專利名稱：二取代吡啶類化合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及二取代吡啶類化合物，用于制備這些化合物的中間體，它們的制備方法，以及這些化合物作為藥物的應(yīng)用。
業(yè)已公開了從真菌培養(yǎng)物中分離的內(nèi)酯衍生物，它們是3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A還原酶(HMG-CoA還原酶)抑制劑〔mevinolin，歐洲專利申請(qǐng)書22，478;美國專利4，231，938〕。此外，某些吲哚衍生物也是HMG-CoA還原酶抑制劑〔歐洲專利申請(qǐng)書1，114，027;美國專利4，613，610〕。
本文公開了通式(Ⅰ)所示二取代吡啶衍生物，通式(Ⅰ)為
式中R1-代表由下述彼此相同或不同的基團(tuán)單取代，二取代或三取代的雜芳基，這些基團(tuán)包括鹵素，烷基，烷氧基，烷硫基，烷基磺?；蓟?，芳氧基，芳硫基，芳基磺?；?，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，或烷氧基羰基，或者R1代表由式-NR4R5基團(tuán)取代的雜芳基，
式中R4和R5彼此相同或不同，并代表烷基，芳基，芳烷基，酰基，烷基磺酰基，或芳基磺酰基，或-代表由下述彼此相同或不同的基團(tuán)單取代至五取代的芳基，這些基團(tuán)包括烷基，烷氧基，烷硫基，烷基磺酰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基磺酰基，芳烷基，芳烷氧基，芳烷硫基，芳烷磺酰基，鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，烷氧基羰基，氨磺酰基，二烷基氨磺?；?，氨甲?；蚨榛奔柞；?，或者代表由式-NR4R5基團(tuán)取代的芳基，式中R4和R5的定義同前，R2-代表環(huán)烷基，或者-代表由下述基團(tuán)取代的烷基，這些基團(tuán)包括鹵素，氰基，烷氧基，烷硫基，烷基磺，酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，三氟甲基磺?；檠趸驶蝓；蛘叽碛墒?NR4R5基團(tuán)取代的烷基，式中R4和R5彼此相同或不同，并代表烷基，芳基，芳烷基，?；?，烷基磺?；蚍蓟酋；?，或者是由下述基團(tuán)取代的烷基，這些基團(tuán)包括氨甲?；榛奔柞；?，氨磺酰基，二烷基氨磺?；?，雜芳基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基磺酰基，芳烷氧基，芳烷硫基或芳烷基磺酰基，其中前面最后提及的取代基中的雜芳基和芳基可由下述彼此相同或不同的基團(tuán)單，二，或三取代，這些基團(tuán)包括鹵素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，烷基，烷氧基，烷硫基或烷基磺?；?，R3-代表氫，或者-代表環(huán)烷基，或-代表可由下述基團(tuán)取代的烷基，這些基團(tuán)包括鹵素，氰基，烷氧基，烷硫基，烷基磺?；谆?，三氟甲氧基，三氟甲硫基，三氟甲基磺酰基，烷氧基羰基或?；蛘呤怯墒?NR4R5基團(tuán)取代的烷基，式中R4和R5的定義如前，或者R3是由下述基團(tuán)取代的烷基，這些基團(tuán)包括氨甲?；?，二烷基氨甲酰胺基，氨磺?；榛被酋；?，雜芳基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基磺酰基，芳烷氧基，芳烷硫基或芳烷磺?；?，其中所述雜芳基和芳基可由下述彼此相同或不同的基團(tuán)單取代，二取代或取代，這些基團(tuán)包括鹵素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，烷基，烷氧基，烷硫基或烷基磺?；?，或者-代表可由下述彼此相同或不同的基團(tuán)單取代，二取代或三取代雜芳基，這些基團(tuán)包括鹵素，烷基，烷氧基，烷硫基，烷基磺?；?，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基磺酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，或烷氧基羰基，或者是式-NR4R5基團(tuán)取代的雜芳基，式中R4和R5的定義如前，或者-代表由下述彼此相同或不同的基團(tuán)單取代至五取代的芳基，這些基團(tuán)包括烷基，烷氧基，烷硫基，烷基磺酰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基磺?；?，芳烷基，芳烷氧基，芳烷硫基，芳烷磺?；u素，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，烷氧基羰基，氨磺?；榛被酋；?，氨甲?；蚨榛奔柞；?，或者是由式-NR4R5取代的芳基，式中R4和R5的定義如前，X-代表式-CH2-CH2-或-CH＝CH-基團(tuán)，和A-代表下述兩個(gè)基團(tuán)之一，
式中R6代表氫或烷基，和R7代表氫，烷基，芳基或芳烷基，或代表陽離子。
令人驚奇的是，本發(fā)明所述二取代吡啶類對(duì)HMG-CoA還原酶(3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A還原酶)呈現(xiàn)極佳的抑制作用。
環(huán)烷基一般代表含3至8個(gè)碳原子的環(huán)烴。最好是環(huán)丙基，環(huán)戊基和環(huán)己基。值得推薦的有環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基和環(huán)辛基。
烷基一般代表含有1至12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基，最好是含有1至約6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，戊基，異戊基，己基，異己基，庚基，異庚基，辛基和異辛基。
烷氧基一般代表含有1至12個(gè)碳原子，并與氧原子鍵合的直鏈或支鏈烴基。以含1至6個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基為好，含1至4個(gè)碳原子的烷氧基則更好，例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，戊氧基，異戊氧基，己氧基，異己氧基，庚氧基，異庚氧基，辛氧基或異辛氧基。
烷硫基一般代表含有1至12個(gè)碳原子，并與硫原子鍵合的直鏈或支鏈烴基，以含有1至6個(gè)碳原子的低級(jí)烷硫基為佳，含有1至4個(gè)碳原子的烷硫基更佳，例如，甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，丁硫基，異丁硫基，戊硫基，異戊硫基，己硫基，異己硫基，庚硫基，異庚硫基，辛硫基或異辛硫基。
烷基磺?；话愦砼cSO2基團(tuán)鍵合的，含有1至12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基，含有1至6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基磺酰基則更佳。例如，甲磺酰基，乙磺?；?，丙磺?；?，異丙磺?；』酋；惗』酋；旎酋；愇旎酋；夯酋；?，異己磺?；?。
氨磺?；?SO2-NH2基團(tuán)。
芳基一般代表含有6至12個(gè)碳原子的芳香基，最好是苯基，萘基和聯(lián)苯基。
芳氧基一般代表與氧原子鍵合的，含有6至12個(gè)碳原子的芳香基，最好是苯氧基或萘氧基。
芳硫基一般代表與硫原子鍵合的，含有6至12個(gè)碳原子的芳香基，最好是苯硫基或萘硫基。
芳基磺?；话愦砼cSO2基團(tuán)鍵合的，含有6至12個(gè)碳原子的芳基，例如，苯磺?；?，萘磺?；吐?lián)苯磺?；?。
芳烷基一般代表與亞烷基鏈鍵合的含7至14個(gè)碳原子的芳基最好是脂肪部分含1至6個(gè)碳原子，芳香部分含6至12個(gè)碳原子的芳烷基。例如芐基，萘甲基，苯乙基和苯丙基。
芳烷氧基一般代表亞烷基鏈與氧原子鍵合，含有7至14個(gè)碳原子的芳烷基，最好是在脂肪部分含1至6個(gè)碳原子，在芳香部分含6至12個(gè)碳原子的芳氧基，例如，芐氧基，萘甲氧基，苯乙氧基和苯丙氧基。
芳烷硫基一般代表烷基鏈與硫原子鍵合，含有7至14個(gè)碳原子的芳烷基，最好是脂肪部分含1至6個(gè)碳原子，芳香部分含6至12個(gè)碳原子的芳烷硫基，例如，芐硫基，萘甲硫基，苯乙硫基，苯丙硫基。
芳烷磺酰基一般代表烷基部分與SO2鍵合，含有7至14個(gè)碳原子的芳烷基。最好是在其脂肪部分含有1至6個(gè)碳原子，芳香部分含有6至12個(gè)碳原子的芳烷磺酰基，例如芐磺酰基，萘甲基磺?；揭一酋；?，苯丙磺酰基。
烷氧基羰基可以由下式代表
就此而言，烷基代表含有1至12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基。以在其烷基部分含有1至6個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基羰基為佳。在其烷基部分含有1至4個(gè)碳原子的烷氧基更佳。例如;甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，異丙氧基羰基，丁氧基羰基或異丁氧基羰基。
?；话愦砼c羰基鍵合的，含1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈低級(jí)烷基，最好是苯基和多至4個(gè)碳原子的烷基，例如苯甲酰基，乙?；?，乙基羰基，丙基羰基，異丙基羰基，丁基羰基和異丁基羰基。
鹵素一般代表氟，氯，溴或碘。優(yōu)選者為氟，氯或溴，最佳者是氟或氯。
雜芳基一般代表含有氧，硫和/或氮作為雜原子的5至6元芳香環(huán)，該環(huán)還可以與其他芳香環(huán)稠合。最好是含有一個(gè)氧，一個(gè)硫和/或多至2個(gè)氮原子，并任意地與苯稠合的5至6元芳香環(huán)。特別值得推薦的雜芳基是噻吩基，呋喃基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，喹啉基，異喹啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，2，3-二氮雜萘基，1，2-二氮雜萘基，噻唑基，苯并噻唑基，異噻唑基，噁唑基，苯并噁唑基，異噁唑基，咪唑基，苯并咪唑基，吲哚基和異吲哚基。
就本明的范圍而言，二取代吡啶(Ⅰa)相應(yīng)于下列通式
式中R1，R2，R3，X和A的定義如前。
就本發(fā)明的范圍而言，二取代吡啶(Ⅰb)相應(yīng)于下列通式
式中
R1，R2，R3，X和A的定義如前。
就通式(Ⅰ)的范圍而言，具有通式(Ⅰa)和(Ⅰb)的化合物是優(yōu)選化合物。
優(yōu)選化合物是下列通式(Ⅰa)和(Ⅰb)所表示的化合物
式中R1-代表噻吩基，呋喃基，噻唑基，異噻唑基，噁唑基，異噁唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，吲哚基，異吲哚基，喹啉基，異喹啉基，2，3-二氮雜萘基，喹喔啉基，喹唑啉基，1，2-二氮雜萘基，苯并噻唑基，苯并噁唑基或苯并咪唑基，其中每個(gè)雜芳基均可由下述彼此相同或不同的基團(tuán)單取代或二取代，這些基團(tuán)包括氟，氯，溴，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，苯基，苯氧基，三氟甲基，三氟甲氧基或低級(jí)烷氧基羰基，或代表可由下列彼此相同或不同的基團(tuán)單取代至四取代的苯基或萘基，這些基團(tuán)包括低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷硫基，低級(jí)烷基磺?；交?，苯氧基，苯硫基，苯磺?；?，芐基，芐氧基，芐硫基，芐磺?；?，苯乙基，苯乙氧基，苯乙硫基，苯乙磺?；?，氯，溴，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基或低級(jí)烷氧基羰基，或代表由式-NR4R5基團(tuán)取代的苯基或萘基，式中R4和R5彼此相同或不同，并代表低級(jí)烷基，苯基，芐基，乙?；?，苯甲?；?，苯磺?；虻图?jí)烷基磺酰基，
