選自氮，硫，氧的雜原子的5至7元環(huán)或稠合環(huán)。其具代表性的實例包括噻吩基，呋喃基，吡喃基，吡咯基，2H-吡咯基，咪唑基，異噁唑基，吡啶基，吲哚基，噻蒽基，苯并吡喃基，異喹啉基和2，3-二氮雜萘基，但是所說的雜芳基不僅限于這些。另外，它們的取代基相同于上述定義芳烷基中所述的取代基。
在定義R5，R11，R7，R13，R9，和R15中構(gòu)成選擇性取代的芳烷基的選擇性取代的芳基如上述定義，而其中的烷基如上述對低級烷基的定義。
在定義R5，R7，和R9中構(gòu)成選擇性取代的雜芳烷基的選擇性取代的雜芳基如上述定義，而其中的烷基如上述對低級烷基的定義。在定義R11，R13，R15中構(gòu)成選擇性保護的羧基烷基的羧基保護基優(yōu)選的為低級烷基如甲基或乙基，芳烷基，雜芳烷基或類似的基團。
構(gòu)成芳烷基的芳基如上述定義，而其中的烷基如上述對低級烷基的定義。選擇性保護的羧基可以鍵連到烷基的任何碳原子上。具有代表性的芳烷基的實例包括芐基，甲苯甲基和萘乙基，但是芳烷基并不僅限于此。具有代表性的雜芳烷基的實例包括吡啶甲基，呋喃乙基和噻吩丙基，但是雜芳烷基并不僅限于此。
本發(fā)明的藥用鹽包括無機鹽如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽和磷酸鹽;有機酸鹽如乙酸鹽，馬來酸鹽，酒石酸鹽，甲磺酸鹽，苯磺酸鹽，和甲苯磺酸鹽;氨基酸鹽如精氨酸鹽，天冬氨酸鹽和谷氨酸鹽。
另外，本發(fā)明的衍生物可以形成金屬鹽如鈉鹽，鉀鹽，鈣鹽和鎂鹽。本發(fā)明的藥用鹽也包括這些金屬鹽。
從結(jié)構(gòu)中可以明顯地看出，本發(fā)明的化合物可以多種旋光異構(gòu)體存在。另外，由于不同的取代基，它們還可以各種幾何異構(gòu)體存在。當(dāng)然，本發(fā)明也包括這些異構(gòu)體。
在本發(fā)明的化合物中，由下式(Ⅰ′)表示的是優(yōu)選的化合物 在上述通式(Ⅰ′)中，R1，R2，R3，X，J和P分別如上述定義。當(dāng)R1，R2，R3，X，J和P如下述定義時，其代表的化合物是更優(yōu)選的。
優(yōu)選的是R1，R2之一是氫而另一個為低級烷基，更優(yōu)選的為甲基，乙基，或丙基，最優(yōu)選的為甲基。
優(yōu)選的是R3為選擇性取代的雜芳基，更優(yōu)選的為咪唑并吡啶基，最優(yōu)選的為咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基。
不過J是用式(2)表示的基團
(其中W1，R4，R5，Z1分別如上述定義)但優(yōu)選的是W1為式(4)表示的基團 其中R11更優(yōu)選的為氫或低級烷基，最優(yōu)選的為氫。
R4優(yōu)選的為氫。
優(yōu)選的R5，為選擇性取代的芳基或選擇性取代的雜芳基，更優(yōu)選的為芳基，最優(yōu)選的為萘基。Z1優(yōu)選的為式-SO2-表示的基團。
在用通式(Ⅰ)表示的化合物中，最優(yōu)選的施光異構(gòu)體是用下述式(Ⅱ)表示的那些異構(gòu)體
(其中R1，R2，R3，X，和Y分別如上述定義)。
因此，本發(fā)明最優(yōu)選的化合物是用下述通式(Ⅲ)表示的那些化合物
下面將描述制備本發(fā)明化合物主要方法。
制備方法1其中Y為式(16)表示的基團的通式(Ⅰ)表示的化合物 (其中J如上述定義)可以用下述方法制備 按照該方法，目的化合物(Ⅵ)可以用常規(guī)方法通過通式(Ⅳ)表示的化合物與通式(Ⅴ)表示的化合物或其活性衍生物縮合制備。式Ⅴ的活性衍生物包括其酰鹵和對稱的酸酐。當(dāng)化合物(Ⅴ)是以游離的形式使用時，綜合通常是在有縮合劑存在的條件下進行。
雖然常用的縮合劑都可用于上述反應(yīng)，但其優(yōu)選的實例包括二苯基磷酰胺，氯代甲酸乙酯，甲磺酰氯，1，3-二環(huán)已基碳化二亞胺，1，1-羧基二咪唑，偶氮二甲酸二乙酯和聯(lián)吡啶基二硫化合物。
按照該方法，有時可通過加入堿來促進反應(yīng)。雖然可以使用任何的堿來達到此目的，但優(yōu)選的堿的實例包括有機堿如二異丙基乙胺，三乙胺;吡啶，甲基吡啶，二甲基吡啶，N，N-二甲基苯胺和4-二甲氨基吡啶;和無機堿如碳酸鉀和氫氧化鈉。
適用于上述反應(yīng)的優(yōu)選溶劑的實例包括醇如乙醇;醚如四氫呋喃;烴如甲苯;含鹵的溶劑如二氯甲烷;極性非質(zhì)子傳遞溶劑如乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺和乙腈;和吡啶。
反應(yīng)溫度可以在從-20℃至溶劑的回流溫度的范圍內(nèi)變化。
制備方法2其中的Y為用式(17)表示的基團的通式(Ⅰ)表示的化合物 (其中W1，Z1，R4，R5分別如上述定義)，也可以用下述方法制備

(其中R1，R2，R3，R4，R5，W1，Z1和X分別如上述定義;Q表示離去基團;和R20代表保護基團)(步驟1)在該步驟中，化合物(Ⅸ)是用常規(guī)方法通過通式(Ⅳ)表示的化合物與通式(Ⅷ)表示的化合物或其活性衍生物的縮合來制備。
化合物(Ⅷ)的活性衍生物包括其酰鹵和對稱的酸酐。當(dāng)化合物(Ⅷ)以游離的形式使用時，縮合反應(yīng)通常是在有縮合劑存在的條件下進行。
保護基R20雖然可以為任何常用的保護基，但優(yōu)選的為叔丁氧羰基，芐氧羰基，乙?；?，苯甲酰基，鄰苯二甲酰基，芐基，三甲基甲硅烷基或類似的基團。
優(yōu)選縮合劑的實例包括二苯基磷酰胺，氯代甲酸乙酯，甲磺酰氯，1，3-二環(huán)已基碳化二亞胺，1，1-羰基二咪唑，偶氮二甲酸二乙酯和聯(lián)吡啶基二硫化物。
按照該方法，有時可通過加入堿來促進縮合反應(yīng)，雖然可以使用任何的堿來達到此目的，但優(yōu)選的堿的實例包括有機堿如二異丙基乙胺，三乙胺，吡啶，甲基吡啶，二甲基吡啶，N，N-二甲基苯胺和4-二甲氨基吡啶;和無機堿如碳酸鉀和氫氧化鈉。
適用于上述反應(yīng)的優(yōu)選溶劑的實例包括醇如乙醇;醚如四氫呋喃;烴如甲苯;含鹵的溶劑如二氯甲烷;極性非質(zhì)子傳遞溶劑如乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺和乙腈;和吡啶。
反應(yīng)溫度可以在從-20℃至溶劑的回流溫度的范圍內(nèi)變化。
(步驟2)在該步驟中，用普通的解封技術(shù)將化合物(Ⅸ)轉(zhuǎn)化成用通式(Ⅹ)表示的化合物。
解封的方法根據(jù)所要去除的保護基而變化。例如，在具有鹽酸，硫酸或三氟乙酸的酸性條件下可以除去叔丁氧羰基;而在氫化的條件下，可除去芐氧羰基和芐基;和在具有鹽酸，硫酸或三氟乙酸的酸性條件下或在具有氫氧化鈉，肼或類似化合物的條件下能夠除去乙酰基，苯甲?；袜彵蕉柞；?。
保護基和解封條件并不僅限于上面分別所述的這幾種實例，它們還可適當(dāng)?shù)剡x自已知的保護基和解封條件。
(步驟3)在該步驟中，目的化合物(Ⅻ)是用常規(guī)方法通過式(Ⅹ)表示的化合物與式(Ⅺ)表示的化合物或其活性衍生物的縮合來制備。
化合物(Ⅺ)的活性衍生物包括酰鹵和對稱的酸酐，當(dāng)化合物(Ⅺ)以游離的形式使用時，縮合通常是在有縮合劑存在的條件下進行。
優(yōu)選縮合劑的實例包括二苯基磷酰胺，氯代甲酸乙酯，甲磺酰氯，1，3-二環(huán)已基碳化二亞胺，1，1-羰基二咪唑;偶氮二甲酸二乙酯和聯(lián)吡啶基二硫化物。
按照該方法，有時可通過加入堿來促進反應(yīng)。雖然可以使用任何的堿來達到此目的，但優(yōu)選的堿的實例包括有機堿如二異丙基乙胺，三乙胺，吡啶，甲基吡啶，二甲基吡啶，N，N-二甲基苯胺和4-二甲氨基吡啶;和無機堿如碳酸鉀和氫氧化鈉。
適用于上述反應(yīng)的優(yōu)選溶劑的實例包括醇如乙醇;醚如四氫呋喃;烴如甲苯;含鹵的溶劑如二氯甲烷;極性非質(zhì)子傳遞溶劑如乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺和乙腈;和吡啶。
反應(yīng)溫度可在從-20℃至溶劑的回流溫度的范圍內(nèi)變化。
制備方法3通式(Ⅰ)表示的化合物，其中Y為由式(18)表示的基團 (其中L和a分別如上述定義)也可以用下述方法來制備
按照該方法，目的化合物(ⅩⅤ)通過在有堿存在下式(ⅩⅢ)表示的化合物與式(ⅩⅣ)表示的化合物或其酸加成鹽的縮合來制備。
優(yōu)選的堿為吡啶或乙酸鈉。
雖然可使用任何對反應(yīng)惰性的有機溶劑，但上述反應(yīng)所用的溶劑優(yōu)選的為醇如甲醇，吡啶或水。
反應(yīng)溫度可以在從0℃至溶劑的回流溫度的范圍內(nèi)變化。
制備方法4
通式(Ⅰ)表示的化合物，其中Y是由式(18)表示的基團 (其中L和a分別如上述定義)可以用下述方法來制備 按照該方法，目的化合物(ⅩⅤ)通過在路易士酸存在下式(ⅩⅢ)表示的化合物與式(ⅩⅣ)表示的化合物或其酸加成鹽的縮合來制備。
優(yōu)選的路易士酸的實例包括三氯化鋁和四氯化鈦。
雖然用于縮合的溶劑可以是任何對反應(yīng)呈惰性的有機溶劑，但優(yōu)選的為含鹵溶劑如二氯甲烷。
反應(yīng)溫度可以在從0℃至溶劑的回流溫度的范圍內(nèi)變化。
制備方法5通式(Ⅰ)表示的化合物，其中的Y是由式(19)表示的基團 (其中k如上述定義)可以用下述方法來制備 按照該方法，目的化合物(ⅩⅦ)通過用常規(guī)方法用制備方法3或4制得的化合物(ⅩⅤ′)還原來制備。
上述還原可以用常規(guī)的方法來進行，例如，使用金屬氫化物配合物的方法或催化劑加氫來進行。
金屬氫化物配合物的實例包括氰基氫硼化鈉和氫硼化鈉。上述反應(yīng)中所用的溶劑優(yōu)選的為醚如四氫呋喃或醇如甲醇。反應(yīng)溫度可以在從-20℃至溶劑的回流溫度的范圍內(nèi)變化。
催化加氫可以使用常用的催化劑來進行，如鈀-炭，氧化鉑，瑞內(nèi)鎳或銠-氧化鋁。在這種情況下所用的溶劑優(yōu)選的為醇如甲醇;烴如甲苯;醚如四氫呋喃;N，N-二甲基甲酰胺;或乙酸乙酯。反應(yīng)溫度可以在從0℃至溶劑的回流溫度的范圍內(nèi)變化。
制備方法6通式(Ⅰ)表示的化合物，其中的Y是由式(20)表示的基團 (其中W2，Z2和R5分別如上述定義)可以用下述的方法來制備

(其中R1，R2，R3，R5，Z2，W2和X分別如上述定義;T代表一離去基團如鹵素或羥基;R21代表低級烷基;R21代表氫，低級烷基或類似的基團;和S代表鹵素)。
(步驟1)在該步驟中，通式(ⅩⅩ)表示的化合物通過普通的維悌希反應(yīng)由通式(ⅩⅢ)表示的化合物與通式(ⅩⅧ)或(ⅩⅨ)表示的化合物的反應(yīng)來制備。
優(yōu)選堿的實例包括堿金屬氫化物如氫化鈉;有機鋰化合物如正丁基鋰;和堿金屬的醇鹽如叔丁醇鉀。
上述反應(yīng)中使用的溶劑優(yōu)選的為醚如四氫呋喃或極性非質(zhì)子傳遞溶劑如N，N-二甲基甲酰胺。
反應(yīng)溫度可以在從約-78℃至溶劑的回流溫度的范圍內(nèi)變化。
(步驟2)在該步驟中，用常規(guī)方法將步驟1制得的化合物(ⅩⅩ)還原成通式(ⅩⅪ)表示的化合物。
上述還原可以用常用的方法來進行，例如，使用金屬氫化物的配合物的方法或催化劑加氫來進行還原。
金屬氫化物配合物的實例包括氰基氫硼化鈉，氫硼化鈉和氫化鋁鋰。上述反應(yīng)中所用的溶劑優(yōu)選的為醚如四氫呋喃或醇如甲醇。反應(yīng)溫度可以優(yōu)選在從-20℃至溶劑的回流溫度的范圍內(nèi)變化。
催化加氫可以使用常用的催化劑來進行，如鈀-炭，氧化鉑，瑞內(nèi)鎳或銠-氧化鋁。所用的溶劑優(yōu)選的為醇如甲醇;烴如甲苯;醚如四氫呋喃;N，N-二甲基甲酰胺;或乙酸乙酯。反應(yīng)溫度可以在從0℃至溶劑的回流溫度的范圍內(nèi)變化。
(步驟3)在該步驟中，目的化合物(ⅩⅩⅢ)是用普通的方法由步驟2制得的化合物(ⅩⅪ)與通式(ⅩⅫ)表示的化合物或其活性衍生物的縮合來制備。
化合物(ⅩⅫ)的活性衍生物包括其酰鹵和對稱的酸酐。當(dāng)化合物(ⅩⅫ)以游離的形式使用時，上述縮合通常是在有縮合劑存在的條件下進行。
優(yōu)選縮合劑的實例包括二苯基磷酰胺，氯代甲酸乙酯，甲磺酰氯，1，3，-二環(huán)已基碳化二亞胺，1，1-羰基二咪唑，偶氮二甲酸二乙酯和聯(lián)吡啶基二硫化物。
按照該方法，有時可通過加入堿來促進反應(yīng)。雖然可以使用任何的堿來達到此目的，但優(yōu)選堿的實例包括有機堿如二異丙基乙胺，三乙胺;吡啶，甲基吡啶，二甲基吡啶，N，N-二甲基苯胺和4-二甲氨基吡啶;和無機堿如碳酸鉀和氫氧化鈉。適用于上述反應(yīng)的優(yōu)選溶劑的實例包括醇如乙醇;醚如四氫呋喃;烴如甲苯;含鹵的溶劑如二氯甲烷;極性非質(zhì)子傳遞溶劑如乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺和乙腈;和吡啶。
反應(yīng)溫度可以優(yōu)選在從-20℃至溶劑的回流溫度的范圍內(nèi)變化。
制備方法7用下述方法可以制備以旋光異構(gòu)體形式存在的通式(Ⅰ)表示的化合物。
例如可以通過對制備方法1-6制得的起始原料或中間體用普通方法進行旋光拆分并對由此得到的所需光學(xué)活性的起始原料或中間體進行處理來制得所需光學(xué)活性的化合物(Ⅰ＊)。
另外，也可以用普通的方法對最終產(chǎn)物(Ⅰ)進行直接地旋光拆分來制備所需的旋光異構(gòu)體(I＊)。
光學(xué)拆分可以用任何普通的方法來進行，其實例包括使用光學(xué)活性酸如酒石酸，二苯甲酰酒石酸，扁桃酸等的方法，使用助劑如肼衍生物的方法;和使用用于旋光拆分的柱的HPLC。
在上述制備方法中用作起始試劑的化合物(Ⅳ)可以根據(jù)在WO93/08168中描述的方法來制備。
制備方法A
(其中R1，R2，R3，和X分別如上述定義)。
按照該方法，化合物(Ⅳ)可以通過用金屬氫化物配合物或金屬氫化物還原通式(ⅩⅢ)表示的化合物來制備。
金屬氫化物配合物包括氫硼化鈉和氫化鋁鋰，而金屬氫化物優(yōu)選的為氫化二異丁基鋁。
用于上述反應(yīng)的溶劑的實例包括醇如甲醇;醚如四氫呋喃;和烴如甲苯，盡管該溶劑可以是任何對反應(yīng)呈惰性的有機溶劑。
反應(yīng)溫度為約-78℃至約50℃。
另外，化合物(Ⅵ)可以通過用在醇類溶劑中的烷氧基鋁還原通式(Ⅴ)表示的化合物來制備。在該方法中，優(yōu)選使用異丙醇為溶劑和使用烷氧基鋁為還原劑。
反應(yīng)溫度為室溫至溶劑的回流溫度。
下面描述藥理實驗的實例來說明本發(fā)明的效果。
藥理實驗實例松弛取自豚鼠的氣管樣品平滑肌的作用ⅰ)實驗方法將重量為300至500克的Hartley雄性豚鼠打死，將其頸部切下并打開從其中摘取氣管。將氣管上對著支氣管平滑肌一側(cè)切開，然后在軟骨之間將其切成園形切片。這樣的切片用作為氣管樣品。
在37℃下，將樣品垂直懸掛在裝有Krebs-Henseleit溶液的馬格努斯管(10ml)中，并將含有95%氧氣和5%二氧化碳的氣體混合物通入溶液中。以約0.5克負荷等比例地測定收縮變化。在樣品穩(wěn)定之后，直接將10mM氯化鉀加入到馬格努斯管中以使樣品收縮。在收縮穩(wěn)定之后，漸增地將試驗化合物直接加入到馬格努斯管中以測定張力的變化。
以各種濃度加入試驗化合物所引起的松弛比率(%)是以加入10mM的氯化鉀引起的收縮作為100%為基礎(chǔ)來計算，以測定松弛的劑量響應(yīng)曲線。并根據(jù)該曲線計算出半數(shù)有效濃度(EC50)，即肌肉被松弛最大收縮的50%所需的濃度。
ⅱ)實驗結(jié)果表1中給出了實驗結(jié)果，其中編號的化合物如下化合物12-(N-苯磺酰基甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺，化合物22-(N-(對甲苯磺?；?甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺，
化合物32-(N-(4-氟苯磺酰基)甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺，化合物42-(N-(4-氯苯磺?；?甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺，化合物52-(N-(4-溴苯磺?；?甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺，化合物62-(N-(4-三氟甲基苯磺?；?甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺，化合物72-(N-(4-甲氧基苯磺?；?甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺，化合物82-(N-(2-甲氧基苯磺?；?甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺，化合物92-(N-(2，5-二氯苯磺?；?甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺，化合物101-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-甲基-2-(2，3，4，5，6-五氟苯磺酰氨基)乙酰氧基環(huán)已基硫代甲酰胺，化合物112-(N-(2-萘磺?；?甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺，化合物122-(N-(8-喹啉磺?；?甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺，化合物132-(N-(6-異喹啉磺酰基)甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺，化合物142-(N-(2-噻吩磺酰基)甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺，
化合物152-(N-(2-甲基吡唑-3-基磺?；?甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺，化合物162-(N-苯甲?；拾滨Ｑ趸?-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺，化合物172-(N-(N′-4-苯磺?；拾滨；?甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺，化合物182-(2-苯磺酰胺基乙氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺，化合物19(-)-(1S，2R)-2-(N-苯磺?；拾滨Ｑ趸?-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺，化合物20(-)-(1S，2R)-2-(N-(1-萘磺?；?甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺。

從上述藥理實驗的結(jié)果可以看出本發(fā)明的化合物具有鉀通道打開活性。因此，本發(fā)明的化合物可以用作對鉀通道打開作用有效的疾病的預(yù)防和治療制劑。雖然這類疾病的具體實例包括支氣管哮喘，高血壓，局部缺血性心臟病如心膠痛，和癌癥，但是，本發(fā)明的化合物對在治療和預(yù)防鉀道通打開作用能起有效作用的任何疾病都有效。
