專利名稱：1，3取代縮合吡唑類化合物及其應(yīng)用和制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及1，3取代縮合吡唑類化合物及其鹽類和藥物組合物，還涉及這些化合物的制備方法。
由于社會(huì)經(jīng)濟(jì)結(jié)構(gòu)及生活形態(tài)的變化改善了環(huán)境衛(wèi)生，臺(tái)灣最近十年來(lái)的主要死亡原因已由急性傳染病，變?yōu)閻盒阅[瘤、腦血管疾病等慢性疾病。根據(jù)1990年衛(wèi)生署所公布臺(tái)灣地區(qū)主要死亡原因的統(tǒng)計(jì)可發(fā)現(xiàn)1989～1990年，腦血管疾病仍高居十大死因第二位。而這十大死因中，除了心臟病、腦血管疾病與血小板有直接的影響外，腎臟病、糖尿病、癌癥等也常會(huì)伴隨血管血栓的病變，并且有日益增加的趨勢(shì)。
抗血小板藥物在臨床上常被用于血管血栓病的預(yù)防與治療。根據(jù)其作用機(jī)制可分成六大類，其中以阿斯匹林(aspirin)、潘生丁(dipyridamole)、titlopidine及eicosa pentonoic acid(EPA)最為常用，然而此類藥物均有缺點(diǎn)，因此開(kāi)發(fā)更理想的新型抗血小板藥物受到當(dāng)今醫(yī)藥界重視。
本發(fā)明1-取代芐基-3-取代芳香基縮合吡唑如式A所示，是以吡唑縮合環(huán)為基本骨架的化合物(Ⅸ，Ⅹ，Ⅺ)。
式A中，R1選自H，C1-3烷基，X，-OR;其中R選自H，C1-3烷基;X代表鹵素。
R2選自-COOR，-CH2OR，H，C1-3烷基，X;其中R選自H，C1-3烷基;X代表鹵素。
R3選自H，C1-3烷基，X，-OR;其中R選自H，C1-3烷基;X代表鹵素。
式A所示化合物的制備方法如

圖1所示，以氯代芳香羧酸(substituted arylcarboxylic acid chloride)(Ⅱ，Ⅲ)為起始原料，與各種芳香族化合物(substituted aromatic compounds)(Ⅰ，Ⅳ)進(jìn)行Friedel-Craft′s反應(yīng)而生成各種酮類化合物(Ⅴ)，然后再與各種肼類(hydrazine)化合物(Ⅵ)縮合而形成相對(duì)應(yīng)的腙類(hydrazones)化合物(Ⅶ)。參照1977年S.Yushina等人于Yakugaku Zasshi第97期第955頁(yè)所示方法將Ⅶ類化合物以四醋酸鉛(lead tetraacetate)及乙醚三氟化硼(borontrifluoride·etherate)處理即可得到各種1-取代芐基-3-取代芳香基縮合吡唑類化合物(Ⅸ)。含甲酯基的Ⅸ類化合物若以酸或堿水解即可得到相應(yīng)的羧酸類衍生物(Ⅹ)，若以LiAlH4或Ca(BH4)等強(qiáng)還原劑進(jìn)行還原反應(yīng)，可將甲酯基還原成羥基甲基而形成相應(yīng)的醇類衍生物(Ⅺ)。
本發(fā)明中各種化合物均分別以紅外光譜(IR)、核磁共振譜(NMR)、質(zhì)譜(MS)及元素分析結(jié)果確定其結(jié)構(gòu)。藥理活性方面根據(jù)1963年G.V.R.Born等人于J.Physiol.第168期第178頁(yè)的混濁度法，將制備的檢品分散于家兔已洗滌的血小板中，以Lumi-aggregometer(Model 1020，Paytoon，Canada)測(cè)定血小板凝集反應(yīng)的活性。其試驗(yàn)結(jié)果如表1所示，以100μg/ml下的濃度對(duì)于花生四烯酸(AA，arachidonicacid)、膠原蛋白(collagen)、腺苷二磷酸(ADP)、血小板凝集因子(PAF)所誘發(fā)的血小板凝集呈現(xiàn)完全抑制的活性。由于本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)與已知血小板抑制劑不同，因此具有開(kāi)發(fā)成為新型抗血小板凝聚藥物的可能。
圖1為制備式A化合物的流程圖。
其化學(xué)合成及藥理活性的實(shí)驗(yàn)方法，分述如下(Ⅰ)化學(xué)合成(Ⅰ-1)取代芳香基取代芳香基酮(substituted aryl substitu-ted aryl ketones)類化合物(Ⅴ)的制備 R2選自-COOR，(其中R選自H，C1-3烷基)，H，X(鹵素)，而R3，Ar2，Ar3的定義與式A相同。
方法1本發(fā)明使用的主要中間體Ⅴ的制備如方法1所示。以式Ⅱ，Ⅲ的氯代芳香羧酸(substituted arylcarboxylic acid chloride)為起始原料，通過(guò)Friedel-Craft′s反應(yīng)，與式Ⅰ，Ⅳ各種芳香族化合物(substituted aromatic compounds)在常用有機(jī)溶劑中，在路易斯(Lewis)酸存在下進(jìn)行?；磻?yīng)(acylation)即可得到相對(duì)應(yīng)的酮類產(chǎn)物Ⅴ，其結(jié)構(gòu)可由其紅外光譜(IR)、質(zhì)譜(MS)、核磁共振譜(NMR)及元素分析結(jié)果確定。
實(shí)施例Ⅰ-1-15-甲氧羰基-2-呋喃苯基酮(5-methoxycarbonyl-2-furyl phenyl ketone)(Ⅴ-1)的制備本化合物是1977年S.Yushina等人于Yakugaku Zasshi第97卷第955頁(yè)已發(fā)表過(guò)的已知化合物，其合成方法如下
取0.42克(0.0026摩爾)無(wú)水氯化鐵(anhydrous ferric chloride)及29.65克苯甲酰氯(benzoyl chloride)(Ⅱ-1)，溶于40毫升四氯化碳;慢慢滴加24克(0.19摩爾)的2-甲氧羰基呋喃(methyl furan-2-carboxylate)(Ⅰ-1)，加熱回流16小時(shí)后冷卻，加入120毫升水并用四氯化碳抽提，依次用水、5%碳酸氫鈉水溶液、水洗滌抽提液至中性，再經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥、過(guò)濾，減壓下蒸除溶劑。粗產(chǎn)品用異丙醇重結(jié)晶，甲醇再結(jié)晶得18.75克產(chǎn)物Ⅴ-1，產(chǎn)率為42.9%。
熔點(diǎn)(mp)70～73℃;
質(zhì)譜(MS，m/z，%)230(100)(M+);
紅外光譜(IR，KBr)1720，1650cm-1(C＝0);
核磁共振氫譜(1H-NMR;CDCl3)δ3.86(3H，S，CH3)，7.26-7.32(2H，m，C3′-5′-H)，7.40-7.65(3H，m，C3，4，4′-H)，8.05-8.10(2H，m，C2′，6′-H);
元素分析C13H10O4計(jì)算值C，67.82H，4.38，實(shí)驗(yàn)值C，67.60H，4.21。
