專利名稱：具有視網(wǎng)膜樣活性的化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的是給予包括人類在內(nèi)的哺乳動物以具有視網(wǎng)膜樣(retinoid)活性且基本上無致畸活性并能明顯降低皮膚毒性的化合物的方法。本發(fā)明還涉及適合于給予所說的具有視網(wǎng)膜樣活性、能降低皮膚毒性且基本上無致畸活性的化合物的藥物組合物。另外，本發(fā)明同時還涉及具有所說視網(wǎng)膜樣活性、能降低皮膚毒性且無致畸活性的新的化合物。
具有視網(wǎng)膜樣活性的化合物是現(xiàn)有技術(shù)所熟知的，并且在大量的美國和其它國家專利文獻(xiàn)以及科學(xué)出版物上有描述說明。視網(wǎng)膜樣活性能治愈或緩解包括人類在內(nèi)的哺乳動物物種的許多疾病癥狀和病情，這點是本領(lǐng)域普遍公知和接受的。換言之，本領(lǐng)域通常認(rèn)為，含有一種或若干種視網(wǎng)膜樣化合物活性成份的藥物組合物可用作細(xì)胞增殖及分化的調(diào)節(jié)劑，尤其是作為制劑，可用于治療皮膚病，如痤瘡、毛囊角化病、牛皮癬、魚鱗癬、濕疹和特應(yīng)性皮炎；治療和防止惡性細(xì)胞過度增殖性疾病如上皮癌、乳腺癌、前列腺癌、頭頸癌和髓細(xì)胞樣白血??；改變和防止新內(nèi)膜增生所致的動脈粥樣硬化及心瓣再狹窄；治療和防止其它非惡性細(xì)胞過度增殖性疾病如子宮內(nèi)膜增生、良性前列腺肥大、增生性玻璃狀視網(wǎng)膜病及發(fā)育不良；治療自身免疫疾病和免疫學(xué)病變(如盤狀紅斑狼瘡)；治療慢性炎癥如肺纖維化；治療和防止與脂質(zhì)代謝和轉(zhuǎn)移有關(guān)的疾病如脂質(zhì)代謝障礙；促進(jìn)傷口愈合；治療干眼病以及轉(zhuǎn)變和防止太陽對皮膚的損傷效應(yīng)。
然而，現(xiàn)有技術(shù)所開發(fā)研制的具有視網(wǎng)膜樣特性的化合物均有缺點?，F(xiàn)有技術(shù)的一些化合物當(dāng)涂抹用于皮膚(治療皮膚病的一種重要應(yīng)用方式)時能產(chǎn)生嚴(yán)重的刺激，并且口服給藥時也會引起皮膚毒性。具有視網(wǎng)膜樣活性的現(xiàn)有技術(shù)的許多化合物是致畸的。致畸性或致畸活性可定義為，一種藥劑對發(fā)育中的胎兒所產(chǎn)生的不良影響。本領(lǐng)域一般認(rèn)為，孕婦，甚至于雖未妊娠但處于育齡期的婦女應(yīng)避免致畸藥物。
由于如前所述的原因，現(xiàn)有技術(shù)十分需要能有效地治療以往靠視網(wǎng)膜樣化合物治療的那些疾病、并且降低了或無致畸活性、同時對皮膚無明顯刺激的新的化學(xué)物質(zhì)、藥物組合物及治療方法。
關(guān)于具有視網(wǎng)膜樣或其它生物學(xué)活性的具體化合物或化合物種類，請參見下列實例。
DE3316-932A公開了1-苯基-2-苯并二氫吡喃基-丙烯衍生物及硫和氨類似物。該說明書中的具體實施例是對-[(E)-2-(4，4-二甲基-6-苯并二氫吡喃基，二氫苯并噻喃基或1，2，3，4-四氫-6-喹啉基)丙烯基]-1-苯甲酸乙酯。
US4,826,984公開了苯并吡喃基(苯并二氫吡喃基)和苯并吡喃基-丙烯基苯甲酸及其酯，其中一個實施例是對-(2-(4，4-二甲基苯并二氫吡喃-6-基)-丙烯基苯甲酸乙酯。
EP130795A公開了4，4-二甲基-6-苯并二氫吡喃基鏈烯基苯甲酸衍生物、二氫苯并噻喃基和四氫喹啉基類似物。這些化合物中的苯并二氫吡喃、二氫苯并噻喃和四氫喹啉環(huán)上的第2和第7位是未取代的。
WO8500-806A公開了4，4-二甲基-苯并二氫吡喃-6-基、4，4-二甲基-二氫苯并噻喃-6-基-乙烯基和4，4-二甲基-苯并二氫吡喃-6-基和4，4，-二甲基-二氫苯并噻喃-6-基-丙烯基苯甲酸，它們的酯，以及相應(yīng)的噻吩羧酸和其它雜環(huán)酸類似物。苯并二氫吡喃或二氫苯并噻喃環(huán)上的第2位是未取代的。
EP350846A公開了對-(2-(3，4-二氫-4，4-二甲基-二氫苯并二氫吡喃-7-基)-丙烯基)苯甲酸乙酯及相關(guān)化合物。
WO8504652A公開了某些二芳基取代的丙烯基化合物，其中的一個實施例是(E)-4-[2-(4-異丙苯基)-丙烯基苯甲酸乙酯。
EP206751A公開了作為白三烯(leukotriene)合成抑制劑的2-取代的苯基-鏈烯基-喹啉衍生物。該參考文獻(xiàn)中的-個化合物實例是(E)-4-(3-(2-(喹啉-2-基)-1-甲基乙烯基苯氧基)丁酸。
EP0098591A1公開了滅鼠用的(rodenticidal)二取代的丙烯基化合物，其中的一個實例是對-[2-(4，5，6，7-四氫-4，4，7，7-四甲基苯并[b]噻吩-2-基)丙烯基苯甲酸乙酯，另一個實例是6-[(E)-2-(4，5，6，7-四氫-4，4，7，7-四甲基苯并[b]噻吩-2-基)丙烯基]煙酸乙酯。
GB專利2190-378公開了四甲基-四氫萘丙烯基苯酚化合物，其中的實例有鄰、間、或?qū)?E)-2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基)苯酚。
DE3602-473A公開了芳烯基-苯酚衍生物，其中的實例是(E)-1-(4-羥苯基)-2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯和(E)-1-(4-甲氧苯基)-2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯。
EP176033A公開了異噁唑基-乙烯基1，2-二氫化茚和四氫萘衍生物，其中的一個實例是(E)-5-[2-(3-氟-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1-丙烯基]異噁唑-3-羧酸。
EP公開號303915公開了以2，3-二氫化茚基及四氫萘基和取代的苯基丙烯作為視網(wǎng)膜樣物質(zhì)，其中苯基上的取代基是硫取代基。所公開的化合物中的一個實例是甲基4-(2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基(丙烯基)苯砜。
EP176032A公開了6-苯乙烯基-四氫-萘衍生物，其中的實例有(E)-4-[2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-7-羥基-2-萘基)-1-丙烯基]芐醇，和E-4-[2-(5，8-二氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙烯基]苯甲酸。
EP專利315071公開了1-苯并環(huán)庚烯基-2-羰基-苯乙烯衍生物，其中的一個實例是對-(E)-2-(6，7，8，9-四氫-7，7-二甲基-5H-苯并環(huán)庚烯-2-基)丙烯基苯甲酸乙酯。
DE3524-199-A公開了茋-4-羧酸衍生物，其中的實例有[E-2-(3，4-二異丙苯基)丙烯基]苯甲酸、[E-2-(3-叔丁苯基)丙烯基]苯甲酸。
EP專利245825公開了雜環(huán)基-鏈烯基苯衍生物，其中的實例有3-(β-(4′-羥基-3′-甲氧苯基)乙烯基)-5-甲基吡唑和5-(β-4′-羥基-3′，5′-雙-(1，1-二甲基乙基)苯基)-乙烯基)-5-甲基吡唑。
EP210929A公開了一些用于皮膚病和眼科藥物的2-芳基-萘衍生物。用于合成這些化合物的中間體包括某些芳乙烯基苯衍生物。
DE3531722A公開了某些具有維生素A樣活性的苯并降冰片烯衍生物。
GB2164-938A公開了某些具有視網(wǎng)膜樣活性的2-苯乙烯基-萘衍生物。這些化合物的一個實例是2-(4-甲基-β-甲基-苯乙烯基)萘。
US4,326,055公開了帶有一個取代的苯環(huán)和一個取代的1，2-二氫化茚或四氫萘基團(tuán)的乙烯衍生物。這些化合物被認(rèn)為是腫瘤抑制劑，可用于治療皮膚病和風(fēng)濕病。
US4,723,028公開了具有視網(wǎng)膜樣活性的1，2-二苯乙烯(茋)衍生物。
US4,740,51 9公開了具有視網(wǎng)膜樣活性的某些芳族雜環(huán)衍生物。
已公開的歐洲專利申請0130795公開了一些乙烯衍生物，其中乙烯部分被一個取代的苯基和一個取代的苯并二氫吡喃、二氫苯并噻喃或喹啉基團(tuán)所取代。這些化合物可用于抑制哺乳動物體內(nèi)軟骨的降解。
本發(fā)明人的一些尚未結(jié)案的申請和最近授權(quán)的專利受讓予了本申請的同一受讓人，它們涉及到了具有視網(wǎng)膜樣活性的其它一些化合物。
按照本發(fā)明，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，下式1所示的局部結(jié)構(gòu)或部分能使具有視網(wǎng)膜樣或有關(guān)生物活性的二取代乙烯一類化合物顯著降低致畸活性，同時降低皮膚毒性。 在式1中，局部給出的環(huán)代表一芳香環(huán)，該芳香環(huán)可以是碳環(huán)或雜芳香環(huán)的6元或5元環(huán)，并且可以與特別是如下所述的另一環(huán)縮合。R1為低級烷基、Cl、Br、或I，R2為H、低級烷基、Cl、Br、或I，R3為低級烷基、Cl、Br、或I、或者為醚、硫醚、酯、硫酯、胺或取代的胺基團(tuán)。本發(fā)明的一個重要特征是乙烯部分(雙鍵)連接在芳香環(huán)上，即其中，芳香環(huán)中與直接連接雙鍵的碳所相鄰的碳上(也就是說鄰位上的碳)有一個帶位阻基團(tuán)(不是氫)的取代基(R3)，并且，與鄰位取代的芳香環(huán)相連的烯烴雙鍵上的碳亦被一取代基(R1)(非氫)所取代。
如前所述，本發(fā)明包括用一種非致畸藥物組合物治療包括人類、尤其是育齡婦女和孕婦在內(nèi)的哺乳動物的方法，所說的組合物含一種或一種以上式2或式3化合物作為活性成份，能用于治療以往靠視網(wǎng)膜樣化合物治療的疾病，也就是說可作為細(xì)胞增殖或分化的調(diào)節(jié)劑，尤其是作為制劑用于治療皮膚病如痤瘡、毛囊角化病、牛皮癬、魚鱗癬、濕疹和特應(yīng)性皮炎；治療和預(yù)防惡性細(xì)胞增多病患如上皮癌、乳腺癌、前列腺癌、頭頸癌和髓細(xì)胞性白血??；改變和防止由于新內(nèi)膜增生所致的動脈粥樣硬化及心瓣再狹窄；治療和防止其它非惡性細(xì)胞增多疾病如子宮內(nèi)膜增生、良性前列腺肥大、增生性玻璃狀視網(wǎng)膜病及發(fā)育異常；治療自身免疫疾病和免疫學(xué)病變(如盤狀紅斑狼瘡)；治療慢性炎癥如肺纖維化；治療和預(yù)防與脂質(zhì)代謝和轉(zhuǎn)移有關(guān)的疾病如脂質(zhì)代謝障礙；促進(jìn)傷口愈合；治療干眼病；以及轉(zhuǎn)變和防止太陽對皮膚的損傷效應(yīng)。
本發(fā)明還涉及用于上述治療方法的藥物組合物。 本發(fā)明特別包括用視網(wǎng)膜樣化合物治療有效但因其人所共知的皮膚毒性問題而使用受限的那些疾病的治療方法。 式2中的有關(guān)符號定義如下R1為低級烷基、Cl、Br、或IR2為H、低級烷基、Cl、Br、或IR3為低級烷基、Cl、Br、I、OR11、SR11、OCOR11、SCOR11、NH2、NHR11、N(R11)2、NHCOR11或NR11-COR11；R5和R6分別為H、低級烷基、Cl、Br、I、1-6個碳原子的低級烷氧基或低級硫代烷氧基，或者R6不存在；A為n等于0-5的(CH2)n、含3-6個碳原子的低級支鏈烷基、含3-6個碳原子的環(huán)烷基、含2-6個碳原子且1或2個雙鍵的鏈烯基，含2-6個碳原子且1或2個三鍵的炔基；B為氫、COOH或其藥物中可接受的鹽、COOR8、CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、CH(OR12)2、CHOR13O、-COR7、CR7(OR12)2或CR7OR13O，其中R7為含1-5個碳原子的烷基，環(huán)烷基或鏈烯基，R8為含1-10個碳原子的烷基，或含5-10個碳原子的環(huán)烷基，或者為苯基或低級烷基苯基，R9和R10分別為氫、含1-10個碳原子的烷基、或含5-10個碳原子的環(huán)烷基、或者為苯基或低級烷基苯基，R11為含1-10個碳原子的烷基、苯基或低級烷基苯基，R12為低級烷基，R13為含2-5個碳原子的二價烷基；X1為CR5或N，當(dāng)X1為N時，其可處于6元芳香環(huán)上任一未取代的位置上；Y為苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻唑基、咪唑基和噁唑基；Z分別為H、或者為一或二個取代基，該取代基是低級烷基、低級烷氧基、低級硫代烷氧基、含1或1個以上雙鍵的低級鏈烯基、含1或1個以上雙鍵的低級烯氧基，或含1或1個以上雙鍵的低級硫代烯氧基，或Z為-(CR14)4-，或Z為-(CR14)＝(CR14)-C(R14)2-，或Z為-(CR14)3-N-，或Z為-(CR14)＝(CR14)-X2-，或Z為-C(R14)2-C(R14)2-X2-，或Z為-C(R14)2-CR14＝CR14-X2-，或Z為-C(R14)2-C(R14)2-C(R14)2-C(R14)2-，或Z為-C(R14)2-C(R14)2-C(R14)2-X2-，其中R14分別為H、低級烷基、低級烷氧基、低級硫代烷氧基、Cl、Br或I，X2為O、S或NR15，R15為H或低級烷基。
式3中的符號R1、R2、R3、R5、Y、A、B和Z與式2的有關(guān)定義相同，或者R5可以不存在；5元環(huán)中的虛線圈表示該環(huán)中有兩個雙鍵，并且X3為O、S、NH或N-低級烷基，X3可以在5元芳香環(huán)上任一未取代的位置上。
本發(fā)明的新化合物由下式4、5和6表征 式4中R1、R2、R3、R5、R6、A和B與式2有關(guān)定義相同。
R20分別為H或低級烷基，Y1為噻吩基、呋喃基或吡啶基。 式5中R1、R2、R3、R5、R6、A和B與式2有關(guān)定義相同；R20同式4定義；Y2為苯基、噻吩基、呋喃基或吡啶基，X4為S、O、NH或N-低級烷基。 式6中R1、R2、R3、A和B與式2有關(guān)定義相同；Y2為苯基、噻吩基、呋喃基或吡啶基R21和R22為H或低級烷基，但其中的兩個取代基不能同時為H。


圖1給出了口插管法給予一次劑量化合物10mg/Kg后，不同時間上，小鼠血漿和胚胎中化合物AGN191701的濃度(ng/ml或ng/g，如圖所示)曲線。
圖2給出了呈比較標(biāo)準(zhǔn)百分率的3H-胸苷的結(jié)合量(DNA合成的度量)與試驗化合物和對照化合物的濃度函數(shù)關(guān)系曲線。X軸上的刻度為視網(wǎng)膜樣化合物的對數(shù)摩爾濃度。
圖3給出了對化合物AGN191440(化合物11)所做的HL60細(xì)胞NBT還原(細(xì)胞分化)分析結(jié)果曲線。
圖4給出了對化合物AGN191701(化合物19)所做的HL60細(xì)胞NBT還原(細(xì)胞分化)分析結(jié)果曲線。
圖5給出對化合物AGN191768(化合物15)所做的HL60細(xì)胞NBT還原(細(xì)胞分化)分析結(jié)果曲線。
圖6給出了對現(xiàn)有技術(shù)化合物AGN191183和AGN191440(化合物11)所做的HL60細(xì)胞轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶分析結(jié)果曲線。
圖7給出了對AGN191642(化合物13)所做的HL60細(xì)胞轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶分析結(jié)果曲線。
圖8給出了對AGN191701(化合物19)所做的HL60細(xì)胞轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶分析結(jié)果曲線。
圖9給出了對AGN191659(化合物21)所做的HL60細(xì)胞轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶分析結(jié)果曲線。
一般實施方式定義烷基一詞指且包括被稱為直鏈烷基、支鏈烷基和環(huán)烷基的任何和全部基團(tuán)。烯基一詞指且包括具有一個或一個以上不飽和位點的直鏈烯基、支鏈烯基和環(huán)烯基。低級烷基是指上面限定的寬范圍定義中含1-6個碳原子的烷基基團(tuán)，如果適用的話，包括含3-6個碳原子的支鏈和環(huán)烷基基團(tuán)。同樣地，低級烯基定義為含2-6個碳原子的直鏈烯基和3-6個碳原子的支鏈和環(huán)烯基。