R2-代表環(huán)丙基，環(huán)戊基或環(huán)己基，或者-代表由下列基團(tuán)取代的低級(jí)烷基，這些基團(tuán)包括氟，氯，溴，氰基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷硫基，低級(jí)烷基磺酰基，苯基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲基磺?；图?jí)烷氧基羰基，苯甲酰基或低級(jí)烷基羰基，或者代表由式-NR4R5基團(tuán)取代的低級(jí)烷基，式中R4和R5的定義如前，或者R2代表由下述基團(tuán)取代的低級(jí)烷基，這些基團(tuán)包括吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，喹啉基，異喹啉基，吡咯基，吲哚基，噻吩基，呋喃基，咪唑基，噁唑基，噻唑基，苯基，苯氧基，苯硫基，苯磺酰基，芐氧基，芐硫基，芐磺?；?，苯乙氧基，苯乙硫基或苯乙磺?；拔奶岬降碾s芳基或芳基可由下列彼此相同或不同的基團(tuán)單取代或二取代，這些基團(tuán)包括氟，氯，溴，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，三氟甲基或三氟甲氧基，R3-代表氫，或環(huán)丙基，環(huán)戊基或環(huán)己基，或代表可由下述基團(tuán)取代的低級(jí)烷基，這些基團(tuán)包括氟，氯，溴，氰基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷硫基，低級(jí)烷基磺?；?，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲基磺酰基，低級(jí)烷氧基羰基，苯甲?；虻图?jí)烷基羰基，或者R3代表由式-NR4R5基團(tuán)取代的低級(jí)烷基，式中，R4和R5的定義如前，或者R3代表由下述基團(tuán)取代的低級(jí)烷基，這些基團(tuán)包括吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，喹啉基，異喹啉基，吡咯基，吲哚基，噻吩基，呋喃基，咪唑基，噁唑基，噻唑基，苯基，苯氧基，苯硫基，苯磺酰基，芐氧基，芐硫基，芐磺?；?，芐乙氧基，苯乙硫基或苯乙磺?；?，其中，前文提及的雜芳基和芳基可以下述彼此相同或不同的基團(tuán)單取代或二取代，這些基團(tuán)包括氟，氯，溴，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，三氟甲基或三氟甲氧基，-代表噻吩基，呋喃基，噻唑基，異噻唑基，噁唑基，異噁唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，吲哚基，異吲哚基，喹啉基，異喹啉基，2，3-二氮雜萘基，喹喔啉基，喹唑啉基，1，2-二氮雜萘基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，或苯并咪唑基，上述各雜芳基可由下述彼此相同或不同的基團(tuán)單取代或二取代，這些基團(tuán)包括氟，氯，溴，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，苯基，苯氧基，三氟甲基，三氟甲氧基或低級(jí)烷氧基羰基，或-代表可由下述彼此相同或不同的基團(tuán)單取代至四取代的苯基或萘基，這些基團(tuán)包括低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷硫基，低級(jí)烷基磺酰基，苯基，苯氧基，苯硫基，苯磺酰基，芐基，芐氧基，芐硫基，芐磺?；揭一?，苯乙氧基，苯乙硫基，苯乙磺酰基，氟，氯，溴，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基或低級(jí)烷氧基羰基，或者R3代表由式-NR5R6基團(tuán)取代的苯基或萘基，式中R5和R6的定義如前，X-代表式-CH＝CH-基團(tuán)，和A-代表下式基團(tuán)
式中R6-代表氫或低級(jí)烷基，和R7-代表低級(jí)烷基，苯基或芐基，或代表生理上可以接受的陽離子。
特別優(yōu)選的化合物是下列通式(Ⅰa)和(Ⅰb)所示的化合物，式中R1-代表吡啶基，嘧啶基，喹啉基或異喹啉基，其中各雜芳基可由氟，氯，甲基，甲氧基或三氟甲基取代，或者-代表可由下述彼此相同或不同的基團(tuán)單取代，二取代或三取代的苯基，這些基團(tuán)包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，叔丁氧基，甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，甲磺?；?，乙磺酰基，丙磺酰基，異丙磺?；?，苯基，苯氧基，芐基，芐氧基，氟，氯，溴，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，異丙氧基羰基，丁氧基羰基，異丁氧基羰基，或叔丁氧基羰基，R2-代表環(huán)丙基，環(huán)戊基或環(huán)己基，或-代表甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，仲丁基或叔丁基，其中各基團(tuán)可由下列基團(tuán)取代氟，氯，溴，氰基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，甲磺?；?，乙磺?；?，丙磺?；?，異丙磺酰基，三氟甲苯，三氟甲氧基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丁氧基羰基，異丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，苯甲酰基，乙?；?，吡啶基，嘧啶基，噻吩基，呋喃基，苯基，苯氧基，苯硫基，苯磺?；S氧基，芐硫基或芐磺酰基，R3-代表氫，環(huán)丙基，環(huán)丙基，環(huán)戊基或環(huán)己基，或者-代表甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，異戊基，己基，異己基，其中各基團(tuán)可由下述基團(tuán)取代氟，氯，溴，氰基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，叔丁氧基，甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，丁硫基，異丁硫基，甲磺酰基，乙磺?；酋；?，異丙磺?；?，丁磺?；?，異丁磺?；?，叔丁磺酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，異丙氧基羰基，丁氧基羰基，異丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，苯甲?；?，乙?；?，或乙基羰基，或者由式-NR4R5基團(tuán)取代，式中R4和R5彼此相同或不同，并代表甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，苯基，芐基，乙?；谆酋；一酋；?，丙磺酰基，異丙磺?；虮交酋；蛘哂上率龌鶊F(tuán)取代吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，喹啉基，異喹啉基，噻吩基，呋喃基，苯基，苯氧基，苯硫基，苯磺?；?，芐氧基，芐硫基或芐磺?；渲兴峒暗碾s芳基或芳基可由下述基團(tuán)取代氟，氯，甲基，乙基，丙基，異丙基，異丁基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，叔丁氧基，三氟甲基，或三氟甲氧基，或者-代表噻吩基，呋喃基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，噁唑基，異噁唑基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，異噻唑基，喹啉基，異喹啉基，苯并噁唑基，苯并咪唑基，或苯并噻唑基，其中上述基團(tuán)可由下述基團(tuán)取代氟，氯，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，叔丁氧基，苯基，苯氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，異丙氧基羰基，丙氧基羰基，丁氧基羰基，異丁氧基羰基或叔丁氧基羰基，或者-代表可由下述彼此相同或不同的基團(tuán)單取代，二取代或三取代的苯基，這些基團(tuán)包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，異戊基，己基，異己基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，叔丁氧基，甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，丁硫基，異丁硫基，叔丁硫基，甲磺?；一酋；酋；惐酋；』酋；惗』酋；?，叔丁磺?；交?，苯氧基，苯硫基，苯磺?；?，苯基，芐氧基，苯硫基，芐硫基，芐磺?；?，氟，氯，溴，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，異丙氧基羰基，丁氧基羰基，異丁氧基羰基，或叔丁氧基羰基，或者R3代表由式-NR4R5基團(tuán)取代的苯基，式中R4和R5定義如前，X-代表式-CH＝CH-基團(tuán)，和A-代表下式基團(tuán)，
式中R6-代表氫，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基或叔丁基，和
R7-代表氫，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基或芐基，或-代表鈉，鉀，鈣，鎂或銨離子。
比前述化合物更加優(yōu)選的化合物是下述通式(Ⅰa)和(Ⅰb)所示的化合物，式中R1-代表可由下述彼此相同或不同的基團(tuán)單取代，或二取代的苯基，這些基團(tuán)包括甲基，乙基，丙基，異丙基，苯氧基和/或氟，R2-代表環(huán)丙基或環(huán)己基或代表甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，或叔丁基，其中各基團(tuán)可由氟，氯，甲氧基，苯基或苯氧基取代，R3-代表氫，環(huán)丙基，環(huán)戊基或環(huán)己基或苯基，或-代表甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基或芐基，X-代表式
(E構(gòu)型)基團(tuán)，和A-代表下式基團(tuán)
式中，R6-代表氫，和R7-代表氫，甲基或乙基或-代表鈉或鉀離子。
本發(fā)明通式(Ⅰ)所示的二取代吡啶具有幾個(gè)不對(duì)稱碳原原子，因此，可以以幾種立體化學(xué)異構(gòu)體形式存在。本發(fā)明既涉及個(gè)別的異構(gòu)體，也涉及它們的混合物。
根據(jù)基團(tuán)X或基團(tuán)A的含義，可產(chǎn)生不同的立體異構(gòu)體，詳解如下a)如果基團(tuán)X代表式-CH＝CH-基團(tuán)，那么，本發(fā)明化合物可產(chǎn)生兩個(gè)立體化學(xué)異構(gòu)化，即，根據(jù)雙鍵可產(chǎn)生E構(gòu)型(Ⅱ)或Z構(gòu)型(Ⅲ)。
式中R1，R2，R3，X和A的定義如前。
優(yōu)選的通式(Ⅰ)化合物是E構(gòu)型(Ⅱ)的化合物。
b)如果基團(tuán)A代表下式基團(tuán)
那么，通式(Ⅰ)化合物至少具有兩個(gè)不對(duì)稱碳原子，即，與羥基鍵連的兩個(gè)碳原子。根據(jù)這些羥基相對(duì)于另一羥基的位置，本發(fā)明化合物可以以赤構(gòu)型(Ⅳ)或蘇構(gòu)型(Ⅴ)存在。
另外，每一赤式和蘇式化合物都有兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體，即，3R，5S-異構(gòu)體，3S，5R-異構(gòu)體(赤式)，和3R，5R-異構(gòu)體和3S，5S-異構(gòu)體(蘇式)就此而言，赤式異構(gòu)體是優(yōu)選的，特別優(yōu)選的是3R，5S異構(gòu)體和3R，5S-3S，5R-外消旋體。
c)如果基團(tuán)A代表下式基團(tuán)
那么該二取代吡啶至少含有兩個(gè)不對(duì)稱碳原子，即與羥基鍵連的碳原子，和與下式基團(tuán)
鍵連的碳原子。根據(jù)羥基在內(nèi)酯環(huán)上的空間排列，該二取代吡啶可以以順式-內(nèi)酯(Ⅵ)或反式-內(nèi)酯(Ⅶ)存在。
另外，每一順式內(nèi)酯和反式內(nèi)酯均有兩個(gè)異構(gòu)體，即4R，6R-異構(gòu)體或4S，6S-異構(gòu)體(順式-內(nèi)酯)和4R，6S-異構(gòu)體或4S，6R-異構(gòu)體(反式內(nèi)酯)。優(yōu)選的異構(gòu)體是反式內(nèi)酯。就此而論，4R，6S-異構(gòu)體(反式)-4R，6S-外消旋體是特別優(yōu)選的化合物。
值得推薦的取代吡啶的異構(gòu)體如下
此外，由于本發(fā)明所述的二取代吡啶可以由兩個(gè)式-X-A基團(tuán)取代，因此還可能形成其他的異構(gòu)體。上述內(nèi)容也適用于分子中的兩個(gè)基團(tuán)-X-A。同樣，本發(fā)明涉及所有的由式-X-A第二基團(tuán)引起的立體化學(xué)異構(gòu)體，特別是與第一基團(tuán)-X-A有關(guān)的立體化學(xué)異構(gòu)體。
另外，現(xiàn)已找到了制備通式(Ⅰ)二取代吡啶類化合物的方法，通式(Ⅰ)為
式中R1，R2，R3，X和A的定義如前，該方法的特征在于將通式(Ⅷ)所示的酮還原，在制備酸時(shí)，將酯水解，在制備內(nèi)酯時(shí)，將羧酸環(huán)合，在制備鹽時(shí)，或者將酯，或者將內(nèi)酯水解，在制備亞乙基化合物(X＝CH2-CH2-)時(shí)，將乙烯化合物(X＝-CH＝CH-)接慣用方法氫化，并且，按照需要，分離異構(gòu)體。通式(Ⅷ)為
式中R1，R2，R3的定義同前，R8代表烷基。
下列圖解可以說明本發(fā)明的方法
采用慣用還原劑，特別是采用適合于將酮還原成羥基化合物的還原劑，可以進(jìn)行還原反應(yīng)。對(duì)此，在惰性溶劑中采用金屬氫化物或金屬氫化物復(fù)合物還原，并根據(jù)需要加入三烷基硼是特別適宜的。最好采用下列金屬氫化物復(fù)合物進(jìn)行還原硼氫化鋰，硼氫化鈉，硼氫化鉀，硼氫化鋅，三烷基硼氫化鋰，三烷基硼氫化鈉，氰基硼氫化鈉或氫化鋁鋰。在三乙基硼存在下，用硼氫化鈉進(jìn)行還原效果甚佳。
適于該反應(yīng)的溶劑是在該反應(yīng)條件下不發(fā)生變化的慣用有機(jī)溶劑。優(yōu)選者包括醚類(如乙醚，二噁烷，四氫呋喃或二甲氧基乙烷)或鹵代烴類(如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷)，或烴基(如苯，甲苯，二甲苯)。同樣可以使用上述溶劑的混合物。
將酮基還原成羥基的反應(yīng)，最好是在不使其他官能團(tuán)(如烷氧基羰基)發(fā)生改變的條件下進(jìn)行。在惰性溶劑(最好是醚)中，在三乙基硼存在下，采用硼氫化鈉作為還原劑，特別適合于該反應(yīng)。