實(shí)施例Ⅰ-1-25-甲氧羰基-2-呋喃-4′-甲基苯基酮(5-(methoxycarbonyl-2-furyl 4-methylphenyl ketone)(Ⅴ-2)的制備 取31克(0.20摩爾)對(duì)甲基苯甲酰氯(4-methyl benzoyl chloride)(Ⅱ-2)為原料，按照實(shí)施例Ⅰ-1-1的方法處理后可得17.0克產(chǎn)物Ⅴ-2，產(chǎn)率為36.7%。
熔點(diǎn)(mp)102～104℃;
質(zhì)譜(MS，m/z，%)244(100)(M+);
紅外光譜(IR，KBr)1730，1650cm-1(C＝0);
核磁共振氫譜(1H-NMR;CDCl3)δ2.45(3H，S，CH3)，3.95(3H，S，OCH3)，7.26-7.35(4H，m，C3，4，3′，5′-H)，8.00(2H，d，J＝8.0Hz，C2′，6′-H);
元素分析C14H12O4計(jì)算值C，68.85H，4.95，實(shí)驗(yàn)值C，68.61H，4.75。
實(shí)施例Ⅰ-1-3
5-甲氧羰基-2-呋喃-4′-甲氧苯基酮(5-methoxycarbonyl-2-furyl-4′-methoxyphenyl ketone)(Ⅴ-3)的制備 以35.7克(0.21摩爾)對(duì)甲氧基苯甲酰氯(4-methoxybenzoyl-chloride)(Ⅱ-3)為原料，按照實(shí)施例Ⅰ-1-1的方法處理后，得到21.7克產(chǎn)物Ⅴ-3，產(chǎn)率為43.9%。
熔點(diǎn)(mp)99～102℃;
質(zhì)譜(MS，m/z，%)260(100)(M+);
紅外光譜(IR，KBr)1730，1650cm-1(C＝0);
核磁共振氫譜(1H-NMR;CDCl3)δ3.90(3H，S，-OCH3)，3.96(3H，S，-COOCH3)，7.00(2H，d，J＝7.8Hz，C3′，5′-H)，7.26-7.32(2H，m，C3，4-H)，8.15(2H，d，J＝7.8Hz，C2′，6′-H);
元素分析C14H12O5計(jì)算值C，64.61H，4.65，實(shí)驗(yàn)值C，64.39H，4.90。
實(shí)施例Ⅰ-1-4
5-甲氧羰基-2-(4′-氟苯基羰基)呋喃(4-fluorphenyl-5-methoxycarbonyl-2-furyl ketone)(Ⅴ-4)的制備 以33克(0.21摩爾)對(duì)氟苯甲酰氯(4-fluorobenzoyl chloride)(Ⅱ-4)為原料，按照實(shí)施例Ⅰ-1-1的方法處理后可獲得純品27.4克產(chǎn)物Ⅴ-4，產(chǎn)率為58.1%。
熔點(diǎn)(mp)102～105℃;
質(zhì)譜(MS，m/z，%)236(100)(M+);
紅外光譜(IR，KBr)1740，1660cm-1(C＝0);
核磁共振氫譜(1H-NMR;CDCl3)δ3.89(3H，S，CH3)，7.40-7.53(4H，m，C3，4，3′，5′-H)，8.01-8.09(2H，m，C2′，6′-H);
元素分析C13H9FO4計(jì)算值C，62.91H，3.66，實(shí)驗(yàn)值C，61.20H，3.90。
實(shí)施例Ⅰ-1-55-甲氧羰基-2-(2′-噻吩羰基)呋喃([5-methoxycarbonyl-2-furyl]-2′-thiophenyl ketone)(Ⅴ-5)的制備
以30.5克(0.21摩爾)噻吩-2-甲酰氯(thiophene-2-carboxylicacid chloride)(Ⅱ-5)為原料，按照實(shí)施例Ⅰ-1-1的方法處理后可獲得28.7克產(chǎn)物Ⅴ-5，產(chǎn)率為63.8%。
熔點(diǎn)(mp)103～106℃;
質(zhì)譜(MS，m/z，%)236(100)(M+);
紅外光譜(IR，KBr)1720，1620cm-1(C＝0);
核磁共振氫譜(1H-NMR;CDCl3)δ3.98(3H，S，CH3)，7.22-7.31(2H，m，C3，4-H)，7.41(1H，d，J＝3.5Hz，C4-H)，7.76(1H，d，J＝3.5Hz，C3-H)，8.36(1H，d，J＝4.5Hz，C5-H);
元素分析C11H8O4S計(jì)算值C，55.93H，3.41，實(shí)驗(yàn)值C，55.71H，3.23。
實(shí)施例Ⅰ-1-65-甲基-2-呋喃苯基酮(5-methyl-2-furyl phenyl ketone)(Ⅴ-6)的制備本化合物是1977年S.Yushina等人于Yakugaku Zasshi第97卷第955頁(yè)已發(fā)表過(guò)的已知化合物，其合成方法如下 取20克無(wú)水氯化鋁及10.5克(0.075摩爾)苯甲酰氯(benzoylchloride)(Ⅲ-1)，溶于100毫升二硫化碳于20℃溫度下攪拌后，滴加含有12.3克(0.15摩爾)的2-甲基呋喃(2-methyl furan)(Ⅳ-1)與100毫升二硫化碳溶液，加熱回流、冷卻后慢慢加入600毫升10%鹽酸液。以氯仿抽提，并依次以水、5%碳酸氫鈉水溶液分別洗滌抽提液至中性，再經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥、過(guò)濾，蒸除溶劑后，用苯洗提的，色譜柱分離純化，獲得7.0克無(wú)色粘稠狀液態(tài)產(chǎn)物Ⅴ-6，產(chǎn)率為50%。
質(zhì)譜(MS，m/z，%)186(100)(M+);
紅外光譜(IR，KBr)1700cm-1(C＝0);
核磁共振氫譜(1H-NMR;CDCl3)δ2.37(3H，S，CH3)，6.13(1H，d，J＝3.5Hz，C4-H)，7.03(1H，d，J＝3.5Hz，C3-H)，7.20-7.90(5H，m，苯基-H)。
實(shí)施例Ⅰ-1-7
5-甲基-2-(對(duì)甲苯基羰基)-呋喃(5-methyl-2-furyl p-methylphenyl ketone)(Ⅴ-7)的制備 以11.6克(0.075摩爾)對(duì)甲基苯甲酰氯(p-methyl benzoyl chloride)(Ⅲ-2)為原料，按照實(shí)施例Ⅰ-1-6的方法處理后可獲得7.5克無(wú)色粘稠狀液體產(chǎn)物Ⅴ-7，產(chǎn)率為50%。
質(zhì)譜(MS，m/z，%)200(100)(M+)紅外光譜(IR，KBr)1655cm-1(C＝0);
核磁共振氫譜(1H-NMR;CDCl3)δ2.37(3H，S，C5-CH3)，2.45(3H，S，C4′-CH3)，6.15(1H，d，J＝3.5Hz，C4-H);
7.02(1H，d，J＝3.5Hz，C3-H)，7.20(2H，d，J＝7.0Hz，C3′，5′-H)，7.90(2H，d，J＝7.0Hz，C2′，6′-H)。
實(shí)施例Ⅰ-1-8對(duì)氯苯基-5-甲基-2-呋喃酮(p-chlorphenyl-5-methyl-2-furyl ketone)(Ⅴ-8)的制備
取13.1克(0.075摩爾)對(duì)氯苯甲酰氯(4-chloro benzoyl chloride)(Ⅲ-3)，按照實(shí)施例Ⅰ-1-6的方法處理后可獲得10克無(wú)色粘稠狀液態(tài)產(chǎn)物Ⅴ-8，產(chǎn)率為60%。