另外，本發(fā)明的化合物具有較低的毒性和較高的安全性，因此，從這個意義上說它們更具價值。
本發(fā)明的化合物作為上述疾病的預(yù)防和治療制劑可以口服或非腸道給藥。其劑量沒有特殊的限定，但其需根據(jù)病人的癥狀，病情，病人的年齡，性別，體重和對藥物的敏感性;用藥的方法，時間和間隔長短;制劑的種類和特性;使用藥物的種類等諸多因素的結(jié)合而變化。例如，當(dāng)口服給藥時，每個成人的日劑量一般為約0.1至1000毫克，優(yōu)選的為0.5至500毫克，更優(yōu)選的為1至10毫克，分一次至多次給藥，優(yōu)選的是以每天一次或二次給藥。當(dāng)以注射給藥時，其劑量為0.1至100微克/公斤。當(dāng)以吸入劑給藥時，其劑量為每個成人每天一般約0.01至100毫克，優(yōu)選的約為0.05至50毫克，更優(yōu)選的為0.1至10毫克，分一次至多次給藥，優(yōu)選的是以每天分一次或二次給藥。本發(fā)明的吸入劑可以用常規(guī)方法先將本發(fā)明的化合物用噴氣碾磨機或類似設(shè)備磨成粉狀物，然后按需要加入表面活性劑或類似物質(zhì)并將得到的混合物配制成吸入劑。
本發(fā)明的各種制劑可以通過以常規(guī)方法使用普通的載體來制備。更準(zhǔn)確地說，本發(fā)明用于口服給藥的固體制劑是通過將填料，和根據(jù)需要，將粘合劑，崩解劑，潤滑劑，色料和/或矯味藥加入到活性組分中，并將得到的混合物成型得到片劑，包衣片劑，顆粒劑，粉劑或膠囊。
填料的實例包括乳糖，玉米淀粉，蔗糖，葡萄糖，山梨醇，結(jié)晶纖維素和二氧化硅;粘合劑包括聚乙烯醇，聚乙烯醚，乙基纖維素，甲基纖維素，阿拉伯膠，黃蓍膠，明膠，紫膠，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，檸檬酸鈣，糊精和果膠;潤滑劑包括硬脂酸鎂，滑石，聚乙二醇，二氧化硅和硬化植物油;色料包括所有允許用作藥物添加劑那些;矯味藥包括可可粉，薄荷醇，芳香粉末，薄荷油，冰片，粉狀肉桂皮。當(dāng)然，如果需要，片劑和顆粒劑可以適當(dāng)?shù)赜锰牵髂z或類似物質(zhì)來包裹。本發(fā)明的注射劑可以通過用普通的方法將PH調(diào)節(jié)劑，緩沖液，穩(wěn)定劑和/或增溶劑根據(jù)需要加入到活性組分中并將混合物配制成適于皮下注射，肌肉內(nèi)注射和靜脈注射的注射劑來制備。
下面將描述本發(fā)明的實施例以利于理解本發(fā)明，但是，本發(fā)明并不僅限于此。
制備例12-(4-甲基咪唑-1-基)環(huán)已酮
將150克(1.83摩爾)4-甲基咪唑溶解在1.5升乙腈中，接著向其中加入314克(2.27摩爾)的碳酸鉀。加熱得到的懸浮液。當(dāng)整體溫度達到70℃時，用1小時將267克(2.02摩爾)的2-氯環(huán)已酮在乙腈(0.7升)中的溶液逐滴加入到上述懸浮液中。滴加完后，將得到的混合物進一步回流加熱2小時，接著加入31.8克(0.230摩爾)碳酸鉀和50.0克(0.377摩爾)2-氯環(huán)已酮在乙腈(0.1升)中的溶液。將得到的混合物回流加熱5小時。
用冰冷卻反應(yīng)混合物并過濾。濾餅用乙腈洗滌。合并濾液和洗液并在真空條件下蒸餾以除去溶劑。得到420克剩余物。用柱色譜[3公斤硅膠，200∶1-30∶1的二氯甲烷/甲醇(含有0.2%濃氨水)]提純上述剩余物，得到143克褐色的油。將該油從二氯甲烷中重結(jié)晶，得到87.8克無色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(收率27%)。
·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.76(1H，m)，1.86(1H，m)2.03-2.13(2H，m)，2.20(1H，m)，2.24(3H，s)，2.39-2.51(2H，m)，2.64(1H，m)，4.67(1H，dd，J＝13.0，5.5Hz)，6.59(1H，s)，7.34(1H，s)。
制備例2
N-甲基-1-(4-甲基咪唑-1-基)-2-氧代環(huán)已烷硫代甲酰胺 將9.88克(0.247摩爾)氫化鈉(60%油狀懸浮液)懸浮在1升1，4-二噁烷中，接著加入41.4克(0.232摩爾)制備例1制得的酮。將得到的混合物回流加熱2小時，并用冰冷卻由此得到的黃色懸浮液。當(dāng)整體溫度達到20℃，將17.0毫升(0.249摩爾)異硫氰酸甲酯在1，4-二噁烷(70毫升)中的溶液加入到上述懸浮液中，接著加入150毫升N，N-二甲基甲酰胺。將得到的混合物在50℃下攪拌1小時。用冰冷卻上述得到的褐色懸浮液，接著加入200毫升2N的鹽酸。得到的混合物用飽和的碳酸氫鈉水溶液中和并用二氯甲烷(1×2升，2×1升)萃取。用食鹽水溶液洗滌收集的有機相，用無水硫酸鈉干燥并在真空條件下濃縮。在濃縮過程中，沉淀出結(jié)晶。用過濾回收該結(jié)晶。得到了39.2克淺褐色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(收率67%)。
·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.76(1H，m)，1.88(1H，m)，1.94-2.06(2H，m)，2.22(3H，s)，2.48-2.58(2H，m)，2.78(1H，m)，3.14(3H，d，J＝4.5Hz)，3.22(1H，m)，6.64(1H，s)，7.42(1H，s)，8.04(1H，bs)。
制備例32-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)環(huán)已酮 將8.98克鎂加至300毫升的四氫呋喃中，隨后加入一小部分22.07克6-溴咪唑并(1，2-a)吡啶和21.2毫升1，2-二溴乙烷在200毫升四氫呋喃中的溶液。加熱得到的混合物。片該后，開始發(fā)生反應(yīng)。向混合物中滴加剩余的上述溶液從而使混合物處于溫和的回流狀態(tài)下。滴加完成后，攪拌形成的混合物1小時，隨后再滴加入15.8克2-甲氧基環(huán)已酮在20毫升四氫呋喃中的溶液。在室溫下攪拌得到的混合物2.5小時，隨后加入氯化銨的飽和水溶液。再向形成的混合物中加入鹽酸和乙酸乙酯?；厥招纬傻乃啵脻獍彼畨A化之，用二氯甲烷萃取。有機相用無水硫酸鎂干燥并通過蒸鎦除去溶劑，得到24.05克褐色油。將19.0克油溶于40毫升的二氯甲烷中，在冰冷卻下將得到的溶液滴加至60毫升濃硫酸中。攪拌形成的混合物1.5小時并將其傾倒入冰中。用濃氨水堿化形成的混合物并用氯仿萃取。有機相用硫酸鎂干燥并通過蒸鎦除去溶劑。剩余物用硅膠柱色譜(溶劑∶40∶1至20∶1二氯甲烷/甲醇)提純，得到一種油。用乙醚結(jié)晶該油，得到7.44克乳粉狀標(biāo)題化合物(收率39%)。
·m.p.(℃)120-121.5·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.76-2.12(4H，m)，2.16-2.28(1H，m)，2.29-2.38(1H，m)，2.44-2.62(2H，m)，3.59(1H，dd，J＝5.5，12.4Hz)，6.95(1H，dd，J＝1.6，9.3Hz)，7.52(1H，dd，J＝0.5，1.3Hz)，7.57(1H，d，J＝9.3Hz)，7.60(1H，d，J＝1.3Hz)，7.94(1H，dd，J＝0.5，1.3Hz)。
制備例42-羥基-1-(4-甲基咪唑-1-基)-N-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺(L-型) 將19.09克制備例2中制得的N-甲基-1(4-甲基咪唑-1-基)-2-氧代環(huán)已烷硫代甲酰胺懸浮在290毫升的甲醇中。在冰冷卻的條件下攪拌得到的懸浮液，接著加入1.44克氫硼化鈉。用薄層硅膠色譜(展開劑10∶1的氯仿和甲醇的混合物)對反應(yīng)混合物進行分析。得到的產(chǎn)物是含有作為主要產(chǎn)物的較低極性非對映體(L-型)和較高極性的非對映體(M-型)的混合物。30分鐘后，將反應(yīng)混合物濃縮至約70毫升，接著加入約200毫升的水。用過濾回收生成的沉淀并用水洗滌，得到11.85克白色固體的標(biāo)題化合物(收率62%)。
·m.p.(℃)193-193·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.28(1H，m)，1.46-1.84(5H，m)，1.92(1H，m)，2.24(1H，d，J＝0.9Hz)，2.28(1H，m)，2.58(1H，m)，3.08(3H，d，J＝4.8Hz)，3.47(1H，br)，4.95(1H，dd，J＝3.7，11.2Hz)，7.11(1H，d，J＝0.9Hz)，7.26(1H，br)，7.98(1H，s)。
制備例52-羥基-N-甲基-1-(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6基)環(huán)已烷硫代甲酰胺(L-型)
將3.03克1-(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-甲基-2-氧代環(huán)已烷硫代甲酰胺懸浮在30毫升甲醇中。用冰冷卻得到的懸浮液，接著加入0.15克氫硼化鈉。得到的混合物攪拌1小時，接著加入50毫升水。用過濾回收不溶的物質(zhì)并從乙醇然后從乙腈中重結(jié)晶，得到1.24克單一非對映體的標(biāo)題化合物(白色粉末)(收率41%)。
·m.p.(℃)238-243(dec.)·NMR(400MHz，δ，DMSO)1.28-1.39(2H，m)，1.53-1.70(2H，m)，1.96(1H，m)，2.19(1H，m)，2.30(3H，d，J＝0.7Hz)，2.49(1H，m)，2.91(3H，d，J＝4.2Hz)，3.32(1H，m)，4.61(1H，br)，4.90(1H，br)，7.26(1H，dd，J＝dd，J＝1.6，9.5Hz)，7.30(1H，d，J＝9.5Hz)，7.66(1H，s)，8.52(1H，s)，9.22(1H，br)。
制備例6
N-乙基-2-羥基-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)環(huán)已烷硫代甲酰胺(約為5∶1的L-和M-非對映體混合物) 將5.0克N-乙基-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-2-氧代環(huán)已烷硫代甲酰胺懸浮在55毫升的甲醇中。用冰冷卻得到的懸浮液，接著加入0.25克氫硼化鈉。將得到的混合物攪拌30分鐘，接著加入100毫升水。用過濾回收沉淀的結(jié)晶，并用薄層硅膠色譜分析。結(jié)晶是含有作為主要產(chǎn)物的較低極性非對映體(L-型)和較高極性的非對映體(M-型)的混合物。
上述結(jié)晶從乙醇中重結(jié)晶，得到2.83克白色粉末狀的標(biāo)題化合物(收率56%)。
含有比率約為5∶1的L-和M-非對映體的上述粉末無需進一步提純就可用于下一步驟。
·NMR(400MHz，δ，DMSO-d6)1.02，1.19(共3H，t，J＝7.1Hz)，1.26-1.49(2H，m)，1.52-1.70(2H，m)，1.82，2.00(共1H，m)，2.21，2.74(共1H，m)，2.49，3.75(共1H，m)，3.42-3.55(1H，m)，3.55-3.70(1H，m)，4.28，4.65(共1H，m)，4.89，6.14(共1H，br)，7.34，7.37(共1H，dd，J＝1.8，9.7Hz)，7.43，7.47(共，d，J＝9.7Hz)，7.51，7.52(共1H，d，J＝1.3Hz)，7.93，7.95(共1H，s)，8.45，8.59(共1H，m)，9.34，10.4(共1H，br)。
制備例72-羥基-N-甲基-1-(2-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6基)環(huán)已烷硫代甲酰胺約(為4∶1的L-和M-非對映體混合物) 將1.86克1-(2-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6基)-N-甲基-2-氧代環(huán)已烷硫代甲酰胺懸浮在17毫升甲醇中。用冰冷卻得到的懸浮液，接著加入0.08克氫硼化鈉。將得到的混合物攪拌1小時，然后加入水。用氯仿萃取得到的混合物。有機相用無水硫酸鎂干燥和用蒸餾除去溶劑。得到的固體從乙酸乙酯/正已烷中重結(jié)晶，得到1.53克白色固體的標(biāo)題化合物(收率84%)。
含有比率約為4∶1的二種非對映體的上述固體無需任何進一步提純就可用于下一反應(yīng)。
·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.18-1.32(1H，m)，1.44-1.98(5H，m)，2.27，2.04(共1H，m)，2.40，3.01(共1H，m)，3.16，3.34(共3H，d，J＝4.6Hz)，3.38，5.51(共1H，δ3.38d，J＝3.8Hz，δ5.51br，在D2O中消失D2O)，4.79，4.32(共1H，m)，7.41，7.01(共1H，d，J＝9.7Hz)，7.54，7.32(共1H，dd，J＝1.8，9.7Hz)，7.76，7.65(共1H，m)，8.78，7.98(共1H，m)，8.03，10.53(共1H，br)。
制備例8(-)-(1S，2R)-2-羥基-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺 將42.91克(±)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-甲基-2-氧代環(huán)已烷硫代甲酰胺懸浮在500毫升甲醇中，接著在室溫下分批加入1.70克氫硼化鈉。將得到的混合物攪拌30分鐘，然后加入1升的水。過濾所得的混合物，得到36.32克濾餅，淺黃色粉末。將該粉末和47.29克(+)-二苯甲?；?D-酒石酸溶解在1.8升熱的水和乙醇1∶5的混合物中。將得到的溶液在室溫下放置12小時以得到沉淀。用過濾回收所得到沉淀，得到21.56克橙色針狀物，然后將該針狀物懸浮在200毫升水中并加入50毫升濃氨水。在室溫下攪拌所得混合物1小時并過濾回收不溶物質(zhì)。最后得到9.51克(＞99%ee)淺橙色粉狀的標(biāo)題化合物(收率26%)。
使用手性柱通過高效液相色譜來測定光學(xué)活性。
〈液相色譜的條件〉柱CHIRALCEL(注冊商標(biāo))OJ(Daicel Chemical Industries，Ltd出品)(250mm×4.6mmI.D)，洗脫液4∶1(ⅴ/ⅴ)正已烷和2-丙醇的混合物柱溫室溫流速1毫升/分測定方法紫外線吸收(254nm)，保留時間13.3分(對于外消旋體為13.3分和21.5分)。
·m.p.(℃)244-246(dec.)·施光率 [α]28D-44°(c＝0.68，DMF)·NMR(400MHz，δ，DMSO-d6)1.26-1.40(3H，m)，1.52-1.72(2H，m)，1.93-2.02(1H，m)，2.15-2.25(1H，m)，2.47-2.55(1H，m)，2.92(3H，d，J＝4.4Hz)，4.60-4.66(1H，m)，4.88-4.94(1H，m)，7.32(1H，dd，J＝1.8，9.5Hz)，7.44(1H，d，J＝9.5Hz)，7.51(1H，d，J＝1.3Hz)，7.96(1H，m)，8.63(1H，m)，9.20-9.30(1H，m)。
制備例92-(N-叔丁氧基羥基甘氨酰氧基)-1-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺 將2.00克2-羥基-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺(M-型)，2.42克N-叔丁氧基羰基甘氨酸，2.86克N，N′-二環(huán)已基碳化二亞胺和0.84克4-二甲基氨基吡啶加入到35毫升的N，N-二甲基甲酰胺中。在室溫下將得到的混合物攪拌16小時，然后加入乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液。將得到的混合物過濾除去不溶物質(zhì)?；厥找宜嵋阴ハ?，并用水和飽和食鹽水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥和用蒸餾除去溶劑。剩余物用硅膠柱色譜(溶劑二氯甲烷/甲醇(30∶1)的混合物)提純，并從二氯甲烷/乙醚中結(jié)晶，得到2.66克白色粉末狀的標(biāo)題化合物(收率86%)。
·m.p.(℃)140-142·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.37(9H，s)，1.32-1.47(1H，s)，1.48-1.69(3H，m)，1.72-1.85(1H，m)，2.24-2.38(2H，m)，2.53-2.66(1H，m)，3.12(3H，d，J＝3.6Hz)，3.59(1H，dd，J＝4.8，1.8Hz)，3.54-3.70(1H，m)，3.88(1H，dd，J＝4.8，18Hz)，4.96-5.08(1H，m)，5.90-6.01(1H，m)，7.13(1H，dd，J＝1Hz，9.4Hz)，7.30(1H，d，J＝9.4Hz)，7.57(1H，s)，7.58(1H，d，J＝1Hz)，8.07(1H，brs)，8.43(1H，s)。
制備例10-20
分別用相似于制備例9的方法制備下述這些化合物。
制備例102-(N-叔丁氧基羥基甘氨酰氧基)-N′-甲基-1-(4-甲基咪唑-1-基)環(huán)已烷硫代甲酰胺
·m.p.(℃)191-193·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.27(1H，m)，1.46(9H，s)，1.48-1.78(4H，m)，2.06(1H，m)，2.29(3H，d，J＝0.9Hz)，2.38(1H，m)，2.81(1H，m)，3.04(3H，d，J＝4.8Hz)，3.78(1H，dd，J＝5.1Hz，18.1Hz)，3.99(1H，dd，J＝6.4Hz，18.1Hz)，5.00(1H，br)6.01(1H，dd，J＝3.7Hz，11.7Hz)，6.77(1H，br)，7.26(1H，s)，7.79(1H，s)。
制備例112-(N-叔丁氧基羥基甘氨酰氧基)-N′-乙基-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)環(huán)已烷硫代甲酰胺
·m.p.(℃)206-210·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.11(3H，t，J＝7.3Hz)，1.32-1.46(1H，m)，1.38(9H，s)，1.51-1.68(3H，m)，1.80(1H，m)，2.23-2.38(2H，m)，2.59(1H，m)，3.53-3.75(3H，m)，3.91(1H，dd，J＝6.2Hz，17.9Hz)，5.01(1H，br)，5.99(1H，dd，J＝2.9，8.6Hz)，7.21(1H，dd，J＝1.3，9.5Hz)，7.41(1H，br)，7.49(1H，d，J＝9.5Hz)，7.62(1H，s)，7.63(1H，s)，8.47(1H，s)。