還原溫度一般為-80℃至30℃，最好是-78℃至0℃。
本發(fā)明所述方法一般在常壓下實(shí)施，但也可在低壓或高壓(例如，其壓力范圍為0.5至5巴)下實(shí)施。
一般，相對(duì)于1摩爾酮化合物而言，所使用的還原劑量為1至2摩爾，最好是1至1.5摩爾。
在上述反應(yīng)條件下，一般將羰基還原為羥基，而不會(huì)發(fā)生使雙鍵還原為單鍵的還原反應(yīng)。
為制備式中X代表亞乙基的通式(Ⅰ)化合物，采用能使羰基和雙鍵同時(shí)還原的反應(yīng)條件將酮(Ⅷ)還原。
但是，也可以將羰基和雙鍵的還原分為兩步反應(yīng)。
通式(Ⅰ)限定的羧酸相應(yīng)于式(Ⅰc)
式中R1，R2，R3，R6和X的定義同前。
通式(Ⅰ)所限定的羧酸酯相應(yīng)于式(Ⅰd)。
式中R1，R2，R3，R6和X的定義如前，R8代表烷基。
通式(Ⅰ)所限定的本發(fā)明化合物的鹽相應(yīng)于式(Ⅰe)
式中R1，R2，R3，R6和X的定義同前，Mn
代表陽離子。
通式(Ⅰ)所限定的內(nèi)酯相應(yīng)于式(Ⅰf)
式中R1，R2，R3，R6和X的定義如前。
為制備本發(fā)明所述通式(Ⅰc)羧酸，一般采用慣用方法將通式(Ⅰd)羧酸酯或通式(Ⅰf)內(nèi)酯水解即得。一般在惰性溶劑中用慣用的堿處理酯或內(nèi)酯即可發(fā)生水解，通過該方法一般先生成通式(Ⅰe)的鹽，然后在第二步反應(yīng)中用酸處理，將后者轉(zhuǎn)化為通式(Ⅰc)的游離酸。
適用于水解的堿是慣用的無機(jī)堿。最好采用堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物，例如，氫氧化物，氫氧化鉀或氫氧化鋇;或采用堿金屬碳酸鹽，例如，碳酸鈉或碳酸鉀或碳酸氫鈉;或者是堿金屬烷氧化物，例如，乙醇鈉，甲醇鈉，甲醇鉀，乙醇鉀或叔丁醇鉀。采用氫氧化鈉或氫氧化鉀效果甚佳。
適用于水解的溶劑是水或通常用于水解的有機(jī)溶劑。最好采用醇類(如甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇或丁醇)，或醚類(如四氫呋喃或二噁烷)，或者是二甲基甲酰胺或二甲亞砜。采用醇類(如甲醇，乙醇，丙醇或異丙醇)效果甚佳。同樣可以采用上述溶劑的混合物。
水解溫度一般為0℃至100℃，最好是20℃至80℃。
一般在常壓下進(jìn)行水解，但也可以在低壓或高壓(例如，0.5至5巴)下進(jìn)行。
在進(jìn)行水解時(shí)，相對(duì)于1摩爾酯或內(nèi)酯而言，堿的用量一般為1至3摩爾，最好是1至1.5摩爾。最好采用等摩爾當(dāng)量的還原劑。
在進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，在第一步以可分離中間體形成本發(fā)明化合物的鹽(Ⅰe)。通過用常用的無機(jī)酸處理該鹽(Ⅰe)，可獲得本發(fā)明所述的酸(Ⅰc)。最好采用下列無機(jī)酸鹽酸，氫溴酸，硫酸或磷酸。就制備羧酸(Ⅰc)而言，在第二步反應(yīng)中不分離鹽，直接酸化水解后的堿性反應(yīng)混合物是有利的。然后可按慣用方法分離該酸。
通過慣用的方法，例如在惰性有機(jī)溶劑中，按照需要加入分子篩，加熱相應(yīng)酸，由此將本發(fā)明所述羧酸(Ⅰc)環(huán)合，制得本發(fā)明所述式(Ⅰf)內(nèi)酯。
用于該反應(yīng)的適宜溶劑是烴(例如，苯，甲苯，二甲苯)，礦物油餾份，或1，2，3，4-四氫化萘，或二甘醇二甲醚或三甘醇二甲醚。最好使用苯，甲苯或二甲苯同樣可以使用上述溶劑的混合物。在分子篩存在下使用烴，特別是苯的效果更佳。
環(huán)合溫度一般為-40℃至200℃，最好是-25℃至50℃。
該環(huán)合反應(yīng)一般在常壓下進(jìn)行，但也可以在低壓或高壓(例如，0.5至5巴)下進(jìn)行。
此外，該環(huán)合反應(yīng)也可以在惰性有機(jī)溶劑中，借助于環(huán)合劑或脫水劑的作用進(jìn)行環(huán)合。為此，最好用碳化二亞胺作為脫水劑。最好使用下列碳化二亞胺;N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺對(duì)甲苯磺酸鹽，N-環(huán)己基-N′-〔2-(N″-甲基嗎啉-乙基)碳化二亞胺或N-(-二甲基氨丙基)-N″-乙基-碳化二亞胺鹽酸鹽。
用于該反應(yīng)的適宜溶劑是常用的有機(jī)溶劑。采用醚類(如;乙醚，四氫呋喃或二噁烷)，或氯化烴(如二氯甲烷，氯仿或四氯化碳)，或烴(如苯，甲苯，二甲苯)或礦物油餾份效果較好。采用氯化烴(如二氯甲烷，氯仿或四氯化碳)或烴(如苯，甲苯，二甲苯)或礦物油餾份效果更好。采用氯化烴(如二氯甲烷，氯仿或四氯化碳)效果最好。
該反應(yīng)的溫度一般為0℃至80℃，最好是10℃至50℃。
當(dāng)進(jìn)行該環(huán)合反應(yīng)時(shí)，采用借助于碳化二亞胺作為脫水劑的環(huán)合方法是有利的。
一般采用慣用方法將各異構(gòu)體折分為同系立體化學(xué)組份，例如，E.L.Eliel在“StereochemistryofCarbonCompounds，McGrawHill，1962”中所介紹的方法。為此，最好從外消旋內(nèi)酯步驟折分異構(gòu)體。因此，最好將反式-內(nèi)酯(Ⅶ)外消旋混合物轉(zhuǎn)化為非對(duì)映的二羥酰胺(Ⅰg)
具體步驟為采用慣用方法用D-(+)-或L-(-)-α-甲基芐胺處理(Ⅶ)，然后按慣用層析或結(jié)晶法將后者折分為各個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體。隨后按慣用方法將純凈非對(duì)映體酰胺水解，例如，用無機(jī)堿(如在水中的氫氧化鈉或氫氧化鉀)和/或有機(jī)溶劑(例如，醇，如甲醇，乙醇，丙醇或異丙醇)處理該非對(duì)映體酰胺，得到相應(yīng)的純凈對(duì)映異構(gòu)體二羥基酸(Ⅰc)，通過按前述方法環(huán)合，將后者轉(zhuǎn)化為純凈的對(duì)映異構(gòu)體內(nèi)酯。對(duì)以純凈對(duì)映異構(gòu)體形式制備本發(fā)明所述通式(Ⅰ)化合物而言，按照上述方法制得的最終產(chǎn)物的構(gòu)型取決于起始料的構(gòu)型。
各異構(gòu)體的析分圖解如下
用作起始原料的酮(Ⅷ)是新化合物。
本文公開了制備本發(fā)明所述通式(Ⅷ)所示酮的方法，通式(Ⅷ)為
式中R1，R2，R3的定義如前，R8代表烷基，該方法的特征在于在惰性溶劑中，在堿存在下，通式(Ⅸ)醛與通式(Ⅹ)乙酰乙酸酯反應(yīng)，通式(Ⅸ)為
式中R1，R2，R3的定義如前，通式(Ⅹ)為
式中R8的定義如前。
本發(fā)明所述的該方法圖解如下
適用于該反應(yīng)的堿是常用的強(qiáng)堿性化合物。最好采用下列化合物有機(jī)鋰化合物，例如，正丁基鋰，仲丁基鋰，叔丁基鋰，苯基鋰;或氨化物，例如，二異丙基氨化鋰，氨化鈉或氨化鉀，六甲基二甲硅烷氫化鋰;或堿金屬氫化物，例如，氫化鈉或氫化鉀。同樣也可使用上述堿的混合物。其中最好是采用正丁基鋰或氫化鈉或者是二者的混合物。
用于該反應(yīng)的適宜溶劑是那些在該反應(yīng)條件下不發(fā)生變化的慣用有機(jī)溶劑。最好采用下列溶劑醚類，例如，乙醚，四氫呋喃，二噁烷，或二甲氧基乙烷;或烴類，例如，苯，甲苯，二甲苯，環(huán)己烷，己烷或礦物油餾份。同樣也可以使用上述溶劑的混合物。采用醚類(如乙醚或四氫呋喃)效果更佳。
該反應(yīng)溫度一般為-80℃至50℃，最好是-20℃至30℃。
該反應(yīng)一般在常壓下進(jìn)行，但也可以在低壓或高壓(例如，0.5至5巴)下進(jìn)行。
在實(shí)施該方法時(shí)，相對(duì)于1摩爾醛，一般乙酰乙酸酯的用量為1至2，最好是1至1.5摩爾。
用作起始物的式(Ⅹ)乙酰乙酸酯是已知化合物，或可按已知方法制得〔參見Beilstein′sHandbuchder
OrganischenChemie(Beilstein′nHandbookofOrganicChemistry)Ⅲ，632;438〕。
值得推薦的用于本發(fā)明所述方法的具體乙酰乙酸酯有乙酰乙酸甲酯，乙酰乙酸乙酯，乙酰乙酸丙酯，乙酰乙酸異丙酯。
用作起始原料的通式(Ⅸ)所示的醛是新化合物。
下列反應(yīng)圖解可以說明醛類的制備，這類醛用以制備式(Ⅰa)化合物
R9，R10＝烷基因此，在第一步(A)，在適宜的溶劑中，用適宜的氧化劑將通式(Ⅹ)所示二氫吡啶氧化。最好在下列反應(yīng)條件下氧化該二氫吡啶使用2，2-二氯-5，6-二氰基-對(duì)苯醌作氧化劑，在室溫下氧化;或者在升溫下，在冰乙酸中，用三氧化鉻氧化;最好在氯化烴(例如，二氯甲烷)中，在回流溫度下，用三氧化鉻氧化，由此得到式(Ⅺ)吡啶化合物。在第二步(B)中，將上述吡啶類化合物(Ⅺ)還原為通式(Ⅻ)所示羥基化合物，所采用的還原劑是金屬氫氧物，例如，氫化鋁鋰，氰化氫硼化鈉，二異丁基氫化鋁，或二-(2-甲氧基乙氧基)-二氫鋁酸鈉，反應(yīng)溫度為-80℃至40℃，最好是-70℃至室溫，所采用的惰性溶劑包括醚類，例如，乙醚，二噁烷或四氫呋喃，最好是四氫呋喃。在第三步(c)中，采用慣用方法將羥基化合物(Ⅻ)氧化為醛(ⅩⅢ)，即，使用氧化劑(例如，氯鉻酸吡唑)，并根據(jù)需要加入氧化鋁，在惰性溶劑(例如，氯化烴，最好是二氯甲烷)中，于室溫下將式(Ⅻ)化合物氧化，或者采用三氟乙酸和二甲亞砜(Swern氧化)氧化。但是，也可以采用能將羥甲基化合物氧化為醛的其他慣用方法。在第四步〔D〕中，采用下述方法將醛(ⅩⅢ)轉(zhuǎn)化為化合物(Ⅸ)，即，在惰性溶劑(例如，醚，最好是四氫呋喃)中，在氫化鈉存在下，在-20℃至30℃，最好是-5℃至室溫，醛(ⅩⅢ)轉(zhuǎn)化為化合物(Ⅸ)，即，在惰性溶劑(例如，醚，最好是四氫呋喃)中，在氫化鈉存在下，在-20℃至30℃，最好是-5℃至室溫，醛(ⅩⅢ)與磷酸二乙基-2-(環(huán)己基氨基)乙烯酯反應(yīng)。
用作起始原料的通式(Ⅹ)二氫吡啶類化合物是已知化合物，或者可按已知方法制得(歐洲專利EP-A88，276;德國專利DE-A2，847，236)。
本發(fā)明所述通式(Ⅰ)化合物是藥用活性化合物。具體地講，它們是3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A(HGM-CoA)還原酶抑制劑，因此，也是膽固醇生物合成抑制劑。因此，可將這些化合物用于治療高脂蛋白血，脂蛋白血和動(dòng)脈硬化。另外，本發(fā)明所述活性化合物還可以使血液中的膽固醇含量降低。
可以按照已知方法將上述新的活性化合物轉(zhuǎn)化成慣用的制劑，例如采用惰性，無毒，藥物上可以接受的賦形劑或溶劑，制成片劑，包衣片劑，小丸劑，顆粒劑，氣霧劑，糖漿，乳劑，混懸劑和溶劑。因此，每一治療活性化合物在整個(gè)混合物中的濃度是約0.5-98%(重量)，最好是1-9%(重量)，即，其用量應(yīng)足以達(dá)到所要求的劑量范圍。
上述制劑可由下述方法制得將活性化合物與溶劑和/或賦形劑混合，根據(jù)需要加入乳化劑和/或分散劑，例如，當(dāng)用水作為稀釋劑時(shí)，可任意地采用有機(jī)溶劑作為助溶劑。
值得推薦的助溶劑是水;無毒有機(jī)溶劑，例如，石蠟(例如，礦物油餾份)，植物油(例如，花生油/芝麻油)，醇(例如，乙醇，甘油);賦形劑，如天然礦物粉(例如，高嶺土，粘土，滑石粉，白堊)，人工礦物粉(例如，高分散二氧化硅，硅酸鹽);糖(例如，蔗糖，乳糖，右旋糖);乳化劑(例如，聚氧乙烯脂肪酸酯，聚氧乙烯脂肪醇醚，烷基硫酸酯和芳基硫酸酯);分散劑(例如，木素亞硫酸廢液，甲基纖維素，淀粉和聚乙烯吡咯烷酮)和潤滑劑(例如，硬脂酸鎂，滑石粉，硬脂酸和月桂硫酸鈉)。
按照慣用方法給藥，最好是口服，胃腸道外，經(jīng)吞或靜脈給藥。就口服給藥而言，片劑除前文提到的賦形劑外，當(dāng)然可以含有添加劑，例如，檸檬酸鈉，碳酸鈣，磷酸二鈣，以及與其混合的各種添加物，例如，淀粉，最好是土豆淀粉，明膠等。此外，還需要用于制片的潤滑劑，例如，硬脂酸鎂，月桂硫酸鈉和滑石粉。就水性混懸液而言，除前文提到的助劑外，還可以在活性化合物中加入各種調(diào)味劑或著色劑。
就胃腸道外給藥而言，活性化合物的溶液可采用適宜的液體賦形劑。
為獲得有效的結(jié)果，靜脈給藥的劑量一般約為0.001至1mg/Kg，最好是約0.01至0.5mg/Kg體重，口服給藥的劑量約為0.01至20mg/Kg，最好是0.1至10mg/Kg體重。
此外，根據(jù)體重，給藥途徑，對(duì)藥物的個(gè)體差異，制劑類型，給藥時(shí)間或間隔，有必要改變上述給藥量。因此，在某些情況下，給藥劑量必須低于前述最低劑量，反之，在其他情況下，給藥劑量必須超過前述上限劑量。就大劑量給藥而言，最好每天分多次給藥。
實(shí)施例1(E/Z)-4-羧乙基-5-(4-氟苯基)-2-甲基-戊-4-烯-3-酮
先將62g(0.5mol)4-氟苯甲醛和79g(0.5mol)異丁酰乙酸乙酯加到300ml無水異丙醇中，然后加入2.81ml(28mmol)哌啶和1.66ml(29mmol)乙酸混合物的40ml異丙醇溶液。在室溫下將該混合物攪拌48小時(shí)，減壓濃縮，將該殘留物進(jìn)行高真空蒸餾。
B.p.0.5mm127℃得量108.7g(收率82.3%)實(shí)施例21，4-二氫-2，6-二異丙基-4-(4-氟苯基)-吡啶-3，5-二羧酸二乙酯
在300ml乙醇中，將98g(0.371mol)實(shí)施例1化合物與58.3g(0.371mole)3-氨基-4-甲基-戊-2-烯酸乙酯一起回流煮沸18小時(shí)。將該混合物冷至室溫，減壓蒸掉溶劑，在高真空130℃下蒸餾，除去未反應(yīng)的起始原料，剩下的漿狀物與正己烷一起攪拌，抽濾收集沉淀物，用正己烷洗滌，在干燥器內(nèi)干燥。
得量35g，(收率23.4%)1H-NMR(CDCL3)δ＝1.1-1.3(m，18H);4.05-4.25(m，6H);5.0(s，1H);6.13(s，1H);6.88(m，2H);7.2(m，2H).