質(zhì)譜(MS，m/z，%)220(100)(M+);
紅外光譜(IR，KBr)1680cm-1(C＝0);
核磁共振氫譜(1H-NMR;CDCl3)δ2.40(3H，S，CH3)，6.18(1H，d，J＝3.5Hz，C4-H)，7.18(1H，d，J＝3.5Hz，C3-H)，7.35-7.85(4H，m，苯基-H)。
實(shí)施例Ⅰ-1-9對(duì)氯苯基-5-甲基-2-噻吩酮(p-chloro-phenyl-5-methyl-2-thienyl ketone)(Ⅴ-9)的制備
以13.1克(0.075摩爾)對(duì)氯苯甲酰氯(p-chloro benzoyl chloride)(Ⅲ-3)及15克(0.15摩爾)2-甲基噻吩(2-methylthio phene)(Ⅳ-2)為原料，按照實(shí)施例Ⅰ-1-6的方法處理后，可獲得11.7克無(wú)色粘稠狀液態(tài)產(chǎn)率Ⅴ-9，產(chǎn)率為66%。
質(zhì)譜(MS，m/z，%)236(100)(M+);
紅外光譜(IR，KBr)1680cm-1(C＝0);
核磁共振氫譜(1H-NMR;CDCl3)δ2.57(3H，S，CH3)，6.72(1H，d，J＝3.5Hz，C4-H)，7.25-7.75(5H，C3-H，苯基-H)。
(Ⅰ-2)1-取代芐基-3-取代芳香基(或鹵化芳香基、或烷氧芳香基)縮合吡唑(1-substituted benzyl-3-substituted aryl (or haloaryl or alkoxyaryl)condensed pyrazole)類化合物(Ⅸ)的制備

R2選自-COOR，(其中R選自H，C1-3烷基)，H，X，而R3，X，Ar2，Ar3的定義與式A相同。
方法2如方法2所示由式Ⅴ的酮類中間體與式Ⅵ各種含有取代基的環(huán)肼類(hydrazine)為原料，于有機(jī)溶劑的酸性條件下進(jìn)行縮合反應(yīng)可得到相對(duì)應(yīng)的式Ⅶ腙類產(chǎn)物，雖經(jīng)柱層析分離可得到兩種產(chǎn)物，但這兩種產(chǎn)物分離后迅速互變而成為混合物。依據(jù)1977年S.Yoshina等人于日本藥學(xué)雜志第97期第955頁(yè)中所記載的內(nèi)容推測(cè)，這兩種產(chǎn)物應(yīng)為E-型和Z-型異構(gòu)體。因?yàn)椴徽撃囊环N異構(gòu)體經(jīng)后續(xù)反應(yīng)，均能產(chǎn)生相同的式Ⅷ產(chǎn)物，所以本發(fā)明中并未分離E-型與Z-型異構(gòu)體產(chǎn)物，而是直接將該混合物式Ⅶ進(jìn)行后續(xù)反應(yīng)。本發(fā)明中將式Ⅶ混合物溶于低極性有機(jī)溶劑，40℃以下激烈攪拌下加入四醋酸鉛(LTA)與醚化三氟化硼(BF3·Et2O)的混合物使氧化、環(huán)化反應(yīng)相繼進(jìn)行。產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離、純化再結(jié)晶，得到相對(duì)應(yīng)的式Ⅸ目標(biāo)化合物。產(chǎn)物結(jié)構(gòu)可由其紅外光譜(IR)、質(zhì)譜(MS)、核磁共振譜(NMR)及元素分析結(jié)果給予確定。
實(shí)施例Ⅰ-2-11-芐基-3-(5″-甲氧羰基呋喃)吲唑(1-benzyl-3-(5″-methoxycarbonylfurl)-indazole)(Ⅸ-1)的制備
取5.52克(0.024摩爾)5-甲酯基-2-呋喃苯基酮(5-methoxy carbonyl-2-furyl phenyl ketone)(Ⅴ-1)溶于60毫升甲醇中，加入9克(0.074摩爾)芐基肼(benzylhydrazine)(Ⅵ-1)與0.5毫升醋酸，加熱回流，蒸除溶劑，以氯仿提取殘留物，并分別以稀鹽酸、水溶液洗滌提取液至中性，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥、過(guò)濾、蒸除溶劑后得粗產(chǎn)物5″-甲氧羰基呋喃基苯基酮芐基腙(5″-metoxycarbonylfurl phenyl ketone benzyl hydrazone)(Ⅶ-1)。
將式Ⅶ-1粗產(chǎn)物溶于60毫升苯，再與溶有28.2克四醋酸鉛(LTA)、12.2毫升的醚化三氟化硼(BF3·Et2O)、100毫升苯及100毫升二氯甲烷的溶液，迅速混合，攪拌后傾入冰水中，依次分別以水、10%氫氧化鈉洗滌有機(jī)層至中性，再以無(wú)水硫酸鎂干燥、過(guò)濾，濾液經(jīng)苯洗提的柱層析法純化獲得0.8克產(chǎn)物Ⅸ-1，產(chǎn)率為10%。
熔點(diǎn)(mp)117～118℃;
質(zhì)譜(MS，m/z，%)332(100)(M+);
紅外光譜(IR，KBr)1720cm-1(C＝0);
核磁共振氫譜(1H-NMR;CDCl3)δ
3.95(3H，S，CH3)，5.66(2H，S，-CH2-)，7.02(1H，d，J＝3.5Hz，C3″-H)，7.20-7.40(9H，m，C5，6，7，4″，苯基-H)，8.26(1H，d，d，J＝8.1，1.5Hz，C4-H);
元素分析C20H16N2O3計(jì)算值C，72.28H，4.85N，8.43，實(shí)驗(yàn)值C，72.50H，4.60N，8.60。
實(shí)施例Ⅰ-2-21-芐基-3-(5″-甲氧羰基呋喃)-6-甲基吲唑(1-benzyl-3-(5″-methylindazole)(Ⅸ-2)的制備
取5.85克(0.024摩爾)的5-甲氧羰基-2-呋喃-4′-甲基苯基酮(5-methoxycarbonyl-2-furyl)-4′-methylphenyl ketone)(Ⅴ-2)，按照實(shí)施例Ⅰ-2-1的方法處理后，得1.3克產(chǎn)物Ⅸ-2，產(chǎn)率為16%。
熔點(diǎn)(mp)102～104℃;
質(zhì)譜(MS，m/z，%)346(100)(M+);
紅外光譜(IR，KBr)1720cm-1(C＝0);
核磁共振氫譜(1H-NMR;DMSO-d6)δ2.46(3H，S，-CH3)，3.87(3H，S，-OCH3-)，5.71(2H，S，-CH2-)，7.14-7.36(7H，m，C5，3″-H，苯基-H)，7.45(1H，d，J＝3.4Hz，C4″-H);
7.59(1H，s，C7-H)，8.10(1H，d，J＝8.0Hz，C4-H);
元素分析C21H18N2O3計(jì)算值C，72.82H，5.24N，8.09，實(shí)驗(yàn)值C，72.90H，5.21N，8.28。
實(shí)施例Ⅰ-2-31-芐基-3-(5″-甲氧羰基呋喃)-6-甲氧基吲唑(1-benzyl-3-(5″-methoxycarbonylfuryl)-6-methoxyindazole)(Ⅸ-3)的制備