制備例122-(N-叔丁氧基羥基甘氨酰氧基)-N′-甲基-1-(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)環(huán)已烷硫代甲酰胺
·m.p.(℃)229-233(分解)·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.34(9H，s)，1.40(1H，m)，1.50-1.85(4H，m)，2.22(1H，m)，2.35(1H，m)，2.46(3H，s)，2.58(1H，m)，3.08(3H，d，J＝4.8Hz)，3.62(1H，dd，J＝5.0，17.9Hz)，3.91(1H，dd，J＝6.0，17.9Hz)，4.97(1H，br)，5.95(1H，dd，J＝3.5，9.3Hz)，7.15(1H，d，J＝9.7Hz)，7.37(1H，s)，7.39(1H，d，J＝9.7Hz)，7.49(1H，br)，8.40(1H，s)。
制備例132-(N-叔丁氧基羰基甘氨酰氧基)-N′-甲基-1-(2-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)環(huán)已烷硫代甲酰胺
·m.p.(℃)199-204·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.34(9H，s)，1.37(1H，m)，1.52-1.95(4H，m)，2.28(1H，m)，2.37(1H，m)，2.60(1H，m)，3.13(3H，d，J＝4.6Hz)，3.63(1H，dd，J＝5.6，18.0Hz)，3.87(1H，dd，J＝6.0，18.0Hz)，5.00(1H，m)，5.99(1H，dd，J＝2.8，8.4Hz)，7.37(1H，dd，J＝1.5，9.5Hz)，7.43(1H，d，J＝9.5Hz)，7.70(1H，br)，7.88(1H，s)，8.48(1H，s)。
制備例14
2-(N-叔丁氧基羰基肌氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺 ·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.33，1.41(total 9H，s)，1.22-1.96(5H，m)，2.17-2.41(2H，m)，2.53-2.66(1H，m)，2.71，2.77(total 3H，s)，3.09，3.11(total 3H，d，J＝4.8Hz)，3.62，3.67(total 1H，d，J＝17.9Hz)，4.01，4.05(total 1H，d，J＝13.0Hz)，5.90，6.14(total 1H，dd，J＝3.5，8.9Hz)，7.18，7.23(total 1H，dd，J＝1.3，9.5Hz)，7.43，7.50(total 1H，d，J＝9.5Hz)，7.54-7.92(3H，m)，8.48(1H，s)。
制備例152-(N-叔丁氧基羰基-β-丙氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺
·m.p.(℃)183-185·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.30-1.46(1H，m)，1.41(9H，s)，1.52-1.82(4H，m)，2.20(1H，m)，2.30-2.39(2H，m)，2.47(1H，m)，2.62(1H，m)，3.09(3H，d，J＝4.8Hz)，3.24(1H，m)，3.39(1H，m)，4.89(1H，br)，5.97(1H，dd，J＝3.1，8.8Hz)，7.22(1H，dd，J＝1.3，9.5Hz)，7.46(1H，br)，7.52(1H，d，J＝9.5Hz)，7.64(1H，d，J＝1.3Hz)，7.68(1H，s)，8.56(1H，s)。
制備例162-(2-(N-叔丁氧基羰基氨基)異丁酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺
·m.p.(℃)176-178·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.18-1.85(19H，m)，2.23(1H，m)，2.38(1H，m)，2.65(1H，m)，3.08(3H，d，J＝4.8Hz)，4.98(1H，br)，5.93(1H，dd，J＝3.3，9.5Hz)，7.24(1H，m)，7.48-7.68(4H，m)，8.56(1H，br)。
制備例172-(N-叔丁氧羰基丙氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺(約為3∶2的非對映體混合物)
·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.14-1.88(5H，m)，1.03，1.27(total 3H，d，J＝7.1Hz)，1.35，1.38(total 9H，s)，2.20-2.41(2H，m)，2.56-2.68(1H，m)，3.09(3H，d，J＝4.8Hz)，4.05-4.26(1H，m)，4.89，5.00(total 1H，d，J＝8.0Hz)，5.99(1H，dd，J＝3.1，8.8Hz)，7.19，7.21(total 1H，dd，J＝1.8，9.5Hz)，7.39-7.49(1H，m)，7.43，7.47(total 1H，d，J＝9.5Hz)，7.58-7.64(2H，m)，7.67，7.85(total 1H，br)，8.47，8.50(total 1H，s)。
制備例182-(N-叔丁氧基羰基苯基丙氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺(約為3∶2的非對映體混合物) ·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.18-1.82(5H，m)，1.33，1.35(total 9H，s)，2.01-2.77(3H，m)，2.96-3.10(5H，m)，4.37，4.46(total 1H，m)，4.86，4.91(total 1H，d，J＝8.6Hz)，5.83，5.89(total 1H，m)，6.98-7.33(6H，m)，7.38-7.65(4H，m)，8.23，8.54(total 1H，s)。
制備例192-(N-叔丁氧基羰基脯氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺(約為1∶1的非對映體混合物)
·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.20-1.94(18H，m)，2.12-2.70(3H，m)，3.04，3.09(total 3H，d，J＝4.8Hz)，3.25-3.55(2H，m)，4.26-4.33(1H，m)，6.07，6.14(total 1H，m)，7.09(1H，m)，7.15-7.24(1H，m)，7.55-7.70(3H，m)，8.59，8.67(total 1H，s)。
制備例202-(N-叔丁氧基羰基-β-芐基天冬氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺(約為1∶1的非對映體混合物)
·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.27-1.88(8H，m)，1.30，1.35(total 9H，s)，2.23-2.37(2H，m)，2.52-2.76(2H，m)，2.82-2.95(1H，m)，3.08，3.12(total 3H，d，J＝4.6Hz)，4.30-4.49(1H，m)，4.91-5.04(2H，m)，5.32，5.54(total 1H，m)，5.81，5.93(total 1H，m)，7.03-7.13(1H，m)，7.21-7.40(6H，m)，7.55-7.65(2H，m)，8.00-8.20(1H，br)，8.46-8.52(1H，m)。
制備例212-(N-叔丁氧羰基纈氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺(M-型)
將1.0克2-羥基-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺，1.32克N，N′-二環(huán)已基碳化二亞胺，1.44克(L)-N-叔丁氧羰基纈氨酸和0.4克4-二甲氨基吡啶加入20毫升N，N-二甲基甲酰胺中。得到的混合物在室溫下攪拌17小時，接著加入乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液。生成的混合物進行過濾以除去不溶物?；厥找宜嵋阴ハ啵盟惋柡褪雏}水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，用蒸餾除去溶劑。剩余物用硅膠柱色譜(溶劑二氯甲烷/甲醇(40∶1)混合物)提純，得到0.41克(25%)白色粉末狀較低極性的非對映體(L-型)和0.52克(31%)白色粉末狀較高極性的非對映體(M-型)。
·m.p.(℃)228-229·NMR(400MHz，δ，CDCl3)0.55(3H，br d，J＝6.2Hz)，0.78(3H，d，J＝6.8Hz)，1.18-1.38(2H，m)，1.41(9H，s)，1.48-1.88(4H，m)，2.29(1H，m)，2.37(1H，m)，2.65(1H，m)，3.08(3H，d，J＝4.8Hz)，4.10(1H，dd，J＝4.9Hz，9.2Hz)，4.96(1H，d，J＝9.2Hz)，5.95(1H，m)，7.24(1H，m)，7.39(1H，br)，7.56(1H，d，J＝9.7Hz)，7.66(1H，s)，7.67(1H，s)8.58(1H，br s)。
制備例22-24下列化合物用與制備例21方法相類似的方法制備。
制備例222-(N-叔丁氧羰基纈氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺(L-型)
·m.p.(℃)248-249·NMR(400MHz，δ，CDCl3)0.79(3H，d，J＝6.8Hz)，0.87(3H，d，J＝6.8Hz)，1.20-1.34(1H，m)，1.37(9H，s)，1.51-1.69(3H，m)，1.78(1H，m)，2.00(1H，m)，2.24-2.40(2H，m)，2.59(1H，m)，3.10(3H，d，J＝4.4Hz)，3.98(1H，dd，J＝5.5，8.4Hz)，4.82(1H，d，J＝8.4Hz)，6.00(1H，dd，J＝3.5，8.6Hz)，7.17(1H，m)，7.35(1H，brd，J＝9.9Hz)，7.56(1H，s)，7.60(1H，s)，7.94(1H，br)，8.45(1H，br s)。
制備例23
2-(N-叔丁氧羰基-0-叔丁基絲氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺(M-型) ·m.p.(℃)201-205·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.06(9H，s)，1.38(9H，s)，1.42(1H，m)，1.50-1.70(3H，m)，1.82(1H，m)，2.25-2.40(2H，m)，2.59(1H，m)，3.11(3H，d，J＝4.4Hz)，3.48(1H，m)，3.65(1H，m)，4.16(1H，m)，5.16(1H，d，J＝8.2Hz)，5.93(1H，m)，7.10-7.21(1H，m)，7.29-7.36(1H，m)，7.54-7.65(2H，m)，7.79-8.10(1H，m)，8.41-8.50(1H，m)。
制備例242-(N-叔丁氧羰基-0-叔丁基絲氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺(L-型) ·m.p.(℃)219-223(分解)·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.07(9H，s)，1.21(9H，s)，3.34(1H，m)，1.50-1.62(2H，m)，1.68(1H，m)，1.90(1H，m)，2.18(1H，m)，2.38(1H，m)，2.65(1H，m)，3.09(3H，d，J＝4.6Hz)，3.45(1H，dd，J＝3.5，9.2Hz)，3.70(1H，m)，4.21(1H，m)，5.33(1H，d，J＝8.1Hz)，5.71(1H，m)，7.12-7.19(1H，m)，7.48-7.54(1H，m)，7.62-7.74(3H，m)，8.52-8.58(1H，m)。
制備例25(+)-(1S，2R)-2-(N-叔丁氧羰基甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺 將5.11克(-)-(1S，2R)-2-羥基-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺，6.2gN-叔丁氧羰基甘氨酸，7.3克N，N′-二環(huán)已基碳化二亞胺，2.16克4-二甲基氨基吡啶加入60毫升N，N-二甲基甲酰胺中。得到的混合物在室溫下攪拌一夜。
過濾出沉淀的固體。濾液用真空濃縮，接著加入乙酸乙酯。得到的溶液用水和飽和食鹽水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，用蒸餾除去溶劑。剩余物用硅膠柱色譜(溶劑30∶1的二氯甲烷/甲醇混合物)提純，從正已烷/乙酸乙酯中結(jié)晶，得到6.89克標(biāo)題化合物，白色粉末，(收率88%)。
m.p.(℃)172-173·旋光率 [a]28D+24.3°(c＝0.68，氯仿)·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.37(9H，s)，1.32-1.47(1H，s)，1.48-1.69(2H，m)，1.72-1.85(1H，m)，2.24-2.38(2H，m)，2.53-2.66(1H，m)，3.12(3H，d，J＝3.6Hz)，3.59(1H，dd，J＝4.8，18Hz)，3.54-3.70(1H，m)，3.88(1H，dd，J＝4.8，18Hz)，4.96-5.08(1H，m)，5.90-6.01(1H，m)，7.13(1H，dd，J＝1，9.4Hz)，7.30(1H，d，J＝9.4Hz)，7.57(1H，s)，7.58(1H，d，J＝1Hz)，8.07(1H，br s)，8.43(1H，s)。
制備例262-(2-(1-萘磺酰氨基)乙氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-1-((4-甲氧基芐硫基)(甲基亞氨基)甲基)環(huán)已烷
將1.31克2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-2-((4-甲氧基芐基)(甲基亞氨基)甲基)環(huán)已醇懸浮于50毫升四氫呋喃中。得到的懸浮液冷卻到-60℃，接著加入0.4g叔丁醇鉀。得到的混合物攪拌2.5小時，再加入0.82克N-(萘磺?；?氮丙啶。得到的混合物的溫度逐漸升至0℃，并在冰冷卻下攪拌5.5小時，接著加入飽和氯化銨水溶液。生成的混合物用氯仿萃取。氯仿相用無水硫酸鎂干燥，用蒸餾除去溶劑。剩余物用硅膠柱色譜(溶劑40∶1的二氯甲烷/甲醇混合物)提純，得到0.4克標(biāo)題化合物，白色無定形物(收率19%)。
·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.43(1H，m)，1.68(1H，m)，1.76-1.84(2H，m)，2.04(1H，m)，2.44(1H，m)，2.74-2.90(2H，m)，3.01(1H，m)，3.33(1H，d，J＝12.3Hz)，3.50(1H，m)，3.58(1H，d，J＝12.3Hz)，3.60(3H，s)，3.68-3.75(5H，m)，4.22(1H，br s)，4.54(1H，br)，6.50-6.56(2H，m)，6.61-6.67(2H，m)，7.15(1H，dd，J＝1.8，9.5Hz)，7.38-7.61(7H，m)，7.65(1H，d，J＝1.1Hz)，8.02(1H，m)。
制備例272-(2-苯磺酰氨基乙氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-1-((4-甲氧基芐硫基(甲基亞氨基)甲基)環(huán)已烷
標(biāo)題化合物用與制備例26方法相同的方法制備，只是用N-苯磺?；ご鍺-(1-萘磺?；?氮丙啶。
·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.12-1.40(2H，m)，1.52-1.66(2H，m)，1.88(1H，m)，2.34(1H，m)，2.68(1H，m)，2.85(1H，m)，2.93(1H，m)，3.33(1H，d，J＝12.3Hz)，3.38(1H，m)，3.59(3H，s)，3.68-3.74(5H，m)，4.13(1H，br s)，4.81(1H，br)，6.50-6.56(2H，m)，6.61-6.67(2H，m)，7.06(1H，dd，J＝1.8，9.5Hz)，7.41-7.50(3H，m)，7.56-7.66(3H，m)，7.90(1H，m)，7.94(1H，dd，J＝1.6，7.9Hz)，8.04(1H，d，J＝8.2Hz)，8.10(1H，dd，J＝1.1，7.3Hz)，8.42(1H，d，J＝8.8Hz)。
制備例282-甘氨酰氧基-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺 將2.43克在制備例9中制備的2-(N-叔丁氧羰基甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺溶于5毫升二氯甲烷中。得到的溶液用冰冷卻，接著加入5毫升三氟乙酸。得到的混合物攪拌小時，再加入冰水。生成的混合物用碳酸鈉堿化，并用二氯甲烷萃取。有機相用無水硫酸鎂干燥，用蒸餾除去溶劑。得到的固體用乙醚洗滌，得到1.71克標(biāo)題化合物，淺黃色粉末(收率92%)。
該粉末不再進行任何提純用于后續(xù)反應(yīng)中。
制備例29-31
下列化合物分別用與制備例28方法相類似的方法制備。
制備例292-甘氨酰氧基-N-甲基-1-(4-甲基咪唑-1-基)環(huán)已烷硫代甲酰胺 制備例302-脯氨酰氧基-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺(約1∶1非對映體混合物)
制備例311-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-甲基-(2-肌氨酰氧基)環(huán)已烷硫代甲酰胺 制備例322-(β-芐基天冬氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺(單個非對映體)