本文所用的“酯”一詞指且包括有機(jī)化學(xué)經(jīng)典定義范圍內(nèi)的任何化合物。當(dāng)B(式2、3、4、5和6中的)為-COOH時，該詞義包括用醇，特別是用有1-6個碳原子的脂族醇處理該官能團(tuán)后所得的產(chǎn)物。當(dāng)酯是由B為-CH2H的化合物衍生而來時，該詞義包括式-CH2OOCR11的化合物，其中R11為任何取代或未取代的脂族、芳香族或脂族芳香族基團(tuán)，脂族部分有1-6個碳原子的是優(yōu)選的。
優(yōu)選的酯衍生于有10個或低于10個碳原子的飽和脂族醇或酸，或者是衍生于有5至10個碳原子的環(huán)醇或飽和脂環(huán)醇和酸。特別優(yōu)選的脂族酯是由低級烷基酸或醇而衍生的那些酯。苯基酯或低級烷基苯基酯亦是優(yōu)選的。
酰胺的定義與有機(jī)化學(xué)對此的經(jīng)典定義相同。在本發(fā)明中，其包括未取代的酰胺和全部脂族和芳香族單和雙取代的酰胺。優(yōu)選的酰胺是衍生自含10或低于10個碳原子的飽和脂族基團(tuán)或含5-10個碳原子的環(huán)基或飽和脂族環(huán)基的單和雙取代的酰胺。特別優(yōu)選的酰胺是衍生自低級烷基胺的那些酰胺。由苯基胺或低級烷基苯基胺所衍生的那些單和雙取代的酰胺亦是優(yōu)選的。未取代的酰胺也是優(yōu)選的。
縮醛和縮酮包括式-CK的基團(tuán)，其中K為(-OR)2。在此R為低級烷基。K也可以是-OR1O-，其中R1為2-5碳原子的直鏈或支鏈低級烷基。
對于用于本發(fā)明治療方法的任一化合物來說，如果化合物具有能夠生成鹽的官能團(tuán)，如酸或胺官能團(tuán)，則可以制成藥物中可接受的鹽。藥物中可接受的鹽可以是任何保留了母體化合物活性且對受藥者及本文所涉及的受藥者無任何損害和不良影響的鹽。
上述鹽可以由任何有機(jī)或無機(jī)酸或堿得到，該鹽可以是一價或多價離子鹽。其中與酸官能團(tuán)相關(guān)特別優(yōu)選的是無機(jī)離子、鈉、鉀、鈣和鎂。有機(jī)胺的鹽可用胺制得，尤其是銨鹽如一、二和三烷基胺或醇胺。所說的鹽也還可以由咖啡因、氨基丁三醇及類似分子制得。如果有能夠形成酸加成鹽(acid addition salts)的堿性足夠強(qiáng)的氨存在的話，可以用任何無機(jī)或有機(jī)酸或烷基化劑如甲基碘制成所說的鹽。優(yōu)選的鹽是由無機(jī)酸如鹽酸、硫酸或磷酸生成的那些鹽。很多簡單的有機(jī)酸如一元、二元或三元酸亦可采用。
按照本發(fā)明治療方法采用的化合物以及包含新的組成部分的本發(fā)明的化合物均包括至少一個雙鍵，因此可以存在有反式和順式(E和Z)異構(gòu)體。另外，用于本發(fā)明治療方法的一些化合物可以包含一個或一個以上手性中心，因此存在有對映形和非對映形。本發(fā)明的范圍包括所有這些異構(gòu)體本身以及順反異構(gòu)體混合物，還包括非對映體混合物和對映體的外消旋混合物(旋光異構(gòu)體)。
給藥方法用于本發(fā)明治療方法的化合物可以采用內(nèi)吸收或局部給藥的方式，這取決于對欲治療病情、具體治療部位的需要，所給藥劑的數(shù)量等之類的考慮。
具體說治療皮膚病時，可以采用局部給藥的方式，但在某些情況下，如治療嚴(yán)重的膀胱痤瘡(Cystic acne)，可以優(yōu)選口服給藥的方式。可以使用任何通用的局部用配制劑如溶液、懸浮液、凝膠、軟膏或油膏等。所說的局部用配制劑的制備例如在Remington′sPharmaceutical Science(第17版，Nack出版公司，Easton，Pennsylvania)所列舉的藥物配制劑技術(shù)中有充分的描述。對于局部使用來說，這些化合物也可以以粉末或噴霧劑，尤其是氣溶膠的形式給藥。
如果藥劑為內(nèi)吸收給藥，可以將其制成粉劑、丸劑、片劑等，或制成糖漿或酏劑，以便用于口服給藥。對于靜脈內(nèi)或腹膜內(nèi)給藥，可將化合物制成能夠注射給藥的溶液或懸浮液。在某些情況下，可以將這些化合物配制成栓劑或作為埋于皮下的緩釋配制劑，或配制成肌內(nèi)注射劑。
可將其它藥物加到局部用配制劑中以達(dá)到治療皮膚干燥、避免光照之第二目的；治療皮膚病、防止感染、減少刺激和炎癥等的藥物亦可加入。
通過給予治療有效量的一種或一種以上本發(fā)明的化合物能夠達(dá)到治療皮膚病或其它任何已知或發(fā)現(xiàn)能用視網(wǎng)膜樣化合物治療的病癥之目的。治療用濃度系為達(dá)到減輕特定病情或阻滯其擴(kuò)大之目的的濃度。在某些情況下，可以預(yù)防性地使用藥劑以防止一特定病癥的突發(fā)。具體的治療濃度隨著病情的不同而改變，在某些情況下，可以隨著治療病癥的嚴(yán)重程度和病人對治療的敏感程度而改變。因此，一具體治療濃度最好當(dāng)時當(dāng)?shù)赝ㄟ^例行試驗來確定。但是，可以預(yù)知，例如治療痤瘡或其它此類皮膚病時，含0.001-5％(wt)，最好約0.01-1％(wt)的配制劑通常為治療有效濃度。如果采用內(nèi)吸收給藥，多數(shù)情況下，0.01-100mg/Kg體重/天，最好約0.1-10mg/Kg即能達(dá)到治療效果。
生物學(xué)活性用于本發(fā)明治療方法的化合物無致畸活性，或者顯著低于現(xiàn)有技術(shù)化合物的致畸性。本發(fā)明化合物無致畸性由ICR孕鼠的體內(nèi)畸形學(xué)研究而得到證實。研究方法說明如下動物采用ICR小鼠(Ace動物，Boyertown，PA)。將成齡雄性和未交配過的雌性ICR小鼠飼養(yǎng)在受控環(huán)境室內(nèi)，在使用兩周前，使之適應(yīng)12小時光照/黑暗周期(光照周期上午6時至下午6時)。所有的鼠均按Purina Lab Chow飼養(yǎng)，并隨意供給自來水。3-4只雌鼠為一組與一只經(jīng)證實有生育力的雄鼠同關(guān)一籠4小時。陰道栓物一經(jīng)存在后即刻作為交配成功的證據(jù)，該天稱為受孕的第0天。
畸形學(xué)在受孕的第11天上午(上午10點)給予一次口服劑量(0.1，1.0，10或100mg/Kg)的試驗用藥劑。在受孕的第17天，在輕度醚麻醉狀態(tài)下，通過宮頸脫位而將全部動物致死。剖腹取胎檢查外形畸形狀況并稱量；然后將每胎之胎鼠的一半在95％乙醇中固定并采用快速茜素紅-S染色法將骨骼染色。將上述制備物在解剖顯微鏡下掃描檢查中軸骨骼和附屬骨骼的畸形狀況。每胎胎鼠的另一半在布安液中固定，并通過手動切片刀系列切片(freehand razorserial sectioning)掃描檢查大腦、臉及腭的異常情況。
通過計算出受害孕體占全部植入部位的百分率，分析劑量與畸形和吸除(resorption)發(fā)生率相關(guān)性的差異。在統(tǒng)計學(xué)意義上比較各組情況，方法即以學(xué)生的拱形t-試驗為基礎(chǔ)，將百分率轉(zhuǎn)變?yōu)槠椒礁?。?.05可能性水平上的值被認(rèn)為是顯著的。由劑量響應(yīng)數(shù)據(jù)的擬合對數(shù)曲線計算出中值有效劑量。
表1致畸效應(yīng)# #％ ％ ％化合物 劑量 處理的胎鼠 正常胎鼠 再吸收的 顎裂 肢體缺陷(mg/kg) (Resorbed)AGN191440 17 519 13 17(化合物11)10 8 12 88 75100 3 0100 -- --AGN191183 0.01 5 23 29 20(現(xiàn)有技術(shù))0.1 4 030 100 10012 0100 -- --10 2 0100 -- --
表1(續(xù))致畸效應(yīng)# # ％ ％ ％化合物 劑量 處理的胎鼠 正常胎鼠 再吸收的 顎裂 肢體缺陷(mg/kg) (Resorbed)AGN191701 11 1 18 0 0(化合物19)10 3 3 14 0 0100 3 2 219 22
研究結(jié)果示于表1。從表1可以看出，化合物AGN191183是具有式7所示結(jié)構(gòu)的現(xiàn)有技術(shù)化合物。式7的化合物缺少按本發(fā)明所要求且如式1所示的降低致畸性(或無致畸性)所必需的結(jié)構(gòu)部分。有關(guān)該化合物的數(shù)據(jù)表明其具有明顯的致畸性，因為當(dāng)以一次劑量0.1mg/Kg給予該化合物時，全部胎鼠(100％)均出現(xiàn)畸形效應(yīng)。與此相反，本發(fā)明的兩個舉例性化合物(在本申請中，化合物AGN191440亦稱化合物11，AGN191701亦稱化合物19)致畸性均顯著降低?；衔顰GN191440的致畸作用比AGN191183約低100倍(例如1mg/Kg的AGN191440所產(chǎn)生的致畸作用比AGN191183在0.01mg/Kg時的還要低)，AGN191701的致畸作用比AGN191183的約低104倍(如，100mg/Kg的AGN191701產(chǎn)生的致畸作用低于0.01mg/Kg的AGN191183所產(chǎn)生的致畸作用)。 采用試管生物分析法測定雞胚細(xì)胞中軟骨形成(骨形成)的抑制作用，該方法為畸形的經(jīng)典測定法，所得結(jié)果示于表2。分析方法描述如下按照一種生物分析法，采用肢芽間質(zhì)細(xì)胞的高密度“斑點”培養(yǎng)物來比較受試藥劑的不同濃度抑制軟骨形成分化的能力。將孕期第12天的鼠胎的前肢芽(54±2體節(jié))在胰蛋白酶-EDTA溶液中解離出來，并將所得單細(xì)胞懸浮液涂覆在塑料培養(yǎng)皿上呈20μl斑點(200,000細(xì)胞/斑點)鋪板。在初始鋪板后24小時將濃度為0.3ng/ml-3μg/ml(1nM-10μM)的視網(wǎng)膜樣化合物加到培養(yǎng)基(Eagle′s MEM+10％胎牛血清，GIBGO)中。對照培養(yǎng)物僅接受載體(乙醇，濃度≤1％(V))；在另一系列培養(yǎng)物中將視黃酸用作陽性對照。
在鋪板后96小時終止培養(yǎng)，此時，除掉培養(yǎng)基，將細(xì)胞在含0.5％氯化十六烷基吡啶嗡的10％福爾馬林中固定1小時。培養(yǎng)物在乙酸中洗滌，并在PH 1.0的0.5％Alcian蘭溶液中染色1小時，再于3％的乙酸中分化，然后用乙醇脫水，最后在顯微鏡下記錄形成的軟骨。與對照培養(yǎng)物相比，染色的培養(yǎng)物中如無軟骨結(jié)節(jié)或數(shù)目減少即為軟骨形成受阻的度量。對每一處理的四個相同培養(yǎng)物計算整個斑點內(nèi)染上色的軟骨結(jié)節(jié)數(shù)，平均結(jié)節(jié)數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)偏差。按照劑量響應(yīng)數(shù)據(jù)的擬合對數(shù)曲線計算出與對照比較而言的引起50％軟骨形成抑制的中值濃度(IC50)。
由表2可以看出，現(xiàn)有技術(shù)的化合物AGN191183其IC50濃度(抑制50％軟骨形成的濃度)比本發(fā)明化合物AGN191440的IC50低近1000倍，比本發(fā)明化合物AGN191701的IC50低大約6000倍。由此證明現(xiàn)有技術(shù)的化合物比本發(fā)明的化合物致畸潛力大得多。
表2化合物 IC50(μg/ml)AGN191183(現(xiàn)有技術(shù))0.003AGN191440(化合物11)2.5AGN191701(化合物19)19.0藥物動力學(xué)研究包括經(jīng)口插管法給予小鼠10mg/Kg劑量的本發(fā)明化合物AGN191701，隨后測定母體血漿和胚胎中的藥物濃度，如圖1所示，該研究表明化合物AGN191701(化合物19)確以一定的濃度(substantial concentration)存在于母體血漿和胚胎中。而且，正如表1的數(shù)據(jù)表明的那樣，該化合物致畸作用極小。相反，現(xiàn)有技術(shù)的化合物AGN191183的致畸性是很高的，以至于在不可能檢測出藥物這樣低的濃度下即已經(jīng)引起異常胚胎。
通過若干種分析方法可以證實用于本發(fā)明治療方法的化合物及本發(fā)明新化合物具有視網(wǎng)膜樣活性。一種包括對人體sebocyte培養(yǎng)物所進(jìn)行的分析，能夠測出3H-胸苷進(jìn)入細(xì)胞受阻，因此測出DNA合成受到抑制，并確定對sebocyte的抗增生作用(即sebostaic作用)。該試驗分析也被認(rèn)為是一種化合物作為抗痤瘡藥的有效性的一種專門分析方法。試驗過程如下。皮膚來源將由美容手術(shù)得到的整容或去額皺的皮膚用作人體皮脂腺細(xì)胞(sebocytes)的來源。sebocytes的分離
將分離出的sebocytes在1型有膠原涂層的培養(yǎng)皿中鋪板，其中的DMEM/F12(1∶1)培養(yǎng)基中添加有8％胎牛血清、2％人體血清、10ng/ml表皮生長素、1nM霍亂毒素(choleratoxin)、1μM氫化可的松及青霉素/鏈霉素/兩性霉素B。通過將Dispase解離的細(xì)胞在有膠原涂層的24孔(24-well)板上鋪板制備第二培養(yǎng)物。增生研究(3H-胸苷的結(jié)合)在上述培養(yǎng)基中(其總血清濃度降至2％，并且不包含氫化可的松)用試驗化合物或乙醇載體在8天的期間內(nèi)每2-3天處理一次幾近匯合(sub-confluent)的第二培養(yǎng)物。在處理期間的最后6小時，用2μCi/ml3H-胸苷標(biāo)記培養(yǎng)物。用thichoroacetic acid和高氯酸提取出細(xì)胞中的DNA，并通過閃爍計數(shù)法檢定放射性，通過二苯胺比色法分析DNA含量。結(jié)果以CPM/μg DNA表達(dá)，或以結(jié)合有約1,000-1,500cpm/μg DNA的載體對照的百分?jǐn)?shù)表達(dá)。
將化合物AGN191701(化合物19)、AGN191659(化合物21)和現(xiàn)有技術(shù)化合物AGN191183的試驗結(jié)果繪成曲線，正如圖2曲線所示，在該試驗分析中，現(xiàn)有技術(shù)的化合物是無效的，而本發(fā)明的兩個實例化合物是有效的。
能夠證明本發(fā)明所用化合物具有視網(wǎng)膜樣活性的其它分析方法是HL-60轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶誘導(dǎo)法和HL-60分化法，步驟如下所述。分化HL-60細(xì)胞氮蘭四唑還原分析(NBT還原分析)使HL-60細(xì)胞作為一種懸浮培養(yǎng)物在T-162CM2燒瓶中無血清RPMI1640培養(yǎng)基中生長，該培養(yǎng)基中添加有胰島素(5μg/m1)、轉(zhuǎn)鐵蛋白(5μg/m1)和硒(3nM)。在上述RPMI1640培養(yǎng)基中，用試驗化合物的系列稀釋物處理上述細(xì)胞(在24孔盤中，1×105/孔)，所說的培養(yǎng)基中還加有0.2mM的二丁酰環(huán)腺苷-磷酸，該成份對細(xì)胞的有效分化是必要的。乙醇用于載體對照培養(yǎng)物中。在含5％CO2的恒溫箱中，37℃下培養(yǎng)3天后，將氮蘭四唑(NBT)和四十四酰佛波醇乙酸酯(TAP)與細(xì)胞混合，并使NBT和TAP最終濃度分別達(dá)到0.1％和100ng/ml，然后再于室溫下培養(yǎng)15-30分鐘。分化的HL-60細(xì)胞由于NBT還原而得到一種紫色甲脂沉淀(NBT陽性細(xì)胞)。然后將細(xì)胞在10％的仲甲醛中固定，并通過離心分離而成為球形。把此細(xì)胞球再次懸浮于少量體積的磷酸鹽緩沖液中。用血球計數(shù)計計算確定每一細(xì)胞懸浮液中的細(xì)胞總數(shù)和NBT陽性的細(xì)胞數(shù)。四份同樣培養(yǎng)物的平均值以NBT陽性細(xì)胞的百分?jǐn)?shù)表達(dá)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易理解，該試驗分析中的細(xì)胞分化是視網(wǎng)膜樣活性的標(biāo)志?；衔顰GN191440(化合物11)、AGN191701(化合物19)和AGN191768(化合物15)的分析結(jié)果分別示于圖3-5的曲線上。用HL-60細(xì)胞進(jìn)行組織轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶分析(tTGASE)使HL-60細(xì)胞作為一種懸浮培養(yǎng)物在T-162cm2燒瓶內(nèi)無血清RPMI1640培養(yǎng)基中生長，該培養(yǎng)基中添加有胰島素(5μg/m1)、轉(zhuǎn)鐵蛋白(5μg/m1)和硒(3nM)。在上述RPMI1640培養(yǎng)基中，用試驗化合物的系列稀釋物處理上述細(xì)胞(24孔盤中，1×106細(xì)胞/孔)，所說的培養(yǎng)基中另加有1nN的二丁酰環(huán)腺苷-磷酸，該成份對細(xì)胞的有效分化是必要的。乙醇用于載體對照培養(yǎng)物中。在含7.5％CO2的恒溫箱中37℃下培養(yǎng)1天后，將細(xì)胞收集到一組試管中，并通過離心分離使之成球形，把細(xì)胞溶解在含20mM Tris-HCl(PH 7.5)、1mM EDTA和0.5Triton X-100的緩沖液中。取一等分溶胞產(chǎn)物在含20mMTris-HCl(PH7.5)、5mM CaCl2、2mg/ml二甲基干酪素、15mMB-巰基乙醇和50μCi/ml[2，3-3H]腐胺二氫氯化物(putrescine dihydrochloride)的反應(yīng)混合物中分析tTGASE活性。在37℃振動水浴中反應(yīng)60分鐘，然后加入含0.1％腐胺(phtrescein)的10％三氯乙酸終止反應(yīng)。取一等分終止后的反應(yīng)混合物點滴在Whatman 3MM過濾器盤上。此過濾器盤和作為對照的空白過濾器盤用含0.1％腐胺(putrescein)的5％三氯乙酸洗滌兩次，再用甲醇洗滌兩次。將過濾器盤在加熱燈下干燥后，通過閃爍計數(shù)確定過濾器盤內(nèi)的放射性。再取一等分的溶胞產(chǎn)物采用Bradford法(Bio-Rad)分析其保護(hù)性濃度。待空白對照過濾器盤的放射性衰減后，算出數(shù)據(jù)，并以pmol/min/mg蛋白質(zhì)表達(dá)。
