專利名稱：化學(xué)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及2-(2-羥基-3-苯氧丙基氨基)乙基苯氧基甲基化合物，具體說，涉及含有一個(gè)酰氨基的這類化合物。本發(fā)明還涉及制備上述化合物的方法和中間體，涉及它們在治療中的用途和含有它們的藥物組合物。給溫血?jiǎng)游锓帽景l(fā)明化合物會(huì)產(chǎn)生生熱效應(yīng)，即促進(jìn)生熱作用，而且服用該化合物可用于治療例如肥胖癥和有關(guān)疾病，如成熟的起始糖尿病肥胖癥。
在EP-A-140243中敘述了一系列苯氧基乙酸衍生物，據(jù)說它們可用來治療肥胖癥。我們現(xiàn)已意外地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的酰胺類在引起較少心臟刺激和/或其它副反應(yīng)的劑量水平上具有明顯的生熱性能，可以理解，對于治療例如肥胖癥和有關(guān)疾病有用的治療劑，要求其具有生熱效應(yīng)選擇性是很重要的。
還可以理解，對于有用的治療劑，另一個(gè)重要的要求是能夠被生物充分利用，特別是在口服給藥之后。本發(fā)明化合物還表明，它的有利之處在于它們具有合適的作用期;具體說，以適當(dāng)藥物劑型口服后，該化合物在腸中是穩(wěn)定的(它們在腸中被血流吸收)，這樣血流中就有較高濃度水平的化合物。很清楚，生物利用度和/或作用期越合適，需要頻繁給藥的次數(shù)就越少，并且不利副反應(yīng)的可能性也越少。
因此，本發(fā)明提供式(Ⅰ)的化合物或其可藥用鹽，
其中R1是氫，氟或氯;
R2是氫，C1-6烷基或C3-6鏈烯基(每一基團(tuán)都可任意地被羥基、C1-4烷氧基、苯氧基、氨甲?；1-6烷基氨甲?；⒍?C1-6烷基氨甲?；?、吡啶基、苯基或氯代苯基取代)，或R2是C3-6炔基，C3-5環(huán)烷基，或是被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基任意取代的苯基;
R3是氫，C1-6烷基或-OR4基團(tuán)，其中R4是氫，被羥基或C1-4烷氧基任意取代的C1-6烷基、被羥基或C1-4烷氧基任意取代的C3-6鏈烯基，或R4是C3-6炔基、苯基、萘基、苯基C1-4烷基或萘基C1-4烷基;
或R2和R3一起形成C4-7亞甲基鏈(其中與-NR2R3中氮原子至少隔兩個(gè)碳原子的一個(gè)亞甲基單元可被氧或硫置換，其中兩個(gè)相鄰的亞甲基單元可任意地被稠合到上述C4-7亞甲基鏈上的苯環(huán)中的兩個(gè)碳原子置換，上述苯環(huán)可任意地被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基取代的苯基，或R2和R4一起形成C3-4亞甲基鏈。
一方面R1和R3如上述限定，R2是氫，C1-6烷基或C3-6鏈烯基，每一基團(tuán)都可任意被羥基、C1-4烷氧基、苯氧基、氨甲?；?、苯基或氯苯基取代，或R2是C3-6炔基、C3-5環(huán)烷基或是可任意被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基取代的苯基，或R2與前面限定的基團(tuán)R3或R4結(jié)合。
R1是氫、氯或氟，最好是氫。
式(Ⅰ)化合物中的-OCH2CONR2R3取代基一般位于苯環(huán)上苯氧基丙基氨基乙基取代基的間位或?qū)ξ簧?。最好該取代基處于對位上?br> 另一方面R2是C1-6烷基，例如甲基、乙基、異丙基、正丙基、丁基、戊基和己基，或是C3-6鏈烯基，如烯丙基。R2為C1-6烷基或C3-6鏈烯基時(shí)，可以帶有的取代基包括羥基、C1-4烷氧基如甲氧基或乙氧基，和苯基。R2作為C1-6烷基或C3-6鏈烯基時(shí)，可以帶有的另一些取代基包括氨甲?；?、C1-6烷基氨甲酰基如甲基氨甲?；?、二-C1-6烷基氨甲酰基如二甲基氨甲?；瓦拎せ?。