將1.10克在制備例20中制備的2-(N-叔丁氧羰基-β-芐基天冬氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺溶于5毫升二氯甲烷中，接著加入5毫升三氟乙酸。得到的混合物在冰冷卻下攪拌1小時，再加入水。生成的混合物用碳酸氫鈉堿化，并用氯仿萃取。氯仿相用無水硫酸鎂干燥，用蒸餾除去溶劑。剩余物用硅膠柱色譜(溶劑10∶1的二氯甲烷/甲醇混合物)提純，得到0.67克較高極性的非對映體，無色油狀物(收率71%)。
·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.41-1.74(7H，m)，2.21-2.33(2H，m)，2.52-2.77(3H，m)，3.11(3H，d，J＝4.6Hz)，3.54(1H，m)，5.05(1H，d，J＝12.3Hz)，5.09(1H，d，J＝12.3Hz)，6.03(1H，dd，J＝2.9，7.5Hz)，7.10-7.19(1H，m)，7.28-7.38(6H，m)，7.54-7.58(2H，m)，7.98-8.11(1H，br)，8.41-8.45(1H，m)。
制備例332-甘氨酰氧基-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺二鹽酸鹽
將6.0克在制備例9中制備的2-(N-叔丁氧羰基甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺溶于120毫升氯仿中，接著加入30毫升4N氯化氫/乙酸乙酯。將得到的混合物在室溫下攪拌4小時，濃縮至干。得到5.8克標(biāo)題化合物，白色粉末。
該粉末不再進行任何提純用于后續(xù)反應(yīng)中。
制備例34(1S，2R)-2-甘氨酰氧基-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺二鹽酸鹽
將12.0克在制備例25中制備的(+)-(1S，2R)-2-(N-叔丁氧羰基甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺溶于250毫升氯仿中，接著加入60毫升10%氯化氫/乙酸乙酯。得到的混合物在室溫下攪拌12小時并濃縮，再加入乙酸乙酯。過濾得到的混合物以回收不溶物。得到11.3克標(biāo)題化合物，淺橙色粉末(收率100%)。
該粉末不再進行任何提純用于后續(xù)反應(yīng)中。
制備例352-(N-(N′-叔丁氧羰基甘氨?；?甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N″-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺
將0.5克在制備例33中制備的2-甘氨酰氧基-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺，0.3克N-叔丁氧羰基甘氨酸，0.35克N，N′-二環(huán)已基碳化二亞胺和0.23克N-羥基苯并三唑加入10毫升乙腈中。生成的混合物在室溫下攪拌14小時，接著加入甲醇。過濾出生成的不溶物。濾液濃縮，再加入二氯甲烷，過濾去不溶物，濾液用硅膠柱色譜(溶劑二氯甲烷/甲醇(30∶1-20∶1)提純。得到的油狀物從乙腈中結(jié)晶，得到0.67克標(biāo)題化合物，白色粉末(收率95%)。
·m.p.(℃)177-180·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.31-1.49(1H，m)，1.44(9H，s)，1.50-1.69(3H，m)，1.84(1H，m)，2.25(1H，m)，2.34(1H，m)，2.61(1H，m)，3.10(3H，d，J＝4.6Hz)，3.64-3.84(3H，m)，4.04(1H，dd，J＝5.7，17.6Hz)，5.18(1H，br)，5.98(1H，m)，6.77(1H，br)，7.19(1H，d，J＝9.5Hz)，7.43(1H，d，J＝9.5Hz)，7.60(1H，s)，7.67(1H，s)，7.84(1H，br)，8.47(1H，s)。
制備例362-(N-(N′-叔丁氧羰基甘氨酰基)肌氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N″-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺 用與制備例35方法相類似的方法用在制備例31中制備的化合物作為原料制備標(biāo)題化合物。
·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.21，1.39(共9H，s)，1.18-1.85(5H，m)，2.12-2.40(2H，m)，2.51-2.74(1H，m)，2.78，2.88(共3H，s)，3.04，3.10(共3H，d，J＝4.6Hz)，3.71-4.15(4H，m)，5.12，5.25(共1H，br)，6.02，6.10(共1H，dd，J＝3.5，9.3Hz)，7.15，7.25(共1H，dd，J＝1.8，9.5Hz)，7.36，7.77(total 1H，br)，7.56，7.59(共1H，d，J＝9.5Hz)，7.63，7.66(共1H，d，J＝1.8Hz)，7.72，7.77(共1H，s)，8.36，8.49(共1H，s)
實施例12-(N-苯磺?；拾滨Ｑ趸?-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺 將0.5克在制備例28中制備的2-甘氨酰氧基-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺懸浮于3毫升二氯甲烷中，接著加入0.13毫升吡啶。得到的混合物在冰冷卻下攪拌，再滴加0.2毫升苯磺酰氯在2毫升二氯甲烷中的溶液。在40分鐘后將濃氨水加入生成的混合物中，再加入水。得到的混合物用氯仿萃取。氯仿相用無水硫酸鎂干燥，用蒸餾除溶劑。剩余物在硅膠柱色譜(溶劑40∶1的二氯甲烷/甲醇混合物)提純，從二氯甲烷/乙酸乙酯中結(jié)晶，再從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到0.49克標(biāo)題化合物，白色針狀物(收率72%)。
·m.p.(℃)226-227·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.38(1H，m)，1.51-1.81(4H，m)，2.18(1H，m)，2.37(1H，m)，2.57(1H，m)，3.06(3H，d，J＝4.8Hz)，3.61(1H，d，J＝17.8Hz)，3.72(1H，d，J＝17.8Hz)，5.42(1H，br)，5.94(1H，dd，J＝3.5，9.3Hz)，7.18(1H，dd，J＝1.8，9.5Hz)，7.45-7.54(3H，m)，7.54-7.63(3H，m)，7.70(1H，s)，7.77-7.81(2H，m)，8.59(1H，m)。
實施例22-(N-(2-呋喃磺?；?甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺
將0.2克在制備例28中制備的2-甘氨酰氧基-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺懸浮于2毫升吡啶中，得到的懸浮液用冰冷卻，再滴加0.11克2-呋喃磺酰氯。得到的混合物攪拌2小時，接著加入稀氨水，生成的混合物用氯仿萃取。氯仿相用無水硫酸鎂干燥，用蒸餾除去溶劑。剩余物用硅膠柱色譜(溶劑40∶1的二氯甲烷/甲醇混合物)提純，從乙醚中結(jié)晶，得到0.15克標(biāo)題化合物，淺黃色粉末(收率54%)。
·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.38(1H，m)，1.49-1.84(4H，m)，2.21(1H，m)，2.37(1H，m)，2.58(1H，m)，3.07(3H，d，J＝4.6Hz)，3.72(1H，d，J＝17.9Hz)，3.81(1H，d，J＝17.9Hz)，5.97(1H，dd，J＝3.7，9.5Hz)，6.47(1H，dd，J＝1.8，3.5Hz)，6.97(1H，dd，J＝0.9，3.5Hz)，7.15-7.27(2H，m)，2.46(1H，d，J＝9.5Hz)，7.54(1H，dd，J＝0.9，1.8Hz)，7.57(1H，d，J＝1.1Hz)，7.59(1H，br)，7.68(1H，m)，8.57(1H，m)。
實施例32-(N-(2-噻吩磺?；?甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺 將0.3克在制備例28中制備的2-甘氨酰氧基-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺懸浮于3毫升二氯甲烷中，接著加入0.08毫升吡啶。得到的混合物用冰冷卻，再加入0.17克2-噻吩磺酰氯。得到的混合物攪拌1小時，然后在室溫下攪拌15分鐘，接著加入稀氨水。生成的混合物用氯仿萃取。氯仿相用無水硫酸鎂干燥，用蒸餾除去溶劑。剩余物用硅膠柱色譜(溶劑40∶1的二氯甲烷/甲醇混合物)提純，得到的油狀物從氯仿/乙醚中結(jié)晶，得到0.31克標(biāo)題化合物，白色粉末(收率72%)。
·m.p.(℃)143-145·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.40(1H，m)，1.52-1.68(3H，m)，1.76(1H，m)，2.21(1H，m)，2.38(1H，m)，2.56(1H，m)，3.07(3H，d，J＝4.6Hz)，3.67(1H，d，J＝17.8Hz)，3.80(1H，d，J＝17.8Hz)，5.37(1H，br)，5.98(1H，dd，J＝3.5，9.4Hz)，7.08(1H，m)，7.21(1H，dd，J＝1.8，9.5Hz)，7.40(1H，br)，7.50-7.56(2H，m)，7.59(1H，m)，7.64(1H，m)，7.70(1H，brs)，8.56(1H，m)。
實施例4-27下列化合物分別用與實施例3方法相類似的方法制備。
實施例42-(N-(鄰甲苯磺?；?甘氨酰氧基-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺
·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.30-1.42(1H，m)，1.50-1.80(4H，m)，2.14-2.22(1H，m)，2.32-2.40(1H，m)，2.42，2.61(共3H，s)，2.54-2.63(1H，m)，3.05，3.06(共3H，d，J＝4.6Hz)，3.58，3.60(共1H，d，J＝17.4Hz)，3.68，3.69(共1H，d，J＝17.4Hz)，5.52-5.66(1H，br)，5.92，5.93(共1H，dd，J＝3.8，9.3Hz)，7.13-7.18(1H，m)，7.25-7.87(8H，m)，8.58-8.63(1H，m)。
實施例52-(N-(間甲苯磺酰基)甘氨酰氧基-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺 ·m.p.(℃)206-209·NMR(400MHz，δ，CDCl3):
1.36(1H，m)，1.52-1.69(3H，m)，1.76(1H，m)，2.18(1H，m)，2.37(1H，m)，2.41(3H，s)，2.58(1H，m)，3.06(3H，d，J＝4.6Hz)，3.61(1H，dd，J＝4.6，17.9Hz)，3.71(1H，dd，J＝5.3，17.9Hz),5.48(1H，br)，5.94(1H，dd，J＝3.5，9.7Hz)，7.18(1H，dd，J＝1.6，9.5Hz)，7.36-7.42(2H，m)，7.49(1H，d，J＝9.5Hz)，7.54-7.64(4H，m)，7.72(1H，m)，8.63(1H，m)。
實施例62-(N-(對甲苯磺?；?甘氨酰氧基-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺 ·m.p.(℃)216-218·NMR(400MHz，δ，CDCl3):
1.36(1H，m)，1.50-1.69(3H，m)，1.74(1H，m)，2.16(1H，m)，2.37(1H，m)，2.43(3H，s)，2.58(1H，m)，3.06(3H，d，J＝4.8Hz)，3.60(1H，dd，J＝5.1，17.6Hz)，3.70(1H，dd，J＝5.7，17.6Hz)，5.18(1H，br)，5.93(1H，dd，J＝3.7，9.7Hz)，7.19(1H，dd，J＝1.8，9.5Hz)，7.28-7.32(2H，m)，7.45(1H，br)，7.54(1H，d，J＝9.5Hz)，7.64(1H，s)，7.65-7.69(2H，m)，7.73(1H，s)，8.63(1H，s)。
實施例72-(N-(2-甲氧基苯磺?；?甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺 ·m.p.(℃)145-148·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.28-1.42(1H，m)，1.46-1.62(3H，m)，1.64-1.76(1H，m)，2.04-2.13(1H，m)，2.13-2.23(1H，m)，2.27-2.36(1H，m)，2.55-2.65(1H，m)，3.04(3H，d，J＝4.8Hz)，3.52(1H，d，J＝18.0Hz)，3.68(1H，d，J＝18.0Hz)，3.98(3H，s)，5.85(br s)，5.89(dd，J＝3.4，8.9Hz)，6.98-7.04(2H，m)，7.10(dd，J＝1.7，9.7Hz)，7.284(1H，s)，7.50(1H，d，J＝1.3Hz)，7.51-7.59(1H，m)，7.64(1H，s)，7.75(1H，dd，J＝1.7，8.1Hz)，8.20(1H，br s)。
實施例82-(N-(4-甲氧基苯磺?；?甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺 ·m.p.(℃)214-216·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.35(1H，m)，1.52-1.82(4H，m)，2.18(1H，m)，2.37(1H，m)，2.60(1H，m)，3.07(3H，d，J＝4.8Hz)，3.59(1H，d，J＝17.8Hz)，3.69(1H，d，J＝17.8Hz)，3.86(3H，s)，5.78(1H，dd，J＝3.7，9.7Hz)，6.94-6.99(2H，m)，7.21(1H，dd，J＝1.8，9.7Hz)，7.51(1H，d，J＝9.7Hz)，7.57(1H，br)，7.61(1H，d，J＝1.3Hz)，7.70-7.75(3H，m)，8.65(1H，m)。
實施例92-(N-(4-氟苯磺酰基)甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺 ·m.p.(℃)207-210·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.40(1H，m)，1.51-1.80(4H，2.19(1H，m)，2.37(1H，m)，2.56(1H，m)，3.07(3H，d，J＝4.8Hz)，3.61(1H，d，J＝17.8Hz)，3.72(1H，d，J＝17.8Hz)，5.55(1H，br)，5.96(1H，dd，J＝3.5，9.2Hz)，7.15-7.21(2H，m)，7.22(1H，dd，J＝1.8，9.7Hz)，7.49(1H，d，J＝9.7Hz)，7.55(1H，br)，7.60(1H，d，J＝1.3Hz)，7.70(1H，m)，7.78-7.84(2H，m)，8.58(1H，m)
實施例102-(N-(4-氯苯磺?；?甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺 ·m.p.(℃)205-206(分解)·NMR(400MHz，δ，DMSO-d6)1.21-1.34(1H，m)，1.38-1.49(2H，m)，1.49-1.66(2H，m)，2.08-2.20(2H，m)，2.64-2.74(2H，m)，2.90(3H，s)，3.27(1H，d，J＝18.0Hz)，3.60(1H，d，J＝18.0Hz)，5.95(1H，m)，7.22(1H，dd，J＝1.8，9.5Hz)，7.30(1H，d，J＝9.5Hz)，7.55(1H，d，J＝1.1Hz)，7.57-7.65(4H，m)，7.96(1H，d，J＝0.7Hz)，8.21(1H，br s)，8.51(1H，s)，9.46(1H，br s)。
實施例112-(N-(4-溴苯磺?；?甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺 ·m.p.(℃)208-210(分解)·NMR(400MHz，δ，DMSO-d6)1.21-1.34(1H，m)，1.38-1.49(2H，m)，1.49-1.65(2H，m)，2.07-2.20(2H，m)，2.65-2.74(1H，m)，2.90(3H，d，J＝3.8Hz)，3.28(1H，d，J＝18.0Hz)，3.60(1H，d，J＝18.0Hz)，5.95(1H，br s)，7.22(1H，dd，J＝2.0，9.7Hz)，7.43(1H，d，J＝9.5Hz)，7.52-7.57(3H，m)，7.72-7.77(2H，m)，7.96(1H，s)，8.22(1H，s)，8.50(1H，s)，9.46(1H，br s)。
實施例122-(N-(4-氰基苯磺?；?甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺 ·m.p.(℃)215-217·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.43(1H，m)，1.52-1.78(4H，m)，2.19(1H，m)，2.38(1H，m)，2.54(1H，m)，3.07(3H，d，J＝4.6Hz)，3.67(1H，d，J＝17.8Hz)，3.77(1H，d，J＝17.8Hz)，5.99(1H，dd，J＝3.7，9.3Hz)，7.23-7.30(2H，m)，7.47(1H，br)，7.50(1H，d，J＝9.7Hz)，7.60(1H，d，J＝1.3Hz)，7.69(1H，s)，7.78-7.82(2H，m)，7.89-7.94(2H，m)，8.55(1H，m)。
