專利名稱：氨甲酰甲基膽堿的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供一種氨甲酰甲基膽堿的制備方法，該化合物具有結(jié)構(gòu)式
它是一種獸用藥，并用于中間體制備其它種類化合物，屬于化學(xué)中有機合成技術(shù)。
氨甲酰甲基膽堿又叫比賽可靈，也可稱作氯化比賽內(nèi)可爾。屬于似膽堿類獸用藥，它能明顯增進(jìn)食欲，促進(jìn)腺體分泌，提高胃腸功能，加速胃腸運動。是一種高效低毒優(yōu)良的獸用藥。該藥目前只發(fā)現(xiàn)美國和日本兩國生產(chǎn)，以光氣或以氨甲酰氯為原料的兩種合成路線，存在劇毒光氣難于處理以及氨甲酰氯價格昂貴，難于獲得的不足，其它制備方法未見文獻(xiàn)報道。
本發(fā)明提供一種易得原料、簡單的工藝流程、三廢污染較小、產(chǎn)品成本明顯低于國外同類藥品的氨甲酰甲基膽堿的制備方法。
實現(xiàn)本發(fā)明目的的技術(shù)方案如下氨甲酰甲基膽堿的結(jié)構(gòu)式
可由環(huán)氧丙烷或1-氯丙醇-[2]為起始原料與三甲胺加成得到。鑒于環(huán)氧丙烷及光氣原料來源廣泛易于組織生產(chǎn)，為此本發(fā)明采用環(huán)氧丙烷為起始原料的方法。
制備方法分為如下幾個步驟a、以環(huán)氧丙烷和三甲胺作反應(yīng)起始物，在-30-40℃時反應(yīng)1-8小時，然后緩緩加入濃鹽酸調(diào)PH值5-6的開環(huán)縮合-氯化反應(yīng);b、反應(yīng)生成物在苯、氯仿或乙醇中任一種及光氣的參與下的光化反應(yīng)，反應(yīng)溫度-30-40℃，反應(yīng)時間1-8小時;c、光化反應(yīng)生成物，-30-40℃，緩滴氨水，調(diào)PH值8-9，反應(yīng)時間1-8小時的氨解反應(yīng);d、濾除氯化銨，將氨甲酰甲基膽堿液體減壓蒸干及醇洗加熱回流、過濾、濃縮等步驟。
制備的工藝流程可表示如下
在廢液、廢氣處理上，可以采用光氣尾氣通過負(fù)壓鹼性溶液吸收，再以氨水檢查沒有NH4Cl為止的方法。氨解后的付產(chǎn)物氯化銨可回收，其它廢液如乙醇、異丙醇、氯仿通過脫水回收后反復(fù)使用。
采用本發(fā)明方法所制得的氨甲酰甲基膽堿獸用藥，臨床應(yīng)用療效確切、毒副作用小、使用安全。3320例患獸用藥結(jié)果表明治愈率達(dá)96%以上，使用劑量小。對小白鼠急性毒性試驗表明，皮下注射的半數(shù)致死量為390mg/kg，無三致作用。
采用本發(fā)明提供的方法，以氯化甲基膽鹼計算，總收率32.4%，起始原料易得，工藝簡單，三廢處理容易。對氨甲酰甲基膽堿的后處理，使用真空濃縮固化代替溶劑結(jié)晶法，收率提高20%左右。用高溫120-140℃減壓蒸法去氨甲酰甲基膽堿粗品水分，不僅可提高無水乙醇提取氯化銨的效率，而且可以除去可能夾雜的升華等雜質(zhì)。
下面通過具體實施例進(jìn)一步敘述本發(fā)明的技術(shù)特征。
一、a、向盛裝環(huán)氧丙烷的搪瓷反應(yīng)釜中加入1∶1-2.0克分子比的三甲胺，反應(yīng)2-3小時，反應(yīng)溫度18℃，然后緩緩滴入濃鹽酸調(diào)PH值至5-6;b、反應(yīng)生成物中加入活性炭，回流30-50分鐘后抽濾，加入1∶4(重量比)的氯仿并攪拌，溫度為12-20℃時，通入氣態(tài)光氣，反應(yīng)1-2小時，通入光氣量與前述反應(yīng)生成物量的克分比為2∶1-2;c、室溫下，光化反應(yīng)生成物中加入濃氨水調(diào)PH值8-9、反應(yīng)時間2-3小時;d、濾除氯化銨，保留上層濾液，在120-140℃減壓蒸干，冷至室溫，加入無水乙醇或異丙醇至溶，加熱回流30分鐘，過濾、醇洗、濃縮析出沉淀，即得精品氨甲酰甲基膽堿。