R2為C3-6炔基的一個(gè)例子是丙炔基。
R2也可為C3-5環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基和環(huán)戊基。
R2為苯基時(shí)，可帶有的取代基為鹵素如溴、氯和氟，C1-4烷基如甲基和乙基，C1-4烷氧基如甲氧基和乙氧基，三氟甲基，氰基和硝基。
一方面R3是氫或C1-6烷基如甲基或乙基。
另一方面R3是-OR4基團(tuán)，這樣就形成異羥肟酸或其衍生物。R4最好是氫，被羥基或C1-4烷氧基任意取代的C1-6烷基(如甲基、乙基、丙基、丁基、2-羥乙基、3-羥丙基、2-甲氧基乙基或2-乙氧基乙基)，或R4是被羥基或C1-4烷氧基任意取代的C3-6鏈烯基(如烯丙基)，或C3-6炔基(如丙炔基)。尤其是R4是氫或C1-6烷基。
還有一個(gè)方面，R2和R3一起形成一個(gè)C4-7亞甲基鏈，于是和與它們相連的氮原子一起形成一個(gè)5-8員雜環(huán)。也可以鏈中有一個(gè)亞甲基單元被氧或硫置換。如-NR2R3可以代表吡咯烷子基，哌啶子基，六氫氮雜
子基，嗎啉代或硫雜嗎啉代。鏈中任何兩個(gè)相鄰亞甲基單元都可任意地被與該鏈稠合的苯環(huán)上的兩個(gè)碳原子置換，所說的苯環(huán)可任意地被鹵素(如氯、氟或溴)、C1-4烷基(如甲基、乙基或丙基)、C1-4烷氧基(如甲氧基或乙氧基)、三氟甲基、氰基或硝基取代。
另一方面，R2和R4一起形成C3-4亞甲基鏈，于是和-N-O-原子一起形成異噁唑烷子基或四氫異噁嗪子基部分。
較好的一組本發(fā)明化合物包括這樣的式(Ⅰ)化合物其中R1是氫;苯氧丙基氨基乙基和-OCH2CONR2R3取代基為對位關(guān)系;-NR2R3是被C1-4烷氧基或氨甲酰基任意取代的C1-6烷基氨基;二-C1-6烷基氨基，哌啶子基或嗎啉代。
特別好的一組本發(fā)明化合物包括這樣的式(Ⅰ)化合物其中R1是氫;苯氧丙基氨基乙基和-OCH2CONR2R3取代基為對位關(guān)系;-NR2R3是甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、3-甲氧丙基氨基、3-乙氧丙基氨基、2-甲氧乙基氨基、2-乙氧乙基氨基、甲基乙基氨基和哌啶子基。
我們相信(但不希望受理論的束縛)，當(dāng)將式(Ⅰ)化合物給予溫血?jiǎng)游飼r(shí)，至少部分地形成其中-CONR2R3基團(tuán)被-COOH基團(tuán)置換的式(Ⅰ)化合物。這類化合物具有明顯的生熱性能，并且具有效應(yīng)選擇性。這些化合物是新的，并且可以以適當(dāng)藥物組合物形式用于溫血?jiǎng)游?，但最好由?Ⅰ)化合物在體內(nèi)形成。
于是在另一方面，本發(fā)明提供了式(Ⅱ)的化合物和其可藥用的鹽，
其中R1是氫、氯或氟。
最好R1是氫，苯氧丙基氨基乙基和-OCH2COOH取代基處于對位。
式(Ⅰ)化合物是堿性的，既可以游離堿形式、也可以其可藥用酸加成鹽形式分離和使用。此外，式(Ⅱ)化合物是兩性的，可以兩性離子形式、或作為可藥用酸加成鹽形式、或作為與提供可藥用陽離子的堿所成的鹽的形式使用?？伤幱盟峒映甥}的具體例子包括，如與無機(jī)酸所成的鹽，如氫鹵酸(特別是鹽酸或氫溴酸)鹽、硫酸鹽和磷酸鹽，與有機(jī)酸所成的鹽，如琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽以及由酸性水溶性聚合物衍生的鹽。與可提供可藥用陽離子的堿所成的鹽的具體例子包括，例如，堿金屬和堿土金屬鹽，如鈉、鉀、鈣和鎂鹽，以及銨鹽和與合適的有機(jī)堿如三乙醇胺所成的鹽。