正如本領(lǐng)域所知道的那樣，上述分析試驗中轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶活性的誘發(fā)是視網(wǎng)膜樣活性的早期象征。圖6中的曲線給出了此試驗對化合物AGN191183(式7)和AGN191440(化合物11)的分析結(jié)果。由該曲線可以看出，在此特定的分析試驗中，現(xiàn)有技術(shù)的化合物是無活性的，而AGN191440是有活性的。圖7-9的曲線表明，在該分析試驗中，本發(fā)明的其它舉例性化合物(AGN191642(化合物13)、AGN191701(化合物19)和AGN191659(化合物21))也是有活性的。
用于本發(fā)明治療方法的化合物(及本發(fā)明的新化合物)的另一優(yōu)良特征是，這些化合物與缺少本發(fā)明結(jié)構(gòu)特征的對比化合物相比，毒性明顯降低，對皮膚的刺激顯然要小。用于本發(fā)明治療方法的化合物(以及本發(fā)明的新化合物)毒性低這點是非常有意義的，因為有毒性，尤其是對皮膚有刺激性是視網(wǎng)膜樣化合物的一個共同缺點。因此，式1所示的結(jié)構(gòu)賦予本發(fā)明化合物顯著降低的毒性及皮膚刺激效應(yīng)這一點是出乎意料之外的。
具體地說，測定皮膚毒性的試驗是用本發(fā)明的某些例舉化合物和缺少式1、2或3中R3取代基的類似化合物進(jìn)行的?！盁o毛雌鼠多點局部用藥的兩周急性皮膚毒性研究”按如下所述進(jìn)行把日劑量(以nmol表示)的“試驗化合物”涂抹在無毛鼠背的皮膚上(一般每一化合物以5只鼠為一試驗組)。連續(xù)5天按日劑量涂抹試驗化合物，然后停止給藥兩天，此后再連續(xù)給藥4天。第14天時，如果試驗動物還活著則提供用來進(jìn)行研究和試驗。這期間，測試和觀察與體重和皮膚狀況有關(guān)的日基礎(chǔ)情況。皮膚狀況按“鱗片/鱗屑”和“擦傷”各分為0-+5級，各數(shù)字的對應(yīng)關(guān)系如下。皮膚刺激性的基本評分鱗片/鱗屑級別無鱗片0非常輕微(有少數(shù)鱗片) +1輕微(～25％或小于此值)+2中度(大于～25％，小于～75％) +3中上(大于～50％，小于～75％) +4嚴(yán)重(～75％，或大于此值) +5擦傷 級別無擦傷 0非常輕微(輕微淺粉色的1至2處擦傷) +1輕微(1處或幾處擦傷，深粉色) +2中度(大于～25％，淺紅色) +3中上(大于～50％，紅色) +4嚴(yán)重(大于～75％，深紅色) +5上述試驗結(jié)果匯于表3中，其中日劑量用nmol表達(dá)，試驗動物的體重下降以14天試驗期結(jié)束時，或試驗動物死亡時的百分率表示，死亡率以每組5只動物中死亡的動物數(shù)表示。表3化合物 日劑量 ％體重變化 死亡總數(shù) 鏻片/鱗屑 擦傷AGN1911837.5 -2.3 0/5+2 +1AGN19118325-13.4 0/5+4 +1AGN19118375-29.8 5/5+1 +1AGN19118380-2.3 5/5+1 +2AGN191440753.10/5+2 +1AGN191440124 -2.7 0/5+2 +1AGN1914401240 -19.5 3/5+4 +2AGN191548300 N/A2/5+5 +2AGN191549300 3.60/5+1 0表3(續(xù))化合物 日劑量 ％體重變化 死亡總數(shù) 鏻片/鱗屑 擦傷A6N191543 800N/A2/5+3 +1AGN191544 8003.60/5+1 0AGN190316 55 -2.0 0/5+3 +2AGN190316 60 -28.9 3/5+2 +3AGN191422 60 0.64 0/5+1 +2AGN191422 64 1.50/5+1 +1AGN191183為式7所代表的現(xiàn)有技術(shù)化合物，AGN191440是化合物11，其除了在四氫萘核的第3位上有甲基外，結(jié)構(gòu)完全與AGN191183相同，因此，屬于本發(fā)明的范圍。AGN191549是化合物24?；衔顰GN191548結(jié)構(gòu)與AGN191549完全相同，只是在苯并二氫吡喃核的第7位上無甲基，因此，不屬于本發(fā)明的范圍。AGN191544是化合物26。AGN191543除了在苯環(huán)的雙鍵鄰位上無甲基外其它結(jié)構(gòu)完全與AGN191544相同，亦不屬本發(fā)明的范圍。AGN191422是化合物10。AGN190316與AGN191422結(jié)構(gòu)完全相同，但其四氫萘核的第3位上無甲基，因此不屬于本發(fā)明的范圍。表3的數(shù)據(jù)證明，本發(fā)明的化合物和結(jié)構(gòu)與其相似但缺少本發(fā)明特征結(jié)構(gòu)的化合物相比，致死率明顯降低，對皮膚的刺激顯著減少。
現(xiàn)在參見結(jié)構(gòu)通式2-6，就這些結(jié)構(gòu)中的符號A[實際上是苯基或雜環(huán)基團(tuán)(分別用Y、Y1或Y2代表)上的一個側(cè)鏈]來說，在本發(fā)明治療方法中所用化合物以及本發(fā)明的新化合物中，優(yōu)選其中A為(CH2)n的，n為0的化合物是更優(yōu)選的。
關(guān)于式2-6中的符號B，當(dāng)B為-COOH或其堿金屬鹽或有機(jī)胺鹽時，這些化合物是本發(fā)明優(yōu)選的。另外，以下化合物亦是優(yōu)選的，即其中的B為COOR8(R8為低級烷基的酯)，CONR9R10(酰胺)-CH2OH(醇)，CH2OCOR11，CH2OR11(R11為低級烷基，與低級醇生成的低級烷基酯和醚)，或者B為-CHO或CH(OR12)2，CHOR13O(縮醛衍生物)，其中R12和R13的定義同式2。
針對式2和3中的符號Y而育，當(dāng)Y為苯基、吡啶基、噻吩基或呋喃基時，這些化合物是本發(fā)明治療方法所優(yōu)選使用的。式4是本發(fā)明的新化合物，其中Y1為噻吩基的化合物是優(yōu)選的。式5和6也是本發(fā)明的新化合物，其中Y2為苯基、噻吩基或吡啶基的化合物是優(yōu)選的。
式2-6中的符號R2優(yōu)選為氫或低級烷基，更優(yōu)選為氫。
如上所述，根據(jù)本發(fā)明，取代基R1不能為氫。在式2-6所示的全部結(jié)構(gòu)中，R1優(yōu)選低級烷基，更優(yōu)選甲基。同樣，按照本發(fā)明，R3亦不能為氫，該取代基優(yōu)選低級烷基或鹵素，更優(yōu)選甲基、氯代或溴代。
在式2-5中，R5和R6取代基(如果有的話)優(yōu)選為氫或低級烷基，更優(yōu)選氫，或者R5和R6不存在。
在本發(fā)明的治療方法中，優(yōu)選X1為CR5的式2化合物，更優(yōu)選X1為CH的式2化合物。在式3中，X3優(yōu)選為硫。
在式2和3中，尤其是式2中，Z優(yōu)選為一個氫和一個低級烷基，或兩個低級烷基，一個氫和一個低級烷氧基，或兩個低級烷氧基，一個氫和一個低級硫代烷氧基，或兩個低級硫代烷氧基，或一個氫和一個帶一雙鍵的低級硫代烯氧基。另外，Z還優(yōu)選為-(CR14)4-、-C(R14)2-C(R14)2-C(R14)2-C(R14)2-，或-C(R14)2-C(R14)2-C(R14)2-X2-。在這些化合物中，R14是氫或低級烷基，尤其是甲基，且X2優(yōu)選O或S的那些化合物是優(yōu)選的。當(dāng)式2的Z為下列之一時，那些化合物是更為優(yōu)選的C(CH3)2-CH2-CH2-C(CH3)2-(3，5，5，8，8-五甲基-四氫萘衍生物)；C(CH3)2-CH2-CH2-O-(4，4，7-三甲基-2，3-二氫苯并二氫吡喃衍生物)；C(CH3)2-CH2-CH2-S-(4，4，7-三甲基-2，3-二氫二氫苯并噻喃衍生物)；C(CH3)2-CH2-C(CH3)2-O-(2，2，4，4，7-五甲基-2，3-二氫苯并二氫吡喃衍生物)和C(CH3)2-CH2-C(CH3)2-S-(2，2，4，4，7-五甲基-2，3-二氫二氫苯并噻喃衍生物)。
在式4和5中，R20優(yōu)選為低級烷基，更優(yōu)選甲基。在式6中，R21和R22之一最好為支鏈低級烷基，更優(yōu)選叔丁基。
在本發(fā)明治療方法中，作為實質(zhì)上無致畸作用、無刺激性的視網(wǎng)膜樣治療劑的最優(yōu)選化合物是參照如下式8、9、10和11所示的那些化合物 式8參照式8化合物# R3X6R810 CH3CHEt11 CH3CHH12 Cl CHEt13 Cl CHH14 Br CHEt15 Br CHH16 CH3N Et17 CH3N H 參照式9化合物# X7R818 S Et(4位上COOR8)19 S H(4位上COOR8)20 S Et(5位上COOR8)21 S H(5位上COOR8)22 0 Et(5位上COOR8)23 0 H(5位上COOR8) 式10參照式10化合物# R824 Et25 H 參照式11化合物#R8叔丁基在位置26Et 3 to乙烯基27H3 to乙烯基28Et 4 to乙烯基29H4 to乙烯基本發(fā)明所用化合物的合成方法本發(fā)明的新化合物以及用于本發(fā)明新治療方法的化合物可以通過多種不同的化學(xué)合成途徑制得。為了詳細(xì)說明本發(fā)明，提供如下合成流程。合成化學(xué)家很容易理解，本發(fā)明所確定的條件是針對制備本發(fā)明新化合物的具體實施例的，但可以總結(jié)概括使之適應(yīng)本說明書中的任何及全部新化合物，而且，還可以歸納概括這些條件以便獲得本發(fā)明治療方法所用的作為無致畸藥物活性制劑的任何及全部化合物。 反應(yīng)流程1
參見反應(yīng)流程1，圖示說明了在本發(fā)明方法所用的苯基-丙烯基5，6，7，8-四氫萘化合物的合成。按照反應(yīng)流程1，在弗瑞德-克來福特類反應(yīng)條件下，使帶有所要求R3、R5、R6和R20取代基(定義同式4)的5，5，7，8-四氫萘基化合物與一種試劑如R1COCl(R1定義同式4)反應(yīng)，由此將R1-CO-酮官能團(tuán)引入萘環(huán)的2位上。當(dāng)R1為甲基時，弗瑞德-克來福特型反應(yīng)中所用的試劑一般為乙酰氯。然后，使產(chǎn)生的式16的酮與式17的一種磷酸酯試劑進(jìn)行Wittig Horner型反應(yīng)。式17的磷酸酯試劑帶有一個酯(COOR8)取代基，但應(yīng)該理解，類似的磷酸酯試劑一般地說可以帶有A-B官能團(tuán)，該官能團(tuán)的定義同式2。如反應(yīng)流程所示，WittigHorner型反應(yīng)是在有強(qiáng)堿如NaCH2SOCH3(dimsyl sidium)存在下，在一種象四氫呋喃(THF)這樣的溶劑中進(jìn)行的。式18化合物中的乙烯鍵(雙鍵)在該反應(yīng)中形成。如上所述，該雙鍵是本發(fā)明所用化合物的一個必要特征。
式18的化合物可以進(jìn)一步轉(zhuǎn)化，尤其是對COOR8基團(tuán)的合成轉(zhuǎn)化而言。
關(guān)于與式18化合物相似的其它化合物的合成，其中A-B基團(tuán)的官能團(tuán)不同(如見式2)，(原理適用于本發(fā)明所用的任何和全部化合物)提出如下眾所周知的一般原理和合成方法。
羧酸的酯化一般是在酸催化劑如鹽酸或亞硫酰氯的存在下，使酸在適當(dāng)?shù)拇既芤褐谢亓鞫瓿傻?。另外，也可以二環(huán)己基碳化二亞胺和二甲氨吡啶存在下，使羧酸與適當(dāng)?shù)拇伎s合。然后按常規(guī)方法回收和提純酯。按照March的“Advanced Organic Chemistry”(第2版，McGraw-Hill Book Company，P810)所公開的方法很容易制備縮醛和縮酮。通過已知方法，如McOmie(Plenum Publishing Press，1973)和Protecting Groups(Ed.Greene，John Wiley&Sons，1981)中公開的那些方法，使醇、醛和酮分別形成醚和酯，縮醛或縮酮，可以將它們保護(hù)起來。
為了在尚未對反應(yīng)流程1(其中式17對應(yīng)的化合物是無法商購的)中的Wittig Horner(或類似的)偶合反應(yīng)產(chǎn)生影響之前即已將n值提高，應(yīng)將芳族或雜芳強(qiáng)羧酸在Arndt-Eistert條件下進(jìn)行連續(xù)處理或采用其它的同系化方法使之同系化。另外，非羧酸衍生物也可以通過適當(dāng)?shù)姆椒ㄍ祷?。然后使同系化的酸可按上段所述的一般方法進(jìn)行酯化。
制備A為(CH2)n(n等于1-5)的化合物的另一方法是，采用上述Arndt-Eistert方法或其它同系化方法，使B為酸或其它官能團(tuán)的式2(或式18)化合物進(jìn)行同系化。
例如，把必要數(shù)目的雙鍵結(jié)合入與式16的酮進(jìn)行偶合的中間體磷酸酯上，可以制得其中A為有一個或多個雙鍵的烯基的式2化合物。簡言之，采用應(yīng)用有機(jī)化學(xué)家所熟知的合成流程，如Wittig及類似反應(yīng)，或通過去掉α-鹵代-芳烷基-羧酸酯或類似的羰基醛上的鹵素而引入一個雙鍵，可以得到A為不飽和碳鏈的上述化合物。A基團(tuán)帶一個三鍵(炔鍵)的式2化合物可以通過相應(yīng)的磷酸酯中間體而制成。所說的中間體可由現(xiàn)有技術(shù)的已知反應(yīng)而獲得，如使相應(yīng)的芳甲酮與強(qiáng)堿如二異丙酰胺鋰進(jìn)行反應(yīng)而獲得。
由式2和式18的化合物衍生的酸和鹽很容易由相應(yīng)的酯而獲得。與一種堿金屬的堿進(jìn)行堿性皂化反應(yīng)即可得到酸。例如，可將式2或式18的一種酯優(yōu)選在惰性氣氛中室溫下溶解于一種極性溶劑如烷醇中，該溶劑中含過量約3摩爾的一種堿，如氫氧化鉀，所得溶液被攪拌15-20小時，然后再冷卻、酸化，最后采用常規(guī)手段回收水解產(chǎn)物。