取6.24克(0.024摩爾)5-甲氧羰基-2-(4′-甲氧基苯基羰基)呋喃(5-methoxycarbonyl-2-furyl-4′-methyl phenyl ketone)(Ⅴ-3)，按照實(shí)施例Ⅰ-2-1的方法處理后可獲得1.8克產(chǎn)物Ⅸ-3，產(chǎn)率為21%。
熔點(diǎn)(mp)108～109℃;
質(zhì)譜(MS，m/z，%)362(100)(M+);
紅外光譜(IR，KBr)1710cm-1(C＝0);
核磁共振氫譜(1H-NMR;DMSO-d3)δ3.85(3H，S，OCH3)，3.88(3H，S， )，5.71(2H，S，-CH2-)，6.95(1H，d，J＝8.5Hz，C5-H)，7.16(1H，d，J＝3.5Hz，C3″-H)，7.24-7.36(6H，m，C7-H，苯基-H)，
7.40(1H，d，J＝3.5Hz，C4″-H)，7.98(1H，d，J＝8.5Hz，C4-H;
元素分析C21H18N2O4計(jì)算值C，69.60H，5.01N，7.73，實(shí)驗(yàn)值C，69.40H，5.21N，7.80。
實(shí)施例Ⅰ-2-41-芐基-3-(5″-甲氧羰基呋喃)-6-氟吲唑(1-benzyl-3-(5″-methoxycarbonyl furyl)-6-fluoroindazole)(Ⅸ-4)的制備 取5.96克(0.024摩爾)5-甲氧羰基-2-(對(duì)氟苯甲?；?呋喃(pfluorophenyl-5-methoxycarbonyl-2-furyl ketone)(Ⅴ-4)，按照實(shí)施例Ⅰ-2-1的方法處理后可獲得0.4克產(chǎn)物Ⅸ-4，產(chǎn)率為4.8%。
熔點(diǎn)(mp)108～109℃;
紅外光譜(IR，KBr)1710cm-1(C＝0);
核磁共振氫譜(1H-NMR;DMSO-d6)δ
3.87(3H，S，CH3)，5.73(2H，S，-CH2-)，7.18-7.37(7H，m，C5，3″-H，苯基-H)，7.45(1H，d，J＝3.5Hz，C4″-H)，7.77(1H，dd，J＝10.0，1.5Hz，C7-H)，8.17(1H，d，d，J＝8.0，6.3Hz，C4-H);
元素分析C20H15FN2O3計(jì)算值C，68.57H，4.32N，8.00，實(shí)驗(yàn)值C，68.39H，4.40N，7.90。
實(shí)施例Ⅰ-2-51-芐基-3-(5″-甲氧羰基呋喃)噻吩并[3，2-c]吡唑(1-benzyl-3-(5″-methoxycarbonyl furyl)thieno[3，2-clpyrazole)(Ⅸ-5)的制備
取5.7克(0.024摩爾)5-甲氧羰基-2-(2′-噻吩羰基)呋喃([5-methoxycarbonyl-2-furyl]-2′-thiophenyl ketone)(Ⅴ-5)，按照實(shí)施例Ⅰ-2-1的方法處理后可獲得1.2克產(chǎn)物Ⅸ-5，產(chǎn)率為14.8%。
熔點(diǎn)(mp)142～143℃;
質(zhì)譜(MS，m/z，%)338(100)(M+);
紅外光譜(IR，KBr)1720cm-1(C＝0);
核磁共振氫譜(1H-NMR;DMSO-d6)δ3.85(3H，S，CH3)，5.62(2H，S，-CH2-)，6.92(1H，d，J＝3.5Hz，C3″-H)，7.24(1H，d，J＝4.8Hz，C6-H)，7.26-7.35(5H，m，苯基-H)，7.43(1H，d，J＝3.5Hz，C4″-H)，7.77(1H，d，J＝4.8，1.5Hz，C5-H);
元素分析C18H14N2O3S計(jì)算值C，63.89H，4.17N，8.28，實(shí)驗(yàn)值C，63.71H，4.30N，8.50。
實(shí)施例Ⅰ-2-61-芐基-3-苯基-5-甲基呋喃并[3，2-c]吡唑(1-benzyl-3-phenyl-5-methylfuro[3，2-c]pyrazole)(Ⅸ-6)的制備
取4.5克(0.024摩爾)5-甲基-2-呋喃苯基酮(5-methyl-2-furylphenyl ketone)(Ⅴ-6)，按照實(shí)施例Ⅰ-2-1的方法處理后可獲得2.1克產(chǎn)物Ⅸ-6，產(chǎn)率為30%。
熔點(diǎn)(mp)143～145℃;
質(zhì)譜(MS，m/z，%)288(100)(M+);
核磁共振氫譜(1H-NMR;CDCl3)δ2.37(3H，S，CH3)，5.28(2H，S，-CH2-)，5.53(1H，S，C5-H)，7.23-8.17(10H，m，苯基-H)，元素分析C19H16N2O計(jì)算值C，79.14H，5.59N，9.72，實(shí)驗(yàn)值C，79.32H，5.68N，9.52。
實(shí)施例Ⅰ-2-71-芐基-3-對(duì)甲苯基-5-甲基呋喃[3，2-c]吡唑(1-benzyl-3-(ρ-methylphenyl)-5-methyl furo[3，2-c]pyrazole)(Ⅸ-7)的制備
取4.8克(0.024摩爾)5-甲基-2-(對(duì)甲基苯基羰基)-呋喃(5-methyl-2-furyl p-methylphenyl ketone)(Ⅴ-7)，按照實(shí)施例Ⅰ-2-1-的方法處理后可獲得2.3克產(chǎn)物Ⅸ-7，產(chǎn)率為32%。
熔點(diǎn)(mp)138～140℃;
質(zhì)譜(MS，m/z，%)302(100)(M+);
核磁共振氫譜(1H-NMR;CDCl3)δ2.30(3H，S，-CH3)，2.36(3H，S，-CH3)，5.28(2H，S，-CH2-H)，5.50(1H，S，C5-H)，7.21-8.10(9H，m，苯基-H);
元素分析C20H18N2O
計(jì)算值C，79.44H，6.00N，9.27，實(shí)驗(yàn)值C，79.21H，6.21N，9.51。
實(shí)施例Ⅰ-2-81-芐基-3-對(duì)氯苯基-5-甲基呋喃并[3，2-c]吡唑(1-benzyl-3-(p-chlorophenyl)-5-methyl furo[3，2-c]pyrazole)(Ⅸ-8)的制備 取5.3克(0.024摩爾)對(duì)氯苯基-5-甲基-2-呋喃酮(p-chlorophenyl-5-methyl-2-furyl ketone)(Ⅴ-8)，按照實(shí)施例Ⅰ-2-1的方法處理后可獲得2.6克產(chǎn)物Ⅸ-8，產(chǎn)率為34%。
熔點(diǎn)(mp)151～152℃;
質(zhì)譜(MS，m/z，%)322(100)(M+);
核磁共振氫譜(1H-NMR;CDCl3)δ2.34(3H，S，CH3)，5.34(2H，S，-CH2-)，6.29(1H，S，C5-H)，
7.43-7.83(9H，m，苯基-H);
元素分析C19H15ClN2O計(jì)算值C，70.70H，4.68N，8.68，實(shí)驗(yàn)值C，70.83H，4.52N，8.78。