應(yīng)當(dāng)知道，式(Ⅰ)化合物含有一個(gè)或多個(gè)不對稱碳原子(以及式(Ⅱ)化合物含有一個(gè)不對稱碳原子)，可以旋光活性對映體形式或以無旋光活性的外消旋體形式存在。本發(fā)明包括任何對映體、外消旋體和/或(當(dāng)存在兩個(gè)或更多個(gè)不對稱碳原子時(shí))非對映異構(gòu)體，當(dāng)把它們按治療劑量對溫血?jiǎng)游锝o藥時(shí)，產(chǎn)生生熱效應(yīng)，制備個(gè)別對映體的方法在化學(xué)領(lǐng)域是眾所周知的，例如拆分外消旋體或立體有擇合成，生熱性能的測定方法也是已知的，例如用后面所述的標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)。最好提供的本發(fā)明化合物是左旋的旋光活性形式(-)，按照Cahn-Prelog-Ingold規(guī)則它相當(dāng)于(S)絕對構(gòu)型。
為了使用本發(fā)明化合物或其可藥用鹽來治療包括人類在內(nèi)的溫血哺乳動(dòng)物，特別是治療肥胖癥，通常按照標(biāo)準(zhǔn)的藥物學(xué)方法將其制成藥物組合物。
因此在另一方面，本發(fā)明也提供了一種藥物組合物，其中包括一種式(Ⅰ)或(Ⅱ)的化合物或它們的鹽以及一種可藥用載體。
可將本發(fā)明藥物組合物按標(biāo)準(zhǔn)方法給藥，例如口服或胃腸外給藥。為此目的，要用技術(shù)上已知的方法將它們制成例如片劑、膠囊、丸劑、粉劑、水性或油性溶液或懸浮液、乳液、和注射用無菌的水性或油性溶液或懸浮液。
一般口服用的組合物比較好。
使用本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)賦形劑和方法可制得組合物。一個(gè)單位劑量形式，如一片或一個(gè)膠囊，通常含有例如0.1-250毫克有效成分。組合物中也可以含有用于治療肥胖癥和有關(guān)疾病的其它有效成分，如食欲抑制劑、維生素類和降低血糖的藥物。
作為本發(fā)明較好的方面，可將式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物制成口服用的緩(或延遲)釋組合物，例如含有不溶的或可膨脹的聚合物填料的骨架片劑，或包衣的球狀制劑。式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物以此方式進(jìn)入腸中而不發(fā)生變化，在腸中被釋放出來并隨后進(jìn)入血流中。緩釋組合物可以延長本發(fā)明化合物的作用期。
當(dāng)用于在包括人類的溫血?jiǎng)游镏挟a(chǎn)生生熱效應(yīng)時(shí)，將式(Ⅰ)(或(Ⅱ))化合物、或適當(dāng)時(shí)將其可藥用鹽給予體內(nèi)，以便達(dá)到通常的日劑量范圍0.002-20毫克/千克，最好是0.02-10毫克/千克，根據(jù)需要可用單次劑量或分次劑量。但是本領(lǐng)域熟練人員應(yīng)當(dāng)了解，必要時(shí)，應(yīng)根據(jù)所治療的病癥嚴(yán)重程度、病人的性別和年齡以及已知的藥物原理，適當(dāng)變更劑量。
再一方面，本發(fā)明提供了制備式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽的方法，包括
(a)使式(Ⅲ)化合物與式(Ⅳ)化合物反應(yīng)，
其中R1-R3如前所定義，R5是一個(gè)可置換的基團(tuán);或(b)使式(Ⅴ)化合物與式(Ⅵ)化合物反應(yīng)
其中R1-R3如前所定義，X是離去基團(tuán);或(c)使(Ⅶ)化合物與式(Ⅷ)化合物反應(yīng)
其中R1-R3如前所定義;或(d)使式(Ⅸ)化合物脫去保護(hù)基，
其中R1-R3如前所定義，Q是保護(hù)基;或(e)使被適當(dāng)保護(hù)的式(Ⅹ)化合物或其活化衍生物與前面限定的式(Ⅳ)化合物反應(yīng)，
其中R1如前所定義;
然后，如果需要，再形成可藥用鹽。