采用現(xiàn)有技術(shù)已知的適當(dāng)?shù)孽０坊椒?，可將相?yīng)的酯或羧酸轉(zhuǎn)化成酰胺。制備該化合物的一種方法是先把酸轉(zhuǎn)化成?；?，然后用氫氧化銨或一種適當(dāng)?shù)陌诽幚砗笳摺＠?，用一種醇堿溶液如乙醇KOH(過量約10％mole)在室溫下處理酸大約30分鐘。除去溶劑，將殘留物溶解于有機(jī)溶劑如乙醚中，再用二烷基甲酰胺處理，最后用過量10倍的草酰氯處理。上述過程均是在適當(dāng)?shù)牡蜏?10℃-+10℃范圍內(nèi)進(jìn)行的。其后，將最后所述溶液在低濕下攪拌1-4小時，最好2小時。再除去溶劑，將殘留物置于惰性有機(jī)溶劑如苯中，冷卻至約0℃，再用濃氫氧化銨處理。將所得混合物在低濕下攪拌1-4小時，通過常規(guī)手段回收產(chǎn)物。
醇可按下述方法制備用亞硫酰氯將相應(yīng)的酸轉(zhuǎn)化成?；然蛴闷渌椒ㄞD(zhuǎn)化(J.March，“Advanced Organic Chemistry”，第2版，McGraw-Hill Book Company)，然后用硼氫化鈉還原酰基氯(March，Ibid，P1124)，由此得到相應(yīng)的醇。另外，酯可以在低溫下用氫化鋁鋰還原。將上述醇在Williamson反應(yīng)條件下用適當(dāng)?shù)耐榛u酰基化(March，Ibid，P357)得到相應(yīng)的醚。上述醇在酸催化劑或二環(huán)己基碳二酰胺和二甲氨吡啶參與下與適當(dāng)?shù)乃岱磻?yīng)可以轉(zhuǎn)化成酯。
醛可以如此制備，即令相應(yīng)的伯醇與溫和氧化劑反應(yīng)，所說的氧化劑如含于二氯甲烷中的重鉻酸苯基偶氮二氨基吡啶(pyridiniumdichromate)(Corey，E.J.，Schmidt，G.，Tet.Lett.，399，1979)或含于二氯甲烷中的二甲亞砜/草酰氯(Omura，K.，Swern，D.，Tetrahedron，1978，34，1651)。
通過用烷基格利雅試劑或此類試劑處理醛，隨后再氧化之，可由適當(dāng)?shù)娜┲瞥赏?br> 按照Narch，Ibid，第810頁公開的方法可將相應(yīng)的醛或酮制成縮醛或縮酮。
用相應(yīng)的鹵代芳香化合物，其中鹵素優(yōu)選I，可以制成B為H的式2化合物。
反應(yīng)流程2詳細(xì)說明了制備本發(fā)明所用化合物的另一合成方法實例，尤其適用于式2中Y基團(tuán)為雜芳基如噻吩基的化合物的合成。按照該反應(yīng)流程實例，式16酮還原成相應(yīng)的式19醇(如用硼氫化鈉還原)。式19的醇用適當(dāng)?shù)脑噭缛寤缀腿届⑻幚?，轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的鏻鹽(如溴化三苯鏻)。式20的鏻鹽是一種Wittig試劑，其在Wittig反應(yīng)條件下(如正丁基鋰之類的堿)與式21的溴代噻吩甲醛反應(yīng)。該反應(yīng)結(jié)果所生成的式22化合物具有本發(fā)明所用化合物的基本結(jié)構(gòu)特征，即，R1取代基連在雙鍵上，R3取代基在芳香環(huán)的鄰位碳上，同時芳香或雜芳香基團(tuán)也作為另一取代基團(tuán)連在雙鍵上。式22化合物上噻吩部分的溴代基團(tuán)與叔丁基鋰反應(yīng)并俘獲二氧化碳而轉(zhuǎn)化成一個羧酸基團(tuán)。式23的化合物即為本發(fā)明的活性劑，而且，如上所述，還可以轉(zhuǎn)化成其它同系物和衍生物。
上述反應(yīng)流程2方法的一個變換實例是，使式20的三苯鏻鹽與4-乙酯苯甲醛在1，2-環(huán)氧丁烷中加熱而進(jìn)行反應(yīng)。當(dāng)式16的R3為氯代時，采用該反應(yīng)是特別有利的。這些Wittig-型反應(yīng)產(chǎn)物即為本發(fā)明治療方法所采用的化合物；當(dāng)R20為甲基，R3為Cl時，產(chǎn)物為化合物12。 反應(yīng)流程3反應(yīng)流程3提供了制備本發(fā)明所用化合物的又一實例，即利用Wittig Horner型反應(yīng)，使式24的苯并二氫吡喃衍生物酮與式17的磷酸酯反應(yīng)。(式24中的R1、R3和R20與式4的定義相同)。按照US4,980,369的技術(shù)教導(dǎo)，尤其是參照該專利中反應(yīng)流程2所公開的內(nèi)容，以及該專利文獻(xiàn)所給出的制備2，2，4，4，7-五甲基-6乙酰苯并二氫吡喃的實施例(第20欄58行)，可以得到式24的苯并二氫吡喃衍生物。本發(fā)明結(jié)合參考US4,980,369的說明書。在含于四氫呋喃中的雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鉀的參與下，式24的苯并二氫吡喃衍生物與式17的磷酸酯發(fā)生偶合反應(yīng)，由此得到式25的化合物，該化合物即為本發(fā)明所用的活性劑。式25的一個優(yōu)選化合物實例是化合物24。如上所述，還可以將式25的化合物衍生或轉(zhuǎn)化成同系物。例如，對化合物24皂化得到化合物25。 反應(yīng)流程4
反應(yīng)流程4詳細(xì)給出了獲得本發(fā)明化合物的另一合成路線實例，具體地說，化合物為Z是一個或二個低級烷基且X1是CH，尤其是Z為叔丁基的式2化合物。
按照反應(yīng)流程4，式26的帶取代基的乙?；?R1＝CH3)或乙酰苯同系物與式17的膦酸鹽發(fā)生Wittig Horner型反應(yīng)(如在含于四氫呋喃中的dimsyl Sodium參與下)。按該反應(yīng)方式所得的式27的化合物即為本發(fā)明的活性劑。如上所述，式27的化合物也可以衍生和轉(zhuǎn)化成同系物。按該反應(yīng)流程所獲得的優(yōu)選化合物的實例是化合物26-29。
確信，利用以上合成路線及后面提供的具體實施例可以使應(yīng)用有機(jī)化學(xué)者獲得任何和全部用于發(fā)明治療方法的活性劑化合物。不過下面仍然給出了進(jìn)一步的說明和實施例。概括地說，本發(fā)明的化合物可以按照反應(yīng)流程5-8所確立的反應(yīng)而獲得。 反應(yīng)流程5 反應(yīng)流程6 反應(yīng)流程7 反應(yīng)流程8
反應(yīng)流程5所示的反應(yīng)在本領(lǐng)域通常被稱為Wittig Horner反應(yīng)，有時該反應(yīng)亦稱Horner Emmons反應(yīng)。按照該液程，它包括酮與膦酸酯在堿性條件下反應(yīng)生成烯烴鍵，由此得到式2的化合物。該反應(yīng)流程中的反應(yīng)物為式28的芳香或雜芳香酮和式29的芳香或雜芳香膦酸酯。這些結(jié)構(gòu)式中的符號與式2定義相同。一般來說，式28的雜芳香酮可以通過已知的及化學(xué)文獻(xiàn)上公開的方法獲得；這些方法通常包括通過弗瑞德-克來福特或類似反應(yīng)把R1CO基團(tuán)(R1＝CH3時為CH3CO)引入其它適當(dāng)取代的(除R1CO基團(tuán)外)芳香或雜芳香化合物中。制備式29相應(yīng)的膦酸酯的實例提供如下。簡言之，使具有R2-CH2Y-A-B結(jié)構(gòu)的烷基化芳香或雜芳香族化合物與N-溴代琥珀亞酰胺反應(yīng)，然后再使所得溴代化合物R2-CHBrY-A-B與亞磷酸三乙酯反應(yīng)，即可獲得所說的膦酸酯?？傮w上說，反應(yīng)流程5所示的Wittig Horner反應(yīng)是制備式2和式3化合物的優(yōu)選方法，尤其是A-B官能團(tuán)為一強(qiáng)的吸電子基團(tuán)(如酯)情況時。
反應(yīng)流程6示出了利用Wittig Horner反應(yīng)的另一條制備式2化合物的路線，并以此類推式3化合物。出現(xiàn)的符號同式2的定義。在該反應(yīng)流程中，由類似于式28化合物的芳香或雜芳香基部分生成式30的磷酸酯。一般說，把式28的酮還原，再將所得醇轉(zhuǎn)化成鹵化物(優(yōu)選溴化物)，最后變成磷酸酯，即可得到式30的磷酸酯。式31的芳香或雜芳香醛或酮可以通過對應(yīng)用有機(jī)化學(xué)者來說簡便易行的方法來獲得。
反應(yīng)流程7給出了獲得式2化合物并類推式3化合物的又一優(yōu)選方法。該反應(yīng)流程圖中出現(xiàn)的符號與式2定義相同。按照該方法，鏻鹽，特別是式32的三苯鏻鹽如可由式28的酮而來。式32的鏻鹽可以由式28的酮還原成醇，隨后再與三溴化亞磷和三苯膦反應(yīng)而獲得，與反應(yīng)流程2給出的反應(yīng)類似。此后，式32的鏻鹽與式31的芳香或雜芳香醛或酮在Wittig反應(yīng)中發(fā)生反應(yīng)，該反應(yīng)包括強(qiáng)堿如正丁基鋰的作用。
反應(yīng)流程8給出了獲得式2化合物的另一種Wittig反應(yīng)方法，類推式3化合物。該反應(yīng)流程圖中出現(xiàn)的符號與式2定義相同。按照該方法，式28的芳香或雜芳香酮在強(qiáng)堿存在下與一種鏻鹽反應(yīng)，最好是與式33的溴化三苯鏻反應(yīng)。式33的溴化三苯鏻例如可以通過溴代化合物R2-CHBrY-A-B與三苯膦反應(yīng)而獲得。
為了獲得用于本發(fā)明治療方法的化合物，現(xiàn)將Wittig Horner或Wittig及類似偶合反應(yīng)中所用的按式29、31和33的試劑例舉如下[4-(二乙氧基氧膦基)甲基]苯甲酸乙酯(化合物40)；(3-乙酯芐基)膦酸二乙酯；(2-乙酯芐基)膦酸二乙酯；(2-乙酯基-5-噻吩基)甲基膦酸二乙酯(化合物41)；2-[5-(二乙氧基氧膦基)甲基]呋喃甲酸乙酯(化合物42)；3-[5-[(二乙氧基氧膦基)甲基]]煙酸乙酯(化合物43)。
為了得到用于本發(fā)明治療方法的化合物，將Wittig Horner或Wittig及類似偶合反應(yīng)中所用的按式28，30和32的試劑舉例如下甲基[3，5，5，8，8-五甲基(5，6，7，8-四氫萘)-2-基]酮(化合物50)；1-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)乙烷-1-基-溴化三苯鏻(化合物51)；2，2，4，4，7-五甲基-6-乙酰苯并二氫吡喃(化合物52)，見US4,980,369；2-甲基-5-叔丁基乙酰苯(化合物53)；可按化學(xué)文獻(xiàn)方法獲得，見J.Amer.Chem.Soc.，77，P1695(1955)；Chem.Br.，32，P2422(1899)；J.Org.Chem.，22，P25-29(1957)；甲基[3-氯-5，5，8，8-四甲基(5，6，7，8-四氫萘)-2-基]酮(化合物54)；[(5，6，7，8-四氫-3-氯-5，5，8，8-四甲基萘-2-基)乙烷-1-基]溴化三苯鏻(化合物55)；2-甲基-4-叔丁基乙酰苯(化合物56)；可按化學(xué)文獻(xiàn)方法獲得，見CHem.Br.，31，P1345(1898)；J.Org.Chem.，22，P25、26(1957)；J Chem.Soc.，1952，P1123；甲基[3-溴-5，5，8，8-四甲基(5，6，7，8-四氫萘)-2-基]酮(化合物57)；甲基[3-乙基-5，5，8，8-四甲基(5，6，7，8-四氫萘)-2-基]酮(化合物58)；甲基3-異丙基[5，5，8，8-四甲基(5，6，7，8-四氫萘)-2-基]酮(化合物59)；Ethanone，1-(5，6，7，8-四氫-2-甲基-3-喹啉基)，可按化學(xué)文獻(xiàn)的方法獲得，見CA79(13)78555K；Chem.Ber.106(6)，1736-42(1973)；
Ethanone，1-(2-甲基-3-喹啉基)，可按化學(xué)文獻(xiàn)的方法獲得，見CA90(19)152027k，德國專利DE270061，1979，1.18；Ethanone，1-(3-甲基-2-萘基)，可按化學(xué)文獻(xiàn)方法獲得，見CA111(19)173803c，JP01047734A2，1989，2，22；Ethanone，1-(2-甲基-1H-茚-3-基]，可按化學(xué)文獻(xiàn)方法獲得，見CA95(23)202928f，J.Org.Chem.46(24)，5022-5(1981)；Ethanone，1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)，可按化學(xué)文獻(xiàn)方法獲得，見CA115(15)159291k，Tetrahedron 47(28)5111-18(1991)；Ethanone，1-(2-甲基苯并[b]噻吩-3-基)，可按化學(xué)文獻(xiàn)方法獲得，見CA85(25)192542c，法國專利申請F(tuán)R2279395，1976，2，20；酮，甲基4，5，6，7-四氫-2-甲基苯并[b]噻吩-3-基，可按化學(xué)文獻(xiàn)方法獲得，見Bull.Soc.Chim.France 3，359-361(1958)；Ethanone，1-(4，5，6，7-四氫-2-甲基-3-苯并呋喃基)，可按化學(xué)文獻(xiàn)方法獲得，見CA91(18)148446z，J.Org.Chem.44(20)3519-23(1979)；Ethanone，1-(4，5，6，7-四氫-2-甲基-1H-吲哚-3-基)，可按化學(xué)文獻(xiàn)方法獲得，見CA82(17)111890c，Ann.Chim.(Rome)63(9-10)601-6(1973)；噻吩并[2，3-b]吡啶，7-乙酰-4，5，6，7-四氫-2-甲基，可按化學(xué)文獻(xiàn)方法獲得，見CA110(15)135007t，Tetrahedron 44(15)4777-86(1988)；Ethanone，1-[6-甲氧甲基)-5-苯并呋喃基]，可按化學(xué)文獻(xiàn)方法獲得，見CA87(1)5839m，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1(4)，423(1977)；Ethanone，1-(6-氯-3-甲基-5-苯并呋喃基)，可按化學(xué)文獻(xiàn)方法獲得，見CA78(17)110781y，IndianJ.Chem.10(11)1065-7(1972)。
為了獲得用于本發(fā)明治療方法的化合物，Wittig Horner或Wittig及類似偶合反應(yīng)中所用的按式26的其它試劑實例可按已知并已確定的方法而得到，例如，在弗瑞德-克來福特型反應(yīng)條件下，將其它已知的芳香族或雜芳香族化合物?；?乙?；?，所說的化合物如6-甲基-苯并呋喃(CA103(9)71182s)；6-甲基-1H-吲哚(CA114(23)228730w)和6-甲基-苯并[b]噻吩(CA114(15)143128f)。
實施例4-乙酯基-芐基溴把于100ml二氯甲烷中的15.4 g(71mmol)4-羰基芐基溴的懸浮液加入到攪拌著的于100ml二氯甲烷中的16.09g(78mmol)1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺之溶液中，然后加入4.9g(106.5 mmol)無水乙醇和0.81g(7.1mmol)4-二甲氨吡啶。再加入50ml二氯甲烷至反應(yīng)混合物，在回流下加熱混合物2小時。然后將混合物冷卻至室溫，過濾除去形成的白色沉淀。濾液用水洗滌，干燥(MgSO4)，然后，真空濃縮得到標(biāo)題無色油狀化合物，該油狀物在放置時結(jié)晶。PMR(CDCl3)δ1.39(3H，t，J-7.2Hz)，4.38(2H，q，J-7.2Hz)，4.50(2H，s)，7.45(2H，d，J-7.7Hz)，8.03(2H，d，J-7.7Hz)。[4-(二乙氧基氧膦基)甲基]苯甲酸乙酯(化合物40)將11.8g(48mol)4-乙酯基芐基溴與12.0g(72mmol)新鮮蒸餾的亞磷酸三乙酯的混合物放入一個燒瓶中，該燒瓶設(shè)有氬氣入口和干冰冷卻套。使氬氣流連續(xù)在攪拌著的反應(yīng)混合物上通過，并且混合物在約120℃下加熱3小時，此時不再有溴乙烷生成。將殘留物真空蒸餾提純，得到無色油狀標(biāo)題化合物(BP＝170℃/0.35mm)。PMR(CDCL3)δ1.23(6H，t，J-7.1Hz)，1.39(3H，t，J-6.9Hz)，3.21(2H，d，J-22.1Hz)，4.02(4H，m)，4.37(2H，q，J-7.5Hz)，7.38(2H，d，J-7.9Hz)，8.00(2H，d，J-7.9Hz)。5-甲基-2-噻吩甲酸乙酯將10g(70.3 mmol)5-甲基-2-噻吩甲酸和4.85g(105.5mmol)無水乙醇加入到攪拌著的于40mL二氯甲烷中的15.9g(77.4mmol)1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺的溶液中，然后再加入0.86g二甲氨吡啶，將此懸浮液在室溫下攪拌20小時。過濾除去生成的白色沉淀。濾液用水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，減壓濃縮。殘留物通過球管對球管蒸餾(bulb-to-bulbdistillation)而提純，得到的標(biāo)題化合物為一種澄清淺黃色油狀物。