實(shí)施例Ⅰ-2-91-芐基-3-對(duì)氯苯基-5-甲基噻吩并[3，2-c]吡唑(1-benzyl-3-(p-chlorophenyl)-5-methyl thieno[3，2-c]pyrazole)(Ⅸ-9)的制備 取5.7克(0.024摩爾)對(duì)氯苯基-5-甲基-2-噻吩酮(p-chlorophenyl-5-methyl-2-thienylketone)(Ⅴ-9)，按照實(shí)施例Ⅰ-2-1的方法處理后可獲得2.5克產(chǎn)物Ⅸ-9，產(chǎn)率為31%。
熔點(diǎn)(mp)115～117℃;
質(zhì)譜(MS，m/z，%)338(100)(M+);
核磁共振氫譜(1H-NMR;CDCl3)δ2.47(3H，S，CH3)，
5.43(2H，S，-CH2-)，6.35(1H，S，C5-H)，7.24-7.79(9H，m，苯基-H);
元素分析C19H15ClN2S計(jì)算值C，67.35H，4.46N，8.27，實(shí)驗(yàn)值C，67.53H，4.21N，8.20。
實(shí)施例Ⅰ-2-101-對(duì)甲芐基-3-苯基-5-甲基噻吩并[3，2-c]吡唑(1-(p-methylbenzyl)-3-phenyl-5-methyl furo[3，2-c]pyrazole)(Ⅸ-10)的制備 取4.5克(0.024摩爾)5-甲基-2-呋喃苯基酮(5-methyl-2-furyl phenylketone)(Ⅴ-6)及10克(0.074摩爾)對(duì)甲基芐基肼(p-methtl benzyl hydrazine)(Ⅵ-2)，按照實(shí)施例Ⅰ-2-1的方法處理后可獲得2.5克產(chǎn)物Ⅸ-10，產(chǎn)率為35%。
熔點(diǎn)(mp)130～132℃;
質(zhì)譜(MS，m/z，%)302(100)(M+);
核磁共振氫譜(1H-NMR;CDCl3)δ2.31(3H，S，CH3)，2.35(3H，S，CH3)，5.26(2H，S，-CH2-H)，5.52(1H，S，C5-H)，7.20-8.00(9H，m，苯基-H);
元素分析C20H18N2O計(jì)算值C，79.44H，6.00N，9.26，實(shí)驗(yàn)值C，79.62H，6.30N，9.50。
實(shí)施例Ⅰ-2-111-對(duì)氯芐基-3-苯基-5-甲基呋喃并[3，2-c]吡唑(1-(p-chlorobenzyl)-3-phenyl-5-methyl-3-furo[3，2-c]pyrazole)(Ⅸ-11)的制備
取4.5克(0.024摩爾)5-甲基-2-呋喃苯基酮(5-methyl-2-furyl phenyl ketone)(Ⅴ-6)及11.4克(0.073摩爾)對(duì)氯芐基肼(p-chloro-benzylhydrazine)(Ⅵ-3)，按照實(shí)施例Ⅰ-2-1的方法處理后可獲得2.3克產(chǎn)物Ⅸ-11，產(chǎn)率為30%。
質(zhì)譜(MS，m/z，%)322(100)(M+);
核磁共振氫譜(1H-NMR;CDCl3)δ2.36(3H，S，CH3)，5.26(2H，S，-CH2-)，5.53(1H，S，C5-H)，7.10-8.10(9H，m，苯基-H);
元素分析C19H15ClN2O計(jì)算值C，70.70H，4.68N，8.68，實(shí)驗(yàn)值C，70.90H，4.78N，8.51。
實(shí)施例Ⅰ-2-121-對(duì)甲氧芐基-3-苯基-5-甲基呋喃并[3，2-c]吡唑(1-(p-methoxybenzyl)-3-phenyl-5-methyl furo[3，2-c]pyrazole)(Ⅸ-12)的制備
取11.1克(0.073摩爾)對(duì)甲氧芐基肼(p-methoxy benzyl hydrazine)(Ⅵ-4)及4.5克(0.024摩爾)5-甲基-2-呋喃苯基酮(5-methyl-2-furyl phenylketone)(Ⅴ-6)，按照實(shí)施例Ⅰ-2-1的方法處理后可獲得2.2克產(chǎn)物Ⅸ-12，產(chǎn)率為29%。
熔點(diǎn)(mp)130～132℃;
質(zhì)譜(MS，m/z，%)318(100)(M+);
核磁共振氫譜(1H-NMR;CDCl3)δ2.35(3H，S，C4-CH3)，5.6(2H，S，-CH2-)，5.55(1H，S，C5-H)，6.80(2H，d，J＝8.8Hz，C3′，5′-H)，7.11-8.10(7H，m，苯基-H);
元素分析C20H18N2O2計(jì)算值C，75.45H，5.70N，8.80，實(shí)驗(yàn)值C，75.60H，5.51N，8.92。
(Ⅰ-3)1-取代芐基-3-(羧基芳香基)縮合吡唑(1-substitutedbenzyl)-3-(hydroxycarbonylaryl)condensed pyrazoles)(Ⅹ)及1-取代芐基-3-(羥甲基芳香基)縮合吡唑(1-substitutedbenzyl-3-(hydroxy methylaryl)condensed pyrazoles)(Ⅺ)的制備 R1，R3，X，R，Ar2，Ar3定義與式A相同。
方法3如方法3所示，將R2為甲酯基的縮合吡唑類(condensed pyrazole)化合物(Ⅸ)，用酸或堿水解后可獲得相對(duì)應(yīng)的含羧酸基(carboxylic acid)的式(Ⅹ)衍生物。將該縮合吡唑類化合物(Ⅸ)，以LiAlH4或CaBH4等強(qiáng)還原劑進(jìn)行還原時(shí)，可將該含R2的甲酯基還原成羥基甲基(hydroxy methyl)而形成相對(duì)應(yīng)的醇類衍生物(Ⅺ)。
實(shí)施例Ⅰ-3-11-芐基-3-(5″-羧基呋喃)吲唑(1-benzyl-3-(5″-hydroxycarbonylfur)-indazole)(Ⅹ-1)的制備
取100毫克(0.032摩爾)1-芐基-3-(5″-甲氧羰基呋喃)吲唑(1-benzyl-3-(5″-methoxycarbonyl furl)-indazole)(Ⅸ-1)，溶于8毫升甲醇及7.5毫克氫氧化鈉水溶液中，經(jīng)加熱回流、冷卻后，蒸除溶劑，以1.5毫升水溶解殘留物，用稀鹽酸酸化濾取結(jié)晶，再以丙酮重結(jié)晶得73毫克產(chǎn)物Ⅹ-1，產(chǎn)率為76.5%。
熔點(diǎn)(mp)202～203℃;
質(zhì)譜(MS，m/z，%)318(100)(M+);
紅外光譜(IR，KBr)3450cm-1(-OH)，1700cm-1(C＝0);
核磁共振氫譜(1H-NMR;DMSO-d6)δ5.76(2H，S，-CH2)，7.20(1H，d，J＝3.5Hz，C3″-H)，7.26-7.35(6H，m，C5-H，苯基-H)，7.38(1H，d，J＝3.5Hz，C4″-H)，7.49(1H，t，J＝8.2Hz，C6-H)，
7.80(1H，d，J＝8.2，1.5Hz，C7-H)，8.15(1H，d，J＝8.1，1.5Hz，C4-H);
元素分析C19H14N2O3計(jì)算值C，71.69H，4.43N，8.80，實(shí)驗(yàn)值C，71.91H，4.62N，8.62。