式(Ⅲ)和(Ⅳ)化合物之間的反應(yīng)通常是在合適的基本上惰性的溶劑如C1-4鏈烷醇如甲醇或乙醇中，在通常溫度如0-80℃范圍內(nèi)進(jìn)行。當(dāng)使用揮發(fā)性胺時(shí)，也可在耐壓容器中進(jìn)行反應(yīng)。通常式(Ⅳ)化合物是過量的。
特別合適的R5包括C1-6烷氧基如甲氧基和乙氧基，苯氧基和芐氧基。R5最好是甲氧基或乙氧基。
式(Ⅲ)化合物可以通過使式(Ⅺ)化合物脫去保護(hù)基制得
其中Q是保護(hù)基，R1和R5如前所定義。保護(hù)基Q和脫保護(hù)基方法類似于下面所述的使式(Ⅸ)化合物脫保護(hù)基時(shí)所述的Q和方法。式(Ⅺ)化合物也可按照任何方便方法來制備，如使式(ⅩⅢ)化合物(如后面所定義)與XCH2COR5表示的化合物(其中X和R5如前所定義)反應(yīng)，隨后使反應(yīng)產(chǎn)物與式(Ⅶ)的化合物反應(yīng)。進(jìn)行這類反應(yīng)的方法類似于本文所述的類似反應(yīng)的方法。
或者，式(Ⅲ)化合物也可通過使式(Ⅴ)化合物與XCH2COR5表示的化合物(其中X是離去基團(tuán)，R5如前所定義)反應(yīng)來制備。進(jìn)行這一反應(yīng)的方法類似于下面所述的式(Ⅴ)和(Ⅵ)化合物之間反應(yīng)的方法。
式(Ⅵ)化合物中，X是離去基團(tuán)，如氯、碘、溴、甲磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸?。?Ⅴ)和(Ⅵ)化合物的反應(yīng)通常在一種另外的堿存在下、在例如10-120℃的溫度下進(jìn)行，所說的堿例如是無機(jī)堿如堿金屬碳酸鹽或乙酸鹽(如碳酸鉀或乙酸鈉)，或堿金屬氫化物(如氫化鈉)。可使用方便適用的溶劑或稀釋劑，如丙酮、甲基乙基酮、丙-2-醇、1，2-二甲氧基乙烷或叔丁基甲基醚。為了減少該過程中的副反應(yīng)，可預(yù)先使式(Ⅴ)的酚與合適的堿如叔丁醇鉀反應(yīng)，再將形成的相應(yīng)的鹽加到式XCH2CONR2R3的烷基化試劑中。
式(Ⅴ)化合物可以通過通常的有機(jī)化學(xué)方法得到，參見EP-A-1140243及其類似方法。例如，它們可以通過使式(Ⅻ)的酚與式(Ⅶ)的環(huán)氧化物在合適的溶劑中(如醇，如乙醇或丙二醇)、在例如10°至110℃溫度下反應(yīng)制得，在反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)或接近于此沸點(diǎn)溫度下反應(yīng)更方便。
式(Ⅶ)的環(huán)氧化物本身是已知的，但也可以通過使苯酚、鄰氯苯酚或鄰氟苯酚與3-氯-1，2-環(huán)氧丙烷或3-溴-1，2-環(huán)氧丙烷反應(yīng)制得，這一反應(yīng)要在適當(dāng)?shù)膲A如堿金屬氫氧化物、哌啶、嗎啉或N-甲基嗎啉存在下，在適當(dāng)溶劑或稀釋劑如甲醇、乙醇或丙-2-醇中進(jìn)行，在反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)左右進(jìn)行反應(yīng)很方便。
通常，較好的做法是使式(Ⅶ)的環(huán)氧化物與被護(hù)的苯酚衍生物(ⅩⅢ)進(jìn)行反應(yīng)
其中Q是合適的保護(hù)基，如芐基。在這種情況下，在式(Ⅶ)和(ⅩⅢ)化合物反應(yīng)后將保護(hù)基除去，例如是芐基時(shí)用氫解法除去，例如在壓力為如1-30巴范圍內(nèi)、在鈀/碳催化劑存在下、在惰性稀釋劑或溶劑(如C1-4鏈烷醇，如甲醇、乙醇或叔丁醇，或C1-4鏈烷酸，如乙酸)中，并且在如20-80℃溫度下進(jìn)行氫化反應(yīng)而發(fā)生氫解。
式(Ⅶ)和(Ⅷ)化合物的反應(yīng)可以在大體類似于上面所述的式(Ⅶ)和(Ⅻ)化合物進(jìn)行反應(yīng)時(shí)的條件下方便地進(jìn)行。式(Ⅷ)化合物可以通過式(Ⅻ)化合物與式(Ⅵ)化合物反應(yīng)制備，反應(yīng)的條件大體類似于上述式(Ⅴ)和(Ⅵ)化合物反應(yīng)時(shí)的條件。