PMR(CDCl3)δ1.36(3H，t，J＝7.1Hz)，2.52(3H，s)，4.32(2H，q，J＝7.1Hz)，6.76(1H，d，J＝3.8Hz)，7.61(1H，d，J＝3.8Hz).5-溴甲基-2-噻吩甲酸乙酯使N-溴代琥珀酰亞胺(23.5g，132mmol)，過氧化苯甲酰(0.26g)和90mL苯在氬氣下回流。然后，通過一個加液漏斗滴加5-甲基-2-噻吩甲酸乙酯(22.5g，132mmol)，將所得混合物回流6小時，然后冷卻到室溫，并攪拌16小時。此混合物先用50mL水處理，再用3×75mL乙醚萃取。
合并乙醚萃取物，用75mL飽和NaCl水溶液洗滌，然后干燥(MgSO4)。真空脫除溶劑，其殘留油狀物用快速色譜法(SiO2，99∶1，乙酸乙酯于己烷中)提純，得到的標(biāo)題化合物為一種澄清的黃色油。
PMR(CDCl3)δ1.37(3H，t，J＝7.3Hz)，4.35(2H，q，J＝7.3Hz)，4.68(3H，s)，7.09(1H，d，J＝4.0Hz)，7.64(1H，d，J＝4.0Hz).5-[(二乙氧基氧膦基)甲基]-2-噻吩甲酸乙酯(化合物41)在氬氣下，將4.99g(20.0mmol)5-溴甲基-2-噻吩甲酸乙酯和5.17mL(30.0mmol)亞磷酸三乙酯的混合物加熱到120℃6小時，蒸餾除去過量的亞磷酸三乙酯。
將產(chǎn)物真空蒸餾提純(bp＝175℃，3mmHg)，得到澄清淺黃色油狀標(biāo)題化合物。
PMR(CDCl3)δ1.30(6H，t，J＝7.1Hz)，1.37(3H，t，J＝7.2Hz)，3.38(2H，d，J＝20.9Hz)，4.05-4.15(4H，m)，4.33(2H，q，J＝7.1Hz)，6.99(1H，dd，J＝3.6，3.6Hz)，7.66(1H，d，J＝1.1，3.6Hz).2-(5-溴甲基)呋喃甲酸乙酯將于8mL四氯化碳中的2-(5-甲基)呋喃甲酸乙酯溶液加入到于8mL四氯化碳中的1.32g(7.4mmol)N-溴代琥珀酰亞胺和10.9mg過氧化苯甲酰的懸浮液中，所得混合物在55℃下攪拌8小時，然后過濾、濃縮混合物，殘留油用快速色譜法(SiO2，己烷中含5％乙酸乙酯)提純，得到澄清油狀標(biāo)題化合物。2-[5-(二乙氧基氧膦基)甲基]呋喃甲酸乙酯(化合物42)在氬氣中，125℃下，將1.84g(1.30ml，14.8mmol)亞磷酸三乙酯和0.84g(3.6mmol)2-(5-溴甲基)呋喃甲酸乙酯的溶液加熱30小時。然后冷卻溶液，并用Kuegelrohr蒸餾法(165-180℃，1mmHg)提純之，得到一種澄清的油狀標(biāo)題化合物。[5-溴甲基]煙酸乙酯把10.9mg過氧化苯甲酰和一勺尖(a tipfull of)N-溴代琥珀酰亞胺加到于10mL四氯化碳中的3-[5-甲基]煙酸乙酯溶液中。該混合物加熱到60℃，將剩余的1.19g(總計6.7mmol)N-溴代琥珀酰亞胺溶于20mL四氯化碳中，再加到加熱的混合物中。所得混合物在60℃下攪拌3小時，再于室溫下攪拌12小時。然后再另加過氧化苯甲酰(9mg)，接著再加熱4小時。此后，將混合物冷卻、過濾、濃縮，殘留油用快速色譜法(SiO2，己烷中含10％乙酸乙酯)提純，得到粉色固體標(biāo)題化合物。3-[5-(二乙氧基氧膦基)甲基]煙酸乙酯(化合物43)
將0.99g(0.70ml，7.98mmol)亞磷酸三乙酯與0.21g(8.6mmol)3-[5-溴甲基]煙酸乙酯的溶液在氬氣中130℃下加熱24小時，再于室溫下加熱48小時。然后把溶液冷卻，用Kuegelrohr蒸餾法(155-165℃，1mmHg)提純，得到黃色油狀標(biāo)題化合物。甲基[3，5，5，8，8-五甲基(5，6，7，8-四氫萘)-2-基]酮(化合物50)將于二氯甲烷中的3.95g(3.58mL，50.3mmol)乙酰氯和10.21g(41.9mmol)3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫萘的溶液在氬氣中0℃下加入到于二氯甲烷中的6.71g(50.3mmol)氯化鋁懸浮溶液中。所得混合物在3小時內(nèi)邊攪拌邊使之升溫至室溫。然后，此混合物再冷卻到0℃，滴加1N HCl。將此混合物溶于水中，用二氯甲烷萃取三次。有機(jī)層用1N HCl、水和鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)。真空脫除溶劑，所得殘留物用快速色譜法提純，得到象牙色固體標(biāo)題化合物。
PMR(CDCl3)δ1.28(6H，s)，1.30(6H，s)，1.69(4H，s)，2.49(3H，s)，2.57(3H，s)，7.15(1H，s)，7.67(1H，s).4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氫-3，5，5，8，8-五甲基萘-2-基)丙烯-1-基]苯甲酸乙酯(化合物10)在氬氣中，0℃下，把含于25ml四氫呋喃中5.0g(21.5mmol)甲基[3，5，5，8，8-五甲基(5，6，7，8-四氫-萘)-2-基]酮(化合物50)和3.39g(11.3mmol)[4-(二乙氧基氧膦基)甲基]苯甲酸乙酯(化合物40)的溶液通過套管加入到于25ml四氫呋喃中的0.52g(21.5mmol)氫化鈉懸浮液中。使所得懸浮液升溫到室溫，并攪拌16小時。將所得淤渣溶于水和1N HCl中，并用乙醚萃取。乙醚層用水和鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)。真空脫除溶劑，殘留物用快速色譜法(SiO2，己烷中含1％乙酸乙酯)提純，得到異構(gòu)體混合物，再用HPLC(已烷中含0.5％乙酸乙酯)分離得到白色固體標(biāo)題化合物。
PMR(CDCl3)δ1.30(12H，s)，1.38(3H，t，J＝7.0Hz)，1.69(4H，s)，2.21(3H，s)，2.30(3H，s)，4.39(2H，q，J＝7.1Hz)，6.42(1H，g)，7.12(2H，overl.s)，7.43(2H，d，J＝8.3Hz)，8.05(2H，d，J＝8.3Hz).4-(E)-2-(5，6，7，8-四氫-3，5，5，8，8-五甲基萘-2-基)丙烯-1-基]苯甲酸(化合物11)把氫氧化鉀的乙醇溶液加到95mg(0.25mmol)4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氫-3，5，5，8，8-五甲基萘)-2-基]丙烯-1-基]苯甲酸乙酯(化合物10)中，所得混合物在室溫下攪拌。真空脫除溶劑，將所得固體溶于水中，用1N HCl酸化，爾后用乙醚萃取三次。乙醚萃取液用水和鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)。真空脫除溶劑，得到橙色固體標(biāo)題化合物。
PMR(d6-DMSO)δ1.23(12H，s)，1.62(4H，s)，2.15(3H，s)，2.23(3H，s)，6.37(1H，s)，7.08(1H，s)，7.13(1H，s)，7.51(2H，d，J＝8.3Hz)，7.94(2H，d，J＝8.3Hz).2-[(E)-2-(5，6，7，8-四氫-3，5，5，8，8-五甲基-2-萘基-2-基)丙烯-1-基]-4-溴噻吩將0.41g(0.61mL，0.98mmol，1.6M于己烷中)正丁基鋰滴加到處于氬氣中-78℃下的含于11mL四氫呋喃中的0.58g(0.98mmol)1-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)乙烷-1-基三苯鏻溴化物(化合物51)的溶液中。使此懸浮液升溫到室溫，然后滴加于2mL四氫呋喃中的0.28g(1.47mmol)4-溴-2-噻吩羧基醛的溶液，所得混合物在室溫下攪拌20小時。真空脫除溶劑，其殘留固體溶于水中，用1N HCl酸化，再用乙醚萃取三次。乙醚萃取液用水和鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)。再于真空中除去溶劑，所得殘留物用快速色譜法(SiO2，己烷中含0.5％乙酸乙酯)提純，得到白色固體標(biāo)題化合物。
PMR(CDCl3)δ1.27(6H，s)，1.29(6H，s)，1.68(4H，s)，2.26(6H，m)，6.45(1H，s)，6.75(1H，s)，6.95(1H，s)，7.07(1H，s)，7.11(1H，s)，7.17(1H，s).2-[(E)-2-(5，6，7，8-四氫-3，5，5，8，8-五甲基萘-2-基)丙烯-1-基]噻吩-4-羧酸(化合物19)在氬氣中，-100℃下，向于15mL四氫呋喃中的500mg(1.24mmol)2[-2-(E)-(5，6，7，8-四氫-3，5，5，8，8-五甲基萘-2-基)丙烯-1-基]-4-溴噻吩的溶液中邊攪拌邊加入0.527g(0.775ml，1.24mmol，1.6M在己烷中)正丁基鋰。反應(yīng)物攪拌2分鐘，然后用二氧化碳吹掃20分鐘。然后使此反應(yīng)混合物升溫至室溫，酸化，用乙醚萃取。
乙醚萃取液用水和鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)。在真空中除去溶劑，將所得殘留物溶于2N氫氧化鈉水溶液中，再用乙醚洗滌。所得含水層用1N HCl酸化，再用乙醚萃取。此乙醚層用水和鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)。在真空中除去溶液，所得產(chǎn)物用快速色譜法(己烷中含10％乙酸乙酯)提純，得到白色固體標(biāo)題化合物。
PMR(d6-DMSO)δ1.23(12H，s)，1.62(4H，s)，2.21(3H，s)，2.23(3H，s)，6.56(1H，s)，7.07(1H，s)，7.13(1H，s)，7.45(2H，s)，8.24(2H，s).(±)-1-(5，6，7，8-四氫-3，5，5，8，8-五甲基萘-2-基)-乙醇向0℃的含于甲醇中的4.17g(17.1mmol)甲基[3，5，5，8，8-五甲基(5，6，7，8-四氫萘基-2-基]酮的溶液中分次加入0.77g(20.4mmol)硼氫化鈉，所得懸浮液在0℃下攪拌4小時。真空脫除溶劑，將所得固體溶于水中，用1N HCl酸化，然后用乙醚萃取三次。乙醚萃取液用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)。再次真空脫除溶劑，所得殘留物用快速色譜法(SiO2，己烷中含10％乙酸乙酯)提純，得到一種單一異構(gòu)體白色固體標(biāo)題化合物。
PMR(CDCl3)δ1.28(12H，m)，1.47(3H，d，J＝6.5H2)，1.67(4H，g)，2.49(3H，s)，5.08(1H，m)，7.10(1H，s)，7.45(1H，s).[(5，6，7，8-四氫-3，5，5，8，8-五甲基萘-2-基)乙烷-1-基]溴化三苯鏻(化合物51)在氬氣中0℃下，把42.4g(14.9mL，157mmol)溴化鉀加到于乙醚和己烷中的3.87g(15.7mmol)(±)-1-(5，6，7，8-四氫-3，5，5，8，8-五甲基萘-2-基)乙醇的溶液中，所得混合物攪拌2小時。然后在30分鐘內(nèi)滴加水，分離開各層相。用乙醚萃取含水層三次，乙醚層用水和鹽水洗滌然后干燥(MgSO4)。真空脫除溶劑，其殘留物溶于苯中，再加入三苯膦，將此混合物在室溫下攪拌24小時。爾后，真空濃縮混合物，所得固體從乙腈和乙酸乙酯及己烷中重結(jié)晶，得到白色固體標(biāo)題化合物。
PMR(CDCl3)δ0.61(3H，s)，0.89(3H，s)，1.27(6H，s)，1.62(4H，m)，1.85(6H，d)，2.04(3H，dd)，5.19(2H，m)，6.62(1H，d)，7.02(1H，s)，7.43(6H，m)，7.68(6H，m)，7.87(3H，m).2-[(E)-(2)-((5，6，7，8-四氫-3，5，5，8，8-五甲基萘-2-基)丙烯-1-基]-5-溴噻吩在氬氣中，-78℃下，向于60mL四氫呋喃中的3.00g(5.26mmol)[(5，6，7，8-四氫-3，5，5，8，8-五甲基萘-2-基)乙烷-1-基]溴化三苯鏻的溶液中滴加2.24g(3.29mL，5.26mmol，1.6M在己烷中)正丁基鋰。使此懸浮液升溫至室溫，再向其中滴加于10mL四氫呋喃中的1.01g(0.63mL，5.26mmol)5-溴-2-噻吩羧基醛的溶液，此混合物在室溫下攪拌20小時，然后回流1小時?；旌衔镉?N HCl酸化，再用乙醚萃取三次。乙醚萃取物用水和鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)。真空脫除溶劑，其殘留物用快速色譜法(SiO2，己烷中含2％乙酸乙酯)提純，得到白色固體標(biāo)題化合物。
PMR(CDCl3)δ1.28(12H，s)，1.67(4H，s)，2.24(6H，2×s)，6.45(1H，s)，6.75(1H，d，J＝3.9Hz)，6.99(1H，d，J＝3.8Hz)，7.07(1H，s)，7.09(1H，s).5-[(E)-2-(5，6，7，8-四氫-3，5，5，8，8-五甲基萘-2-基)丙烯-1-基]-2-噻吩羧酸(化合物21)在氬氣中，-78℃下，向含于乙醚中的0.230g(0.57mmol)2-[(E)-2-((5，6，7，8-四氫-3，5，5，8，8-五甲基萘-2-基)丙烯-1-基]-5-溴噻吩溶液中滴加0.67mL(1.14mmol，1.7M在己烷中)叔丁基鋰。所得混合物攪拌1.5小時，用二氧化碳吹掃，然后在16小時內(nèi)使其升溫至室溫。該混合物用1N HCl酸化，再用乙醚萃取。然后，乙醚層用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)。真空脫除溶劑得到蘭色固體，此固體再用含于己烷中的乙醚重結(jié)晶，由此得到淺蘭色固體標(biāo)題化合物。
PMR(d6-DMSO)δ1.21(12H，s)，1.60(4H，s)，2.19(3H，s)，2.24(3H，s)，6.45(1H，s)，6.61(1H，s)，6.99(1H，d，J＝3.8Hz)，7.06(1H，s)，7.12(1H，s)，7.18(1H，d，J＝3.8Hz)，7.67(1H，d，J＝3.8Hz).5-[(E)-2-(5，6，7，8-四氫-3，5，5，8，8-五甲基萘-2-基)丙烯-1-基]-2-噻吩羧酸乙酯(化合物20)把于EtOH中的0.161g(0.437mmol)5-[(E)-2-(5，6，7，8-四氫-3，5，5，8，8-五甲基萘-2-基)丙烯-1-基]-2-噻吩羧酸(化合物21，0.03g，0.655mmol)，0.099g(0.48mmol)1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺和于10mL二氯甲烷中的5.3mg(0.044mmol)4-二甲氨吡啶的懸浮液在室溫下攪拌16小時。過濾此反應(yīng)混合物，濾液用用水和鹽水洗滌。把有機(jī)層合并且干燥(MgSO4)，真空脫除溶劑，殘留物用快速色譜法提純(SiO2，己烷中含5％乙酸乙酯)，得到澄清油狀標(biāo)題化合物。
PMR(CDCl3)δ1.27(12H，s)，1.39(3H，t，J＝7.2Hz)，1.68(4H，s)，2.27(3H，s)，2.34(3H，s)，4.37(2H，q，J＝7.Hz)，6.57(1H，s)，7.00(1H，d，J＝3.8Hz)，7.09(1H，s)，7.11(1H，s)，7.74(1H，d，J＝3.8Hz).4-[(E)-2-(2，2，4，4，7-五甲基-苯并二氫吡喃-6-基)-丙烯-1-基]-苯甲酸乙酯(化合物24)在氬氣中，室溫下，把于四氫呋喃中的2.6g(8.6mmol)[4-(二乙氧基氧膦基)甲基]苯甲酸乙酯(化合物40)與6.0mL(8.6mmol)雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鉀的混合物攪拌30分鐘。然后加入1.0g(4.3mmol)甲基(2，2，4，4，7-五甲基苯并二氫吡喃-6-基)酮(也稱為2，2，4，4，7-五甲基-6-乙?；讲⒍溥拎?化合物52))在THF中的溶液，所得混合物被攪拌20小時。再向其中加入4.3mL(8.6mmol)2M乙醇鈉，又?jǐn)嚢?小時。之后，加入碳酸氫鈉，再用乙醚萃取該混合物。乙醚層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)。真空脫除溶劑，殘留物用快速色譜法(SiO2，己烷含2％乙酸乙酯)提純，由此所得的異構(gòu)體混合物再用HPLC(己烷中含1％乙酸乙酯)分離開，得到澄清油狀標(biāo)題化合物。