實(shí)施例32，6-二異丙基-4-(4-氟苯基)-吡啶-3，5-二羧酸二乙酯
將6.6g(16.4mmol)實(shí)施例2化合物溶于200ml二氯甲烷(p.a.)中，加入3.8g(16.4mmol)2.3-二氯-5，6-二氰基-對(duì)苯醌，將該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。然后經(jīng)硅藻土抽濾，該二氯甲烷相用水(每次100ml)提取3次，然后用硫酸鎂干燥。經(jīng)減壓濃縮后，殘留物經(jīng)柱層析(100g70-230目硅膠，3.5cm)，用乙酸乙酯/石油醚(1∶9)洗脫。
得量5.8g(收率87.9%)1H-NMR(CDCl3)δ＝0.98(t，6H);1.41(d，12H);3.1(m，2H);4.11(q，4H);7.04(m，2H);7.25(m，2H).
實(shí)施例43.5-二羥甲基-2，6-二異丙基-4-(4-氟苯基)-吡啶
將4.6g(11.4mmol)實(shí)施例3化合物溶于100ml無水四氫呋喃中，在-10℃至-5℃，充氮下，加入22.8ml(80mmol)濃度為3.5摩爾的二(2-甲氧基乙氧基)-二氫鋁酸鈉甲苯溶液。在室溫下將該混合物攪拌過夜，然后在40℃溫?zé)?小時(shí)。再冷至0℃后，小心地滴加100ml水，然后將該混合物用乙酸乙酯(每次100ml)提取三次。合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。殘留物經(jīng)柱層析分離〔100g，70-230目的硅膠，φ3.5cm，用乙酸乙酯/石油醚(6∶4)洗脫〕。
得量2.4g(收率66.7%)1H-NMR(CDCl3)δ＝1.35(d，12H);3.43(m，2H);
4.47(d，4H);7.05-7.3(m，4H).
實(shí)施例52，6-二異丙基-4-(4-氟苯基)-吡啶-3，5-二甲醛。
將3.8g(12mmol)實(shí)施例4化合物溶于100ml二氯甲烷(p.a.)中，加入10.3g(48mmol)氯鉻酸吡啶和4.9g(48mmol)中性氧化鋁，并將該混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將該混合物經(jīng)硅藻土抽濾;用300ml二氯甲烷洗滌。減壓濃縮二氯甲烷相，殘留物經(jīng)柱層析分離〔150g，70-230目硅膠，φ3.5cm，用乙酸乙酯/石油醚(2∶8)洗脫〕。
得量3.2g(收率85.3%)1H-NMR(CDCl3)δ＝1.33(d，12H);3.85(m，2H);7.1-7.32(m，4H);9.8(s，2H).
實(shí)施例6(E，E)-2，6-二異丙基-4-(4-氟苯基)-3，5-二(丙-2-烯-1-醛-3-基)-吡啶
將溶于20ml無水四氫呋喃中的3.1g(12mmol)二乙基2-(環(huán)己基氨基)乙烯基磷酸酯，在-5℃，充氮下，滴加到0.36g(12mmol)80%純氫化鈉的20ml無水四氫呋喃混懸液中。30分鐘后，在同樣溫度下，滴加溶于20ml無水四氫呋喃中的1.6g(5mmol)實(shí)施例5化合物，將該混合物溫?zé)峄亓?0分鐘。冷卻至室溫后，分批加入20ml冰-冷卻水中，然后用乙酸乙酯(每次100ml)提取3次。合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥。經(jīng)減壓濃縮后，將殘留物移至50ml甲苯中。將2g(15mmol)草酸(二分子水)溶于25ml水中，并將其加到上述甲苯溶液中，將該混合物溫?zé)峄亓?0分鐘。冷卻至室溫后，分離有機(jī)相，用飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘留物經(jīng)柱層析分離〔100g70-230目硅膠，φ3.5cm，用乙酸乙酯/石醚(2∶8)洗脫〕。
得量920mg(收率50%)1H-NMR(CDCl3)δ＝1.33(d，12H);3.33(m，2H);6.03(dd，2H);7.0-7.35(m，6H);9.42(d，2H).
實(shí)施例72，6-二異丙基-4-(4-氟苯基)-3，5-二〔(E)-5-羥基-3-氧-庚-6-烯酸甲酯-7-基〕-吡啶
將360mg(12mmol)純度為80%氫化鈉混懸于30ml無水四氫呋喃中，在-5℃，充氮下，滴加溶于5ml無水四氫呋喃中的1.16g(10mmol)乙酸甲酯。15分鐘后，在同一溫度下，滴加6.2ml(10mmol)濃度為15%的丁基鋰-正己烷溶液，將該混合物攪拌15分鐘。然后滴加溶于20ml無水四氫呋喃中的912mg(2.5mmol)實(shí)施例6化合物，將該混合物在-5℃攪拌30分鐘。在該反應(yīng)液中小心地加入3ml濃度為50%的乙酸，用100ml水稀釋該混合物，并用醚(每次100ml)提取3次。合并有機(jī)相，并用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌兩次，用飽和氯化鈉溶液洗滌一次，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘留物經(jīng)柱層析純化〔80g70-230目硅膠，φ3cm，用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)洗脫〕。
得量800mg(收率53.6%)。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.25(m，12H);2.47(m，4H);3.25(m，2H);3.42(s，4H);3.73(s，6H);4.5(m，2H);5.25(dd，2H);6.35(dd，2H);7.0(m，4H).
實(shí)施例82，6-二異丙基-4-(4-氟苯基)-3，5-二(赤式-(E)-3，5-二羥基-庚-6-烯酸甲酯-7-基)-吡啶。
將776mg(1.3mmol)實(shí)施例7化合物溶于30ml無水四氫呋喃中，于室溫下，加入3.2ml(3.2mmol)1M三乙基硼-四氫呋喃溶液，向該溶液通入空氣5分鐘，然后使內(nèi)溫冷至-30℃，緩慢地加入122mg(3.2mmol)硼氫化鈉和2.5ml甲醇，在-30℃將該混合物攪拌30分鐘，然后加入由10ml30%的過氧化氫和20ml水組成的混合物。在這一過程中使反應(yīng)溫度緩慢地回升到0℃，再將該混合物攪拌30分鐘。用乙酸乙酯將該混合物提取3次(每次50ml乙酸乙酯)，合并有機(jī)相，依次用飽和碳酸氫鈉和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥減壓濃縮，殘留經(jīng)柱層析分離(50g，230-400目硅膠，φ2.5cm，用乙酸乙酯/石油醚1∶1洗脫)。
得量400mg(收率51.4%)1H-NMR(CDCl3)δ＝12.5(m，12H);1.4(m，4H);2.42(m，4H);3.3(m，2H);3.72(s，6H);4.1(m，2H);4.3(m，2H);5.25(dd，2H);6.3(dd，2H);7.0(m，4H).
實(shí)施例9(E/Z)-4-羧乙基-2-甲基-5-苯基-戊-4-烯-3-酮
先將6.9g(0.44mmol)異丁酰基乙酸乙酯和46.3g(0.44mmol)苯甲醛加到300ml異丙醇中，然后加入由2.5ml(25mmol)哌啶，1.5ml(26mmol)乙酸和40ml異丙醇組成的混合物，將該混合物在室溫下攪拌24小時(shí)，將該混合物減壓濃縮，殘留物經(jīng)高真空蒸餾。
B.p.0.5mm130℃得量60.7g(收率56.2%)實(shí)施例101.4-二氫-2，6-二異丙基-4-苯基-吡啶-3，5-二羧酸二乙酯
在150ml乙醇中將29.5g(120mmol)實(shí)施例9化合物和18.8g(120mmol)3-氨基-4-甲基-戊-2-烯酸乙酯煮沸回流48小時(shí)。將該混合物冷卻，減壓濃縮，殘留物經(jīng)柱層析純化〔500g，70-230目硅膠，φ5cm，用乙酸乙酯/石油醚(1∶9)洗脫〕得量7.2g(收率15.1%)1H-NMR(CDCl3)δ＝1.2(m，18H);4.1(m，4H);4.21(m，2H);5.02(s，1H);6.13(s，1H);7.2(m，5H).
實(shí)施例11
2，6-二異丙基-4-苯基-吡啶-3，5-二羧酸二乙酯。
類似于實(shí)施例3，使7.2g(18.2mmol)實(shí)施例10化合物反應(yīng)。
得量6.4g(收率88.8%)實(shí)施例123，5-二羥甲基-2，6-二異丙基-4-苯基-吡啶。
將6.4g(16.2mmol)實(shí)施例11化合物溶于100ml無水四氫呋喃中，在0℃，充氮下，滴加40.5ml(40.5mmol)1摩爾氫化鋁鋰-醚溶液。在室溫下將該混合物攪拌過夜，在50℃溫?zé)?小時(shí)。再冷卻至0℃，小心地向該混合物滴加200ml水，該混合物經(jīng)硅藻土抽濾，并用250ml醚洗滌分離有機(jī)相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘留物與石油醚一起攪拌，抽濾收集沉淀物，并在干燥器內(nèi)干燥。
得量4g(收率83.3%)1H-NMR(CDCl3)δ＝1.3(d，12H);3.5(m，2H);4.3(d，4H);7.35(m，5H).
實(shí)施例132，6-二異丙基-4-苯基-吡啶-3，5-二甲醛。
按實(shí)施例5方法，使4g(13.3mmol)實(shí)施例12化合物反應(yīng)。
得量3.4g(收率87.2%)1H-NMR(CDCl3)δ＝1.35(d，12H);3.4(m，2H);7.3(m，2H);7.5(m，3H);9.3(s，2H).
實(shí)施例14(E，E)-2，6-二異丙基-4-苯基-3，5-二(丙-2-烯-1-醛-3-基)吡啶
按實(shí)施例6方法，使3.35g(11.4mmol)實(shí)施例13化合物反應(yīng)。
得量2.7g(收率67.5%)，1H-NMR(CDCl3)δ＝1.35(d，12H);3.47(m，2H);6.04(dd，2H);7.0-7.45(m，7H);9.4(d，2H).
實(shí)施例152，6-二異丙基-4-苯基-3，5-二〔(E)-5-羥基-3-氧-庚-6-烯酸甲酯-7-基〕-吡啶，
按實(shí)施例7方法，使2.7g(7.8mmol)實(shí)施例14化合物反應(yīng)。
得量3.2g(收率71.1%)1H-NMR(CDCl3)δ＝1.25(m，12H);2.35(m，4H);3.27(m，2H);3.40(s，4H);3.75(s，6H);4.38(m，2H);5.25(dd，2H);6.37(dd，2H);7.02(m，2H);7.30(m，3H).
實(shí)施例162，6-二異丙基-4-苯基-3，5-二〔赤式-(E)-3，5-二羥基-庚-6-烯酸甲酯-7-基)-吡啶
按實(shí)施例8方法，使3.2g(5.5mmol)實(shí)施例15化合物反應(yīng)。
得量2g(收率62.5%)1H-NMR(CDCl3)δ＝1.25(m，12H);1.3-1.7(m，4H);2.39(m，4H);3.2-3.4(m，2H);3.71(s，6H);4.02(m，2H);4.27(m，2H);5.3(m，2H);6.32(m，2H);7.0(m，2h);7.25(m，3H).
實(shí)施例17(E/Z)-2-乙氧基羰基-1-(4-氟苯基)-丁-2-烯-3-酮
先將62g(0.5mol)4-氟苯甲醛和53.9ml(0.5mol)乙酰乙酸甲酯加到300ml異丙醇中，然后加入溶于40ml丙醇中的2.81ml(28mmol)哌啶和1.66ml(29mmol)乙酸的混合物，將該混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。將該混合物減壓濃縮，殘留物經(jīng)高真空蒸餾。
B.p.0.5mm138℃。
得量50.5g(收率45.5%)實(shí)施例181，4-二氫-2，6-二甲基-4-(4-氟苯基)-吡啶-3，5-二羧酸二甲酯
將33.3g(0.15mol)實(shí)施例17化合物，在150ml乙醇中與17.3g(0.15mol)3-氨基巴豆酸甲酯煮沸回流4小時(shí)。將該混合物冷至0℃，抽濾收集沉淀物，用少許石油醚洗滌，在干燥器內(nèi)干燥。
得量32g(收率66.8%)1H-NMR(CDCl3)δ＝2.33(s，6H);3.65(s，6H);4.99(s，1H);5.77(s，1H);6.89(m，2H);7.22(m，2H).
實(shí)施例192，6-二甲基-4-(4-氟苯基)-吡啶-3，5-二羧酸二甲酯。
按照實(shí)施例3方法，使32g(0.1mol)實(shí)施例18化合物物反應(yīng)。
得量27.2g(收率87%)1H-NMR(CDCl3)δ＝2.59(s，6H);3.56(s，6H);7.08(m，2H);7.25(m，2H).