式(Ⅸ)化合物的脫保護(hù)基反應(yīng)可按通常的方式如氫解法來進(jìn)行。合適的可氫解的基團(tuán)包括芐基、4-甲氧基芐基和3，4-二甲氧基芐基。在1-30巴壓力范圍內(nèi)、在鈀催化劑如鈀/碳存在下、在基本惰性溶劑中(如C1-4鏈烷醇，如甲醇、乙醇、異丙醇或叔丁醇，或C1-4鏈烷酸，如乙醇)以及在非極端溫度如10-80℃下(在室溫較方便)來進(jìn)行氫化反應(yīng)是很方便的。
按照類似于制備式(Ⅰ)化合物時(shí)所述的方法可以制得式(Ⅸ)化合物。例如式(Ⅵ)化合物可與式(ⅩⅣ)化合物反應(yīng)，反應(yīng)方式類似于上述式(Ⅴ)和(Ⅵ)化合物之間的反應(yīng)，
其中Q是保護(hù)基，如芐基、4-甲氧基芐基或3，4-二甲氧基芐基，R1如前所定義?；蛘?，使式(Ⅺ)化合物與式(Ⅳ)化合物在類似于上述式(Ⅲ)和(Ⅳ)化合物反應(yīng)時(shí)的條件下反應(yīng)。再者就是在類似于上述式(Ⅶ)和(Ⅷ)化合物反應(yīng)時(shí)的條件下，使式(ⅩⅤ)化合物與式
(Ⅶ)化合物反應(yīng)，來制得式(Ⅸ)化合物，
其中Q、R2和R3如上所定義。
在通常條件下，使式(ⅩⅢ)化合物分別與式(Ⅶ)和(Ⅵ)化合物反應(yīng)，可方便地制得式(ⅩⅣ)和(ⅩⅤ)的化合物。式(ⅩⅢ)化合物的一個(gè)實(shí)例是N-芐基酪胺，它可很容易通過苯甲醛與酪胺進(jìn)行還原胺化反應(yīng)來制備。
此外，式(Ⅸ)化合物(其中R3是OR4基團(tuán)，R4不是氫)可通過使式(Ⅸ)化合物(其中R2是-OH基)與烷基化試劑(或芳基化試劑)在通常的烷基化反應(yīng)條件下進(jìn)行反應(yīng)來制備。例如，通常，O-烷基化反應(yīng)是在烷基化試劑和大約1當(dāng)量合適堿存在下進(jìn)行。如果R2是氫，則O，N-二烷基化反應(yīng)是在烷基化試劑和大約2當(dāng)量合適堿存在下進(jìn)行。具體說，式(Ⅸ)化合物(其中R2和R4一起形成C3-4亞甲基鏈)可通過用式L1(CH2)nL2的化合物(其中n是3或4，L1和L2都是離去基團(tuán))對式(Ⅸ)化合物(其中-NR2R3是-NHOH)進(jìn)行烷基化反應(yīng)來制備。也可以參照EP-A-140243和EP-A-210849，其中詳述了某些N-芐基化合物的制備方法。
被適當(dāng)保護(hù)的式(Ⅹ)化合物或其活化衍生物與式(Ⅳ)化合物之間的反應(yīng)可在通常條件下進(jìn)行，例如標(biāo)準(zhǔn)的酰化反應(yīng)條件，其中酸被活化成為酰溴、酰氯、和酸酐或活化酯，或者該反應(yīng)在偶合劑如二環(huán)己基碳化二亞胺存在下進(jìn)行。在反應(yīng)前，將式(Ⅹ)的酸通過例如氮原子的芐基化反應(yīng)(用苯甲醛進(jìn)行還原性烷基化反應(yīng))和羥基的硅烷化反應(yīng)適當(dāng)保護(hù)起來。當(dāng)然，在完成?；磻?yīng)或偶合反應(yīng)后，可用通常方式脫除保護(hù)基。
式(Ⅹ)化合物是有用的新中間體，并且當(dāng)然與具有生熱效應(yīng)的式(Ⅱ)化合物一致。這些化合物用作中間體，也代表了本發(fā)明的又一方面。
式(Ⅹ)(和(Ⅱ))化合物可以按照制備式(Ⅰ)化合物時(shí)所述的類似方法來制備，適當(dāng)時(shí)使用標(biāo)準(zhǔn)保護(hù)基。具體地說，最好將式(Ⅲ)化合物(其中R5是可置換基團(tuán)，如C1-6烷氧基、苯氧基或芐氧基)轉(zhuǎn)變?yōu)槭?Ⅹ)(或(Ⅱ))的游離酸。較好的方法是使式(Ⅲ)化合物酶、酸或堿性條件下水解。合適的酸性條件是，例如一種強(qiáng)無機(jī)酸，如鹽酸、硫酸或磷酸，方便的溫度范圍例如是20°-110℃，用極性溶劑，如水、C1-4鏈烷醇(如甲醇或乙醇)或乙酸。在這種情況下，可以方便地分離出式(Ⅱ)化合物的無機(jī)酸鹽?；蛘?，使用堿性條件，如鋰、鈉或鉀的氫氧化物，方便地使用合適的溶劑或稀釋劑，如C1-4鏈烷醇的水溶液，溫度范圍例如是10°-110℃。再者就是當(dāng)R5是叔丁氧基時(shí)，可以通過例如在如100-220℃溫度范圍內(nèi)、單獨(dú)地或在適當(dāng)稀釋劑如二苯醚存在下進(jìn)行熱解，來實(shí)現(xiàn)上述分解反應(yīng)，或者，當(dāng)R5是芐氧基時(shí)，用氫解的方法。