二、a、向盛裝環(huán)氧丙烷的搪瓷反應(yīng)釜中加入1∶1.5克分子比的三甲胺，反應(yīng)1-2小時，反應(yīng)溫度25℃，然后緩緩滴入濃鹽酸調(diào)PH值至5.5-6;b、反應(yīng)生成物中加入活性炭，回流30-50分鐘后抽濾，加入1∶5(重量比)的苯、氯仿、乙醇任一種并攪拌，溫度為14-18℃時，通入氣態(tài)光氣，反應(yīng)時間1-2小時，按克分子比計算通入光氣量為前述反應(yīng)生成量的2∶1倍;c、在-30-40℃，光化反應(yīng)生成物中加入濃氨水調(diào)PH值8-9、反應(yīng)時間1.5-2.5小時;d、濾除氯化銨，保留上層濾液，在120-140℃溫度下，減壓蒸干，冷至室溫后加入無水乙醇或異丙醇至溶，加熱回流30分鐘，過濾，再以乙醇或異丙醇進(jìn)行醇洗，濃縮析出沉淀，即得氨甲酰甲基膽堿精品。
三、a、向盛裝環(huán)氧丙烷的搪瓷反應(yīng)釜中加入1∶1.5克分子比的三甲胺，反應(yīng)4-8小時，反應(yīng)溫度-5-+10℃，然后緩緩滴入濃鹽酸調(diào)PH值至5.5-6;b、反應(yīng)生成物中加入活性炭，回流40-50分鐘后抽濾，加入1∶6(重量比)的氯仿、苯、乙醇任一種并攪拌，在-5-+10℃溫度下通入液態(tài)光氣，反應(yīng)時間4-8小時，液態(tài)光氣通入量與前述反應(yīng)生成物克分子比為2∶1-2克分子;c、d步驟同例2。
權(quán)利要求
1.一種氨甲酰甲基膽堿的制備方法，該化合物具有結(jié)構(gòu)式
制備方法分為如下幾個步驟a、以環(huán)氧丙烷和三甲胺作反應(yīng)起始物，在-30-40℃時反應(yīng)1-8小時，然后緩緩加入濃鹽酸調(diào)PH值5-6的開始縮合-氯化反應(yīng)；b、反應(yīng)生成物在苯、氯仿或乙醇中任一種及光氣的參與下的光化反應(yīng)，反應(yīng)溫度-30-40℃，反應(yīng)時間1-8小時；c、光化反應(yīng)生成物，-30-40℃，緩滴氨水，調(diào)PH值8-9，反應(yīng)時間1-8小時的氨解反應(yīng)；d、濾除氯化銨，將氨甲酰甲基膽堿液體減壓蒸干及醇洗加熱回流、過濾、濃縮等步驟；制備的工藝流程可表示如下
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氨甲酰甲基膽堿的制備方法，其特征在于a、向盛裝環(huán)氧丙烷的搪瓷反應(yīng)釜中加入1∶1-2.0克分子比的三甲胺，反應(yīng)2-3小時，反應(yīng)溫度18℃，然后緩緩滴入濃鹽酸調(diào)PH值至5-6;b、反應(yīng)生成物中加入活性炭，回流30-50分鐘后抽濾，加入1∶4(重量比)的氯仿并攪拌，溫度為12-20℃時，通入氣態(tài)光氣，反應(yīng)1-2小時，通入光氣量與前述反應(yīng)生成物量的克分比為2∶1-2;c、室溫下，光化反應(yīng)生成物中加入濃氨水調(diào)PH值8-9、反應(yīng)時間2-3小時;d、濾除氯化銨，保留上層濾液，在120-140℃減壓蒸干，冷至室溫，加入無水乙醇或異丙醇至溶，加熱回流30分鐘，過濾、醇洗、濃縮析出沉淀，即得精品氨甲酰甲基膽堿。