實施例132-(N-(4-三氟甲基苯磺?；?甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺 ·m.p.(℃)214-215(分解)·NMR(400MHz，δ，DMSO)1.20-1.34(1H，m)，1.38-1.48(2H，m)，1.50-1.63(2H，m)，2.06-2.19(2H，m)，2.64-2.73(1H，m)，2.90(3H，d，J＝4.0Hz)，3.33(1H，d，J＝18.1Hz)，3.65(1H，d，J＝18.1Hz)，5.95(1H，br s)，7.22(1H，dd，J＝1.8，9.7Hz)，7.43(1H，d，J＝9.7Hz)，7.55(1H，d，J＝1.1Hz)，7.84(2H，d，J＝8.3Hz)，7.93(2H，d，J＝8.3Hz)，7.96(1H，s)，8.40(1H，br s)，8.50(1H，s)，9.46(1H，br s)。
實施例142-(N-(4-乙酰氨基苯磺?；?甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺 ·NMR(400MHz，δ，DMSO-d6)1.20-1.32(1H，m)，1.35-1.64(4H，m)，2.06(3H，s)，2.02-2.18(2H，m)，2.65-2.70(1H，m)，2.88(3H，d，J＝3.5Hz)，3.19(1H，d，J＝18.0Hz)，3.49(1H，d，J＝18.0Hz)，5.92(1H，bs)，7.18(1H，dd，J＝9.5，2.0Hz)，7.40(1H，d，J＝9.5Hz)，7.52(1H，d，J＝2.0Hz)，7.53(1H，d，J＝9.0Hz)，7.67(1H，d，J＝9.0Hz)，7.92(1H，m)，7.93(1H，s)，8.49(1H，s)，9.42(1H，bs)，10.23(1H，s)。
實施例152-(N-(2，3-二氯苯磺?；?甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺 ·m.p.(℃)224-226·NMR(400MHz，δ，DMSO-d6)1.28(1H，m)，1.38-1.48(2H，m)，1.50-1.66(2H，m)，2.11(1H，m)，2.69(1H，m)，2.90(3H，d，J＝4.4Hz)，3.41(1H，d，J＝18.1Hz)，3.69(1H，d，J＝18.1Hz)，5.95(1H，br)，7.19(1H，dd，J＝1.6，9.7Hz)，7.41(1H，d，J＝9.7Hz)，7.48(1H，t，J＝8.1Hz)，7.55(1H，s)，7.69(1H，dd，J＝1.5，8.1Hz)，7.89(1H，dd，J＝1.5，8.1Hz)，7.96(1H，s)，8.47(2H，s)，9.46(1H，br)。
實施例162-(N-(4-乙酰氧基苯磺?；?甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺 ·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.30-1.43(1H，m)，1.50-1.66(2H，m)，1.67-1.82(2H，m)，2.15-2.23(1H，m)，2.33(3H，s)，2.34-2.40(1H，m)，2.54-2.63(1H，m)，3.05(3H，d，J＝4.5Hz)，3.62(1H，d，J＝18.0Hz)，3.70(1H，d，J＝18.0Hz)，5.95(1H，dd，J＝8.0，3.5Hz)，7.19(1H，dd，J＝9.5，2.0Hz)，7.12-7.34(2H，m)，7.44(1H，d，J＝9.5Hz)，7.56(1H，d，J＝1.0Hz)，7.64-7.72(2H，m)，7.73-7.89(2H，m)，8.59(1H，s)。
實施例172-(N-(4-甲氧基硫代苯磺酰基)甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺 ·NMR(400MHz，δ，CD3OD)1.37-1.48(1H，m)，1.53-1.62(2H，m)，1.72-1.81(2H，m)，2.36-2.51(2H，m)，2.51(3H，s)，2.75-2.82(1H，m)，3.00(3H，s)，3.37(1H，d，J＝18.0Hz)，3.43(1H，d，J＝18.0Hz)，6.27-6.31(1H，m)，7.30-7.34(2H，m)，7.47-7.53(2H，m)，7.79(1H，d，J＝9.5Hz)，7.98(1H，d，J＝2.0Hz)，8.23(1H，br s)，8.24(1H，dd，J＝9.5，1.5Hz)，8.91(1H，br s)。
實施例182-(N-(4-硝基苯磺?；?甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺 ·NMR(400MHz，δ，CD3OD)1.35-1.46(1H，m)，1.46-1.7(4H，m)，2.26-2.36(2H，m)，2.59-2.67(1H，m)，2.98(3H，s)，3.43(1H，d，J＝18.0Hz)，3.70(1H，d，J＝18.0Hz)，4.87(2H，s)，6.09(1H，m)，7.40(1H，d，J＝9.5Hz)，7.45(1H，dd，J＝9.5，2.0Hz)，7.52(1H，d，J＝1.0Hz)，7.83(1H，bs)，7.87-7.91(2H，m)，8.28-8.32(2H，m)，8.55(1H，bs)。
實施例192-(N-(3-硝基苯磺?；?甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺 ·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.40-1.64(4H，m)，1.65-1.76(1H，m)，2.18-2.27(1H，m)，2.32-2.39(1H，m)，2.50-2.59(1H，m)，3.04(3H，d，J＝5.0Hz)，3.66(1H，d，J＝18.0Hz)，3.86(1H，d，J＝18.0Hz)，6.00(1H，dd，J＝8.0，3.0Hz)，7.24(1H，dd，J＝9.5，2.0Hz)，7.29(1H，d，J＝9.5Hz)，7.44(1H，d，J＝1.0Hz)，7.60(1H，s)，7.70(1H，dd，J＝8.0，8.0Hz)，7.86-7.92(1H，m)，8.10(1H，ddd，J＝8.0，1.5，1.0Hz)，8.37(1H，ddd，J＝8.0，2.0，1.0Hz)，8.48(1H，bs)，8.51-8.53(1H，m)。
實施例202-(N-(2-硝基苯磺?；?甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺 ·NMR(400MHz，δ，CD3OD)1.34-1.46(1H，m)，1.46-1.76(4H，m)，2.27-2.38(2H，m)，2.60-2.68(1H，m)，2.97(3H，s)，3.57(1H，d，J＝18.5Hz)，3.78(1H，d，J＝18.5Hz)，4.87(2H，s)，6.10(1H，m)，7.38(1H，d，J＝9.5Hz)，7.44(1H，dd，J＝9.5，2.0Hz)，7.53(1H，d，J＝1.0Hz)，7.70-7.85(4H，m)，8.51-8.55(1H，m)，8.54(1H，bs)。
實施例212-(N-(氟苯磺酰基)甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺 ·m.p.(℃)199-200(分解)·NMR(400MHz，δ，DMSO-d6)1.20-1.32(1H，m)，1.37-1.48(2H，m)，1.48-1.66(2H，m)，2.07-2.20(2H，m)，2.65-2.75(1H，m)，2.89(3H，d，J＝4.2Hz)，3.40(1H，d，J＝18.3Hz)，3.76(1H，d，J＝18.3Hz)，5.94(1H，br s)，7.20(1H，dd，J＝1.6，9.5Hz)，7.28-7.46(3H，m)，7.55(1H，s)，7.59(1H，dt，J＝1.5，7.7Hz)，7.63-7.70(1H，m)，7.96(1H，s)，8.38(1H，br s)，8.56(1H，s)，9.47(1H，br s)。
實施例22
2-(N-(2，5-二氯苯磺?；?甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺 ·m.p.(℃)200-202(dec.)·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.34-1.46(1H，m)，1.46-1.64(3H，m)，1.68-1.79(1H，m)，1.98(1H，br)，2.17-2.26(1H，m)，2.30-2.38(1H，m)，2.55-2.64(1H，m)，3.06(3H，d，J＝4.6Hz)，3.65(1H，d，J＝17.9Hz)，3.77(1H，J＝17.9Hz)，5.97(1H，dd，J＝3.1，5.97Hz)，7.16(1H，dd，J＝1.8，9.7Hz)，7.30(1H，d，J＝9.5Hz)，7.43-7.50(3H，m)，7.62(1H，s)，7.95(1H，d，J＝2.2Hz)，8.07(1H，br)，8.54(1H，s)。
實施例232-(N-(4-氯-3-硝基苯磺?；?甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺 ·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.40-1.55(2H，m)，1.55-1.65(2H，m)，1.67-1.77(1H，m)，2.18-2.27(1H，m)，2.31-2.39(1H，m)，2.50-2.58(1H，m)，3.04(3H，d，J＝5.0Hz)，3.65(1H，d，J＝18.0Hz)，3.82(1H，d，J＝18.0Hz)，6.03(1H，dd，J＝8.0，3.0Hz)，7.26(2H，m)，7.41(1H，d，J＝1.0Hz)，7.58(1H，s)，7.67(1H，d，J＝8.0Hz)，7.88(1H，bs)，7.89(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz)，8.17(1H，d，J＝2.0Hz)，8.46(1H，s)。
實施例242-(N-(2-甲基吡唑-3-基磺?；?甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺 ·m.p.(℃)193-194·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.43(1H，m)，1.50-1.79(4H，m)，2.21(1H，m)，2.36(1H，m)，2.54(1H，m)，3.06(3H，d，J＝4.6Hz)，3.64(1H，d，J＝17.9Hz)，3.77(1H，d，J＝17.9Hz)，4.07(3H，s)，6.01(1H，dd，J＝3.5，8.9Hz)，6.66(1H，d，J＝2.2Hz)，7.25(1H，dd，J＝1.8，9.5Hz)，7.27(1H，d，J＝2.2Hz)，7.44-7.54(2H，m)，7.58(1H，d，J＝1.1Hz)，7.67(1H，m)，8.52(1H，m)。
實施例252-(N-(2-萘磺?；?甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺 ·m.p.(℃)212-214·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.33(1H，m)，1.48-1.70(4H，m)，2.08(1H，m)，2.35(1H，m)，2.55(1H，m)，3.03(3H，d，J＝4.8Hz)，3.64(1H，dd，J＝3.7，17.8Hz)，3.75(1H，dd，J＝5.3)，17.8Hz)，5.38(1H，br)，5.91(1H，dd，J＝3.7，9.5Hz)，7.17(1H，dd，J＝1.8，9.7Hz)，7.43(1H，br)，7.52(1H，d，J＝9.7Hz)，7.59-7.65(2H，m)，7.67(1H，dd，J＝1.5，7.0Hz)，7.72(1H，s)，7.76(1H，dd，J＝1.8，8.6Hz)，7.90-7.98(3H，m)，8.37(1H，d，J＝1.8Hz)，8.61(1H，s)。
實施例262-(N-(1-萘磺?；?甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺 ·m.p.(℃)158-160·NMR(400MHz，δ，DMSO-d6)1.20-1.27(1H，m)，1.34-1.40(2H，m)，1.46-1.56(2H，m)，2.00-2.08(2H，m)，2.61-2.68(1H，m)，2.89(1H，d，J＝4.0Hz)，3.29(1H，d，J＝18.0Hz)，3.58(1H，d，J＝18.0Hz)，5.90(1H，br s)，7.16(1H，dd，J＝9.5，2.0Hz)，7.41(1H，d，J＝9.5Hz)，7.53-7.57(2H，m)，7.63-7.70(2H，m)，7.85-7.89(1H，m)，7.96(1H，s)，8.06-8.09(1H，m)，8.19(1H，d，J＝8.0Hz)，8.44-8.49(2H，m)，8.53-8.56(1H，m)，9.44(1H，br s)
實施例272-(N-芐磺酰基甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺 ·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.25-1.38(1H，m)，1.50-1.67(2H，m)，1.77-1.84(1H，m)，1.9-2.1(1H，bs)，2.18-2.23(1H，m)，2.31-2.40(1H，m)，2.56-2.63(1H，m)，3.01(3H，d，J＝4.5Hz)，3.46(1H，d，J＝18.0Hz)，3.52(1H，d，J＝18.0Hz)，4.18(1H，d，J＝14.0Hz)，4.23(1H，d，J＝14.0Hz)，5.80(1H，bs)，5.92(1H，dd，J＝9.0，3.5Hz)，7.13(1H，dd，J＝10.0，2.0Hz)，7.33(1H，d，J＝10.0Hz)，7.35(5H，m)，7.46(1H，d，J＝1.0Hz)，7.62(1H，s)，7.95(1H，bs)，8.55(1H，s)
實施例282-(N-苯磺?；拾滨Ｑ趸?-1-(4-甲基咪唑-1-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺 將0.3克在制備例29中制備的2-甘氨酰氧基-N-甲基-1-(4-甲基咪唑-1-基)環(huán)已烷硫代甲酰胺溶于5毫升二氯甲烷中，接著加入0.13毫升三乙胺。得到的混合物用冰冷卻，再滴加0.12毫升苯磺酰氯在2毫升二氯甲烷中的溶液。在1小時后，將5毫升濃氨水加入得到的混合物中，再加入水。得到的混合物用氯仿萃取。有機相用無水硫酸鈉干燥，用蒸餾除去溶劑。剩余物用硅膠柱色譜(溶劑40∶1的二氯甲烷/甲醇混合物)提純。得到的油狀物從乙酸乙酯/正已烷中結(jié)晶，得到0.24克標(biāo)題化合物，白色粉末(收率55%)。
·m.p.(℃)201-202·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.28(1H，m)，1.46(1H，m)，1.53-1.75(3H，m)，1.90(1H，m)，2.29(3H，d，J＝9.7Hz)，2.36(1H，m)，2.73(1H，m)，3.00(3H，d，J＝4.8Hz)，3.73(1H，dd，J＝4.0，18.1Hz)，3.83(1H，dd，J＝5.1，18.1Hz)，5.22(1H，br)，5.95(1H，dd，J＝3.8，11.9Hz)，6.77(1H，br)，6.93(1H，s)，7.51-7.56(2H，m)，7.60(1H，m)，7.78(1H，s)，7.82-7.87(2H，m)。
實施例292-(N-苯磺酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺
用與實施例3方法相類似的方法用制備例30中制備的化合物作為起始化合物制備標(biāo)題化合物。
·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.22(1H，m)，1.53-2.05(8H，m)，2.10，2.30(共1H，m)，2.41-2.52(1H，m)，2.63-2.78(1H，m)，3.02，3.21(共1H，m)，3.08，3.09(total 3H，d，J＝4.8Hz)，3.29，3.56(共1H，m)，4.19，4.24(共1H，dd，δ4.19 peak，J＝3.3，8.8Hz)，δ4.24 peak，J＝2.6，8.2Hz)，5.80，5.91(共1H，dd，J＝3.7，11.0Hz)，7.17，7.20(共1H，dd，J＝1.8，9.7Hz)，7.39，7.73(共1H，br)，7.51-7.68(4H，m)，7.76-8.04(3H，m，8.87，9.14(共1H，s)。
實施例302-(N-苯磺?；?β-芐基天冬氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺
用與實施例3方法相類似的方法用制備例32中制備的化合物作為起始化合物制備標(biāo)題化合物。
·m.p.(℃)109-114·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.33(1H，m)，1.48-1.65(3H，m)，1.78(1H，m)，2.22(1H，m)，2.38(1H，m)，2.58(1H，dd，J＝5.3，17.0Hz)，2.65(1H，m)，2.78(1H，dd，J＝4.8，17.0Hz)，3.08(3H，d，J＝4.8Hz)，4.21(1H，br)，4.92(1H，d，J＝12.3Hz)，4.99(1H，d，J＝12.3Hz)，5.90(1H，dd，J＝3.1，9.0Hz)，6.14(1H，br)，7.12(1H，ddd，J＝2.0，4.8，9.6Hz)，7.22-7.26(2H，m)，7.30-7.37(3H，m)，7.40(1H，m)，7.43-7.49(2H，m)，7.53-7.60(2H，m)，7.71-7.79(3H，m)，7.82(1H，br)，8.74(1H，br s)
實施例312-(N-苯磺?；滨Ｑ趸?-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺(約3∶1的混合物) 將0.73克在制備例17中制備的2-(N-叔丁氧羰基丙氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺溶于10毫升氯仿中，接著加入10毫升9%氯化氫/乙酸乙酯。得到的混合物在室溫下攪拌12小時，用蒸餾除去溶劑，得到白色無定形物。將該無定形物溶于4毫升吡啶中，接著加入0.41毫升苯磺酰氯。得到的混合物在室溫下攪拌2小時，再加入飽和碳酸氫鈉水溶液。得到的混合物用氯仿萃取。氯仿相用無水硫酸鎂干燥，用蒸餾除去溶劑。剩余物用硅膠柱色譜(30∶1的二氯甲烷/甲醇混合物)提純，從二氯甲烷/乙醚中結(jié)晶，得到0.33克標(biāo)題化合物，白色粉末(收率41%)。