按常規(guī)方法使式(Ⅰ)或(Ⅱ)化合物與適當(dāng)?shù)乃岱磻?yīng)可制得適于藥用的鹽?；蛘?，當(dāng)需要制備鹵氫酸鹽時(shí)，它可由使游離的堿與按化學(xué)反應(yīng)計(jì)量的相應(yīng)的鹵化芐一起進(jìn)行氫化反應(yīng)方便地制得。
下面的生物學(xué)試驗(yàn)方法、數(shù)據(jù)和實(shí)例用來說明本發(fā)明。
用一種或多種下述標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)可以證明式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物的生熱效應(yīng)(a)將大鼠在4℃的冷環(huán)境中適應(yīng)寒冷10天，以便增加它們的生熱本領(lǐng)。再將它們轉(zhuǎn)移到熱度適中的環(huán)境(29℃)。3小時(shí)后，測出中心溫度(Coretemperature)，以確定基線讀數(shù)，將試驗(yàn)化合物以溶液或懸浮液形式(在鹽水中，0.45%W/V，在多乙氧基醚中，0.25%W/V)皮下或口服給藥。1小時(shí)后，再測一次中心溫度。在這一試驗(yàn)中，如果一種化合物按15毫克/千克(或更少)劑量皮下給藥時(shí)，從統(tǒng)計(jì)上看能夠引起中心溫度有0.3℃(或更多)的明顯增加，將被認(rèn)為有明顯活性。這一試驗(yàn)作為飲食期間發(fā)生的壓抑熱產(chǎn)生的模型。
(b)使大鼠在4℃適應(yīng)寒冷4天，以增加它們的生熱本領(lǐng)。然后把它們轉(zhuǎn)移到23℃溫暖環(huán)境保持2天，在第三天，按(a)中所述的方法，將試驗(yàn)化合物皮下或口服給藥。一小時(shí)后，將動(dòng)物殺死，取出肩胛間的棕色脂肪組織(BAT)墊。通過分級(jí)離心作用制備BAT線粒體，測定GDP結(jié)合(Holloway等人，International Journal of Obesity，1984，8，295頁)，作為生熱活性的度量。每種試驗(yàn)都包括一個(gè)對照組，對照組的劑量是單獨(dú)的載體溶液/懸浮液，而陽性對照組的劑量是1毫克/千克的治喘靈(其硫酸鹽形式)。試驗(yàn)化合物常規(guī)劑量是0.1、0.3、1.0、3.0和10毫克/千克，試驗(yàn)結(jié)果用治喘靈對GDP結(jié)合的影響來表示。從這些結(jié)果中，通過線性回歸分析計(jì)算出產(chǎn)生治喘靈效應(yīng)的50%所需要的劑量(ED50)。在這一試驗(yàn)中，如果化合物與對照組相比能引起GDP結(jié)合明顯增高，就被認(rèn)為是有活性的。這一試驗(yàn)用來說明在試驗(yàn)(a)中觀察到的生熱效應(yīng)是以對BAT的效應(yīng)增加為媒介的，而不是產(chǎn)生于某些非特異性或毒性機(jī)理。(c)將大鼠在中等熱度環(huán)境(29℃)適應(yīng)2周，以便減少它們的BAT介導(dǎo)的非顫抖生熱的本領(lǐng)。在最后3天里，訓(xùn)練動(dòng)物，以便能用裝置經(jīng)爪墊電極(與ECG積分器連接)測量非侵?jǐn)_性心率，得到連續(xù)的心率讀數(shù)。將試驗(yàn)化合物按試驗(yàn)(b)中測定的ED50經(jīng)皮下或口服給藥，給藥后15-30分鐘時(shí)測量心率。在隨后的試驗(yàn)中，不斷增加在試驗(yàn)(b)中測定的ED50的倍數(shù)，并重復(fù)上述步驟，直到心率(HR)達(dá)到或超過500次/分，計(jì)算出產(chǎn)生心率500次/分所需的劑量(D500劑量)。