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氨甲酰甲基膽堿的制備方法，其特征在于a、向盛裝環(huán)氧丙烷的搪瓷反應(yīng)釜中加入1∶1.5克分子比的三甲胺，反應(yīng)1-2小時，反應(yīng)溫度25℃，然后緩緩滴入濃鹽酸調(diào)PH值至5.5-6;b、反應(yīng)生成物中加入活性炭，回流30-50分鐘后抽濾，加入1∶5(重量比)的苯、氯仿、乙醇任一種并攪拌，溫度為14-18℃時，通入氣態(tài)光氣，反應(yīng)時間1-2小時，按克分子比計算通入光氣量為前述反應(yīng)生成量的2∶1倍;c、在-30-40℃，光化反應(yīng)生成物中加入濃氨水調(diào)PH值8-9、反應(yīng)時間1.5-2.5小時;d、濾除氯化銨，保留上層濾液，在120-140℃溫度下，減壓蒸干，冷至室溫后加入無水乙醇或異丙醇至溶，加熱回流30分鐘，過濾，再以乙醇或異丙醇進(jìn)行醇洗，濃縮析出沉淀，即得氨甲酰甲基膽堿精品。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氨甲酰甲基膽堿的制備方法，其特征在于a、向盛裝環(huán)氧丙烷的搪瓷反應(yīng)釜中加入1∶1.5克分子比的三甲胺，反應(yīng)4-8小時，反應(yīng)溫度-5-+10℃，然后緩緩滴入濃鹽酸調(diào)PH值至5.5-6;b、反應(yīng)生成物中加入活性炭，回流40-50分鐘后抽濾，加入1∶6(重量比)的氯仿、苯、乙醇任一種并攪拌，在-5-+10℃溫度下通入液態(tài)光氣，反應(yīng)時間4-8小時，液態(tài)光氣通入量與前述反應(yīng)生成物克分子比為2∶1-2克分子;c、在-30-40℃，光化反應(yīng)生成物中加入濃氨水調(diào)PH值8-9、反應(yīng)時間1.5-2.5小時;d、濾除氯化銨，保留上層濾液，在120-140℃溫度下，減壓蒸干，冷至室溫后加入無水乙醇或異丙醇至溶，加熱回流30分鐘，過濾，再以乙醇或異丙醇進(jìn)行醇洗，濃縮析出沉淀，即得氨甲酰甲基膽堿精品。
全文摘要
一種氨甲酰甲基膽堿的制備方法，該化合物結(jié)構(gòu)式如下制備方法分為如下幾個步驟a、以環(huán)氧丙烷和三甲胺作反應(yīng)起始物，在-30℃—40℃時反應(yīng)1—8小時，然后緩緩加入濃鹽酸調(diào)pH值5-6的開始縮合-氯化反應(yīng)；b、反應(yīng)生成物在苯、氯仿或乙醇中任一種及光氣的參與下的光化反應(yīng)，反應(yīng)溫度-30℃—40℃，反應(yīng)時間1-8小時；c、光化反應(yīng)生成物，-30℃—40℃，緩滴氨水，調(diào)pH值8-9，反應(yīng)時間1-8小時的氨解反應(yīng)；d、濾除氯化銨，將氨甲酰甲基膽堿液體減壓蒸干及醇洗加熱回流、過濾、濃縮等步驟。
文檔編號C07C229/26GK1067048SQ9110612
公開日1992年12月16日 申請日期1991年5月27日 優(yōu)先權(quán)日1991年5月27日
發(fā)明者蔡文利, 叢貴森, 岳成富, 呂新孫, 王明瑛 申請人:遼寧省岫巖滿族自治縣獸藥廠