·NMR(400MHz，δ，CDCl3)0.89，1.18(total 3H，d，J＝7.1Hz)，1.29-1.84(5H，m)，2.04-2.41(2H，m)，2.53-2.65(1H，m)，3.05，3.07(共3H，d，J＝4.8Hz)，3.82-3.93(1H，m)，5.53-5.70(1H，m)，5.88-5.94(1H，m)，7.17，7.19(total 1H，dd，J＝1.8，9.5Hz)，7.43-7.52(3H，m)，7.54-7.82(6H，m)，8.44，8.73(共1H，s)實施例322-(N-(1-萘磺?；?-β-丙氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺
標(biāo)題化合物用與實施例31方法相同的方法制備，只是用制備例15中制備的化合物作為起始化合物和用1-萘磺酰氯代替苯磺酰氯。
·m.p.(℃)136-141·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.41(1H，m)，1.53-1.71(4H，m)，2.13(1H，m)，2.29-2.48(3H，m)，2.55(1H，m)，3.08(2H，m)，3.09(3H，m，J＝4.6Hz)，5.46(1H，t，J＝6.6Hz)，6.01(1H，dd，J＝3.1，9.0Hz)，7.24(1H，dd，J＝1.8，9.5Hz)，7.46(1H，br)，7.50-7.56(2H，m)，7.59-7.72(4H，m)，7.95(1H，dd，J＝0.9，8.2Hz)，8.08(1H，d，J＝8.2Hz)，8.20(1H，dd，J＝1.3，7.3Hz)，8.50(1H，m)，8.58(1H，d，J＝8.8Hz)
實施例332-(N-苯磺?；交滨Ｑ趸?-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺(L-型) 將1.88克在制備例18中制備的2-(N-叔丁氧羰基苯基丙氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺溶于10毫升二氯甲烷中，接著加入10毫升三氟乙酸。得到的混合物在冰冷卻下攪拌30分鐘，再加入冰水。生成的混合物用碳酸鈉堿化，并用氯仿萃取。氯仿相用無水硫酸鎂干燥，用蒸餾除去溶劑。得到淺黃色無定形物。將該無定形物溶于15毫升二氯甲烷中，接著加入0.54毫升三乙胺。的混合物冷卻到-30℃，再滴加0.5毫升苯磺酰氯在2毫升二氯甲烷中的溶液。生成的混合物逐漸升至0℃，并在該溫度下攪拌7小時，接著加入稀氨水。生成的混合物用氯仿萃取。氯仿相用無水硫酸鎂干燥，用蒸餾除去溶劑。剩余物用硅膠柱色譜(溶劑二氯甲烷/甲醇(50∶1-40∶1))提純，得到0.06克(3%)較低極性的非對映體(L-型)，白色粉末，和0.10克(55%)較高極性的非對映體(M-型)，白色粉末。
·m.p.(℃)139-144·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.28(1H，m)，1.56-1.72(4H，m)，2.00(1H，m)，2.39(1H，m)，2.60-2.82(3H，m)，3.04(3H，d，J＝4.8Hz)，4.07(1H，m)，4.92(1H，d，J＝9.2Hz)，5.84(1H，dd，J＝3.5，9.3Hz)，6.84-6.89(2H，m)，7.13-7.22(4H，m)，7.39-7.48(3H，m)，7.51-7.66(5H，m)，7.71(1H，s)，8.58(1H，m)。
實施例342-(N-苯磺酰基苯基丙氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺(M-型)
標(biāo)題化合物用與實施例33方法相類似的方法制備·m.p.(℃)202-205·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.25(1H，m)，1.53-1.89(4H，m)，2.24(1H，m)，2.39(1H，m)，2.63(1H，m)，2.71(1H，dd，J＝8.8，15.2Hz)，3.01(1H，dd，J＝6.4，15.2Hz)，3.02(3H，d，J＝4.8Hz)，4.04(1H，m)，4.74(1H，m)，5.86(1H，dd，J＝4.0，10.6Hz)，6.86-6.91(2H，m)，7.12-7.23(4H，m)，7.30(1H，m)，7.38-7.44(2H，m)，7.52-7.62(4H，m)，7.64(1H，d，J＝1.1Hz)，7.83(1H，s)，8.83(1H，m)。
實施例352-(N-(N′-苯磺?；拾滨；?甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N″-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺 將0.56克在制備例35中制備的2-(N-(N′-叔丁氧羰基甘氨?；?甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N″-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺溶于5毫升二氯甲烷中，接著加入5毫升三氟乙酸。得到的混合物用冰冷卻1小時，再加入冰水。生成的混合物用碳酸鈉堿化，并用氯仿/甲醇萃取。有機相用無水硫酸鎂干燥，用蒸餾除去溶劑，得到淺黃色無定形物。將該無定形物溶于4毫升二氯甲烷中，接著加入0.97毫升吡啶。得到的混合物用冰冷卻，再滴加0.15毫升苯磺酰氯在1毫升二氯甲烷中的溶液。在1小時后向生成的混合物中加入稀氨水，接著用氯仿萃取。氯仿相用無水硫酸鎂干燥，用蒸餾除去溶劑。剩余物用硅膠柱色譜(溶劑∶30∶1的二氯甲烷/甲醇混合物)提純，得到的油狀物從二氯甲烷/乙醚中結(jié)晶，并從乙醇/水中重結(jié)晶，得到0.19克標(biāo)題化合物，白色粉末。
·m.p.(℃)140-142·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.25(1H，m)，1.50-1.72(3H，m)，1.88(1H，m)，2.23-2.39(2H，m)，2.72(1H，m)，3.10(3H，d，J＝4.7Hz)，3.48(2H，br)，3.82(1H，dd，J＝5.3，17.9Hz)，4.09(1H，dd，J＝6.2，17.9Hz)，5.92(1H，dd，J＝3.3，9.3Hz)，6.13(1H，br)，7.06(1H，t，J＝6.8Hz)，7.18(1H，dd，J＝1.5，9.7Hz)，7.45-7.64(7H，m)，7.69-7.76(2H，m)，8.56(1H，m)。
實施例362-(N-(N′-苯磺?；拾滨；?肌氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N″-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺
將0.68克在制備例36中制備的2-(N-(N′-叔丁氧羰基甘氨?；?肌氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺溶于10毫升氯仿中，接著加入30毫升7%氯化氫/乙酸乙酯。得到的混合物在室溫下攪拌3.5小時，再加入乙醚。過濾得到的混合物以回收不溶物。得到淺黃色粉末。
將上述粉末懸浮于4毫升二氯甲烷中，接著加入0.6毫升三乙胺。得到的混合物冷卻到-15℃，再滴加0.18毫升苯磺酰氯在1毫升二氯甲烷中的溶液。得到的混合物攪拌15分鐘，再加入稀氨水。生成的混合物用氯仿萃取。氯仿相用無水硫酸鎂干燥，用蒸餾除去溶劑。剩余物用硅膠柱色譜(溶劑30∶1的二氯甲烷/甲醇混合物)提純，從二氯甲烷/乙醚中結(jié)晶，得到0.53克標(biāo)題化合物，白色粉末(總收率73%)。
·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.38-1.86(5H，m)，2.23-2.36(2H，m)，2.48-2.59(1H，m)，2.64，2.69(共3H，s)，3.09(3H，d，J＝4.6Hz)，3.60，3.66(共1H，d，J＝16.1Hz)，3.62，3.71(共1H，d，J＝16.1Hz)，3.75，3.88(共1H，d，J＝16.8Hz)，3.81，3.94(共1H，d，J＝16.8Hz)，5.60，5.76(共1H，br)，6.07，6.19(共1H，dd，J＝3.1，8.1Hz)，7.21-7.26(1H，m)，7.40-7.62(5H，m)，7.65，7.69(共1H，s)，7.77-7.90(3H，m)，8.29，8.38(共1H，s)。
實施例372-(N-(苯磺酰基甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-乙基環(huán)已烷硫代甲酰胺
將0.48克在制備例11中制備的2-(N-叔丁氧羰基甘氨酰氧基)-N′-乙基-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)環(huán)已烷硫代甲酰胺溶于5毫升二氯甲烷中，接著加入5毫升三氟乙酸。得到的混合物用冰冷卻30分鐘，再加入冰水。生成的混合物用碳酸鈉堿化，并用氯仿萃取。氯仿相用無水硫酸鎂干燥，用蒸餾除去溶劑，得到淺黃色無定形物。將該無定形物懸浮于5毫升二氯甲烷中，接著加入0.15毫升三乙胺。得到的混合物冷卻到-30℃，再滴加0.14毫升苯磺酰氯在1毫升二氯甲烷中的溶液。生成的混合物攪拌1小時，再加入稀氨水。生成的混合物用氯仿萃取。氯仿相用無水硫酸鎂干燥，用蒸餾除去溶劑。剩余物從二氯甲烷/乙醚中結(jié)晶，得到0.26克標(biāo)題化合物，白色粉末(總收率52%)。
·m.p.(℃)206-208·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.07(3H，t，J＝7.3Hz)，1.38(1H，m)，1.46-1.80(4H，m)，2.18(1H，m)，2.35(1H，m)，2.55(1H，m)，3.47-3.71(3H，m)，3.73(1H，d，J＝17.8Hz)，5.32(1H，br)，5.96(1H，dd，J＝3.5，9.2Hz)，7.18(1H，br)，7.21(1H，dd，J＝1.8，9.5Hz)，7.47-7.62(4H，m)，7.63(1H，m)，7.71(1H，m)，7.76-7.82(2H，m)，8.57(1H，m)。
實施例38-46下列化合物分別用與實施例37方法相類似的方法制備。
實施例382-(N-苯磺?；拾滨Ｑ趸?-1-(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺 ·m.p.(℃)205-207·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.36(1H，m)，1.49-1.77(4H，m)，2.15(1H，m)，2.34(1H，m)，2.44(3H，d，J＝0.5Hz)，2.54(1H，m)，3.04(3H，d，J＝4.6Hz)，3.60(1H，d，J＝17.9Hz)，3.72(1H，d，J＝17.9Hz)，5.33(1H，br)，5.94(1H，dd，J＝3.7，9.5Hz)，7.13(1H，dd，J＝1.8，9.5Hz)，7.39(1H，d，J＝9.5Hz)，7.43-7.54(4H，m)，7.59(1H，m)，7.77-7.82(2H，m)，8.49(1H，m)。
實施例39
2-(N-苯磺?；拾滨Ｑ趸?-1-(2-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺 ·m.p.(℃)223-224·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.32(1H，m)，1.46-1.70(3H，m)，1.78(1H，m)，2.19(1H，m)，2.40(1H，m)，2.60(1H，m)，3.08(3H，d，J＝4.6Hz)，3.63(1H，dd，J＝5.8，17.9Hz)，3.75(1H，dd，J＝6.0，17.9Hz)，5.05(1H，dd，J＝5.8，6.0Hz)，5.95(1H，dd，J＝3.7，9.5Hz)，7.35(1H，dd，J＝1.8，9.9Hz)，7.45(1H，br)，7.49-7.64(4H，m)，7.76-7.71(2H，m)，8.02(1H，s)，8.67(1H，s)。
實施例402-(N-萘磺?；拾滨Ｑ趸?-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-乙基環(huán)已烷硫代甲酰胺
·NMR(400MHz，δ，CDCl3)0.97(3H，t，J＝7.0Hz)，1.18-1.28(1H，m)，1.32-1.40(2H，m)，1.44-1.56(2H，m)，1.98-2.14(2H，m)，2.62-2.70(1H，m)，3.24-3.50(2H，m)，3.54-3.60(2H，m)，5.88(1H，m)，7.17(1H，dd，J＝10.0，2.0Hz)，7.41(1H，d，J＝10.0Hz)，7.53-7.57(2H，m)，7.63-7.69(2H，m)，7.86(1H，dd，J＝7.5-1.0Hz)，7.96(1H，s)，8.06-8.08(1H，m)，8.19(1H，d，J＝8.0Hz)，8.44-8.47(2H，m)，8.54(1H，m)，9.42(1H，m)。
實施例412-(N-萘磺酰基甘氨酰氧基)-1-(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺
·NMR(400MHz，δ，DMSO-d6)1.17-1.26(1H，m)，1.32-1.39(2H，m)，1.44-1.54(2H，m)，1.96-2.10(2H，m)，2.31(3H，s)，2.60-2.68(1H，m)，2.88(3H，d，J＝3.5Hz)，3.27(1H，d，J＝18.0Hz)，3.56(1H，d，J＝18.0Hz)，5.89(1H，m)，7.10(1H，dd，J＝10.0，2.0Hz)，7.26(1H，d，J＝10.0Hz)，7.55(1H，dd，J＝8.0，7.5Hz)，7.63-7.70(3H，m)，7.89(1H，dd，J＝7.5，1.0Hz)，8.06-8.08(1H，m)，8.19(1H，d，J＝8.0Hz)，8.32(1H，s)，8.35-8.45(1H，bs)，8.54-8.56(1H，m)，9.42(1H，bs)。
實施例422-(N-喹啉磺酰基)甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺
·m.p.(℃)149-152·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.28(1H，m)，1.52-1.73(3H，m)，1.82(1H，m)，2.14(1H，m)，2.41(1H，m)，2.63(1H，m)，3.08(3H，d，J＝4.8Hz)，3.63-3.77(2H，m)，5.80(1H，dd，J＝3.8，10.4Hz)，6.86(1H，t，J＝6.2Hz)，7.14(1H，dd，J＝1.8，9.5Hz)，7.53(1H，br)，7.54(1H，d，J＝9.5Hz)，7.59(1H，dd，J＝4.4，8.4Hz)，7.63(1H，m)，7.66(1H，m)，7.83(1H，s)，8.08(1H，dd，J＝1.5，8.4Hz)，8.28-8.35(2H，m)，8.83(1H，s)，9.01(1H，dd，J＝1.5，4.4Hz)。
實施例432-(2-(N-苯磺酰氨基)異丁酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺
·m.p.(℃)211-214·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.23(3H，s)，1.24(3H，s)，1.28(1H，m)，1.52-1.77(3H，m)，1.98(1H，m)，2.31(1H，m)，2.39(1H，m)，2.70(1H，m)，3.05(3H，d，J＝4.8Hz)，5.08(1H，s)，5.96(1H，dd，J＝3.7，9.9Hz)，7.16(1H，dd，J＝1.8，9.7Hz)，7.36(1H，br)，7.47-7.53(2H，m)，7.57(1H，m)，7.61(1H，d，J＝9.7Hz)，7.64(1H，d，J＝1.3Hz)，7.81-7.88(2H，m)，7.89(1H，s)，8.83(1H，m)。
實施例442-(N-苯磺?；z氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺
·m.p.(℃)203-205(dec.)·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.45-1.78(4H，m)，1.85(1H，m)，2.22(1H，m)，2.40(1H，m)，2.58(1H，m)，3.07(3H，d，J＝4.8Hz)，3.50(1H，dd，J＝4.0，11.5Hz)，3.89(1H，m)，3.95(1H，dd，J＝2.2，11.5Hz)，5.55(1H，br)，6.00(1H，dd，J＝3.8，11.2Hz)，7.19(1H，dd，J＝1.6，9.5Hz)，7.48-7.56(3H，m)，7.58-7.65(3H，m)，7.82-7.86(2H，m)，7.93(1H，s)，8.98(1H，br)。
實施例452-(N-苯磺?；i氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺(L-型) ·m.p.(℃)207-208·NMR(400MHz，δ，CDCl3)0.20(3H，br d，J＝6.8Hz)，0.70(3H，d，J＝6.8Hz)，1.20-1.54(6H，m)，2.20(1H，m)，2.26(1H，m)，2.50(1H，m)，3.07(3H，d，J＝4.8Hz)，3.57(1H，dd，J＝4.0，9.9Hz)，5.34(1H，d，J＝9.9Hz)，5.88(1H，dd，J＝3.1，7.0Hz)，7.16(1H，dd，J＝1.8，9.7Hz)，7.37(1H，d，J＝9.7Hz)，7.44-7.50(2H，m)，7.52-7.58(2H，m)，7.60(1H，d，J＝1.8Hz)，7.75-7.82(3H，m)，8.32(1H，s)。
實施例462-(N-苯磺?；i氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺(M-型) ·m.p.(℃)204-207·NMR(400MHz，δ，CDCl3)0.67(3H，d，J＝6.4Hz)，0.68(3H，d，J＝6.4Hz)，1.33(1H，m)，1.48-1.64(3H，m)，1.77(1H，m)，1.96(1H，m)，2.24-2.37(2H，m)，2.62(1H，m)，3.04(3H，d，J＝4.6Hz)，3.58(1H，m)，5.27(1H，d，J＝9.0Hz)，5.89(1H，dd，J＝3.3，9.0Hz)，7.12(1H，m)，7.38-7.49(3H，m)，7.53-7.60(2H，m)，7.72-7.84(4H，m)，8.67(1H，s)。