PMR(0.1％在CDCl3中的乙苯溶液)δ1.37(6H，s)，1.38(6H，s)，1.42(3H，t)，1.84(4H，s)，2.21(3H，s)，2.28(3H，s)，4.41(2H，q)，6.41(1H，s)，6.67(1H，s)，7.10(1H，s)，7.45(2H，d，J＝8.2Hz)，8.06(2H，d，J＝8.2Hz).4-[(E)-2-(2，2，4，4，7-五甲基苯并二氫吡喃-6-基)丙烯--1-基]苯甲酸(化合物25)把氫氧化鉀的乙醇溶液加入到4-[(E)-2-(2，2，4，4，7-五甲基苯并二氫吡喃-6-基)丙烯-1-基]苯甲酸乙酯(化合物24)中，此混合物在室溫下攪拌。真空脫除溶劑，將所得固體溶于水中，用1N HCl酸化，再用乙醚萃取三次。乙醚萃取物用水和鹽水洗滌、干燥(MgSO4)。再次真空脫除溶劑，得到淺黃色固體標(biāo)題化合物。
PMR(d6-DMSO)δ1.38(12H，s)，1.87(2H，s)，2.23(3H，s)，2.29(3H，s)，6.44(1H，s)，6.68(1H，s)，7.10(1H，s)，7.50(2H，d，J＝8.3Hz)，8.14(2H，d，J＝8.3Hz).4-[(E)-2-(2-甲基-5-叔丁基苯基)丙烯-1-基]苯甲酸乙酯(化合物26)在氬氣中，0℃下，把于30mL四氫呋喃中的7.08g(37mmol)2-甲基-5-叔丁基乙酰苯(化合物53)(由化學(xué)文獻(xiàn)獲得)和10.42g(37mmol)[4-(二乙氧基氧膦基)甲基]苯甲酸乙酯(化合物40)的溶液通過套管加入到于30mL四氫呋喃中的1.5g(37mmol)氫化鈉懸浮液中。使所得懸浮液升溫到室溫，并攪拌72小時。把所得淤渣溶于水和1N HCl中，用乙醚萃取。乙醚層用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)。真空脫除溶劑，殘留物用快速色譜法(SiO2，己烷中含1％乙酸乙酯)提純，將由此所得異構(gòu)體混合物用HPLC法(己烷中含0.5％乙酸乙酯)分離開，得到白色固體標(biāo)題化合物。
PMR(CDCl3)δ1.34(9H，s)，1.41(3H，t，)1.69(4H，s)，2.20(3H，s)，2.36(3H，s)，4.38(2H，q)，6.41(1H，s)，7.04(1H，m)，7.12(1H，m)，7.22(1H，m)，7.42(2H，d，J＝8.3Hz)，8.03(2H，d，J＝8.3Hz).4-[(E)-2-(2-甲基-5-叔丁基苯基)丙烯-1-基]苯甲酸(化合物27)把氫氧化鉀的乙醇溶液加入到41mg(0.12mmol)4-[(E)-2-(2-甲基-5-叔丁基苯基)丙烯-1-基]苯甲酸乙酯(化合物26)中，將所得混合物在室溫下攪拌。真空脫除溶劑，把所得固體溶于水中，用1N HCl酸化，然后用乙醚萃取。乙醚萃取物用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)。再次真空脫除溶劑，得到黃色固體標(biāo)題化合物。
PMR(d6-DMSO)δ1.24(12H，s)，2.13(3H，s)，2.28(3H，s)，6.37(1H，s)，7.09(1H，d，J＝8.0Hz)，7.2(2H，m)，7.49(2H，d，J＝8.3Hz)，7.95(2H，d，J＝8.3Hz).甲基[3-氯-5，5，8，8-四甲基(5，6，7，8-四氫萘)-2-基1酮(化合物5 4)在氬氣中，0℃下，向于24mL二氯甲烷中的13.6g(102mmol)氯化鋁懸浮液中加入于56mL二氯甲烷中的7.98g(7.23mL，102mmol)乙酰氯和18.88g(84.8mmol)3-氯-5，6，7，8-四氫-3，5，5，8，8-五甲基萘的溶液。在3小時內(nèi)，在攪拌條件下使上述混合物升溫至室溫。然后再冷卻至0℃，并向該混合物中滴加1N HCl。將此混合物溶于水中，用二氯甲烷萃取三次。有機(jī)層用1N HCl，水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)。真空脫除溶劑，將所得殘留物蒸餾(116℃，3mmHg)提純，得到原材料與產(chǎn)物的混合物。
PMR(CDCl3)δ1.27(12H，s)，1.19(4H，s)，2.65(3H，s)，7.31(1H，s)，7.54(1H，s).(±)-1-(3-氯-5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基萘基-2-基)乙醇在0℃下，把1.0g(26.4mmol)硼氫化鈉分次加進(jìn)于甲醇中的5.01g(18.9mmol)甲基[3-氯-5，5，8，8-四甲基(5，6，7，8-四氫萘)-2-基]酮(化合物54)的溶液中，所得懸浮液在0℃下攪拌2小時。然后，用1N HCl酸化混合物，用乙醚萃取三次。乙醚萃取物用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)。真空脫除溶液，其殘留物用快速色譜法(SiO2，己烷中含5％乙酸乙酯)提純，得到白色固體標(biāo)題化合物。
PMR(CDCl3)δ1.26(12H，m)，1.48(3H，d，J＝6.5Hz)，1.67(4H，s)，1.98(1H，s)，5.21(1H，m)，7.23(1H，s)，7.50(1H，s).[(3-氯-5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基萘-2-基)乙烷-1-基]三苯鏻溴化物(化合物55)在氬氣中，0℃下，向于乙醚和己烷中的3.15g(11.8mmol)(±)-1-(3-氯-5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基萘-2-基)乙醇的溶液中邊攪拌邊滴加31.9g(11.2mL，118mmol)三溴化磷，將此混合物攪拌1.5小時，然后小心加入水，再用若干份乙醚萃取混合物。乙醚萃取物用水，碳酸氫鈉和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)。真空脫除溶劑，將其中殘留油溶于175mL苯中。向此中加入3.09g(11.8mmol)三苯膦，該溶液在室溫下攪拌24小時。采用快速色譜法(SiO2，己烷中含0.5％乙酸乙酯，二氯甲烷中含5％MeOH)提純，得到白色泡沫體標(biāo)題化合物。
PMR(CDCl3)δ0.70(3H，s)，1.02(3H，s)，1.28(12H，d，J＝15Hz)，1.62(4H，m)，2.01(3H，dd，J＝15，9Hz)，5.19(1H，m)，6.79(1H，s)，7.4-7.9(16H，m).4-[(E)-2-(3-氯-5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基萘)-2-基]丙烯-1-基]苯甲酸乙酯(化合物12)在氬氣中，把0.91g(1.54mmol)[(3-氯-5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基萘-2-基)乙烷-1-基]三苯鏻溴化物(化合物55)，0.27g(1.54mmol)新鮮蒸餾的4-乙酯基苯甲醛和5.9g(7.0mL，76.9 mmol)1，2-環(huán)氧丁烷的懸浮液混合起來并且回流96小時。所得深褐色溶液在真空中濃縮，殘留物用柱色譜法(SiO2，己烷中含2％乙酸乙酯)提純，得到異構(gòu)體混合物。采用HPLC法(乙腈中含10％水)分離異構(gòu)體，得到白色固體標(biāo)題化合物。
PMR(CDCl3)δ1.29(12H，s)，1.41(3H，t，J＝7.3Hz)，1.69(4H，s)，2.24(3H，s)，2.23(3H，8)，4.49(2H，q，J＝6.8 Hz)，6.49(1H，s)，7.20(1H，s)，7.30(1H，s)，7.48(2H，d，J＝8.4Hz)，8.05(2H，d，J＝8.4Hz).4[(E)-2-(3-氯-5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基萘-2-基)丙烯-1-基]苯甲酸(化合物13)把氫氧化鉀的乙醇溶液加入到20mg(0.049mmol)4-[(E)-2-(3-氯-5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基萘-2-基)丙烯-1-基]苯甲酸乙酯(化合物12)中，將此混合物在室溫下攪拌24小時。真空脫除溶劑，將所得固體溶于水中，用1N HCl酸化，用乙醚萃取三次。乙醚萃取物用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)。再次真空脫除溶劑，用乙腈重結(jié)晶，得到白色固體標(biāo)題化合物。
PMR(CDCl3)δ1.29(12H，s)，1.70(4H，s)，2.28(3H，d，J＝1.4Hz)，6.51(1H，s)，7.20(1H，s)，7.30(1H，s)，7.51(1H，d，J＝8.4 Hz)，8.12(1H，d，J＝8.4Hz).4-[(E)-2-(2-甲基-4-叔丁基苯基)丙烯-1-基]苯甲酸乙酯(化合物28)將3.17g(10.5mmol)[4-(二乙氧基氧膦基)甲基]苯甲酸乙酯(化合物40)與7.6mL(10.64mmol)雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鉀(于THF中1.4M)之混合物攪拌30分鐘。向其中加入于20ml二甲亞砜中的1.0g(5.3mmol)2-甲基-4-叔丁基乙酰苯(化合物56，按化學(xué)文獻(xiàn)制得)溶液，所得溶液攪拌20小時。再向其中加入碳酸氫鈉，用乙醚萃取此溶液。乙醚萃取物用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)。濃縮所得溶液，其殘留油用柱色譜法(SiO2，己烷中含3％乙酸乙酯)提純，由此得到異構(gòu)體混合物。通過致光異構(gòu)化(1小時，己烷，汞燈)提高反式異構(gòu)體產(chǎn)率(45∶55，E∶Z)。用HPLC法(乙腈中含20％水)分離異構(gòu)體，得到澄清油狀標(biāo)題化合物。4-[(E)-2-(2-甲基-4-叔丁苯基)丙烯-1-基]苯甲酸(化合物29)把氫氧化鈉、2-甲氧乙醇和乙醚的溶液加入到70mg(0.21mmol)4-[(E)-2-(2-甲基-4-叔丁苯基)丙烯-1-基]苯甲酸乙酯(化合物28)中，將所得混合物在室溫下攪拌5小時。真空脫除溶劑，把所得固體溶于水中，用1N HCl酸化，用乙醚萃取，乙醚萃取物用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)。再次真空脫除溶劑，得到黃色固體標(biāo)題化合物。
PMR(d6-Acetone)δ1.30(9H，s)，2.19(3H，d，J＝1.5Hz)，2.33(3H，s)，6.41(1H，s)，7.12(1H，d，J＝8.0Hz)，7.23(2H，m)，7.54(1H，d，J＝8.4Hz)，8.05(1H，d，J＝8.4Hz).3-溴-5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基萘在氬氣中，0℃下，把11.0g(82.2mmol)氯化鋁分次加入到于28.9mL(274mmol)溴苯中的25g(137mmol)1，6-二氯-1，6-二甲基己烷的溶液中，將所得懸浮液在0℃下攪拌5分鐘，再使之升溫到室溫15分鐘。向其中滴加1N HCl。把混合物溶于水中，用乙醚萃取三次。乙醚層用1N HCl、碳酸氫鈉和鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)。蒸餾(110℃，2mmHg)提純得到黃色固體標(biāo)題化合物。
PMR(CDCl3)δ1.25(6H，s)，1.27(6H，s)，1.67(4H，s)，7.16(1H，d，J＝8.5 Hz)，7.23(1H，dd，J＝2.0，8.5Hz)，7.40(1H，d，J＝2.1Hz).甲基[3-溴-5，5，8，8-四甲基(5，6，7，8-四氫萘)-2-基]酮(化合物57)在氬氣中，0℃下，把于二氯甲烷中的3.29mL(密度＝1.104，46.3mmol)乙酰氯和10.3g(38.5mmol)3-溴-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘的溶液加入到于二氯甲烷中的6.16g(46.3mmol)氯化鋁的懸浮液中。將所得混合物攪拌2小時，并于16小時內(nèi)使之升溫至室溫。再將上述混合物冷卻至0℃，滴加1N HCl。然后把此混合物溶于水中，用二氯甲烷萃取三次。有機(jī)層用1N HCl、水和鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)。真空除去溶劑，其殘留物蒸餾提純(116℃，3mmHg)，得到一種原料與產(chǎn)物的混合物。
PMR(CDCl3)δ1.27(12H，s)，1.68(4H，s)，2.64(3H，s)，7.45(1H，s)，7.50(1H，s).4-[(E)-2-(3-溴-5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基萘-2-基)丙烯-1-基]苯甲酸乙酯(化合物14)將5.56g(18.7mmol)[4-(二乙氧基氧膦基)甲基]苯甲酸乙酯(化合物40)和74mL(18.7mmol)雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鉀的混合物攪拌38分鐘。向其中加入于30mL二甲亞砜中的2.0g(6.5mmol)甲基[3-溴-5，5，8，8-四甲基(5，6，7，8-四氫萘)-2-基]酮(化合物57)的溶液，所得溶液攪拌64小時。之后，向溶液中加入碳酸氫鈉，并用二氯甲烷萃取，然后干燥(MgSO4)。真空脫除溶劑，其殘留油用快速色譜法(SiO2，己烷中含3％乙酸乙酯)提純。
PMR(CDCl3)1.27(12H，s)，1.41(3H，t)，1.68(4H，s)，2.24(3H，s)，4.38(2H，q)，6.45(1H，s)，7.18(1H，s)，7.47(3H，m)，8.04(1H，s)，8.08(1H，s).4-[(E)-2-(3-溴-5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基萘-2-基)丙烯-1-基]苯甲酸(化合物15)把氫氧化鈉、2-甲氧乙醇和乙醚的溶液加入到50mg(0.11mmol)4-[(E)-2-(3-溴-5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基萘-2-基)丙烯-1-基]苯甲酸乙酯(化合物14)中，將此混合物在室溫下攪拌17小時。真空脫除溶劑，把所得固體溶于水中，用2N HCl酸化，然后用乙醚萃取。乙醚萃取物用水和鹽水洗滌，并干燥之(MgSO4)。再次真空脫除溶劑，得到白色固體標(biāo)題化合物。
PMR(d6-DMSO)δ1.30(12H，s)，1.69(4H，s)，2.26(3H，d，J＝1.3Hz)，6.48(1H，s)，7.20(1H，s)，7.49(1H，s)，8.14(2H，d，J＝8.3Hz).甲基[3-乙基-5，5，8，8-四甲基(5，6，7，8-四氫萘)-2-基]酮(化合物58)
在氬氣中，在-5℃下，于1小時內(nèi)把于10mL二氯甲烷中的2.32g(2.10mL，29.5mmol)乙酰氯和4.95g(23mmol)3-乙基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘(按US2,897,237獲得，在此結(jié)合參考其說明書)的溶液加入到于20mL二氯甲烷中的4.59g(34.4mmol)氯化鋁的懸浮液中。此混合物在-10-+5℃下攪拌3小時。然后把混合物溶于水中，用二氯甲烷萃取三次。有機(jī)層用鹽水洗滌并干燥(MgSO4)。真空脫除溶劑，其殘留物用快速色譜法(SiO2，己烷中含10％乙酸乙酯)提純，得到白色固體標(biāo)題化合物。