實(shí)施例203，5-二羥甲基-2，6-二甲基-4-(4-氟苯基)-吡啶
將7.9g(25mmol)實(shí)施例19化合物溶于100ml無水四氫呋喃中，在0℃，充氮下，加入25ml(87.5mmol)濃度為3.5摩爾的雙-(2-甲氧基乙氧基)-二氫鋁酸鈉-甲苯溶液。將該混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，再冷至0℃，緩慢滴加200ml水，用乙酸乙酯(每次150ml)將該混合物提取3次，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉溶液洗滌1次，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘留物與醚一起攪拌，抽濾，在干燥器中干燥。
得量3.5g(收率53.8%)1H-NMR(CDCl3)δ＝2.81(s，6H);4.28(d，4H);7.1(m，2H);7.3(m，2H).
實(shí)施例212，6-二甲基-4-(4-氟苯基)-吡啶-3，5-二甲醛
按照實(shí)施例5的方法，使3.5g(13.4mmol)實(shí)施例20化合物反應(yīng)。
得量1.7g(收率53%)1H-NMR(CDCl3)δ＝2.88(s，6H);7.28(m，4H);9.82(s，2H).
實(shí)施例22(E，E)-2，6-二甲基-4-(4-氟苯基)-3，5-二-(丙烯-1-醛-3-基)-吡啶。
按照實(shí)施例6方法，使1.7g(7mmol)實(shí)施例21化合物反應(yīng)。
得量1g(收率47.6%)1H-NMR(CDCl3)δ＝2.7(s，6H);6.15(dd，2H);7.15(m，6H);9.43(d，2H)。
實(shí)施例232，6-二甲基-4-(4-氟苯基)-3，5-二-〔(E)-5-羥基-3-氧-庚-6-烯酸甲酯-7-基〕吡啶
按照實(shí)施例7方法，使1g(3.2mmol)實(shí)施例22化合物反應(yīng)。
得量1g(收率57%)
1H-NMR(CDCl3)δ＝2.50(m，4H);2.55(s，6H);3.45(s，4H);3.73(s，6H);4.52(m，2H);5.35(dd，2H);6.28(d，2H);7.05(m，4H)ppm.
實(shí)施例242，6-二甲基-4-(4-氟苯基)-3，5-二(赤式-(E)-3，3-二羥基-庚-6-烯酸甲酯-7-基)-吡啶
按照實(shí)施例8方法，使1g(1.8mmol)實(shí)施例23化合物反應(yīng)。
得量0.7g(收率69，9%)1H-NMR(CDCl3)δ＝1.20-1.60(m，4H);2.43(m，4H);2.54(s，6H);3.72(s，6H);4.09(m，2H);4.33(m，2H);5.37(dd，2H);6.22(d，2H);7.03(m，4H)ppm.
實(shí)施例251，4-二氫-4-(4-氟苯基)-2-異丙基-6-甲基吡啶-3，5-二羧酸3-乙酯5-甲酯。
將15g(56.8mmol)實(shí)施例1化合物和6.5g(56.8mmol)3-氨基巴豆酸甲酯在150ml乙醇中煮沸回流20小時(shí)。將該混合物冷卻，過濾，減壓濃縮，殘留物經(jīng)柱層析分離〔250g，70-230目硅膠，φ4.5cm，使用乙酸乙酯/石油醚(3∶7)洗脫〕。
得量13.6g(收率66.3%)1H-NMR(CDCl3)δ＝1.2(m，9H);2.35(s，3H);3.65(s，3H);4.12(m，3H);4.98(s，1H);5.75(s，1H);6.88(m，2H);7.25(m，2H).
實(shí)施例264-(4-氟苯基)-2-異丙基-6-甲基-吡啶-3，5-二羧酸3-乙酯，5-甲酯
按照實(shí)施例3方法，使13.5g(37.4mmol)實(shí)施例25化合物反應(yīng)。
得量9.5g(收率79.9%)1H-NMR(CDCl3)δ＝0.98(t，3H);1.31(d，6H);2.6(s，3H);3.11(m，1H);3.56(s，3H);4.03(q，2H);7.07(m，2H);7.25(m，2H).
實(shí)施例273，5-二羥甲基-4-(4-氟苯基)-2-異丙基-6-甲基-吡啶
將6g(158mmol)氫化鋁鋰混懸于200ml無水四氫呋喃中，在60℃，充氮下，緩慢滴加溶于50ml無水四氫呋喃中的20.7g(57.7mmol)實(shí)施例20化合物。將該混合物加熱回流1小時(shí)，冷卻至0℃，小心地加入18ml水，將6ml濃度為10%的氫氧化鉀溶液加到該混合物中，抽濾除去沉淀物，殘留物用醚(每次250ml)煮沸兩次。合并母液，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘留物與石油醚一起攪拌，抽濾，在干燥器內(nèi)干燥。
得量11.5g(收率68.9%)
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.3(d，6H);2.69(s，3H);3.51(m，1H);4.3(m，4H);7.1(m，2H);7.3(m，2H).
實(shí)施例284-(4-氟苯基)-2-異丙基-6-甲基-吡啶-3，5-二甲醛
按照實(shí)施例5方法，使11.5g(40mmol)實(shí)施例27化合物反應(yīng)。
得量7.3g(收率64%)1H-NMR(CDCl3)δ＝1.32(d，6H);2.88(s，3H);3.87(m，1H);7.25(m，4H);9.81(d，2H).
實(shí)施例29(E，E)-4-(4-氟苯基)-2-異丙基-6-甲基-3，5-二-(丙-2-烯-1-醛-3-基)-吡啶
按照實(shí)施例6方法，使7.3g(21.7mmol)實(shí)施例28化合物反應(yīng)。
得量6.35g(收率86.9%)1H-NMR(CDCl3)δ＝1.32(d，6H);2.7(s，3H);3.34(m，1H);6.02(dd，1H);6.15(dd，1H);7.0-7.35(m，6H);9.42(d，1H);9.43(d，1H).
實(shí)施例304-(4-氟苯基)-2-異丙基-6-甲基-3，5-二〔(E)-5-羥基-3-氧-庚-6-烯酸甲酯-7-基〕-吡啶
按照實(shí)施例7方法，使6.3g(18.8mmol)實(shí)施例29化合物反應(yīng)。
得量5.7g(收率53.5%)1H-NMR(CDCl3)δ＝1.25(d，6H);2.42(m，2H);2.53(m，2H);2.57(s，3H);3.28(m，1H);3.42(s，2H);3.43(s，2H);3.75(s，6H);4.52(m，2H);5.25(dd，1H);5.36(dd，1H);6.28(d，1H);6.37(d，1H);6.90-7.20(m，4H).
實(shí)施例314-(4-氟苯基)-2-異丙基-6-甲基-3，5-二-〔赤式-(E)-3，5-二羥基-庚-6-烯酸甲酯-7-基〕-吡啶
按照實(shí)施例8方法，使5.7g(10mmol)實(shí)施例30化合物反應(yīng)。
得量2.9g(收率50.8%)1H-NMR(CDCl3)δ＝1.25(m，6H);1.2-1.5(m，4H);2.41(m，4H);2.57(s，3H);3.3(m，1H);3.72(s，6H);4.1(m，2H);4.3(m，2H);5.15-5.5(m，2H);6.15-6.45(m，2H);7.0(m，4H).
實(shí)施例321，4-二氫-2-乙基-4-(4-氟苯基)-6-異丙基-吡啶-3，5-二羧酸二乙酯
將9.5g(73.6mmol)3-氨基戊-2-烯酸甲酯和19.4g(73.6mmol)實(shí)施例1化合物在200ml正丁醇中煮沸回流5小時(shí)。將該混合物冷至室溫，減壓濃縮溶劑，殘留物經(jīng)柱層析分離〔70-230目硅膠，石油醚/乙酸乙酯(9∶1)洗脫〕。
得量5.3g(收率19.3%)實(shí)施例332-乙基-4-(4-氟苯基)-6-異丙基-3，5-二-〔赤式-(E)-3，5-二羥基-庚-6-烯酸甲酯-7-基)-吡啶
按實(shí)施例3，27，5，6，7和8所述方法，由實(shí)施例32化合物制備了實(shí)施例33化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.28(m，9H);1.43(m，4H);2.42(m，4H);2.82(q，2H);3.32(m，1H);3.72(s，6H);4.09(m，2H);4.32(m，2H);5.28(m，2H);6.30(m，2H);7.00(m，4H)ppm實(shí)施例341，4-二氫-4-(4-氟苯基)-2-異丙基-6-正丙基-吡啶-3，5-二羧酸二乙酯
將5.8g(36.8mmol)3-氨基-己-2-烯酸乙酯和9.7g(36.8mmol)實(shí)施例1化合物在100ml乙醇(P.A.)中煮沸回流58小時(shí)。將該混合物冷卻減壓濃縮溶劑，殘留物經(jīng)柱層析分離(70-230目硅膠，石油醚/乙酸乙酯(8∶2)洗脫)。
得量2.6g(收率17.7%)實(shí)施例354-(4-氟苯基)-2-異丙基-6-正丙基-3，5-二-〔赤式-(E)-3，5-二羥基-庚-6-烯酸甲酯-7-基)吡啶
按照實(shí)施例3，27，5，6，7和8的反應(yīng)，從實(shí)施例34化合物制得了實(shí)施例35化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.98(t，3H);1.22(d，6H);1.38(m，4H);1.77(m，2H);2.40(m，4H);2.78(m，2H);3.28(m，1H);3.70(s，6H);4.05(m，2H);4.28(m，2H);5.25(m，2H);6.28(m，2H);6.95(m，4H)ppm.
實(shí)施例361，4-二氫-2-正丁基-4-(4-氟苯基)-6-異丙基-吡啶-3，5-二羧酸二乙酯
按照實(shí)施例34方法，使6.3g(36.8mmol)3-氨基-庚-2-烯酸乙酯與9.7g(36.8mmol)實(shí)施例1化合物反應(yīng)。
得量2.5g(收率16.4%)實(shí)施例372-正丁基-4-(4-氟苯基)-6-異丙基-3，5-二〔赤式-(E)-3，5-二羥基-庚-6-烯酸甲酯-7-基)-吡啶
按照實(shí)施例3，27，5，6，7和8的反應(yīng)，由實(shí)施例36化合物制得了實(shí)施例37化合物。
實(shí)施例381，4-二氫-2-芐基-4-(4-氟苯基)-6-異丙基-吡啶-3，5-二羧酸二乙酯
按照實(shí)施例34方法，使7.4g(36.8mmol)3-氨基-4-苯基巴豆酸乙酯和9.7g(36.8mmol)實(shí)施例1化合物反應(yīng)。
得量2.1g(收率12-6%)實(shí)施例392-芐基-4-(4-氟苯基)-6-異丙基-3，5-二-〔赤式-(E)-3，5-二羥基-庚-6-烯酸甲酯-7-基)吡啶
按照實(shí)施例3，27，5，6，7和8的反應(yīng)，由實(shí)施例38化合物制得了實(shí)施例39化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.10-1.50(m，10H);2.40(m，4H);3.32(m，1H);3.72(s，3H);3.73(s，3H);3.98(m，1H);4.08(m，1H);4.18(m，1H);4.21(s，2H);4.28(m，1H);5.13(dd，1H);5.27(dd，1H);6.25(d，1H);6.33(d，1H);6.97(m，4H);7.25(m，5H)ppm.
實(shí)施例40
(E/Z)-2-羧甲基-1-環(huán)丙基-3-(4-氟苯基)-丙-2-烯-1-酮
先將39g(0.25mol)環(huán)丙基羰基乙酸乙酯和31g(0.25mol)4-氟苯甲醛加到150ml無水異丙醇中，然后加入于20ml異丙醇中的1.4ml(14mmol)哌啶和0.83ml(14.5mmol)乙酸的混合物。將該混合物在室溫下攪拌48小時(shí)，減壓濃縮，殘留物經(jīng)高真空蒸餾。
B.p.0.5mm140℃得量52.3g(收率79.8%)實(shí)施例411，4-二氫-2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-6-異丙基-哌啶-3，5-二羧酸二乙酯。
將39.3g(0.15mol)實(shí)施例40化合物和23.6g(0.15mmol)3-氨基-4-甲基-戊-2-烯酸乙酯在150ml乙二醇中煮沸回流過夜。冷至室溫后，將該混合物用醚提取數(shù)次，合并醚相，用10%的鹽酸洗滌3次，再分別用水和碳酸氫鈉溶液各洗滌1次，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘留物與石油醚/醚一起攪拌，抽濾，在干燥器中干燥。
得量22.8g(收率37.9%)1H-NMR(CDCl3)δ＝0.65(m，2H);1.03(m，2H);1.15(m，13H);2.78(m，1H);4.15(m，4H);5.03(s，1H);5.72(s，1H);6.90(m，2H);7.22(m，2H)ppm.
實(shí)施例422-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-6-異丙基-3，5-二-〔赤式-(E)-3，5-二羥基-庚-6-烯酸甲酯-7-基〕-吡啶
按照實(shí)施例3，27，5，6，7和8所述反應(yīng)，從實(shí)施例41化合物制得了實(shí)施例42化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.90(m，2H);1.20(d，6H);1.10-1.60(m，6H);2.25(m，1H);2.43(m，4H);3.25(m，1H);3.73(s，6H);4.08(m，2H);4.30(m，2H);5.22(dd，1H);5.53(dd，1H);6.30(m，2H);6.98(m，4H)ppm.