實(shí)施例Ⅰ-3-21-芐基-3-(5″-羧基呋喃)-6-甲基吲唑(1-benzyl-3-(5″-hydroxycarbonylfurl)-6-methylindazole)(Ⅹ-2)的制備 取111毫克(0.032摩爾)1-芐基-3-(5″-甲氧羰基呋喃)-6-甲基吲唑(1-phenyl-3-(5″-methoxy carbonylfurl)-6-methylindazole)(Ⅸ-2)，按照實(shí)施例Ⅰ-3-1的方法處理后可獲得95毫克產(chǎn)物Ⅹ-2，產(chǎn)率為89%。
熔點(diǎn)(mp)201～202℃;
質(zhì)譜(MS，m/z，%)332(100)(M+);
紅外光譜(IR，KBr)3450cm-1(-OH)，1700cm-1(C＝0);
核磁共振氫譜(1H-NMR;DMSO-d6)δ2.46(3H，S，-CH3)，5.70(2H，S，-CH2-)，7.16(1H，d，J＝3.5Hz，C3″-H)，7.23-7.33(6H，m，C5-H，苯基-H)，7.38(1H，d，J＝3.5Hz，C4″-H)，7.61(1H，d，J＝1.4Hz，C7-H)，8.00(1H，d，J＝8.2Hz，C4-H)，元素分析C20H16N2O3計(jì)算值C，72.28H，4.85N，8.43，實(shí)驗(yàn)值C，72.51H，4.96N，8.23。
實(shí)施例Ⅰ-3-31-芐基-3-(5″-羧基呋喃)-6-甲氧基吲唑(1-benzyl-3-(5″-hydroxycarbonyl furl)-6-methoxyindazole)(Ⅹ-3)的制備 取116毫克(0.032摩爾)1-芐基-3-(5″-甲氧羰基呋喃)-6-甲氧基吲唑(1-benzyl-3-(5″-methoxy carbonylfuryl)-6-methoxyind-azole)(Ⅸ-3)，按照實(shí)施例Ⅰ-3-1的方法處理后可獲得86.1毫克產(chǎn)物Ⅹ-3。
熔點(diǎn)(mp)222～223℃;
質(zhì)譜(MS，m/z，%)348(100)(M+);
紅外光譜(IR，KBr)3450cm-1(-OH)，1710cm-1(C＝0);
核磁共振氫譜(1H-NMR;DMSO-d6)δ3.84(3H，S，CH3)，5.70(2H，S，-CH2-)，6.95(1H，dd，J＝8.3，1.8Hz，C5-H)，7.12(1H，d，J＝3.4Hz，C3″-H)，7.25-7.38(7H，m，C7，4″-H，苯基-H)，7.98(1H，d，J＝8.3Hz，C4-H)，元素分析C20H16N2O4計(jì)算值C，68.96H，4.63N，8.04，實(shí)驗(yàn)值C，68.71H，4.39N，8.23。
實(shí)施例Ⅰ-3-41-芐基-3-(5″-羧基呋喃)-6-氟基吲唑(1-benzyl-3-(5″-hydroxycarbonylfurl)-6-fluoroindazole)(Ⅹ-4)的制備
取112毫克(0.032摩爾)1-芐基-3-(5″-甲氧羰基呋喃)-6-氟吲唑(1-benzyl-3-(5″-methoxy carbonyl furyl)-6-fluoroirdazole(Ⅸ-4)，按照實(shí)施例Ⅰ-3-1的方法處理后可獲得70毫克產(chǎn)物Ⅹ-4，產(chǎn)率為65%。
熔點(diǎn)(mp)252～253℃;
質(zhì)譜(MS，m/z，%)336(100)(M+);
紅外光譜(IR，KBr)3450cm-1(-OH)，1690cm-1(C＝0);
核磁共振氫譜(1H-NMR;DMSO-d6)δ5.72(2H，S，-CH2-)，7.21(1H，d，J＝3.5Hz，C3″-H)，7.23-7.33(6H，m，C5-H，苯基-H)，7.39(1H，d，J＝3.5Hz，C4″-H)，7.79(1H，dd，J＝9.8，1.8Hz，C7-H)，8.17(1H，dd，J＝8.5，5.3Hz，C4-H)，元素分析C19H13FN2O3計(jì)算值C，67.86H，3.90N，8.33，實(shí)驗(yàn)值C，67.97H，3.82N，8.31。
實(shí)施例Ⅰ-3-51-芐基-3-(5″-羧基呋喃)噻吩并[3，2-c]吡唑(1-benzyl-3-(5″-hydroxycarbonylfurl)-thieno[3，2-c]pyrazole)(Ⅹ-5)的制備
取108毫克(0.032摩爾)1-芐基-3-(5″-甲氧羰基呋喃)噻吩并[3，2-c]吡唑(1-benzyl-3-(5″-methoxycarbonylfuryl)thieno[3，2-c]pyrazole(Ⅸ-5)，按照實(shí)施例Ⅰ-3-1方法處理后可獲得83.3毫克產(chǎn)物Ⅹ-5，產(chǎn)率為80.3%。
熔點(diǎn)(mp)221～224℃;
質(zhì)譜(MS，m/z，%)324(100)(M+);
紅外光譜(IR，KBr)3500cm-1(-OH)，1720cm-1(C＝0);
核磁共振氫譜(1H-NMR;DMSO-d6)δ5.62(2H，S，-CH2-)，6.90(1H，d，J＝3.5Hz，C3″-H)，7.26(1H，d，J＝4.8Hz，C6-H)，7.25-7.35(6H，m，C4″-H，苯基-H)，7.78(1H，d，J＝4.8Hz，C5-H)，元素分析C17H12N2O3S
計(jì)算值C，62.95H，3.73N，8.64，實(shí)驗(yàn)值C，62.70H，3.51N，8.80。
實(shí)施例Ⅰ-3-61-芐基-3-(5″-羥甲基呋喃)吲唑(1-benzyl-3-(5″-hydroxymethylfurl)-indazole)(Ⅺ-1)的制備 取88毫克(0.027摩爾)1-芐基-3-(5″-甲氧羰基呋喃)吲唑(1-benzyl-3-(5″-methoxy carbonylfurl)-indazole)(Ⅸ-1)，溶于分散于含有56毫克(0.08毫摩爾)氫硼化鈣(calcium borohydride)的30毫升四氫呋喃(THF)的混合液，加熱回流后過(guò)濾，在蒸除溶劑的殘留物中加入正己烷(n-hexane)再結(jié)晶，并用乙酸乙酯與正己烷為混合液洗提的，用硅膠柱層析分離，純化獲得70毫克產(chǎn)物Ⅺ-1，產(chǎn)率為87%。
熔點(diǎn)(mp)108～109℃;
質(zhì)譜(MS，m/z，%)304(100)(M+);
紅外光譜(IR，KBr)3350cm-1(-OH)，核磁共振氫譜(1H-NMR;DMSO-d6)δ4.51(2H，d，J＝5.5Hz，-CH2-O-)，5.31(1H，t，J＝5.5Hz，-OH)，5.70(2H，S，-CH2-)，6.47(1H，d，J＝3.4Hz，C4″-H)，6.95(1H，d，J＝3.4Hz，C3″-H)，7.20-7.35(6H，m，C5-H，苯基-H)，7.44(1H，t，J＝8.2Hz，C6-H)，7.73(1H，dd，J＝8.2，1.8Hz，C7-H)，8.11(1H，dd，J＝8.2，1.0Hz，C4-H);
元素分析C19H16N2O2計(jì)算值C，74.98H，5.30N，9.20，實(shí)驗(yàn)值C，74.76H，5.61N，9.31。