PMR(CDCl3)δ1.20(3H，t，J＝7.5Hz)，1.29(6H，s)，1.30(6H，s)，1.69(4H，s)，2.57(3H，s)，2.84(2H，q，J＝7.3Hz)，7.17(1H，s)，7.59(1H，s).甲基[3-異丙基-5，5，8，8-四甲基(5，6，7，8-四氫萘)-2-基]酮(化合物59)在氬氣中，-5℃下，于1小時內(nèi)把在25mL二氯甲烷中的3.20g(2.90mL，41mmol)乙酰氯和6.58g(29mmol)3-異丙基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘(可按US2,879,237獲得，其說明書在此結(jié)合參考)的溶液加入到于15mL二氯甲烷中的5.80g(43.5mmol)氯化鋁的懸浮液中。將此混合物在-5℃下攪拌2.5小時，然后使之冷卻到0℃，并溶于水中，用己烷萃取三次。有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)。真空脫除溶劑，其殘留物用快速色譜法(SiO2，己烷中含5％乙酸乙酯)提純，得到白色固體標(biāo)題化合物。
PMR(CDCl3)δ1.22(6H，s)，1.24(6H，s)，1.29(6H，s)，1.69(4H，s)，2.49(3H，s)，2.56(3H，s)，3.50(1H，pentet，J＝6.8 Hz)，7.32(1H，s)，7.46(1H，s).5-[(E)-2-(5，6，7，8-四氫-3，5，5，8，8-五甲基萘-2-基)丙烯-1-基]-2-呋喃甲酸乙酯(化合物22)將于10mL二甲亞砜中的氫化鈉混合物在55℃下加熱1小時，然后加入到1.159g(4.00mmol)2-[5-(二乙氧基氧膦基)甲基]呋喃甲酸乙酯(化合物42)中。將所得深紅色溶液在室溫下攪拌45分鐘，然后加入到0.501g(2.05mmol)甲基[3，5，5，8，8-五甲基(5，6，7，8-四氫萘)-2-基]酮(化合物50)的溶液中。把所得溶液在室溫下攪拌48小時，然后加入碳酸氫鈉，再用乙醚萃取溶液，并干燥之(MgSO4)。濃縮此溶液，其殘留油用柱色譜法(SiO2，己烷中含5％乙酸乙酯)提純。最后用HPLC法分離異構(gòu)體。5-[(E)-2-(5，6，7，8-四氫-3，5，5，8，8-五甲基萘-2-基)丙烯-1-基]-3-煙酸乙酯(化合物16)在氬氣中，0℃下，將0.90g(1.0ml，1mmol)雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鈉(于四氫呋喃中1M)邊攪拌邊滴加入0.21g(0.70mmol)35-(二乙氧基氧膦基)甲基]煙酸乙酯(化合物43)中。把所得深紅色溶液在室溫下攪拌1小時，再加入到0.154g(0.63mmol)甲基[3，5，5，8，8-五甲基(5，6，7，8-四氫萘)-2-基]酮(化合物50)的溶液中，此溶液在室溫下攪拌72小時。向其中加入碳酸氫鈉，用乙醚萃取該溶液，并干燥之(MgSO4)。濃縮該溶液，其殘留油用柱色譜法(SiO2，在己烷中5％乙酸乙酯)提純。最后用HPLC法分離異構(gòu)體。
權(quán)利要求
1.一種給予包括人類在內(nèi)的哺乳動物一種藥物組合物的方法，所說的藥物組合物含有一種有效劑量的式(i)或式(ii)化合物 其中的符號定義如下R1為低級烷基、Cl、Br、或I；R2為H、低級烷基、Cl、Br、和I；R3為低級烷基、Cl、Br、I、OR11、SR11、OCOR11、SCOR11、NH2、NHR11、N(R11)2、NHCOR11或NR11-COR11；R5和R6分別為H、低級烷基、Cl、Br、I、含1-6個碳的低級烷氧基或低級硫代烷氧基，或者R5和R6可以不存在；A為(CH2)n，其中的n為0-5，含3-6個碳的低級支鏈烷基，含3-6個碳的環(huán)烷基，含2-6個碳并有1或2個雙鍵的烯基，含2-6個碳并有1或2個三鍵的炔基；B為H、COOH或其藥物中可接受的鹽、COOR6、CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、CH(OR12)2、CHOR13O、-COR7、CR7(OR12)2或CR7OR13O，其中的R7含1-5個碳的烷基、環(huán)烷基或烯基，R6為含1-10個碳的烷基或含5-10個碳的環(huán)烷基，或者R6為苯基或低級烷基苯基，R9和R10分別為H、含1-10個碳的烷基，或5-10個碳的環(huán)烷基，或苯基或低級烷基苯基，R11為含1-10個碳的烷基，苯基或低級烷基苯基，R12為低級烷基，R13為含2-5個碳的二價烷基基團(tuán)；X1為CR5或N，當(dāng)X1為N時，其可位于6元芳環(huán)的任何未取代的位置上；Y為苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻唑基、咪唑基和噁唑基；Z分別為H、或者是一或二個取代基，所說的取代基是低級烷基、低級烷氧基、低級硫代烷氧基、含1個或多個雙鍵的低級烯基、含1或多個雙鍵的低級烯氧基，或含1個或多個雙鍵的低級硫代烯氧基，或Z為-(CR14)4-，或Z為-(CR14)＝(CR14)-C(R14)2-，或Z為-(CR14)3-N-，或Z為-(CR14)＝(CR14)-X2-，或Z為-C(R14)2-C(R14)2-X2-，或Z為-C(R14)2-CR14＝CR14-X2-，或Z為-C(R14)2-C(R14)2-C(R14)2-C(R14)2-，或Z為-C(R14)2-C(R14)2-C(R14)2-X2-，其中R14分別為H、低級烷基、低級烷氧基、低級硫代烷氧基、Cl、Br或I，X2為O、S或NR15，R15為H或低級烷基；式(ii)中5元環(huán)內(nèi)的虛線環(huán)表示該5元環(huán)內(nèi)有兩個雙鍵，X3為O、S、NH或N-低級烷基，X3基團(tuán)可以在5元環(huán)的任何未取代的位置上，所說的化合物基本上無致畸作用，給予所說的組合物以治療和預(yù)防下列一種或多種疾病和癥狀皮膚病，惡性細(xì)胞過度增殖性疾病，由新內(nèi)膜過度增生引起的動脈粥樣硬化和心瓣再狹窄，非惡性細(xì)胞過度增殖性疾病，自身免疫疾病，免疫學(xué)疾病，慢性炎癥，與脂質(zhì)代謝和轉(zhuǎn)移有關(guān)的疾病如脂質(zhì)代謝障礙；干眼??；促進(jìn)傷口愈合；改變和防止太陽對皮膚的損傷作用。
2.按權(quán)利要求1的方法，其中化合物為式(i)定義的化合物。
3.按權(quán)利要求1的方法，其中化合物為式(ii)定義的化合物。
4.按權(quán)利要求2的方法，其中化合物為式(i)中Y為苯基，X1CH，Z為-C(R14)2-C(R14)2-C(R14)2-C(R14)2-的化合物。
5.按權(quán)利要求4的方法，其中Z為-C(CH3)2-C(CH2)2-C(CH2)2-C(CH3)2-。
6.按權(quán)利要求5的方法，其中R1為甲基。
7.按權(quán)利要求6的方法，其中R3選自甲基、乙基、異丙基、氯代和溴代。
8.按權(quán)利要求7的方法，其中A-B為COOR8基團(tuán)。
9.按權(quán)利要求2的方法，其中R8為H或乙基。
10.按權(quán)利要求2的方法，其中Y為噻吩基或呋喃基，X1為CH，Z為-C(R14)2-C(R14)2-C(R14)2-C(R14)2-。
11.按權(quán)利要求10的方法，其中Z為-C(CH3)2-CH2-CH2--C(CH3)2-。
12.按權(quán)利要求11的方法，其中R1為甲基。
13.按權(quán)利要求11的方法，其中R3選自甲基、乙基、異丙基、氯代和溴代。
14.按權(quán)利要求13的方法，其中A-B為COOR8基團(tuán)。
15.按權(quán)利要求14的方法，其中R8為H或乙基。
16.按權(quán)利要求1的方法，其中X1為CH，Z為-C(R14)2-C(R14)2-C(R14)2-X2-，而X2為O或S。
17.一種給予育齡期或懷孕雌性哺乳動物包括人類女性在內(nèi)以一種實質(zhì)上無致畸作用的藥物組合物的方法，所說的組合物含有一種有效劑量的式(i)或式(ii)化合物 其中的符號定義如下R1為低級烷基、Cl、Br、或I；R2為H、低級烷基、Cl、Br、和I；R3為低級烷基、Cl、Br、I、OR11、SR11、OCOR11、SCOR11、NH2、NHR11、N(R11)2、NHCOR11或NR11-COR11；R5和R6分別為H、低級烷基、Cl、Br、I、含1-6個碳的低級烷氧基或低級硫代烷氧基，或者R5和R6可以不存在；A為(CH2)n，其中n等于0-5，含3-6個碳的低級支鏈烷基，含3-6個碳的環(huán)烷基，含2-6個碳且有1或2個雙鍵的烯基，含2-6個碳且有1或2個三鍵的炔基；B為H、COOH或其藥物中可接受的鹽、COOR8、CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、CH(OR12)2、CHOR13O、-COR7、CR7(OR12)2或CR7OR13O，其中R7為含1-5個碳的烷基、環(huán)烷基或烯基，R8為含1-10個碳的烷基或含5-10個碳的環(huán)烷基，或者R8為苯基或低級烷基苯基，R9和R10分別為H、1-10個碳的烷基或5-10個碳的環(huán)烷基，或苯基或低級烷基苯基，R11為含1-10個碳的烷基，苯基或低級烷基苯基，R12為低級烷基，R13為含2-5個碳的二價烷基基團(tuán)；X1為CR5或N，當(dāng)X1為N時，其可位于6元芳環(huán)的任何未取代的位置上；Y為苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻唑基、咪唑基和噁唑基；Z為H、或者一或二個取代基，該取代基為低級烷基、低級烷氧基、低級硫代烷氧基、具有一個或多個雙鍵的低級烯基、具有一個或多個雙鍵的烯氧基，具有一個或多個雙鍵的硫代烯氧基，或Z為-(CR14)4-，或Z為-(CR14)＝(CR14)-C(R14)2-，或Z為-(CR14)3-N-，或Z為-(CR14)＝(CR14)-X2-，或Z為-C(R14)2-C(R14)2-X2-，或Z為-C(R14)2-CR14＝CR14-X2-，或Z為-C(R14)2-C(R14)2-C(R14)2-C(R14)2-，或Z為-C(R14)2-C(R14)2-C(R14)2-X2-，其中R14分別為H、低級烷基、低級烷氧基、低級硫代烷氧基、Cl、Br或I，X2為O、S或NR15，R15為H或低級烷基；式(ii)中5元環(huán)內(nèi)的虛線環(huán)表示在5元環(huán)內(nèi)有兩個雙鍵，X3為O、S、NH或N-低級烷基，X3基團(tuán)可位于5元芳環(huán)的任何未取代的位置上，給予所說的組合物以便治療和預(yù)防下列一種或多種疾病和癥狀皮膚病，惡性細(xì)胞過度增殖疾病，由新內(nèi)膜過度增生引起的動脈粥樣硬化和心瓣再狹窄，非惡性細(xì)胞過度增殖疾病，自身免疫疾病，免疫學(xué)疾病，慢性炎癥，與脂質(zhì)代謝和轉(zhuǎn)移有關(guān)的疾病如脂質(zhì)代謝障礙；干眼?。淮龠M(jìn)傷口愈合；改變和防止太陽對皮膚的損傷作用。
18.按權(quán)利要求17的方法，其中化合物為式(i)定義的化合物。
19.按權(quán)利要求18的方法，其中化合物為Y為苯基，X1為CH，Z為-C(R14)2-C(R14)2-C(R14)2-C(R14)2-的式(i)化合物。
20.按權(quán)利要求17的方法，其中X1為CH，Z為-C(R14)2-C(R14)2-C(R14)2-X2-，而X2為O或S。
21.一種下式的化合物 其中R1為低級烷基、Cl、Br、或I；R2為H、低級烷基、Cl、Br、和I；R3為低級烷基、Cl、Br、I、OR11、SR11、OCOR11、SCOR11、NH2、NHR11、N(R11)2、NHCOR11或NR11-COR11；R5和R6分別為H1低級烷基、Cl、Br、I、含1-6個碳的低級烷氧基或低級硫代烷氧基；A為(CH2)n，其中n等于0-5，含3-6個碳的低級支鏈烷基，含3-6個碳的環(huán)烷基，含2-6個碳且有1或2個雙鍵的烯基，含2-6個碳且有1或2個三鍵的炔基；B為H、COOH或其藥物可接受的鹽、COOR8、CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、CH(OR12)2、CHOR13O、-COR7、CR7(OR12)2或CR7OR13O，其中R7為含1-5個碳的烷基、環(huán)烷基或烯基，R8為含1-10個碳的烷基或含5-10個碳的環(huán)烷基，或者R8為苯基或低級烷基苯基，R9和R10分別為H、1-10個碳的烷基、5-10個碳的環(huán)烷基，或苯基或低級烷基苯基，R11為含1-10個碳的烷基、苯基或低級烷基苯基，R12為低級烷基，R13為含2-5個碳的二價烷基基團(tuán)；R20分別為H或低級烷基，Y1為噻吩基、呋喃基或吡啶基。
22.按權(quán)利要求21的化合物，其中R20為甲基。
23.按權(quán)利要求21的化合物，其中R2、R5和R6為H。
24.按權(quán)利要求21的化合物，其中R1為甲基。
25.按權(quán)利要求21的化合物，其中R3為甲基、Cl或Br。
26.按權(quán)利要求21的化合物，其中相聯(lián)的A-B為COOR6基團(tuán)。
27.按權(quán)利要求26的化合物，其中Y1為噻吩基，R1、R3和R20為甲基，R2、R5和R6為H，R8為H或乙基。
28.按權(quán)利要求26的化合物，其中Y1為呋喃基，R1、R3和R20為甲基，R2、R5和R6為H，R8為H或乙基。
29.按權(quán)利要求26的化合物，其中Y1為吡啶基，R1、R3和R20為甲基，R2、R5和R6為H，R8為H或乙基。
30.一種下式的化合物 其中R1為低級烷基、Cl、Br、或I；R2為H、低級烷基、Cl、Br、或I；R3為低級烷基、Cl、Br、I、OR11、SR11、OCOR11、SCOR11、NH2、NHR11、N(R11)2、NHCOR11或NR11-COR11；R5和R6分別為H、低級烷基、Cl、Br、I、含1-6個碳的低級烷氧基或低級硫代烷氧基；A為(CH2)n，其中n等于0-5，含3-6個碳的低級支鏈烷基，含3-6個碳的環(huán)烷氧基，含2-6個碳且有1或2個雙鍵的烯基，含2-6個碳且有1或2個三鍵的炔基；B為H、COOH或其藥物中可接受的鹽、COOR8、CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、CH(OR12)2、CHOR13O、-COR7、CR7(OR12)2或CR7OR13O，其中R7為含1-5個碳的烷基、環(huán)烷基或烯基，R6為含1-10個碳的烷基，或5-10個碳的環(huán)烷基，或R8為苯基或低級烷基苯基，R9和R10分別為H、1-10個碳的烷基、或5-10個碳的環(huán)烷基，或苯基或低級烷基苯基，R11為含1-10個碳的烷基、苯基或低級烷基苯基，R12為低級烷基，R13為含2-5個碳的二價烷基基團(tuán)；R20分別為H或低級烷基，Y2為苯基、呋喃基或吡啶基，X4為S、O或N-低級烷基。
31.按權(quán)利要求30的化合物，其中R20為甲基。
32.按權(quán)利要求30的化合物，其中R2、R5和R6為H。
33.按權(quán)利要求30的化合物，其中R1為甲基。
34.按權(quán)利要求30的化合物，其中R3為甲基、Cl或Br。
35.按權(quán)利要求30的化合物，其中相連的A-B為COOR8基團(tuán)，X4為O或S。
36.按權(quán)利要求35的化合物，其中X4為O，Y2為噻吩基，R1、R3和R20為甲基，R2、R5和R6為H，R8為H或乙基。
37.按權(quán)利要求35的化合物，其中X4為O，Y2為呋喃基，R1、R3和R20為甲基，R2、R5和R6為H，R8為H或乙基。
38.按權(quán)利要求35的化合物，其中X4為O，Y2為吡啶基，R1、R3和R20為甲基，R2、R5和R6為H，R8為H或乙基。
39.按權(quán)利要求35的化合物，其中X4為O，Y2為苯基，R1、R3和R20為甲基，R2、R5和R6為H，R8為H或乙基。