D500與試驗(yàn)(b)中的ED50的比值可被定義為選擇性指數(shù)(SI)，并提供了化合物對BAT(與心血管系統(tǒng)不同)的選擇性的度量。SI值大于1的化合物被認(rèn)為具有顯著選擇性。非選擇性化合物的SI值小于1(例如治喘靈＝0.06)。
(d)將大鼠在4℃適應(yīng)寒冷4天，以增加它們的生熱本領(lǐng)。然后將它們轉(zhuǎn)移到23℃溫暖環(huán)境中保持2天。在第三天，用閉式氧消耗裝置(其類型見Arundel等，1984，J.Appl.Physiol.Respirat.Environ.ExercisePhysiol.，1984，57(5)1591-1593頁)測定動(dòng)物的基礎(chǔ)代謝率。然后將試驗(yàn)化合物按約10毫克/千克劑量、以在0.45%W/V鹽水、0.25%W/V多乙氧基醚中的溶液或懸浮液形式，經(jīng)口服或皮下給大鼠用藥。給藥后至少測定代謝率1小時(shí)。在這個(gè)試驗(yàn)中，如果化合物能使動(dòng)物代謝率明顯增加(與只使用載體溶液或懸浮液的對照組相比，Student氏t-試驗(yàn)P＜0.5)，則認(rèn)為該化合物具有活性。
在上述試驗(yàn)中，式(Ⅰ)化合物一般產(chǎn)生下述級(jí)別的效應(yīng)，而不產(chǎn)生明顯的毒性試驗(yàn)(a)經(jīng)皮下用藥劑量＜15毫克/千克后，中心溫度增加約0.5℃(或更多);
試驗(yàn)(b)對BAT線粒體中GDP結(jié)合，皮下或口服的ED50為0.01-10毫克/千克;
試驗(yàn)(c)顯示出SI＞50。
為了說明這一點(diǎn)，所附實(shí)例24中敘述的化合物在上述試驗(yàn)中產(chǎn)生了以下的效應(yīng)(a)皮下給藥劑量為10毫克/千克時(shí)，+1.35℃;
(b)口服時(shí)ED50為0.39毫克/千克;
(c)D500大于38.6毫克/千克(口服);SI＞100(口服)。
現(xiàn)用下列實(shí)例說明本發(fā)明，如無特別指明，則其中(a)核磁共振譜(NMR)是在200MHz、在d6-二甲亞砜/d4-乙酸溶劑中、用四甲基硅烷(TMS)為內(nèi)標(biāo)測定的，并且用δ值(ppm)表示質(zhì)子與TMS相對值，用通常的縮寫符號(hào)描述信號(hào)類型。
(b)所有晶狀終產(chǎn)物都具有滿意的微量分析結(jié)果。
(c)層析是在MerckKieselgelCart7734)(購自聯(lián)邦德國E.Merck，Darmstadt)上進(jìn)行的。
(d)凡是注明將溶液調(diào)到低pH值時(shí)，都是由濕的pH試紙判斷的。
實(shí)例1將3.0克4-〔2-(2-羥基-3-苯氧丙基氨基)乙基〕苯氧基乙酸甲酯鹽酸鹽懸浮在150毫升2N鹽酸中，并在蒸汽浴上加熱2小時(shí)。生成清亮溶液，將其冷卻后得到晶狀產(chǎn)品。濾出該產(chǎn)品，用小體積的2N鹽酸、繼而用乙醚洗滌，用五氧化二磷干燥。于是得到2.04克4-〔2-(2-羥基-3-苯氧丙基氨基)乙基〕苯氧基乙酸鹽酸鹽，mp192-94℃;NMR2.86-3.33[m，6H，CH2NHCH2CH2];4.02[m，2H，PhOCH2];4.22[m，1H，CHOH];4.63[s，2H，OCH2CO];6.84-7.38[m，9H，芳香 H]微量分析測得C，59.8，H，6.3;N，3.5;Cl，9.3%;C19H23NO5.HCl 要求C，59.8;H，6.3;N，3.7;Cl，9.3%.