實(shí)施例Ⅰ-3-71-芐基-3-(5″-羥甲基呋喃)-6-甲基吲唑(1-benzyl-3-(5″-hydroxymethylfurl)-6-methylindazole)(Ⅺ-2)的制備
取92毫克(0.027摩爾)1-芐基-3-(5″-甲氧羰基呋喃)-6-甲基吲唑(1-benzyl-3-(5″-methoxycarbonylfuryl)-6-methylindazole)(Ⅸ-2)，按照實(shí)施例Ⅰ-3-6的方法處理后可獲得74毫克產(chǎn)物Ⅺ-2，產(chǎn)率為88%。
熔點(diǎn)(mp)112～114℃;
質(zhì)譜(MS，m/z，%)318(100)(M+);
紅外光譜(IR，KBr)3400cm-1(-OH)，核磁共振氫譜(1H-NMR;DMSO-d6)δ2.44(3H，S，CH3)，4.50(2H，d，J＝5.2Hz，-CH2-O-)，5.30(1H，br，-OH)，5.64(2H，S，-CH2-)，6.45(1H，d，J＝3.3Hz，C4″-H)，6.92(1H，d，J＝3.3Hz，C3″-H)，7.08(1H，dd，J＝8.3，1.0Hz，C5-H)，
7.19-7.36(5H，m，苯基-H)，7.52(1H，d，J＝1.0Hz，C7-H)，7.98(1H，dd，J＝8.3，1.0Hz，C4-H);
元素分析C20H18NO2計(jì)算值C，75.45H，5.70N，8.80，實(shí)驗(yàn)值C，71.50H，5.52N，8.09。
實(shí)施例Ⅰ-3-81-芐基-3-(5″-羥甲基呋喃)-6-甲氧基吲唑(1-benzyl-3-(5″-hydroxymethylfurl)-6-methoxyindazole)(Ⅺ-3)的制備 取96毫克(0.027摩爾)1-芐基-3-(5″-甲氧羰基呋喃)-6-甲氧基吲唑(1-benzyl-3-(5″-methoxycarbonyfuryl-6-methoxyindazole)(Ⅸ-3)，按照實(shí)施例Ⅰ-3-6的方法處理后可獲得80毫克產(chǎn)物Ⅺ-3，產(chǎn)率為90%。
熔點(diǎn)(mp)109～110℃;
質(zhì)譜(MS，m/z，%)334(100)(M+);
紅外光譜(IR，KBr)3300～3400cm-1(-OH)，
核磁共振氫譜(1H-NMR;CDCl3)δ1.90(1H，br，OH)，3.80(3H，S，-CH3)，4.74(2H，d，J＝4.9Hz，-CH2-O-)，5.59(2H，S，-CH2-)，6.47(1H，d，J＝3.2Hz，-C4″-H)，6.59(1H，d，J＝2.0Hz，C7-H)，6.84(1H，d，J＝3.2，1.0Hz，C3″-H)，6.88(1H，dd，J＝8.5，1.5Hz，C5-H)，7.17-7.31(5H，m，苯基-H)，7.91(1H，d，J＝8.5Hz，C4-H);
元素分析C20H18N2O3計(jì)算值C，71.84H，5.43N，8.38，實(shí)驗(yàn)值C，71.65H，5.25N，8.51。
實(shí)施例Ⅰ-3-91-芐基-3-(5″-羥甲基呋喃)-6-氟吲唑(1-benzyl-3-(5″-hydroxymethyl furl)-6-fluoroindazole)(Ⅺ-4)的制備
取93毫克(0.027摩爾)1-芐基-3-(5″-甲氧羰基呋喃)-6-氟吲唑(1-benzyl-3-(5″-methoxy carbonyl furyl)-6-fluoro indazole)(Ⅸ-4)，按照實(shí)施例Ⅰ-3-6的方法處理后可獲得75毫克產(chǎn)物Ⅺ-4，產(chǎn)率為88%。
熔點(diǎn)(mp)110～112℃;
質(zhì)譜(MS，m/z，%)322(100)(M+);
紅外光譜(IR，KBr)3450cm-1(-OH)，核磁共振氫譜(1H-NMR;DMSO-d6)δ4.49(2H，br，-CH2-O-)，5.45(1H，br，-OH)，5.88(1H，S，-CH2-)，6.48(1H，d，J＝3.2Hz，-C4″-H)，6.98(1H，d，J＝3.2Hz，C3″-H)，7.10-7.18(1H，m，C5-H)，7.24-7.36(5H，m，苯基-H)，7.70(1H，dd，J＝10.0，2.0Hz，C7-H)，
8.15(1H，dd，J＝8.5，5.1Hz，C4-H);
元素分析C19H15FN2O2計(jì)算值C，70.80H，4.69N，8.69，實(shí)驗(yàn)值C，70.59H，4.41N，8.41。
實(shí)施例Ⅰ-3-101-芐基-3-(5″-羥甲基呋喃)噻吩并[3，2-c]吡唑(1-benzyl-3-(5″-hydroxymethylfurl)-thieno[3，2-c]pyrazole)(Ⅺ-5)的制備 取90毫克(0.027摩爾)1-芐基-3-(5″-甲氧羰基呋喃)噻吩并[3，2-c]吡唑(1-benzyl-3-(5″-methoxycarbonylfuryl)thieno[3，2-c]pyrazole)(Ⅸ-5)，按照實(shí)施例Ⅰ-3-6方法處理后可獲得63.4毫克產(chǎn)物Ⅺ-5，產(chǎn)率為76%。
熔點(diǎn)(mp)103～104℃;
質(zhì)譜(MS，m/z，%)310(100)(M+);
紅外光譜(IR，KBr)3360cm-1(-OH)，核磁共振氫譜(1H-NMR;DMSO-d6)δ
4.46(2H，d，J＝5.3Hz，-CH2-O-)，5.27(1H，t，J＝5.3Hz，-OH)，5.55(2H，S，-CH2-)，6.43(1H，d，J＝3.2Hz，C4″-H)，6.64(1H，d，J＝3.2Hz，C3″-H)，7.20(1H，d，J＝4.8Hz，C6-H);
7.27(1H，d，J＝4.8Hz，C5-H);
元素分析C17H14N2O2S計(jì)算值C，65.79H，4.55N，9.03，實(shí)驗(yàn)值C，65.58H，4.70N，9.31。
實(shí)施例37化合物(Ⅸ)40mg乳糖30mg淀粉8mg硬脂酸鎂10mg玉米粉12mg按照上述配方可制得含有化合物(Ⅸ)的錠劑劑型。
本發(fā)明的血小板凝集試驗(yàn)根據(jù)1963年G.V.R.Born等人于J.Physiol，第168期第178頁(yè)的混濁度法，將制備的檢品分散于家兔已洗滌的血小板中，以Lumi-aggregmeter(Model 1020，Paytoon，Canada)測(cè)定血小板凝集反應(yīng)。將血小板懸浮液與不同濃度的檢品或0.5%的DMSO于37℃恒溫靜置3分鐘再加入凝血酶(thrombin)、腺苷二磷酸(ADP，adenosine diphosphate)、花生四烯酸(arachidonicacid，AA)、膠原蛋白(collagen)和血小板凝集因子(PAF)。全部凝集反應(yīng)過(guò)程均在37℃下進(jìn)行，凝集程度的表示方法如下凝集(%)＝ (A1-A2)/(A1-Ab) ×100%A1加誘發(fā)劑前的透光度;
A2加誘發(fā)劑后的透光度;
AbTyrode溶液的透光度。