40.一種下式的化合物 其中R1為低級烷基、Cl、Br、或I；R2為H、低級烷基、Cl、Br、和I；R3為低級烷基、Cl、Br、I、OR11、SR11、OCOR11、SCOR11、NH2、NHR11、N(R11)2、NHCOR11或NR11-COR11；A為(CH2)n，n等于0-5，含3-6個碳的低級支鏈烷基，含3-6個碳的環(huán)烷基，含2-6個碳且有1或2個雙鍵的烯基，含2-6個碳且有1或2個三鍵的炔基；B為H、COOH或其藥物中可接受的鹽、COOR6、CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、CH(OR12)2、CHOR13O、-COR7、CR7(OR12)2或CR7OR13O，其中R7為含1-5個碳的烷基、環(huán)烷基或烯基，R6為含1-10個碳的烷基，或5-10個碳的環(huán)烷基，或R6為苯基或低級烷基苯基，R9和R10分別為H、1-10個碳的烷基、或5-10個碳的環(huán)烷基，或苯基或低級烷基苯基，R11為含1-10個碳的烷基、苯基或低級烷基苯基，R12為低級烷基，R13為含2-5個碳的二價烷基基團(tuán)；Y2為苯基、噻吩基、呋喃基或吡啶基；R21和R22為H或低級烷基，且二者不能同時為H。
41.按權(quán)利要求40的化合物，其中R21為叔丁基，R22為H。
42.按權(quán)利要求40的化合物，其中R1為甲基。
43.按權(quán)利要求40的化合物，其中R3為甲基、Cl或Br。
44.按權(quán)利要求40的化合物，其中相連的A-B為COOR8基團(tuán)。
45.按權(quán)利要求44的化合物，其中Y2為噻吩基，R1和R3為甲基，R21為叔丁基，R2和R22為H，R8為H或乙基，相對于R3基團(tuán)而言，R21基團(tuán)處于1，3位或1，4位。
46.按權(quán)利要求44的化合物，其中Y2為呋喃基，R1和R3為甲基、R21為叔丁基，R2和R22為H，R8為H或乙基，相對于R3基團(tuán)而言，R22基團(tuán)處于1，3位或1，4位。
47.按權(quán)利要求44的化合物，其中Y2為吡啶基，R1和R3為甲基，R22為叔丁基，R2和R22為H，R8為H或乙基，并且相對于R3基團(tuán)而言，R21基團(tuán)處于1，3位或1，4位。
48.按權(quán)利要求44的化合物，其中Y2為苯基，R2和R3為甲基，R22為叔丁基，R2和R22為H，R8為H或乙基，并且相對于R3基團(tuán)而言，R21基團(tuán)處于1，3位或1，4位。
49.一種給予包括人類在內(nèi)的哺乳動物以一種藥物組合物的方法，所說的組合物含有一種有效劑量的下式化合物 其中部分示出的環(huán)代表選自下組的一個芳環(huán)；5元碳環(huán)、5元雜芳環(huán)、6元碳環(huán)和6元雜芳環(huán)，其中每一個環(huán)可以與也可以不與另一個環(huán)縮合；R1為低級烷基、Cl、Br、或IR2為H、低級烷基、Cl、Br、和IR3為低級烷基、Cl、Br、I、或為低級烷氧基、低級硫代烷氧基、COO-低級烷基、COS-低級烷基、NH-低級烷基或N-(低級烷基)2基團(tuán)，所說的化合物具有視網(wǎng)膜樣生物活性，并且實質(zhì)上無致畸作用，給予所說的組合物以治療和預(yù)防下列一種或多種疾病和癥狀皮膚病，惡性細(xì)胞過度增殖性疾病，由新內(nèi)膜過度增生引起的動脈粥樣硬化和心瓣再狹窄，非惡性細(xì)胞過度增殖性疾病，自身免疫疾病，免疫學(xué)疾病，慢性炎癥，與脂質(zhì)代謝和轉(zhuǎn)移有關(guān)的疾病如脂質(zhì)代謝障礙，干眼病；促進(jìn)傷口愈合；改變和防止太陽對皮膚的損傷作用。
50.按權(quán)利要求49的方法，其中的化合物具有如下生物學(xué)特性，即在用ICR小鼠做測試致畸性的給藥試驗中，在健康ICR鼠懷孕的第11天，按一次劑量至少為1mg化合物/Kg受試動物體重的量給予所說的鼠以該化合物時，該化合物不會引起胎兒吸除(resorption)，不會給受試動物的胚胎造成可檢測出的致畸效應(yīng)。
51.按權(quán)利要求50的方法，其中化合物具有如下的生物學(xué)特性，即在無毛雌性小鼠上多處局部涂抹給藥兩周急性皮膚毒性試驗中，其中，在兩周試驗內(nèi)的第1、2、3、4、5、8、9、10和11天在無毛鼠背的皮膚上局部涂抹給予日劑量的化合物，按日觀察該化合物的局部給藥效果，把皮膚鱗片和鱗屑劃為0-+5級，皮膚擦傷亦劃為0-+5級，0分別表示無鱗片、鱗屑或擦傷，+5分別表示出現(xiàn)嚴(yán)重鱗片、鱗屑或擦傷，該化合物的日劑量為100nmol時不會造成受試動物死亡，鱗屑-鱗片嚴(yán)重程度不超過+2，或小于之，擦傷程度不超過+1，或小于之。
52.一種給予育齡或懷孕雌性哺乳動物包括人類女性在內(nèi)以一種基本上無致畸作用的藥物組合物的方法，所說的組合物包含一種有效劑量的下式化合物 其中部分示出的環(huán)代表一選自下組的芳環(huán)5元碳環(huán)，5元雜芳環(huán)，6元碳環(huán)，6元雜芳環(huán)，每一環(huán)可以與也可以不與另一環(huán)縮合；R1為低級烷基、Cl、Br、或IR2為H、低級烷基、Cl、Br、或IR3為低級烷基、Cl、Br、I、或低級烷氧基、低級硫代烷氧基、COO-低級烷基、COS-低級烷基、NH-低級烷基或N-(低級烷基)2基團(tuán)；所說的組合物具有視網(wǎng)膜樣生物活性，給予該組合物能治療和預(yù)防下列一種或多種疾病和癥狀皮膚病、惡性細(xì)胞過度增殖性疾病、由新內(nèi)膜過度增生引起的動脈粥樣硬化和心瓣再狹窄，非惡性細(xì)胞過度增殖性疾病、自身免疫疾病、免疫學(xué)疾病、慢性炎癥、與脂質(zhì)代謝和轉(zhuǎn)移有關(guān)的疾病如脂質(zhì)代謝障礙，干眼病；促進(jìn)傷口愈合；改變和防止太陽對皮膚的損傷作用。
53.按權(quán)利要求52的方法，其中化合物具有如下生物學(xué)特性，即在用ICR小鼠做測試致畸性的給藥試驗中，當(dāng)在健康ICR鼠懷孕的第11天，按至少為1mg化合物/Kg受試動物體重的一次劑量給予所說的鼠以該化合物時，該化合物不會引起胎兒吸除(resorption)，不會給受試動物的胚胎造成可檢測出的致畸效應(yīng)。
54.按權(quán)利要求53的方法，其中化合物具有如下的生物學(xué)活性，即在無毛雌性小鼠上多處局部涂敷給藥兩周急性皮膚毒性試驗中，其中，在兩周試驗內(nèi)的第1、2、3、4、5、8、9、10和11天在無毛鼠背的皮膚上局部涂敷給予日劑量的化合物，按日觀察該化合物的局部給藥效果，把皮膚鱗片和鱗屑劃為0-+5級，皮膚擦傷亦劃為0-+5級，0分別表示無鱗片、鱗屑或擦傷，+5分別表示出現(xiàn)嚴(yán)重鱗片、鱗屑或擦傷，該化合物的日劑量為100nmol時不會造成受試動物死亡，鱗屑-鱗片嚴(yán)重程度不超過+2，或小于之，擦傷程度不超過+1，或小于之。
55.一種給予包括人類在內(nèi)的哺乳動物以一種藥物組合物的方法，所說的組合物包含一種有效劑量的式(i)或式(ii)化合物 其中的符號定義如下R1為低級烷基、Cl、Br或I；R2為H、低級烷基、Cl、Br或IR3為低級烷基、Cl、Br、I、OR11、SR11、OCOR11、SCOR11、NH2、NHR11、N(R11)2、NHCOR11或NR11-COR11；R5和R6分別為H、低級烷基、Cl、Br、I、含1-6個碳的低級烷氧基或低級硫代烷氧基，或者R5和R6可以不存在；A為(CH2)n，其中n等于0-5，含3-6個碳的支鏈烷基，含3-6個碳的環(huán)烷基，含2-6個碳且有1或2個雙鍵的烯基，含2-6個碳且有1或2個三鍵的炔基；B為H、COOH或其藥物中可接受的鹽、COOR8、CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、CH(OR12)2、CHOR13O、-COR7、CR7(OR12)2或CR7OR13O，其中R7為含1-5個碳的烷基、環(huán)烷基或烯基，R8為含1-10個碳的烷基，或5-10個碳的環(huán)烷基，或R8為苯基或低級烷基苯基，R9和R10分別為H、1-10個碳的烷基，5-10個碳的環(huán)烷基，或苯基或低級烷基苯基，R11為含1-10個碳的烷基，苯基或低級烷基苯基，R12為低級烷基，R13為含2-5個碳的二價烷基基團(tuán)；X1為CR5或N，當(dāng)X1為N時，其可位于6元芳環(huán)的任何未取代的位置上；Y為苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻唑基、咪唑基和噁唑基；Z分別為H、或者為一或二個取代基，所說的取代基是低級烷基、低級烷氧基、低級硫代烷氧基，含1個或多個雙鍵的低級烯基、含1個或多個雙鍵的烯氧基，或含1個或多個雙鍵的硫代烯氧基，或Z為-(CR14)4-，或Z為-(CR14)＝(CR14)-C(R14)2-，或Z為-(CR14)3-N-，或Z為-(CR14)＝(CR14)-X2-，或Z為-C(R14)2-C(R14)2-X2-，或Z為-C(R14)2-CR14＝CR14-X2-，或Z為-C(R14)2-C(R14)2-C(R14)2-C(R14)2-，或Z為-C(R14)2-C(R14)2-C(R14)2-X2-，其中R14分別為H、低級烷基、低級烷氧基、低級硫代烷氧基、Cl、Br或I，X2為O、S或NR15，R15為H或低級烷基；式(ii)中5元環(huán)內(nèi)的虛線環(huán)表示在5元環(huán)內(nèi)存在有兩個雙鍵，X3為O、S、NH或N-低級烷基，X3基團(tuán)可位于5元芳環(huán)的任何未取代的位置上，所說的組合物給藥時能治療和預(yù)防下列一種或多種疾病和癥狀皮膚病，惡性細(xì)胞過度增殖性疾病，由新內(nèi)膜過度增生引起的動脈粥樣硬化和心瓣再狹窄，非惡性細(xì)胞過度增殖性疾病，自身免疫疾病，免疫學(xué)疾病，慢性炎癥，與脂質(zhì)代謝和轉(zhuǎn)移有關(guān)的疾病如脂質(zhì)代謝障礙；干眼?。淮龠M(jìn)傷口愈合；改變和防止太陽對皮膚的損傷作用。所說的化合物具有視網(wǎng)膜樣生物活性，并還具有下述生物特性基本上無致畸性，即在用ICR小鼠做測試致畸性的給藥試驗中，當(dāng)在健康ICR鼠懷孕的第11天，按至少為1mg化合物/Kg受試動物體重的一次劑量給予所說的鼠以該化合物時，該化合物不會引起胎兒吸除，不會使受試動物的胚胎造成可檢測出的致畸效應(yīng)；基本無皮膚毒性，即在無毛雌性小鼠上多處局部涂敷給藥兩周急性皮膚毒性試驗中，其中，在兩周試驗內(nèi)的第1、2、3、4、5、8、9、10和11天在無毛鼠背的皮膚上局部涂敷給予日劑量的化合物，按日觀察該化合物的局部給藥效果，把皮膚鱗片和鱗屑劃為0-+5級，皮膚擦傷亦劃為0-+5級，0分別表示無鱗片、鱗屑或擦傷，+5分別表示出現(xiàn)嚴(yán)重鱗片、鱗屑或擦傷，該化合物的日劑量為100nmol時不會造成受試動物死亡，鱗屑-鱗片嚴(yán)重程度不超過+2，或小于之，擦傷程度不超過+1，或小于之。
56.按權(quán)利要求55的方法，其中在測定致畸性的給藥試驗中，一次劑量至少為10mg化合物/Kg體重受試動物，該化合物不會引起胎兒吸除，不會使受試動物的胚胎造成可檢測出的致畸效應(yīng)。
57.按權(quán)利要求56的方法，其中化合物為式(i)定義的化合物。
58.按權(quán)利要求55的方法，其中化合物為式(i)定義的化合物。
59.一種給予育齡或懷孕雌性哺乳動物包括人類女性在內(nèi)以一種藥物組合物的方法，所說的組合物包含一種有效劑量的式(i)或式(ii)化合物 其中的符號定義如下R1為低級烷基、Cl、Br或I；R2為H、低級烷基、Cl、Br或I；R3為低級烷基、Cl、Br、I、OR11、SR11、OCOR11、SCOR11、NH2、NHR11、N(R11)2、NHCOR11或NR11-COR11；R5和R6分別為H、低級烷基、Cl、Br、I、含1-6個碳的低級烷氧基或低級硫代烷氧基，或R5和R6可以不存在；A為(CH2)n，其中n等于0-5，含3-6個碳的低級支鏈烷基，含3-6個碳的環(huán)烷基，含2-6個碳且有1或2個雙鍵的烯基，含2-6個碳且有1或2個三鍵的炔基；B為H、COOH或其藥物中可接受的鹽、COOR8、CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、CH(OR12)2、CHOR13O、-COR7、CR7(OR12)2或CR7OR13O，其中R7為含1-5個碳的烷基、環(huán)烷基或烯基，R8為含1-10個碳的烷基，或含5-10個碳的環(huán)烷基，或R8為苯基或低級烷基苯基，R9和R10分別為H、1-10個碳的烷基，或5-10個碳的環(huán)烷基，或苯基或低級烷基苯基，R11為1-10個碳的烷基、苯基或低級烷基苯基，R12為低級烷基，R13為含2-5個碳的二價烷基基團(tuán)；X1為CR5或N，當(dāng)X1為N時，其可位于6元芳環(huán)的任何未取代的位置上；Y為苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻唑基、咪唑基和噁唑基；Z分別為H、或者為一或二個取代基，該取代基為低級烷基，低級烷氧基，低級硫代烷氧基，具有1個或多個雙鍵的低級烯基、具有1個或多個雙鍵的低級烯氧基，或具有1個或多個雙鍵的低級硫代烯氧基，或Z為-(CR14)4-，或Z為-(CR14)＝(CR14)-C(R14)2-，或Z為-(CR14)3-N-，或Z為-(CR14)＝(CR14)-X2-，或Z為-C(R14)2-C(R14)2-X2-，或Z為-C(R14)2-CR14＝CR14-X2-，或Z為-C(R14)2-C(R14)2-C(R14)2-C(R14)2-，或Z為-C(R14)2-C(R14)2-C(R14)2-X2-，其中R14分別為H、低級烷基、低級烷氧基、低級硫代烷氧基、Cl、Br或I，X2為O、S或NR15，R15為H或低級烷基；式(ii)的5元環(huán)內(nèi)的虛線環(huán)表示該5元環(huán)內(nèi)存在兩個雙鍵，X3為O、S、NH或N-低級烷基，X3基可位于5元芳環(huán)的任何未取代的位置上，以所說的組合物給藥來治療和預(yù)防下列一種或多種疾病和癥狀皮膚病，惡性細(xì)胞過度增殖性疾病，由新內(nèi)膜過度增生引起的動脈粥樣硬化和心瓣再狹窄，非惡性細(xì)胞過度增殖性疾病，自身免疫疾病，免疫學(xué)疾病，慢性炎癥，與脂質(zhì)代謝和轉(zhuǎn)移有關(guān)的疾病如脂質(zhì)代謝障礙；干眼?。淮龠M(jìn)傷口愈合；改變和防止太陽對皮膚的損傷作用。所說的化合物具有視網(wǎng)膜樣生物活性，并還具有下述生物特性基本無致畸性，即在用ICR小鼠做測試致畸性的給藥試驗中，在健康ICR鼠懷孕的第11天，按至少為1mg化合物/Kg受試動物體重的一次劑量給予所說的鼠以該化合物時，該化合物不會引起胎兒吸除，不會使受試動物的胚胎造成可檢測出的致畸效應(yīng)，基本無皮膚毒性，即在無毛雌性小鼠上多處局部涂敷給藥兩周急性皮膚毒性試驗中，其中，在兩周試驗內(nèi)的第1、2、3、4、5、8、9、10和11天在無毛鼠背的皮膚上局部涂敷給予日劑量的化合物，按日觀察該化合物的局部給藥效果，把皮膚鱗片和鱗屑劃為0-+5級，皮膚擦傷亦劃為0-+5級，0分別表示無鱗片、鱗屑或擦傷，+5分別表示出現(xiàn)嚴(yán)重鱗片、鱗屑或擦傷，該化合物的日劑量為100nmol時不會造成受試動物死亡，鱗屑-鱗片嚴(yán)重程度不超過+2，或小于之，擦傷程度不超過+1，或小于之。
60.按權(quán)利要求59的方法，其中在測定致畸性的給藥試驗中，一次劑量至少為10mg化合物/Kg體重受試動物，該化合物不會引起胎兒吸除，不會使受試動物的胚胎造成可檢測出的致畸效應(yīng)。
61.按權(quán)利要求60的方法，其中化合物為式(i)定義的化合物。
62.按權(quán)利要求59的方法，其中化合物為式(i)定義的化合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了治療若干種用視網(wǎng)膜樣化合物可治療的疾病和癥狀的藥物組合物和方法，其中用于治療的化合物基本上無致畸作用，對皮膚沒有刺激。該方法適用于治療懷孕或育齡期的雌性哺乳動物，包括人類在內(nèi)。
文檔編號C07C49/255GK1144091SQ9310841
公開日1997年3月5日 申請日期1993年6月11日 優(yōu)先權(quán)日1992年6月11日
發(fā)明者R·A·錢德拉拉納 申請人:阿勒根公司