實施例472-(N-苯磺酰基天冬氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺
將0.55克在實施例30中制備的2-(N-苯磺?；?β-芐基天冬氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺溶于5毫升二噁烷中，接著加入5毫升1N氫氧化鈉水溶液。得到的混合物在室溫下攪拌30分鐘，再加入水和苯?；厥账?，將其PH用稀鹽酸調(diào)至約5，并用氯仿/乙醇萃取。有機相用無水硫酸鎂干燥，用蒸餾除去溶劑。剩余物溶于乙醇中，接著加入活性炭。過濾得到的混合物，濃縮濾液。從乙醚中結(jié)晶濃縮液，得到0.31克標(biāo)題化合物，淺黃色粉末(收率66%)。
·m.p.(℃)153-157·NMR(400MHz，δ，DMSO-d6)1.26(1H，m)，1.34-1.44(2H，m)，1.51-1.62(2H，m)，2.06-2.28(4H，m)，2.74(1H，m)，2.90(3H，d，J＝4.4Hz)，3.79(1H，m)，5.95(1H，m)，7.31(1H，d，J＝9.5Hz)，7.44-7.63(6H，m)，7.66(1H，s)，8.03(1H，s)，8.16(1H，d，J＝8.6Hz)，8.52(1H，s)，9.53(1H，br)。
實施例48(-)-(1S，2R)-2-(N-苯磺酰基甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺 將0.5克在制備34中制備的(1S，2R)-2-甘氨酰氧基-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺二鹽酸鹽溶于3毫升吡啶中，接著加入0.33毫升苯磺酰氯。得到的混合物在室溫下攪拌50分鐘，再加入飽和碳酸鈉水溶液。得到的混合物用氯仿萃取。氯仿相用無水硫酸鎂干燥，用蒸餾除去溶劑。剩余物用硅膠柱色譜(溶劑30∶1的二氯甲烷/甲醇混合物)提純，并從二氯甲烷/乙醚中結(jié)晶，得到0.38克標(biāo)題化合物，白色粉末(收率65%)。
·m.p.(℃)202-205·旋光率 [a]28D-68.2°(c＝1.01，DMF)·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.38(1H，m)，1.51-1.81(4H，m)，2.18(1H，m)，2.37(1H，m)，2.57(1H，m)，3.06(3H，d，J＝4.8Hz)，3.61(1H，d，J＝17.8Hz)，3.72(1H，d，J＝17.8Hz)，5.42(1H，br)，5.94(1H，dd，J＝3.5，9.3Hz)，7.18(1H，dd，J＝1.8，9.5Hz)，7.45-7.54(3H，m)，7.54-7.63(3H，m)，7.70(1H，s)，7.77-7.81(2H，m)，8.59(1H，m)。
實施例49-53下列化合物分別用與實施例48方法相類似的方法制備。
實施例49(+)-(1S，2R)-2-(N-(8-喹啉磺?；?甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺 ·m.p.(℃)155-159·旋光率 [a]28D+52.2°(c＝1.01，CHCl3)實施例50(1S，2R)-2-(E-(6-異喹啉磺?；?甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺
·m.p.(℃)209-210(分解)·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.33-1.61(4H，m)，1.65-1.76(1H，m)，2.12-2.65(5H，m)，3.02(3H，d，J＝4.6Hz)，3.58(1H，d，J＝17.9Hz)，3.72(1H，d，J＝17.9Hz)，5.96(1H，dd，J＝2.9，7.9Hz)，7.12-7.22(2H，m)，7.39(1H，d，J＝1.1Hz)，7.60-7.69(2H，m)，8.17(1H，d，J＝8.2Hz)，8.28(1H，br s)，8.30-8.36(2H，m)，8.42(1H，d，J＝6.2Hz)，8.57(1H，br s)，9.27(1H，s)。
實施例51(-)-(1S，2R)-(N-(2-甲基吡唑-3-基磺?；?甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺 ·m.p.(℃)199-202·旋光率 [a]28D-81.8°(c＝1.00，DMF)·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.43(1H，m)，1.50-1.79(4H，m)，2.21(1H，m)，2.36(1H，m)，2.54(1H，m)，3.06(3H，d，J＝4.6Hz)，3.64(1H，d，J＝17.9Hz)，3.77(1H，d，J＝17.9Hz)，4.07(3H，s)，6.01(1H，dd，J＝3.5，8.9Hz)，6.66(1H，d，J＝2.2Hz)，7.25(1H，dd，J＝1.8，9.5Hz)，7.27(1H，d，J＝2.2Hz)，7.44-7.54(2H，m)，7.58(1H，d，J＝1.1Hz)，7.67(1H，m)，8.52(1H，m)。
實施例52(+)-(1S，2R)-2-(N-(對甲苯磺?；?甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺 ·m.p.(℃)189-202·旋光率 [a]28D＋16.6°(c＝0.51，CHCl3)·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.36(1H，m)，1.50-1.69(3H，m)，1.74(1H，m)，2.16(1H，m)，2.37(1H，m)，2.43(3H，s)，2.58(1H，m)，3.06(3H，d，J＝4.8Hz)，3.60(1H，dd，J＝5.1，17.6Hz)，3.70(1H，dd，J＝5.7，17.6Hz)，5.18(1H，br)，5.93(1H，dd，J＝3.7，9.7Hz)，7.19(1H，dd，J＝1.8，9.5Hz)，7.28-7.32(2H，m)，7.45(1H，br)，7.54(1H，d，J＝9.5Hz)，7.64(1H，s)，7.65-7.69(2H，m)，7.73(1H，s)，8.63(1H，s)。
實施例53(-)-(1S，2R)-2-(N-(2-噻吩磺?；?甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺
·m.p.(℃)134-138·旋光率 [a]28D-6.6°(c＝1.00，CHCl3)·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.40(1H，m)，1.52-1.68(3H，m)，1.76(1H，m)，2.21(1H，m)，2.38(1H，m)，2.56(1H，m)，3.07(3H，d，J＝4.6Hz)，3.67(1H，d，J＝17.8Hz)，3.80(1H，d，J＝17.8Hz)，5.37(1H，br)，5.98(1H，dd，J＝3.5，9.4Hz)，7.08(1H，m)，7.21(1H，dd，J＝1.8，9.5Hz)，7.40(1H，br)，7.50-7.56(2H，m)，7.59(1H，m)，7.64(1H，m)，7.70(1H，br s)，8.56(1H，m)。
實施例54(-)-(1S，2R)-2-(N-(1-萘磺?；?甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺
將6.9克在制備例25中制備的(+)-(1S，2R)-2-(N-叔丁氧羰基甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺溶于130毫升氯仿中，接著加入30毫升4N鹽酸/乙酸乙酯。得到的混合物在室溫下攪拌一夜，真空濃縮至干，得到白色粉末。
將上述粉末溶于100毫升吡啶中。得到的溶液在冰冷卻下攪拌，接著分幾次加入6.4克萘磺酰氯。得到的混合物進行攪拌，倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，接著用氯仿萃取。氯仿相用無水硫酸鎂干燥，用蒸餾除溶劑。剩余物從二氯甲烷中結(jié)晶，得到淺黃色結(jié)晶。另外，濾液用硅膠柱色譜(溶劑30∶1的二氯甲烷/甲醇混合物)提純，并與上述淺黃色結(jié)晶合并。這樣，得到總量6.1克的標(biāo)題化合物(收率74%)。
·m.p.(℃)158-160·旋光率 [a]28D-66.7°(c＝1.0，DMF)·NMR(400MHz，δ，DMSO-d6)1.20-1.27(1H，m)，1.34-1.40(2H，m)，1.46-1.56(2H，m)，2.00-2.08(2H，m)，2.61-2.68(1H，m)，2.89(1H，d，J＝4.0Hz)，3.29(1H，d，J＝18.0Hz)，3.58(1H，d，J＝18.0Hz)，5.90(1H，br s)，7.16(1H，dd，J＝9.5，2.0Hz)，7.41(1H，d，J＝9.5Hz)，7.53-7.57(2H，m)，7.63-7.70(2H，m)，7.85-7.89(1H，m)，7.96(1H，s)，8.06-8.09(1H，m)，8.19(1H，d，J＝8.0Hz)，8.44-8.49(2H，m)，8.53-8.56(1H，m)，9.44(1H，br s)。
實施例552-(N-苯甲?；拾滨Ｑ趸?-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺 將0.2克制備例28中制備的2-甘氨酰氧基-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺懸浮于2毫升二氯甲烷中，接著加入0.05毫升吡啶和0.15克苯甲酸酐。得到的混合物在室溫下攪拌18小時，再加入飽和碳酸氫鈉水溶液。生成的混合物用氯仿萃取。氯仿相用無水硫酸鎂干燥，用蒸餾除去溶劑。剩余物用硅膠柱色譜(溶劑30∶1的二氯甲烷/甲醇混合物)提純，再加入乙醚。過濾生成的混合物以回收不溶物。這樣，得到0.15克標(biāo)題化合物，白色粉末(收率57%)。
·m.p.(℃)226-229·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.33(1H，m)，1.51-1.87(4H，m)，2.22(1H，m)，2.35(1H，m)，2.61(1H，m)，3.04(3H，d，J＝4.6Hz)，4.00(1H，dd，J＝4.9，17.9Hz)，4.25(1H，dd，J＝5.7，17.9Hz)，6.00(1H，dd，J＝3.7，9.7Hz)，6.71(1H，brt，J＝6Hz)，7.18-7.27(2H，m)，7.38-7.58(6H，m)，7.69-7.74(2H，m)，8.45(1H，m)。
實施例562-(N-((2-甲磺?；被?苯甲酰基)甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺
將0.2克2-甘氨酰氧基-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺，0.15克2-甲磺酰氨基苯甲酸，0.14克N，N′-二環(huán)已基碳化二亞胺和0.09克N-羥基苯并三唑加入2毫升乙腈。得到的混合物在室溫下攪拌14小時，接著加入乙腈。過濾出生成的不溶物，濃縮濾液。將飽和碳酸氫鈉水溶液加入剩余物中，再用氯仿萃取。氯仿相用無水硫酸鎂干燥，用蒸餾除去溶劑。剩余物用硅膠柱色譜(溶劑20∶1的二氯甲烷/甲醇混合物)提純，從二氯甲烷/乙醚中結(jié)晶，得到0.23克標(biāo)題化合物，白色粉末(收率73%)。
·m.p.(℃)156-160·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.42-1.88(5H，m)，2.25-2.40(2H，m)，2.58(1H，m)，3.00(3H，s)，3.09(3H，d，J＝4.8Hz)，3.88(1H，dd，J＝4.8，18.1Hz)，4.17(1H，dd，J＝5.5，18.1Hz)，6.14(1H，dd，J＝3.3，8.4Hz)，6.95(1H，br t，J＝4Hz)，7.13(1H，m)，7.25(1H，br)，7.30(1H，dd，J＝1.8，9.5Hz)，7.44-7.61(6H，m)，7.69(1H，m)，8.43(1H，m)。
實施例57-59下列化合物分別用與實施例56方法相類似的方法制備。
實施例572-(N-(2-氰基苯甲酰基)甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺 ·m.p.(℃)209-211·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.45-1.88(5H，m)，2.17-2.26(2H，m)，2.64(1H，m)，3.05(3H，d，J＝4.8Hz)，4.30(1H，d，J＝17.2Hz)，4.36(1H，d，J＝17.2Hz)，5.95(1H，dd，J＝3.5，9.2Hz)，7.09(1H，dd，J＝1.6，9.5Hz)，7.21-7.39(4H，m)，7.59(1H，d，J＝1.1Hz)，7.72-7.82(3H，m)，8.26(1H，m)。
實施例582-(N-(2-甲氧基苯甲?；?甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺
·m.p.(℃)222-224·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.50-1.90(5H，m)，2.21(1H，m)，2.36(1H，m)，2.65(1H，m)，3.06(3H，d，J＝4.6Hz)，3.99(3H，s)，4.00(1H，dd，J＝4.9，17.9Hz)，4.29(1H，dd，J＝5.9，17.9Hz)，5.89(1H，dd，J＝3.8，9.9Hz)，6.96-7.03(2H，m)，7.17(1H，dd，J＝1.8，9.5Hz)，7.33(1H，s)，7.40-7.53(3H，m)，7.69(1H，br)，7.99(1H，dd，J＝1.6，7.9Hz)，8.42(1H，br t，J＝7Hz)，8.44(1H，m)實施例592-(N-(1-萘羰基)甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺
·m.p.(℃)164-168·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.40(1H，m)，1.51-1.73(3H，m)，1.85(1H，m)，2.28-2.39(2H，m)，2.58(1H，m)，3.00(3H，d，J＝4.6Hz)，4.04(1H，dd，J＝4.9，17.9Hz)，4.32(1H，dd，J＝5.7，17.9Hz)，6.07(1H，dd，J＝3.5，9.0Hz)，6.64(1H，t，J＝5.5Hz)，7.19(1H，dd，J＝1.8，9.5Hz)，7.38(1H，d，J＝9.5Hz)，7.41-7.54(5H，m)，7.61(1H，dd，J＝1.1，7.0Hz)，7.76(1H，br)，7.87(1H，d，J＝8.1Hz)，7.94(1H，d，J＝8.4Hz)，8.28(1H，dd，J＝0.7，8.6Hz)，8.47(1H，m)。
實施例602-(N-苯乙酰基甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺
將0.2克在制備例28中制備的2-甘氨酰氧基-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-甲基環(huán)己烷硫代甲酰胺懸浮于2毫升二氯甲烷中，接著加入0.05毫升吡啶。得到的混合物用冰冷卻，再滴加0.09毫升苯乙酰氯。得到的混合物在冷卻下攪拌30分鐘，并在室溫下攪拌40分鐘，接著加入飽和碳酸氫鈉水溶液。生成的混合物用氯仿萃取。氯仿相用無水硫酸鎂干燥，用蒸餾除去溶劑。剩余物用硅膠柱色譜(溶劑30∶1-20∶1的二氯甲烷/甲醇混合物)提純，從二氯甲烷/乙醚中結(jié)晶，得到0.17克標(biāo)題化合物，白色粉末(收率63%)。
·m.p.(℃)131-136·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.40(1H，m)，1.48-1.64(2H，m)，1.71-1.82(2H，m)，2.21-2.33(2H，m)，2.56(1H，m)，3.07(3H，d，J＝4.6Hz)，3.53(1H，d，J＝13.7Hz)，3.58(1H，d，J＝13.7Hz)，3.66(1H，dd，J＝4.6，18.1Hz)，4.01(1H，dd，J＝5.9，18.1Hz)，5.91(1H，br t，J＝6Hz)，6.00(1H，dd，J＝3.5，8.8Hz)，7.20(1H，dd，J＝2.0，9.7Hz)，7.21-7.37(5H，m)，7.45(1H，d，J＝9.7Hz)，7.58-7.65(3H，m)，8.41(1H，m)。
實施例61
(+)-(1S，2R)-2-(N-苯甲?；拾滨Ｑ趸?-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺 將0.5克在制備例34中制備的(1S，2R)-2-甘氨酰氧基-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)己烷硫代甲酰胺二鹽酸鹽，0.16克苯甲酸，0.27克N，N′-二環(huán)已基碳化二亞胺，0.18克N-羥基苯并三唑，和0.35毫升三乙胺加入10毫升乙腈中。得到的混合物在室溫下攪拌60小時，用蒸餾除去溶劑并濃縮。將飽和碳酸氫鈉水溶液加入濃縮物中，接著用氯仿萃取。氯仿相用無水硫酸鎂干燥，用蒸餾除去溶劑。剩余物用硅膠柱色譜(溶劑40∶1的二氯甲烷/甲醇混合物)提純，從二氯甲烷/乙醚中結(jié)晶，得到0.28克標(biāo)題化合物，白色粉末(收率52%)。
·m.p.(℃)141-145·旋光率 [a]28D+65.3°(c＝1.03，CHCl3)·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.33(1H，m)，1.51-1.87(4H，m)，2.22(1H，m)，2.35(1H，m)，2.61(1H，m)，3.04(3H，d，J＝4.6Hz)，4.00(1H，dd，J＝4.9，17.9Hz)，4.25(1H，dd，J＝5.7，17.9Hz)，6.00(1H，dd，J＝3.7，9.7Hz)，6.71(1H，brt，J＝6Hz)，7.18-7.27(2H，m)，7.38-7.58(6H，m)，7.69-7.74(2H，m)，8.45(1H，m)。
實施例62(+)-(1S，2R)-2-(N-(2-甲氧基苯甲?；?甘氨酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺
標(biāo)題化合物用與實施例61方法相類似的方法制備，只是用2-甲氧基苯甲酸代替苯甲酸。
·m.p.(℃)126-129·旋光率 [a]28D+117.9°(c＝0.99，CHCl3)·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.50-1.90(5H，m)，2.21(1H，m)，2.36(1H，m)，2.65(1H，m)，3.06(3H，d，J＝4.6Hz)，3.99(3H，s)，4.00(1H，dd，J＝4.9，17.9Hz)，4.29(1H，dd，J＝5.9，17.9Hz)，5.89(1H，dd，J＝3.8，9.9Hz)，6.96-7.03(2H，m)，7.17(1H，dd，J＝1.8，9.5Hz)，7.33(1H，s)，7.40-7.53(3H，m)，7.69(1H，br)，7.99(1H，dd，J＝1.6，7.9Hz)，8.42(1H，br t，J＝7Hz)，8.44(1H，m)。
實施例632-(N-苯磺?；“滨Ｑ趸?-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺
將0.25克2-羥基-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺，0.4克N-苯磺酰基肌氨酸，0.36克N，N′-二環(huán)已基碳化二亞胺，和0.1克4-二甲氨基吡啶加入4毫升N，N-二甲基甲酰胺中。得到的混合物在室溫下攪拌13小時，接著加入乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液。過濾出生成的不溶物?；厥找宜嵋阴ハ?，用水和飽和食鹽水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，用蒸餾除去溶劑。剩余物用硅膠柱色譜(溶劑40∶1的二氯甲烷/甲醇混合物)提純，從二氯甲烷/乙醚中結(jié)晶，得到0.42克標(biāo)題化合物，白色粉末(收率97%)。
·m.p.(℃)208-209·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.29(1H，m)，1.55-1.89(4H，m)，2.22(1H，m)，2.45(1H，m)，2.62-2.71(4H，m)，3.08(3H，d，J＝4.8Hz)，3.67(1H，d，J＝17.0Hz)，4.04(1H，d，J＝17.0Hz)，5.97(1H，dd，J＝3.7，10.4Hz)，7.18-7.27(2H，m)，7.45-7.56(3H，m)，7.57-7.65(3H，m)，7.71-7.76(2H，m)，7.85(1H，m)，8.90(1H，m)。
實施例642-((2，3-二氫-1，1-二氧代苯并[d]異噻唑-2-基)乙酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺
標(biāo)題化合物用與實施例63方法相類似的方法制備，只是用(2，3-二氫-1，1-二氧代苯并[d]異噻唑-2-基)乙酸代替N-苯磺?；“彼?。
·m.p.(℃)223-224·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.31(1H，m)，1.51-1.84(4H，m)，2.24(1H，m)，2.38(1H，m)，2.57(1H，m)，2.93(3H，d，J＝4.8Hz)，3.92(1H，d，J＝17.4Hz)，4.11(1H，d，J＝17.4Hz)，4.27(1H，d，J＝13.9Hz)，4.38(1H，d，J＝13.9Hz)，6.04(1H，dd，J＝3.7，9.9Hz)，7.20(1H，dd，J＝1.8，9.7Hz)，7.31-7.39(2H，m)，7.45-7.58(4H，m)，7.63(1H，dt，J＝1.1，7.5Hz)，7.78(1H，d，J＝7.5Hz)，8.63(1H，m)。
實施例652-(苯甲酰氧基乙酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N′-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺
標(biāo)題化合物用與實施例63方法相類似的方法制備，只是用苯甲酰氧基乙酸代替N-苯磺?；“彼?。
·m.p.(℃)225-226·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.23(1H，m)，1.48-1.72(3H，m)，1.85(1H，m)，2.17-2.33(2H，m)，2.64(1H，m)，3.05(3H，d，J＝4.8Hz)，4.74(1H，d，J＝15.7Hz)，4.86(1H，d，J＝15.7Hz)，5.97(1H，dd，J＝3.7，9.9Hz)，7.11-7.18(3H，m)，7.41-7.48(3H，m)，7.56(1H，d，J＝1.1Hz)，7.62(1H，m)，7.95-7.99(2H，m)，8.31(1H，m)實施例666-((1-萘羧基)乙酰氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-甲基環(huán)己烷硫代甲酰胺
標(biāo)題化合物用與實施例63方法相類似的方法制備，只是用(1-萘羧基)乙酸代替N-苯磺?；“彼帷?br> ·m.p.(℃)216-218·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.27(1H，m)，1.47-1.73(3H，m)，1.88(1H，m)，2.24-2.35(2H，m)，2.59(1H，m)，3.02(3H，d，J＝4.8Hz)，4.79(1H，d，J＝15.7Hz)，4.90(1H，d，J＝15.7Hz)，6.05(1H，dd，J＝3.5，9.3Hz)，6.97(1H，s)，7.10(1H，dd，J＝1.8，9.5Hz)，7.30(1H，d，J＝9.9Hz)，7.39(1H，d，J＝0.9Hz)，7.42-7.57(4H，m)，7.91(1H，m)，8.08(1H，d，J＝8.2Hz)，8.23(1H，dd，J＝1.3，7.1Hz)，8.27(1H，m)，8.77(1H，m)。
實施例672-(2-(1-萘磺酰氨基)乙氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺
將含有0.4克2-(2-(1-萘磺酰氨基)乙氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-1-((4-甲氧基芐硫基)(甲基亞氨基)甲基)環(huán)己烷，0.5毫升茴香醚，5毫升三氟乙酸和5毫升二氯甲烷的混合物在冰冷卻下攪拌1.5小時，接著加入冰水。生成的混合物用碳酸鈉堿化并用氯仿萃取。氯仿相用無水硫酸鎂干燥，用蒸餾除去溶劑。剩余物用硅膠柱色譜(溶劑30∶1的二氯甲烷/甲醇混合物)提純，從乙酸乙酯/正已烷中結(jié)晶，得到0.21克標(biāo)題化合物，白色粉末(收率65%)。
·m.p.(℃)128-132·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.06(1H，m)，1.39(1H，m)，1.54(1H，m)，1.66(1H，m)，1.91(1H，m)，2.29(1H，m)，2.56(1H，m)，3.05(1H，m)，3.13(3H，d，J＝4.8Hz)，3.15(1H，m)，3.36(1H，m)，3.72(1H，m)，4.29(1H，dd，J＝3.9，11.5Hz)，5.52(1H，t，J＝5.7Hz)，7.16(1H，dd，J＝1.8，9.5Hz)，7.50-7.65(7H，m)，7.95(1H，dd，J＝1.8，7.7Hz)，8.22(1H，dd，J＝1.1，7.3Hz)，8.66(1H，d，J＝8.6Hz)，8.77(1H，s)。
實施例682-(2-苯磺酰氨基乙氧基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-甲基環(huán)己烷硫代甲酰胺
標(biāo)題化合物用與實施例67方法相類似的方法制備，只是用制備例27中制備的化合物作為起始化合物。
·m.p.(℃)109-112·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.08(1H，m)，1.37-1.79(4H，m)，1.99(1H，m)，1H，m)，2.57(1H，m)，3.05-3.25(2H，m)，3.14(3H，d，J＝4.6Hz)，3.40(1H，m)，3.78(1H，m)，4.32(1H，dd，J＝3.8，11.7Hz)，5.29(1H，br)，7.18(1H，dd，J＝1.8，9.5Hz)，7.47-7.68(7H，m)，7.83-7.89(2H，m)，8.80(1H，s)。
實施例692-(2-(1-萘磺酰氨基)乙氧基亞氨基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺 將0.5克N-甲基-2-氧代-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-甲基環(huán)已烷硫代甲酰胺，1.02克0-(2-(1-萘磺酰氨基)乙基)羥基胺和0.96克對甲苯磺酸吡啶鎓加入5毫升吡啶中。得到的混合物在80℃攪拌16小時，接著加入飽和碳酸氫鈉水溶液。得到的混合物用氯仿萃取。氯仿相用無水硫酸鎂干燥，用蒸餾除去溶劑。剩余物用硅膠柱色譜(溶劑30∶1的乙酸乙酯/甲醇混合物)提純，從二氯甲烷/乙醚中結(jié)晶，得到0.67克標(biāo)題化合物，白色固體(收率74%)。
·m.p.(℃)127-131·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.48-1.80(3H，m)，1.86(1H，m)，2.12-2.36(2H，m)，2.88(1H，m)，3.03-3.14(2H，m)，3.24(1H，m)，3.26(3H，d，J＝4.8Hz)，3.96-4.08(2H，m)，5.29(1H，t，J＝5.7Hz)，6.94(1H，dd，J＝1.8，9.5Hz)，7.38(1H，d，J＝9.5Hz)，7.52-7.68(5H，m)，7.94(1H，m)，7.97(1H，m)，8.09(1H，d，J＝8.2Hz)，8.16(1H，br d，J＝5Hz)，8.20(1H，dd，J＝1.3，7.3Hz)，8.56(1H，m)。
實施例702-(2-(1-萘磺酰氨基)乙氨基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-甲基環(huán)己烷硫代甲酰胺(L-型) 將600毫升-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-甲基-2-氧代環(huán)已烷硫代甲酰胺和2.09克1-萘磺酰氨基乙胺溶于20毫升二氯甲烷中形成溶液。在室溫下在30分鐘內(nèi)向該溶液中加入2毫升1M的四氯化鈦的二氯甲烷溶液。得到的混合物攪拌一夜，接著加入1毫升濃氨水。過濾出這樣沉淀的結(jié)晶，再用10%甲醇/二氯甲烷洗滌。濾液用真空濃縮，再加入10毫升甲醇。在室溫下將200毫克氰基氫硼化鈉加入該混合物中。得到的混合物攪拌1小時并真空濃縮，接著加入飽和碳酸氫鈉水溶液。生成的混合物用氯仿萃取。氯仿相用無水硫酸鈉干燥并真空濃縮。剩余物用硅膠色譜(溶劑10∶10∶1的二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇混合物)提純，得到280毫克較低極性的非對映體(L-型)和350毫升較高極性的非對映體(M-型)，均為淺黃色結(jié)晶。
·m.p.(℃)185-186·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.30-1.50(2H，m)，1.56-1.89(5H，m)，1.01-2.07(1H，m)，2.42-2.52(1H，m)，2.68-2.80(1H，m)，2.81-2.91(1H，m)，2.91-3.04(2H，m)，3.33(3H，d，J＝4.8Hz)，3.35-3.42(1H，m)，6.67-6.76(1H，m)，7.22(1H，dd，J＝2，9.6Hz)，7.31(1H，d，J＝1.2Hz)，7.37-7.56(5H，m)，7.90(1H，d，J＝8.4Hz)，8.02(1H，d，J＝7.2Hz)，8.03(1H，s)，8.13(1H，dd，J＝1.2，7.2Hz)，8.47(1H，d，J＝8.8Hz)。
實施例712-(2-(1-萘磺酰氨基)乙氨基)-1-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-甲基環(huán)己烷硫代甲酰胺(M-型)
標(biāo)題化合物用與實施例70方法相類似的方法制備。
·m.p.(℃)137-138·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.10-1.22(1H，m)，1.33-1.70(5H，m)，1.79-1.86(1H，m)，2.28-2.35(1H，m)，2.44-2.62(2H，m)，2.78-2.86(1H，m)，2.95-3.01(2H，m)，3.16(3H，d，J＝3.6Hz)，3.49-3.54(1H，m)，5.44-5.52(1H，m)，7.17(1H，dd，J＝2，9.6Hz)，7.52-7.68(6H，m)，7.96(1H，dd，J＝1.2，8Hz)，7.98-8.04(1H，m)，8.08(1H，d，J＝8Hz)，8.65(1H，d，J＝8Hz)，9.10(1H，s)。
實施例72將4.06克實施例25中得到的化合物在加熱下溶于30毫升75%乙醇水溶液中。向該溶液中加入0.52毫升甲磺酸。該混合物在冰冷卻下攪拌30分鐘。然后過濾出沉淀物并用水洗滌，用100℃熱空氣加熱一夜，得到4.27克起始化合物的甲磺酸鹽，白色結(jié)晶，熔點217-218℃。
1H-NMR(DMSO-d6，δ ppm)1.22-1.34(1H，m)，1.38-1.46(2H，m)，1.56-1.64(2H，m)，2.10-2.22(2H，m)，2.33(3H，s)，2.74-2.80(1H，m)，2.91(3H，d，J＝4.5Hz)，3.39(1H，dd，J＝18.0，6.0Hz)，3.53(1H，dd，J＝18.0，6.5Hz)，6.07(1H，s)，7.58(1H，dd，J＝8.0，7.5Hz)，7.64-7.72(2H，m)，7.80(1H，d，J＝7.5Hz)，7.90(1H，d，J＝9.5Hz)，7.97(1H，dd，J＝9.5，1.5Hz)，8.08(1H，dd，J＝8.0，1.5Hz)，8.22-8.40(3H，m)，8.89(1H，s)，9.62(1H，brs)，14.3(1H，brs)。
權(quán)利要求
1.式(Ⅰ)的環(huán)已烷衍生物或用藥用鹽 [其中R1和R2可以相同或不同，且分別代表氫或低級烷基；R3代表選擇性取代的芳基或選擇性取代的雜芳基；X代表氧和硫；和Y代表用下式(1)表示的基團 {P是0或1的整數(shù)；和J代表用下式(2)表示的基團 (其中R4代表氫或低級烷基；R5代表選擇性取代的芳基，選擇性取代的芳烷基，選擇性取代的雜芳基或選擇性取代的雜芳烷基；Z1代表用式-SO2-表示的基團或用式-CO-表示的基團；和W1代表用下述式(3)表示的基團 (其中a和x各自獨立且為0或1的整數(shù)；S為0或1至6的整數(shù)；和R10代表氫或低級烷基)，用下述式(4)表示的基團 (其中R11代表氫，低級烷基，羥烷基，選擇性取代的芳烷基或選擇性保護的羧基烷基)，或用下述式(5)表示的基團 (5)(其中g(shù)是0或1至6的整數(shù))；用下述式(6)表示的基團 (6)(其中q是0或1的整數(shù)；和k代表用下述式(7)表示的基團 (7)(其中R6代表氫或低級烷基；R7代表選擇性取代的芳基，選擇性取代的芳烷基，選擇性取代的雜芳基或選擇性取代的雜芳烷基；Z2代表用式-SO2表示的基團或用式-CO-表示的基團；和W2代表用下述式(8)表示的基團 (8)(其中b和y各自獨立且為0或1的整數(shù)；t是0或1至6的整數(shù)；和R12代表氫或低級烷基)，用下述式(9)表示的基團 (9)(其中R13代表低級烷基，羥烷基，選擇性取代的芳烷基或選擇性保護的羧基烷基)，或用下述式(10)表示的基團 (10)(其中h是0或1至6的整數(shù)))}；或用下述式(11)表示的基團 (11)(其中L代表用下述式(12)表示的基團 (12)(其中R8代表氫或低級烷基；R9代表選擇性取代的芳基，選擇性取代的芳烷基，選擇性取代的雜芳基或選擇性取代的雜芳烷基；Z3代表用式SO2表示的基團或用式-CO-表示的基團；和W3代表用下述式(13)表示的基團 (13)(其中C和Z各自獨立且為0或1的整數(shù)；u是0或1至6的整數(shù)；和R14代表氫或低級烷基)，用下述式(14)表示的基團 (14)(其中R15代表低級烷基，羥烷基，選擇性取代的芳烷基或選擇性保護的羧基烷基)，或用下述式(15)表示的基團 (15)(其中i是0或1至6的整數(shù)))；和r為0或1)}]。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的環(huán)已烷的衍生物，其是具有式(Ⅱ)的化合物或其藥用鹽 (其中R1，R2，R3，X和Y分別如上述定義)
3.根據(jù)權(quán)利要求1的環(huán)已烷的衍生物，其是具有式(Ⅲ)的化合物或其藥用鹽 (其中R1，R2，R3，X，J和P分別如上述定義)
4.根據(jù)權(quán)利要求1的環(huán)已烷衍生物，其是具有式(Ⅰ)的化合物或其藥用鹽，其中R1是氫原子，R2是C1-C6的烷基，R3是咪唑并吡啶基，X是硫，Y是＝CH-O-J和J為-COCH2-NH-SO2-萘基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的環(huán)已烷衍生物，其中R2是乙基，或其藥用鹽。
6.一種藥物組合物，包含藥理有效量的環(huán)已烷衍生物或其藥用鹽和藥用載體。
7.一種預(yù)防和治療對鉀通道打開作用有效的疾病的方法，包括將藥用有效量的如權(quán)利要求1所說的環(huán)已烷衍生物或其藥用鹽使用于將會患或已經(jīng)患此類疾病的人體。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中對所說的疾病支氣管擴張作用，血管舒張作用或松弛膀胱平滑肌的作用是有效的。
9.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中所說的疾病是哮喘，高血壓，頻尿或尿失禁。
全文摘要
本發(fā)明提供了新的環(huán)己烷衍生物，其是用式(I)定義的環(huán)己烷衍生物或其藥用鹽。(其中R
文檔編號C07C13/18GK1106380SQ9411789
公開日1995年8月9日 申請日期1994年9月20日 優(yōu)先權(quán)日1993年9月21日
發(fā)明者樺澤靖弘, 尾崎文博, 石橋惠治, 長谷川孝司, 生沼齊, 白戶學(xué), 守屋克裕, 小川利明, 片山敏, 左右田茂 申請人:衛(wèi)材株式會社