本發(fā)明的部分化合物經(jīng)活性測(cè)試結(jié)果得知其抗血小板凝集活性如表1所示，在100μg/ml的濃度下對(duì)于腺苷二磷酸(ADP)、花生四烯酸(AA)、膠原蛋白(collagen)及血小板凝集因子(PAF)所引起的血小板凝集呈現(xiàn)完全抑制作用?；诒景l(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)與已知抗血小板凝集藥物差別很大，而具有優(yōu)良的活性顯示本發(fā)明的化合物具有發(fā)展成新型血小板凝集藥物的潛能。
表11，3取代縮合吡唑衍生物的血小板抑制活性化合物THr.腺苷二磷花生四烯膠原蛋白血小板凝集Comp'd(0.1酸ADP.酸A.A.CDL.因子PAF(100μg/ml)U/ml)(20μM)(100μM)(10μM/ml) (2ng/ml)對(duì)照組68.5±3.189.8±0.779.9±0.787.9±2.6XI-1 1.4±1.2***0***4.7±3.0***0***XI-2 0**4.2±3.4***0***0***XI-3 0***0***0***0***XI-4 2.8±2.3***18.9±13.3***4.5±3.9***7.7±6.3***XI-5 1.3±1.1***0***4.7±3.0***0***%凝集[平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差(n)]conc100μg/ml(＊p＜0.05;＊＊p＜0.001;＊＊＊p＜0.0001)
權(quán)利要求
1.一種具有如下所示式A結(jié)構(gòu)的化合物及其鹽類， 式A中R1選自H，C1-3烷基，X，-OR；其中R選自H，C1-3烷基；X代表鹵素 R2選自-COOR，-CH2OR，H，C1-3烷基，X；其中R選自H，C1-3烷基；X代表鹵素； R3選自H，C1-3烷基，X，-OR；其中R選自H，C1-3烷基；X代表鹵素。
2.如權(quán)利要求1的化合物及其鹽類，其中
3.如權(quán)利要求1的化合物及其鹽類，其中
4.如權(quán)利要求1的化合物及其鹽類，其中
5.如權(quán)利要求1的化合物及其鹽類，其中
6.如權(quán)利要求1的化合物及其鹽類，其中
7.如權(quán)利要求1的化合物及其鹽類，其中
8.如權(quán)利要求1的化合物及其鹽類，其中
9.如權(quán)利要求1的化合物及其鹽類，其中
10.如權(quán)利要求1的化合物及其鹽類，其中
11.如權(quán)利要求1的化合物及其鹽類，其中
12.如權(quán)利要求1的化合物及其鹽類，其中
13.如權(quán)利要求1的化合物及其鹽類，其中
14.如權(quán)利要求1的化合物及其鹽類，其中R1選自C1-3烷基，X，-OR;R2選自-COOR，-CH2OR，C1-3烷基，X;而R3選自C1-3烷基，X，OR;R選自C1-3烷基。
15.如權(quán)利要求1的化合物及其鹽類，其中R1選自C1-3烷基，-OR;R2選自-COOR，-CH2OR，C1-3烷基;而R3選自H，C1-3烷基，OR;R選自H，C1-3烷基。
16.如權(quán)利要求1的化合物及其鹽類，其中R1選自H，X，-OR;R2選自-COOR，-CH2OR，H，X;而R3選自H，X，OR;R選自H，C1-3烷基;X代表鹵素。
17.如權(quán)利要求1的化合物及其鹽類，其中R1選自C1-3烷基，X，H，-OR;R2選自-COOR，-CH2OR，C1-3烷基，X;而R3選自C1-3烷基，X，H，OR;R選自H，C1-3烷基。
18.一種制造如權(quán)利要求1式(A)化合物及其鹽類的方法，包括(1)取代芳香基取代芳香基酮(substituted aryl substituted aryl ketones)類化合物(Ⅴ)的制備 (2)1-取代芐基-3-取代芳香基(或鹵化芳香基、或烷氧芳香基)縮合吡唑(1-substituted benzyl-3-substituted aryl(or haloaryl or alkoxyaryl)condensed pyrazole)類化合物(Ⅸ)的制備 (3)1-取代芐基-3-(羧基芳香基)縮合吡唑(1-substitutedbenzyl-3-(hydroxycarbonylary)condensed pyrazoles)(Ⅹ)及1-取代芐基-3-羥甲基芳香基縮合吡唑(1-substitutedbenzyl-3-(hydroxy methylaryl)condensed pyrazoles(Ⅺ)的制備 其中R1選自H，C1-3烷基，X，-OR;其中R選自H，C1-3烷基;X代表鹵素;R2選自-COOR，-CH2OR，H，C1-3烷基，X;其中R選自H，C1-3烷基;X代表鹵素;R3選自H，C1-3烷基，X，-OR;其中R選自H，C1-3烷基;X代表鹵素。
19.如權(quán)利要求18的制備方法，其中 R2選自COOH，CH3，-CH2OH，COOCH2CH3，Cl，F(xiàn)，H，CH2OCH3，CH2OCH2CH3，OCH2CH3;R1選自CH3，CH2CH3，H，OCH2CH3，Cl，F(xiàn)，OCH3。
20.如權(quán)利要求18的制備方法，其中 而R3選自CH3，OCH3，H，Cl，F(xiàn)，H，OCH2CH3;R1選自CH3，CH2CH3，H，OCH2CH3，Cl，F(xiàn)，OCH3。
21.一種具有抑制血小板凝集的藥物組合物，其含有可藥用的賦形劑與有效量的式A化合物及其鹽類， 式A中R1選自H，C1-3烷基，X，-OR;其中R選自H，C1-3烷基;X代表鹵素; R2選自-COOR，-CH2OR，H，C1-3烷基，X;其中R選自H，C1-3烷基;X代表鹵素; R3選自H，C1-3烷基，X，-OR;其中R選自H，C1-3烷基;X代表鹵素。
22.如權(quán)利要求21的藥物組合物，其中
23.如權(quán)利要求21的藥物組合物，其中
24.如權(quán)利要求21的藥物組合物，其中
25.如權(quán)利要求21的藥物組合物，其中
26.如權(quán)利要求21的藥物組合物，其中
27.如權(quán)利要求21的藥物組合物，其中
28.如權(quán)利要求21的藥物組合物，其中
29.如權(quán)利要求21的藥物組合物，其中
30.如權(quán)利要求21的藥物組合物，其中
全文摘要
本發(fā)明涉及一系列如式A所示新型1-取代芐基-3-取代芳香基縮合吡唑[1-(substitutedbenzyl)-3-(substitutedaryl)condensedpyrazole]類化合物。此類化合物中部分化合物具有強(qiáng)力血小板凝集抑制作用，其結(jié)構(gòu)與已知抗血小板凝集藥物明顯不同，具有開(kāi)發(fā)成為新型抗血小板凝集藥物的潛能。式A中對(duì)R
文檔編號(hào)C07D487/04GK1112926SQ9410250
公開(kāi)日1995年12月6日 申請(qǐng)日期1994年2月28日 優(yōu)先權(quán)日1994年2月28日
發(fā)明者郭盛助, 李芳裕, 鄧哲明 申請(qǐng)人:永信藥品工業(yè)股份有限公司