實(shí)施例433-氨基-3-環(huán)丙基-丙烯酸乙酯
將1.1g對(duì)甲苯磺酸加到于200ml無水甲苯中的49.9g(0.32mol)環(huán)丙基羰基乙酸乙酯中，在室溫，攪拌下，通入氨氣使該混合物飽和。放置過夜后，將該混合物在脫水器中煮沸回流8小時(shí)，并不間斷地通入氨氣。將該混合物冷卻過夜，過濾，并將該甲苯溶液減壓濃縮，高真空下，65℃蒸餾除去未反應(yīng)的起始原料，題目化合物存在于由此而產(chǎn)生的殘留物中。
得量11.9g(收率24%)實(shí)施例441，4-二氫-2，6-二環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-吡啶-3，5-二羧酸二乙酯
將6.2g(40mmol)實(shí)施例43化合物和10.5g(40mmol)實(shí)施例40化合物溶于100ml乙二醇中，將該混合物煮沸回流過夜。冷卻至室溫后，將該混合物用醚提取數(shù)次，依次用10%的鹽酸，飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮。
得量10.4g(收率65.1%)1H-NMR(CDCl3)δ＝0.60(m，4H);0.95(m，4H);1.23(t，6H);2.72(m，2H);4.12(m，4H);5.02(s，1H);5.40(s，1H);6.88(m，2H);7.20(m，2H)ppm.
實(shí)施例452，6-二環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-3，5-二-〔式-(E)-3，5-二羥基-庚-6-烯酸甲酯-7-基)-吡啶
按照實(shí)施例3，27，5，6，7和8所述反應(yīng)，由實(shí)施例44化合物制備了實(shí)施例45化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.85(m，4H);1.08(m，4H);1.20-1.60(m，4H);2.20(m，2H);2.43(m，4H);3.70(s，6H);4.12(m，2H);4.33(m，2H);5.52(dd，2H);6.30(d，2H);7.0(m，4H)ppm.
實(shí)施例46(E/Z)-4-羧基乙基-5-(4-氟-3-苯氧基苯基)-2-甲基-戊-4-烯-3-酮
先將49g(0.31mol)異丁?；宜嵋阴ズ?7g(0.31mol)3-苯氧基-4-氟苯甲醛加到300ml異丙醇中，然后加入于30ml異丙醇中的1.81ml(18mmol)哌啶和1.06ml(18.6mmol)乙酸的混合物。將該混合物在室溫下攪拌過夜，減壓濃縮，高真空干燥。
得量110g(無須進(jìn)一步純化，直接用于實(shí)施例47)。
實(shí)施例471，4-二氫-2，6-二異丙基-4-(4-氟-3-苯氧基苯基)-吡啶-3，5-二羧酸二乙酯
將30g(84.3mmol)實(shí)施例46化合物和13.2g(84.3mmol)3-氨基-4-甲基-戊基-2-烯酸乙酯在150ml乙醇中煮沸回流過夜。將該混合物冷至0℃，抽濾收集沉淀物，用石油醚洗滌，在干燥器中干燥。
得量18.4g(收率44.2%)1H-NMR(CDCl3)δ＝1.05-1.25(m，18H);4.05-4.2(m，6H);4.95(s，1H);6.03(s，1H);6.85-7.1(m，6H);7.3(m，2H).
實(shí)施例482，6-二異丙基-4-(4-氟-3-苯氧基苯基)-3，5-二-〔赤式-(E)-3，5-二羥基-庚-6-烯酸甲酯-7-基〕-吡啶
按照實(shí)施例3，27，5，6，7和8所述反應(yīng)，由實(shí)施例47化合物制備了實(shí)施例48化合物實(shí)施例49(E/Z)-2-羧基乙基-1-(4-氟苯基)-3-苯基-丙烯-3-酮
將38.4g(0.2mol)苯甲酰乙酸乙酯和24.8g(0.2mol)4-氟苯甲醛溶解在200ml甲苯中，然后加入3ml哌啶和3.5ml冰乙酸，在脫水器中將該混合物加熱回流過夜。冷卻至室溫后，用飽和碳酸氫鈉溶液和水提取該混合物，有機(jī)相用硫酸鎂干燥，減壓濃縮，高真空蒸餾除去未反應(yīng)的起始原料，以蒸餾殘余物得到55.9g(收率93%)粗品。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.15(t，3H);4.21(q，2H);6.85-7.95(m，10H)ppm.
實(shí)施例501，4-二氫-4-(4-氫苯基)-2-異丙基-6-苯基-吡啶-3，5-二羧酸二乙酯。
將29.8g(0.1mol)實(shí)施例49化合物和15.7g(0.1mol)3-氨基-4-甲基-戊-2-烯酸乙酯溶解在150ml乙二醇中，并煮沸回流過夜。經(jīng)減壓濃縮后，將殘留物溶解在乙酸乙酯中，依次用10%的鹽酸，飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘留物經(jīng)柱層析分離(70-230目硅膠，用乙酸乙酯/石油醚(1∶5)洗脫)。
得量86g(收率19.7%)1H-NMR(CDCl3)δ＝0.85(t，3H);1.20(m，9H);3.85(q，2H);4.12(q，2H);4.25(m，1H);5.09(m，1H);5.93(m，1H);6.93(m，2H);7.25-7.50(m，7H)ppm.
實(shí)施例514-(4-氟苯基)-2-異丙基-6-苯基-3，5-二-〔赤式-(E)-3，5-二羥基-庚-6-烯酸甲酯-7-基)-吡啶。
按照實(shí)施例3，27，5，6，7和8所述反應(yīng)，由實(shí)施例50化合物制得了實(shí)施例51化合物。
實(shí)施例52(E/Z)-2-(羧基-2-氰基乙基)-3-環(huán)己基-1-(4-氟苯基)-丙烯-3-酮
按照實(shí)施例49的方法，使66.9g(0.3mol)環(huán)己基羰基乙酸2-氰基乙酯與37.2g(0.3mol)4-氟苯甲醛反應(yīng)。
得量56.7g(收率57.4%)實(shí)施例531，4-二氫-2-環(huán)己基-4-(4-氟苯基)-6-異丙基-吡啶-3，5-二羧酸3-氰基乙酯5-乙酯
將32.9g(0.1mol)實(shí)施例52化合物和15.7g(0.1mol)3-氨基-4-甲基-戊-2-烯酸乙酯溶解在100ml乙醇中，并煮沸回流過夜。經(jīng)減壓濃縮后，將殘留物溶于乙酸乙酯中，依次用10%的鹽酸，飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌，有機(jī)相用硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘留物經(jīng)柱層析分離(70-230目硅膠，用二氯甲烷洗脫)。
得量7.8g(收率17.6%)實(shí)施例542-環(huán)己基-4-(4-氟苯基)-6-異丙基-吡啶-3，5-二羧酸3-氰基乙酯5-乙酯
按照實(shí)施例3方法，使3.53g(7.55mmol)實(shí)施例53化合物反應(yīng)。
得量2.96g(收率84%)。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.98(t，3H);1.33(m，10H);1.82(m，6H);2.35(t，2H);2.69(m，1H);3.10(m，1H);4.02(q，2H);4.15(t，2H);7.08(m，2H);7.28(m，2H)ppm.
實(shí)施例552-環(huán)己基-3，5-二羥甲基-4-(4-氟苯基)-6-異丙基-吡啶
將2.5g(5.35mmol)實(shí)施例54化合物溶于50ml無水甲苯中，在-78℃，充氮下，加入35.7ml(53.5mmol)濃度為1.5摩爾的二異丁基氫化鋁-甲苯溶液，將該混合物在-78℃攪拌1小時(shí)，在室溫下過夜。在冰冷卻下，將20%的氫氧化鉀溶液加到該混合物中，并用甲苯將該混合物提取數(shù)次。
用水洗滌有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮。
得量1.64g(收率86%)
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.20-1.50(m，4H);1.35(d，6H);1.70-1.95(m，6H);3.05(m，1H);3.43(m，1H);4.35(s，4H);7.05-7.25(m，4H)ppm.
實(shí)施例562-環(huán)己基-4-(4-氟苯基)-6-異丙基-3，5-二-〔赤式-(E)-3，5-二羥基-庚-6-烯酸甲酯-7-基〕-吡啶
按照實(shí)施例5，6，7和8所述反應(yīng)，由實(shí)施例55化合物制得了實(shí)施例56化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.20-1.85(m，20H);2.41(m，4H);2.90(m，1H);3.28(m，1H);3.70(s，6H);4.08(m，2H);4.30(m，2H);5.25(dd，2H);6.30(dd，2H);7.0(m，4H)ppm.
實(shí)施例57(E(2)-3-乙氧基羰基-1-(呋喃-2-基)-4-甲基-戊烯-3-酮
按照實(shí)施例1方法，由呋喃-2-甲醛制得了該化合物。
得量理論量的93%。
B.p.0.5mbar130℃實(shí)施例584-(呋喃-2-基)-3，5-二-(3，5-二羥基-6-甲氧基羰基-己-1-烯基)-2，6-二異丙基吡啶
按照實(shí)施例2，3，55，5，6，7和8所述反應(yīng)，由實(shí)施例57化合物制得了實(shí)施例58化合物。
無色結(jié)晶.m.p.106℃1H-NMR(CDCl3)δ＝1.25(m，12H);1.4-1.65(m，4H);2.45(m，4H);2.77(d，2H);3.3(m，2H);3.6(m，2H);3.6(d，2H);3.72(s，6H);4.1(m，2H);4.4(m，2H);5.4(dd，2H);6.12(m，1H);6.4(m，1H);6.5(d，2H);7.45(M，1H).
實(shí)施例59
(E(2)-3-乙氧基羰基-4-甲基-1-(噻吩-2-基)戊烯-3-酮
由噻吩-2-甲醛，按照實(shí)施例1方法，制得了實(shí)施例59化合物。
收率86%B.p.1.5mbar145℃實(shí)施例603，5-二-(3，5-二羥基-6-甲氧基羰基-己-1-烯基)-2，6-二異丙基-4-(噻吩-2-基)吡啶，
按照實(shí)施例2，3，27，5，6，7和8所述反應(yīng)，由實(shí)施例59化合物制得了實(shí)施例60化合物。
無色結(jié)晶m.p.62℃1H-NMR(CDCl3)δ＝1.25(m，12H);1.35-1.6(m，4H);2.45(m，4H);2.6(s，2H);3.3(m，2H);3.5(d，2H);3.72(s，6H);4.1(m，2H);4.35(m，2H);5.48(dd，2H);6.4(d，2H);6.74(m，1H);6.98(m，1H);7.28(m，1H).
實(shí)施例612，6-二異丙基-4-苯基-3，5-二〔赤式-(E)-3，5-二羥基-庚-6-烯酸-7-基〕-吡啶二鈉鹽
將583mg(1mmol)實(shí)施例16化合物溶于4ml四氫呋喃中。加入20ml0.1N的氫氧化鈉后，將該混合物在室溫下放置1小時(shí)，減壓濃縮，然后將該水溶液凍干。
得量605mg(收率96.5%)實(shí)施例62按照G.C.Ness等人在“Archives of Biochemistry and Biophysics 197，493-499(1979)”中提出的改進(jìn)法測定了酶活性。給雄性Rico大鼠(體重300-400g)服用altromin粉末狀食物11天，每公斤該食物加入40g消膽胺。將鼠斷頭致死后，取出其肝臟并置于冰中。將該肝臟粉碎，用三倍體積的(SPE)緩沖液在Potter-Elvejem均漿器中將上述肝臟均漿3次，該緩沖液含有0.1M蔗糖，0.05M KCl，0.04M KxHyPO40.03M EDTA和0.002M二硫蘇糖醇，PH為7.2。隨后將勻漿液以15，000＊g離心15分鐘，丟棄沉淀物。在100，000g使該上清液沉降75分鐘。將該沉淀物移至1/4體積的SPE-緩沖液中，再次均漿，隨后以100，000g再離心60分鐘。將沉淀物移至5倍于其體積的SPE-緩沖液中，均漿，冷凍，于-78℃貯存(＝酶溶液)。
為了便于測試，將受試化合物(或以mevinolin作為參照物)溶于加有5%(體積)1n NaOH的二甲基甲酰胺中，采用10μl各種濃度的上述溶液進(jìn)行酶測定。先將受試化合物與酶在37℃預(yù)保溫20分鐘，然后再開始試驗(yàn)。該試驗(yàn)批量為0.380ml，并且含有4μmol葡糖-6-磷酸酯，1.1mg小牛血清白蛋白，2.1μmol二硫蘇糖醇，0.35μmolNADP，1單位葡糖-6-磷酸脫氫酶，35μmolKxHyPO4(PH7.2)，20μl酶制劑和56nmol 3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(戊二酰基-3-14C)100，00dpm。
將該試液在37℃保溫60分鐘，加入300μl0.24mHCl使反應(yīng)停止。在37℃經(jīng)過60分鐘保溫后，將該試液離心，并將600μl上清液加到用100-200目Biorex(R)5-chloride(陰離子交換樹脂)添充的0.7×4cm柱中。用2ml蒸餾水洗滌該柱，將3ml磺化蓖麻油加到含洗滌水的洗脫液中，并在LKB閃爍計(jì)數(shù)器中計(jì)數(shù)。繪出百分抑制率對(duì)受試化合物濃度的曲線，通過內(nèi)插法求出IC50值。以參照物mevinolin的IC50值為100，并且與同時(shí)測出的受試化合物IC50值比較，確定相對(duì)抑制效率。
實(shí)施例63
將進(jìn)食試驗(yàn)延長數(shù)周，根據(jù)狗血液膽固醇值測定本發(fā)明所述二取代吡啶的亞慢性作用。為此，給健康獵犬進(jìn)食的同時(shí)口服受試物質(zhì)(膠囊)每日一次，喂藥時(shí)間持續(xù)數(shù)周。另外，在整個(gè)試驗(yàn)期內(nèi)(即，在給藥前，給藥中，給藥后)將受試消膽胺(4g/100g食物)與作為胃酸多價(jià)螯合劑的食物混合。以兩周為間隔，從狗體取靜脈血，通過酶學(xué)法測定血清膽固醇，比較給藥期內(nèi)血清膽固醇值和給藥前血清膽固醇值(對(duì)照)。
例如，實(shí)施例8化合物的鈉鹽，即，2，6-二異丙基-4-(4-氟苯基)-3，5-二〔赤式-(E)-3，5-二羥基-庚-6-烯酸鈉-7-基)-吡啶，以每天8mg/Kg口服給藥2周后，血清膽固醇降低約22.4%。
權(quán)利要求
1.式(I)所示二取代吡啶類化合物，
式中R1代表可由下述彼此相同或不同基團(tuán)單取代，二取代或三取代的雜芳基，這些基團(tuán)包括鹵素，烷基，烷氧基，烷硫基，烷磺?；?，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基磺酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基或烷氧基羰基，或者R1代表由式-NR4R5基團(tuán)取代的雜芳基，式中R4和R5一彼此相同或不同，并代表烷基，芳基，芳烷基，酰基，烷磺?；蚍蓟酋；?，或代表由下述彼此相同或不同的基團(tuán)單取代至五取代的芳基，這些基團(tuán)包括烷基，烷氧基，烷硫基，烷磺?；蓟?，芳氧基，芳硫基，芳基磺酰基，芳烷基，芳烷氧基，芳烷硫基，芳烷磺酰基，鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，烷氧基羰基，氨磺?；?，二烷基氨磺?；?，氨甲酰基或二烷基氨甲?；蛘叽碛墒?NR4R5基團(tuán)取代的芳基，式中R4和R5的定義同前，R2代表環(huán)烷基，或者代表由下述基團(tuán)取代的烷基，這些基團(tuán)包括鹵素，氰基，烷氧基，烷硫基，烷磺?；?，三氟甲基，三氟甲氧基基，三氟甲硫基，三氟甲基磺?；?，烷氧基羰基或?；?，或者代表由式-NR4R5基團(tuán)取代的烷基，式中R4和R5彼此相同或不同，并代表烷基，芳基，芳烷基，?；榛酋；蚍蓟酋；?，或者是由下述基團(tuán)取代的烷基，這些基團(tuán)包括氨甲?；?，二烷基氨甲酰基，氨磺?；榛被酋；s芳基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基磺酰基，芳烷氧基，芳烷硫基或芳烷基磺?；?，其中前面最后提及的取代基中的雜芳基和芳基可由下述彼此相同或不同的基團(tuán)單，二或三取代，這些基團(tuán)包括鹵素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，烷基，烷氧基，烷硫基或烷磺?；?，R3代表氫，或者代表環(huán)烷基，或代表可由下述基團(tuán)取代的烷基，這些基團(tuán)包括鹵素，氰基，烷氧基，烷硫基，烷磺?；?，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，三氟甲基磺?；檠趸驶蝓；?，或者是由式-NR4R5基團(tuán)取代的烷基，式中R4和R5的定義如前，或者R3是由下述基團(tuán)取代的烷基，這些基團(tuán)包括氨甲?；榛奔柞；?，氨磺?；?，二烷基氨磺?；s芳基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基磺?；?，芳烷氧基，芳烷硫基或芳烷磺?；?，其中所述雜芳基和芳基可由下述彼此相同或不同的基團(tuán)單取代，二取代或三取代，這些基團(tuán)包括鹵素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基烷基，烷氧基，烷硫基或烷磺?；蛘叽砜捎上率霰舜讼嗤虿煌幕鶊F(tuán)單取代，二取代或三取代的雜芳基，這些基團(tuán)包括鹵素，烷基，烷氧基，烷硫基，烷磺酰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基磺酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，或烷氧基羰基，或者是由式-NR4R5基團(tuán)取代的雜芳基，式中R4和R5的定義如前，或者代表由下述彼此相同或不同的基團(tuán)單取代或五取代的芳基，這些基團(tuán)包括烷基，烷氧基，烷硫基，烷磺?；蓟?，芳氧基，芳硫基，芳基磺酰基，芳烷基，芳烷氧基，芳烷硫基，芳烷磺酰基，鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，烷氧基羰基，氨磺?；?，二烷基氨磺?；奔柞；蚨榛奔柞；?，或者由式-NR4R5取代的芳基，式中R4和R5的定義如前，X-代表式-CH2-CH2-或-CH=CH-基團(tuán)，和A-代表下述兩個(gè)基團(tuán)之一，
式中R6-代表氫或烷基，和R7-代表氫，烷基、芳基或芳基或芳烷基，或代表陽離子。
2.下列式(Ⅰa)，(Ⅰb)所表示的權(quán)利要求1所述二取代吡啶類化合物，
式中R1代表噻吩基，呋喃基，噻唑基，異噻唑基，噁唑基，異噁唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，吲哚基，異吲哚基，喹啉基，異喹啉基，2，3-二氮雜萘基，喹喔啉基，喹唑啉基，1，2-二氮雜萘基，苯并噻唑基，苯并噁唑基或苯并咪唑基，其中每個(gè)雜芳基均可由下述彼此相同或不同的基團(tuán)單取代或二取代，這些基團(tuán)包括氟，氯，溴，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，苯基，苯氧基，三氟甲基，三氟甲氧基或低級(jí)烷氧基羰基，或代表可由下列彼此相同或不同的基團(tuán)單取代至四取代的苯基或萘基，這些基團(tuán)包括低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷硫基，低級(jí)烷磺?；交?，苯氧基，苯硫基，苯磺?；S基，芐氧基，芐硫基，芐磺酰基，苯乙基，苯乙氧基，苯乙硫基，苯乙磺?；?，氯，溴，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基或低級(jí)烷氧基羰基，或代表由式-NR4R5基團(tuán)取代的苯基或萘基，式中R4和R5彼此相同或不同，并代表低級(jí)烷基，苯基，芐基，乙?；S甲?；?，苯磺酰基或低級(jí)烷磺?；琑2代表環(huán)丙基，環(huán)戊基或環(huán)己基，或者代表由下列基團(tuán)取代的低級(jí)烷基，這些基團(tuán)包括氟，氯，溴，氰基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷硫基，低級(jí)烷磺?；交?，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲基磺酰基，低級(jí)烷氧基羰基，苯甲?；虻图?jí)烷基羰基，或者代表由式-NR4R5基團(tuán)取代的低級(jí)烷基，式中R4和R5的定義如前，或者R2代表由下述基團(tuán)取代的低級(jí)烷基，這些基團(tuán)包括吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，喹啉基，異喹啉基，吡咯基，吲哚基，噻吩基，呋喃基，咪唑基，噁唑基，噻唑基，苯基，苯氧基，苯硫基，苯磺酰基，芐氧基，芐硫基，芐磺?；?，苯乙氧基，苯乙硫基或苯乙磺酰基，前文提到的雜芳基或芳基可由下列彼此相同或不同的基團(tuán)單取代或二取代，這些基團(tuán)包括氟，氯，溴，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，三氟甲基或三氟甲氧基，R3代表氫，或環(huán)丙基，環(huán)戊基或環(huán)己基或代表可由下述基團(tuán)取代的低級(jí)烷基，這些基團(tuán)包括氟，氯，溴，氰基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷硫基，低級(jí)烷磺?；谆?，三氟甲氧基，三氟甲基磺?；图?jí)烷氧基羰基，苯甲酰基或低級(jí)烷基羰基，或者R3代表由式-NR4R5基團(tuán)取代的低級(jí)烷基，式中R5和R6的定義如前，或者R3代表由下述基團(tuán)取代的低級(jí)烷基，這些基團(tuán)包括吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，喹啉基，異喹啉基，吡咯基，吲哚基，噻吩基，呋喃基，咪唑基，噁唑基，噻唑基，苯基，苯氧基，苯硫基，苯磺?；?，芐氧基，芐硫基，芐磺?；揭已趸?，苯乙硫基或苯乙磺酰基，其中，前文提及的雜芳基和芳基可以下述彼此相同或不同的基團(tuán)單取代或二取代，這些基團(tuán)包括氟，氯，溴，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，三氟甲基或三氟甲氧基，代表噻吩基，呋喃基，噻唑基，異噻唑基，噁唑基，異噁唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，吲哚基，異吲哚基，喹啉基，異喹啉基，2，3-二氮雜萘基，喹喔啉基，喹唑啉基，1，2-二氮雜萘基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，或苯并咪唑基，上述各雜芳基可由下述彼此相同或不同的基團(tuán)單取或二取代，這些基團(tuán)包括，氟，氯，溴，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，苯基，苯氧基，三氟甲基，三氟甲氧基或低級(jí)烷氧基羰基，或代表可由下述彼此相同或不同的基團(tuán)單取代至四取代的苯基或萘基，這些基團(tuán)包括低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷硫基，低級(jí)烷磺?；交?，苯氧基，苯硫基，苯磺酰基，芐基，芐氧基，芐硫基，芐磺?；?，苯乙基，苯乙氧基，苯乙硫基，苯乙磺?；?，氟，氯，溴，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基或低級(jí)烷氧基羰基，或者R3代表由式-NR5R6基團(tuán)取代的苯基或萘基，式中R5和R6的定義如前，X-代表式-CH＝CH-基團(tuán)和A-代表下式基團(tuán)
式中R6代表氫或低級(jí)烷基，和R7代表低級(jí)烷基，苯基或芐基，或代表生理上可以接受的陽離子。
3.權(quán)利要求1和2所述二取代吡啶類化合物，式中R1代表吡啶基，嘧啶基，喹啉基或異喹啉基，其中各雜芳基可由氟，氯，甲基，甲氧基或三氟甲基取代，或者代表可由下述彼此相同或不同的基團(tuán)單取代，二取代或三取代的苯基，這些基團(tuán)包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，叔丁氧基，甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，甲磺?；一酋；?，丙磺酰基，異丙磺?；交?，苯氧基，芐基，芐氧基，氟，氯，溴，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，異丙氧基羰基，丁氧基羰基，異丁氧基羰基或叔丁氧基羰基，R2代表環(huán)丙基，環(huán)戊基或環(huán)己基，或代表甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，仲丁基或叔丁基，其中各基團(tuán)可由下列基團(tuán)取代氟，氯，溴，氰基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，甲磺?；?，乙磺酰基，丙磺?；?，異丙磺?；?，三氟甲基，三氟甲氧基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丁氧基羰基，異丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，苯甲?；?，乙?；?，吡啶基，嘧啶基，噻吩基，呋喃基，苯基，苯氧基，苯硫基，苯磺酰基，芐氧基，芐硫基或芐磺?；?，R3代表氫，環(huán)丙基，環(huán)戊基或環(huán)己基，或者代表甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，異戊基，己基，異己基，其中各基團(tuán)可由下述基團(tuán)取代氟，氯，溴，氰基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，叔丁氧基，甲硫基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，丁硫基，異丁硫基，叔丁硫基，甲磺?；一酋；?，丙磺?；?，異丙磺?；?，丁磺?；?，異丁磺?；宥』酋；?，三氟甲基，三氟甲氧基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，異丙氧基羰基，丁氧基羰基，異丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，苯氧基羰基，乙?；?，或乙基羰基，或者由式-NR4R5基團(tuán)取代，式中R4和R5彼此相同或不同，并代表甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，苯基，芐基，乙?；?，甲磺?；一酋；酋；惐酋；虮交酋；?，或者由下述基團(tuán)取代吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，喹啉基，異喹啉基，噻吩基，呋喃基，苯基，苯氧基，苯硫基，苯磺?；?，芐氧基，芐硫基或芐磺酰基，其中所提及的雜芳基或芳基可由下述基團(tuán)取代氟，氯，溴，甲基，乙基，丙基，異丙基，異丁烷，叔丁基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，異丁氧基，叔丁氧基，三氟甲基，或三氟甲氧基，或者代表噻吩基，呋喃基，吡啶，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，噁唑基，異噁唑基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，異噻唑基，喹啉基，異喹啉基，苯并噁唑基，苯并咪唑基，或苯并噻唑基，其中上述基團(tuán)可由下述基團(tuán)取代氟，氯，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁基，叔丁氧基，苯基，苯氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，異丙氧基羰基，丙氧基羰基，丁氧基羰基，異丁氧基羰基或叔丁氧基羰基，或者代表可由下述彼此相同或不同的基團(tuán)單取代，二取代或三取代的苯基，這些基團(tuán)包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，異戊基，己基，異己基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，叔丁氧基，甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，丁硫基，異丁硫基，叔丁硫基，甲磺?；一酋；?，丙磺?；?，異丙磺酰基，丁磺酰基，異丁磺?；宥』酋；?，苯基，苯氧基，苯硫基，苯磺酰基，芐基，芐氧基，芐硫基，芐磺?；?，氯，溴，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，丁氧基羰基，異丁氧基羰基，或叔丁氧基羰基，或者R3代表由式-NR4R5基團(tuán)取代的苯基，式中R4和R5的定義如前，X-代表式-CH＝CH-基團(tuán)和A-代表下式基團(tuán)，
式中R6代表氫，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基或叔丁基，和R7代表氫，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基或芐基，或代表鈉，鉀，鈣，鎂或銨離子。
4.權(quán)利要求1至3所述二取代吡啶類化合物用于治療疾病。
5.式(Ⅰ)所示二取代吡啶類化合物的制備方法，式(Ⅰ)為
式中R1-代表由下述彼此相同或不同的基團(tuán)單取代，二取代或三取代的雜芳基，這些基團(tuán)包括鹵素，烷基，烷氧基，烷硫基，烷基磺?；蓟?，芳氧基，芳硫基，芳基磺?；?，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，或烷氧基羰基，或者R1代表由式-NR4R5基團(tuán)取代的雜芳基，式中R4和R5彼此相同或不同，并代表烷基，芳基，芳烷基，酰基，烷基磺酰基，或芳基磺酰基，或-代表由下述彼此相同或不同的基團(tuán)單取代至五取代的芳基，這些基團(tuán)包括烷基，烷氧基，烷硫基，烷基磺酰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基磺?；?，芳烷基，芳烷氧基，芳烷硫基，芳烷磺?；?，鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，烷氧基羰基，氨磺?；?，二烷基氨磺酰基，氨甲?；蚨榛奔柞；?，或者代表由式-NR4R5基團(tuán)取代的芳基，式中R4和R5的定義同前，R2-代表環(huán)烷基，或者-代表由下述基團(tuán)取代的烷基，這些基團(tuán)包括鹵素，氰基，烷氧基，烷硫基，烷基磺，酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，三氟甲基磺?；?，烷氧基羰基或?；?，或者代表由式-NR4R5基團(tuán)取代的烷基，式中R4和R5彼此相同或不同，并代表烷基，芳基，芳烷基，?；榛酋；蚍蓟酋；蛘呤怯上率龌鶊F(tuán)取代的烷基，這些基團(tuán)包括氨甲?；?，二烷基氨甲?；?，氨磺基，二烷基氨磺酰基，雜芳基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基磺?；?，芳烷氧基，芳烷硫基烷基或芳烷基磺?；?，其中前面最后提及的取代基中的雜芳基和芳基可由下述彼此相同或不同的基團(tuán)單，二，或三取代，這些基團(tuán)包括鹵素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，烷基，烷氧基，烷硫基或烷基磺?；?，R3-代表氫，或者-代表環(huán)烷基，或-代表可由下述基團(tuán)取代的烷基，這些基團(tuán)包括鹵素，氰基，烷氧基，烷硫基，烷基磺?；?，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，三氟甲基磺?；?，烷氧基羰基或?；?，或者是由式-NR4R5基團(tuán)取代的烷基，式中R4和R5的定義如前，或者R3是由下述基團(tuán)取代的烷基，這些基團(tuán)包括氨甲?；?，二烷基氨甲酰基，氨磺酰基，二烷基氨磺?；?，雜芳基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基磺酰基，芳烷氧基，芳烷硫基或芳烷磺?；渲兴鲭s芳基和芳基可由下述彼此相同或不同的基團(tuán)單取代，二取代或取代，這些基團(tuán)包括鹵素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，烷基，烷氧基，烷硫基或烷基磺?；蛘?代表可由下述彼此相同或不同的基團(tuán)單取代，二取代或三取代雜芳基，這些基團(tuán)包括鹵素，烷基，烷氧基，烷硫基，烷基磺?；?，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基磺?；谆?，三氟甲氧基，三氟甲硫基，或烷氧基羰基，或者是式-NR4R5基團(tuán)取代的雜芳基，式中R4和R5的定義如前，或者-代表由下述彼此相同或不同的基團(tuán)單取代至五取代的芳基，這些基團(tuán)包括烷基，烷氧基，烷硫基，烷基磺?；蓟?，芳氧基，芳硫基，芳基磺?；纪榛?，芳烷氧基，芳烷硫基，芳烷磺酰基，鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，烷氧基羰基，氨磺?；?，二烷基氨磺酰基，氨甲?；蚨榛奔柞；?，氨甲酰基或二烷基氨甲?；蛘呤?NR4R5取代的芳基，式中R4和R5的定義如前，X-代表式-CH2-CH2-或-CH＝CH-基團(tuán)，和A-代表下述兩個(gè)基團(tuán)之一，
式中R6代表氫或烷基，和R7代表氫，烷基，芳基或芳烷基，或代表陽離子。R7代表氫，或烷基，芳基，芳烷基，或代表陽離子該方法的特征在于，先將下列通式(Ⅷ)所示的酮還原，按照慣用方法，制備酸時(shí)，將酯水解，制備內(nèi)酯時(shí)，將羧酸環(huán)合，制備鹽時(shí)，或者將酯或者將內(nèi)酯水解，制備亞乙基化合物(X＝-CH2-CH2-)時(shí)，將乙烯基化合物(X＝-CH＝CH-)氫化，并且根據(jù)需要分離異構(gòu)體，通式(Ⅷ)為
式中R1，R2和R3的定義如前，R8代表烷基。
6.權(quán)利要求5所述方法，其特征在于該還原反應(yīng)在-80℃至+30℃進(jìn)行。
7.式(Ⅷ)所示的酮，式(Ⅷ)為
式中R1代表由下述彼此相同或不同的基團(tuán)單取代，二取代或三取代的雜芳基，這些基團(tuán)包括鹵素，烷基，烷氧基，烷硫基，烷磺酰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基磺?；?，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，或烷氧基羰基，或者R1代表由式-NR4R5基團(tuán)取代的雜芳基，式中R4和R5彼此相同或不同，并代表烷基，芳基，芳烷基，酰基，烷磺?；?，或芳基磺酰基，或代表由下述彼此相同或不同的基團(tuán)單取代至五取代的芳基，這些基團(tuán)包括烷基，烷氧基，烷硫基，烷磺?；蓟?，芳氧基，芳硫基，芳磺酰基，芳烷基，芳烷氧基，芳烷硫基，芳烷磺?；u素，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，烷氧基羰基，氨磺?；?，二烷基氨磺?；?，氨甲?；蚨榛奔柞；?，或者代表由式-NR4R5基團(tuán)取代的芳基，式中R4和R5的定義同前，R2代表環(huán)烷基，或者代表由下述基團(tuán)取代的烷基，這些基團(tuán)包括鹵素，氰基，烷氧基，烷硫基，烷磺?；谆?，三氟甲氧基，三氟甲硫基，三氟甲基磺?；?，烷氧基羰基或酰基，或者代表由式-NR4R5基團(tuán)取代的烷基，式中R4和R5彼此相同或不同，并代表烷基，芳基，芳烷基，?；?，烷磺?；蚍蓟酋；蛘呤怯上率龌鶊F(tuán)取代的烷基，這些基團(tuán)包括氨甲?；?，二烷基氨甲?；?，氨磺?；?，二烷基氨磺酰基，雜芳基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基磺?；纪檠趸?，芳烷硫基或芳烷基磺?；?，其中前面最后提及的取代的雜芳基和芳基可由下述彼此相同或不同的基團(tuán)單，二或三取代，這些基團(tuán)包括鹵素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，烷基，烷氧基，烷硫基或烷磺?；?，R3代表氫，或者代表環(huán)烷基，或代表可由下述基團(tuán)取代的烷基，這些基團(tuán)包括鹵素，氰基，烷氧基，烷硫基，烷磺酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，三氟甲基磺?；?，烷氧基羰基或?；?，或者是由式-NR4R5基團(tuán)取代的烷基，式中R4和R5的定義如前，或者R3是由下述基團(tuán)取代的烷基，這些基團(tuán)包括氨甲?；榛奔柞；?，氨磺酰基，二烷基氨磺?；s芳基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基磺?；纪檠趸?，芳烷硫基或芳烷磺?；?，其中所述雜芳基和芳基可由下述彼此相同或不同的基團(tuán)單取代，二取代或三取代，這些基團(tuán)包括鹵素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，烷基，烷氧基，烷硫基或烷磺酰基，或者代表可由下述彼此相同或不同的基團(tuán)單取代，二取代或三取代的雜芳基，這些基團(tuán)包括鹵素，烷基，烷氧基，烷硫基，烷磺酰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基磺?；谆?，三氟甲氧基，三氟甲硫基，或烷氧基羰基，或者是由式-NR4R5基團(tuán)取代的雜芳基，式中R4和R5的定義如前，或者代表由下述彼此相同或不同的基團(tuán)單取代至五取代的芳基，這些基團(tuán)包括烷基，烷氧基，烷硫基，烷磺?；蓟?，芳氧基，芳硫基，芳基磺酰基，芳烷基，芳烷氧基，芳烷硫基，芳烷磺?；?，鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，烷氧基羰基，氨磺酰基，二烷基氨磺?；?，氨甲?；蚨榛奔柞；?，或者由式-NR4R5取代的芳基，式中R4和R5的定義如前，和R8代表烷基。
8.式(Ⅷ)所示酮的制備方法，式(Ⅷ)為
式中R1代表由下述彼此相同或不同的基團(tuán)單取代，二取代或三取代的雜芳基，這些基團(tuán)包括鹵素，烷基，烷氧基，烷硫基，烷磺酰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基磺?；?，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，或烷氧基羰基，或者R1代表由式-NR4R5基團(tuán)取代的雜芳基，式中R4和R5彼此相同或不同，并代表烷基，芳基，芳烷基，?；?，烷磺酰基，或芳基磺酰基，或代表由下述彼此相同或不同的基團(tuán)單取代至五取代的芳基，這些基團(tuán)包括烷基，烷氧基，烷硫基，烷磺?；?，芳基，芳氧基，芳硫基，芳磺?；纪榛?，芳烷氧基，芳烷硫基，芳烷磺?；u素，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，烷氧基羰基，氨磺?；榛被酋；?，氨甲?；蚨榛奔柞；蛘叽碛墒?NR4R5基團(tuán)取代的芳基，式中R4和R5的定義同前，R2代表環(huán)烷基，或者代表由下述基團(tuán)取代的烷基，這些基團(tuán)包括鹵素，氰基，烷氧基，烷硫基，烷磺?；谆?，三氟甲氧基，三氟甲硫基，三氟甲基磺酰基，烷氧基羰基或?；蛘叽碛墒?NR4R5基團(tuán)取代的烷基，式中R4和R5彼此相同或不同，并代表烷基，芳基，芳烷基，酰基，烷磺酰基或芳基磺?；蛘呤怯上率龌鶊F(tuán)取代的烷基，這些基團(tuán)包括氨甲?；?，二烷基氨甲?；?，氨磺?；?，二烷基氨磺?；?，雜芳基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基磺?；?，芳烷氧基，芳烷硫基或芳烷基磺酰基，其中前面最后提及的取代的雜芳基和芳基可由下述彼此相同或不同的基團(tuán)單，二或三取代，這些基團(tuán)包括鹵素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，烷基，烷氧基，烷硫基或烷磺?；琑3代表氫，或者代表環(huán)烷基，或代表可由下述基基取代的烷基，這些基團(tuán)包括鹵素，氰基，烷氧基，烷硫基，烷磺酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，三氟甲基磺?；?，烷氧基羰基或酰基，或者是由式-NR4R5基團(tuán)取代的烷基，式中R4和R5的定義如前，或者R3是由下述基團(tuán)取代的烷基，這些基團(tuán)包括氨甲?；?，二烷基氨甲?；?，氨磺?；榛被酋；?，雜芳基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基磺酰基，芳烷氧基，芳烷硫基或芳烷磺酰基，其中所述雜芳基和芳基可由下述彼此相同或不同的基團(tuán)單取代，二取代或三取代，這些基團(tuán)包括鹵素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，烷基，烷氧基，烷硫基或烷磺酰基，或者代表可由下述彼此相同或不同的基團(tuán)單取代，二取代或三取代的雜芳基，這些基團(tuán)包括鹵素，烷基，烷氧基，烷硫基，烷磺酰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基磺?；谆?，三氟甲氧基，三氟甲硫基，或烷氧基羰基，或者是由式-NR4R5基團(tuán)取代的雜芳基，式中R4和R5的定義如前，或者代表由下述彼此相同或不同的基團(tuán)單取代至五取代的芳基，這些基團(tuán)包括烷基，烷氧基，烷硫基，烷磺?；蓟?，芳氧基，芳硫基，芳基磺?；纪榛?，芳烷氧基，芳烷硫基，芳烷磺酰基，鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，烷氧基羰基，氨磺?；?，二烷基氨磺?；?，氨甲?；蚨榛奔柞；蛘哂墒?NR4R5取代的芳基，式中R4和R5的定義如前，和R8代表烷基，該方法的特征在于，在惰性溶劑中，在堿存在下，通式(Ⅸ)所示醛與通式(Ⅹ)所示乙酰乙酸酯反應(yīng)，通式(Ⅸ)為
式中R1，R2和R3的定義如前，通式(Ⅹ)為
式中，R8的定義如前。
9.權(quán)利要求8所述方法，其特征在于該反應(yīng)在-80℃至+50℃下進(jìn)行。
10.含有權(quán)利要求1至3所述二取代吡啶類化合物的藥物。
11.權(quán)利要求10所述的藥物，該藥物含有0.5-98.5%(重量)的二取代吡啶類化合物。
12.權(quán)利要求1至3所述二取代吡啶類用于治療疾病。
13.權(quán)利要求1至3所述二取代吡啶類用于制備藥物。
14.權(quán)利要求13所述的應(yīng)用在于制備用來治療脂蛋白血和動(dòng)脈硬化的藥用。
全文摘要
用于治療脂蛋白血和動(dòng)脈硬化的新的式(I)所示二取代吡啶類化合物，式(I)為
文檔編號(hào)C07D409/04GK1034716SQ8910040
公開日1989年8月16日 申請(qǐng)日期1989年1月20日 優(yōu)先權(quán)日1988年1月20日
發(fā)明者羅爾夫·安格包爾, 彼得·費(fèi), 沃爾特·胡什, 托馬斯·菲利普斯, 希爾馬·比索夫, 迪特爾·佩津納, 德爾夫·施米特, 岡特·托馬斯 申請(qǐng)人:拜爾公司