起始原料的制備方法是將3.0克4-〔2-(N-芐基-N-(2-羥基-3-苯氧丙基)氨基)乙基〕苯氧基乙酸甲酯(見實(shí)例8)溶于150毫升乙醇中，滴入氯化氫乙醚溶液，使pH至3，再加入10%鈀/碳250毫克。在氫氣氛下攪拌混合物16小時(shí)。用硅藻土濾除催化劑，蒸發(fā)濾液得4-〔2-(2-羥基-3-苯氧丙基氨基)乙基〕苯氧基乙酸甲酯鹽酸鹽3.0克，為膠狀物，不必再純化可直接使用。
實(shí)例2按照類似于實(shí)例1的方法(其中的起始原料是按實(shí)例8方法制備的)，但用(S)-苯基縮水甘油醚作原料，得到4-〔2-(2S-羥基-3-苯氧基丙基氨基)乙基〕苯氧基乙酸鹽酸鹽，mp 196-7°;αD-18.2°(c＝1，CH3OH)微量分析測得C，59.3;H，6.2;N，3.6%;C19H23NO5HCl.0.25% H2O要求C，59.1;H，6.3;N，3.6%NMR400MHz 2.87-3.00[m，2H，CH2C6H4];3.02，3.06[pr.d，1H，one of CHOHCH2NH];3.10-3.2[m，2H，NHCH2CH2];3.18-3.21[pr.d，1H，one of CHOHCH2NH];3.97[七重峰，2H，OCH2CHOH];4.21[m，1H，CHOH];4.63[s，2H，OCH2CO];6.82-7.0[m，5H，芳香H];7.12-7.35[m，4H，芳香 H].
實(shí)例3將3.0克4-〔2-(N-芐基-N-(2-羥基-3-苯氧基丙基)氨基)乙基〕苯氧基乙酸、2.25克羥基苯并三唑、1.9克二環(huán)己基碳化的二亞胺和1.0克3-甲氧基丙胺在25毫升二甲基甲酰胺中的混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。加入50毫升乙醚，濾除二環(huán)己基脲。減壓蒸發(fā)濾液。殘余物中加入甲苯，蒸去揮發(fā)性物質(zhì)。該操作重復(fù)兩次，得到4.8克稠的油狀物，將其在260克K60硅膠上層析純化，用2%甲醇/二氯甲烷作洗脫液。于是得到2.8克N-3-甲氧基丙基4-〔2-(N-芐基-N-(2-羥基-3-苯氧基丙基)氨基)乙基〕苯氧基乙酰胺，其中有雜質(zhì)二環(huán)己基脲。
NMR 1.66[五重峰，2H，CH2CH2CH2];
2.60-2.86[m，6H，CHOHCH2NCH2CH2];3.14-3.26[m，5H，CONHCH2和CH3];3.30[t，2H，CH2OCH3];3.72-4.06[m，5H，OCH2CHOH and CH2Ph];4.37[s，2H，OCH2CO];6.77-7.40[m，14H，芳香 H].
將2.7克N-3-甲氧基丙基4-〔2-(N-芐基-N-(2-羥基-3-苯氧基丙基)氨基)乙基〕苯氧基乙酰胺溶于130毫升甲醇中，用氯化氫乙醚溶液酸化到pH3。加入440毫克10%鈀/碳，在氫氣氛下攪拌混合物4小時(shí)。通過硅藻土過濾混合物，蒸發(fā)濾液得到粗產(chǎn)物，再用K60硅膠55克層析純化，用10%甲醇/二氯甲烷作洗脫液。將產(chǎn)物溶于二氯甲烷中，加入氯化氫乙醚溶液，使pH值為3。蒸除溶劑，殘余物溶于二氯甲烷中，再次蒸發(fā)。用50毫升乙酸乙酯和15毫升甲醇對1.4克殘余物重結(jié)晶。得到0.75克N-3-甲氧基丙基4-〔2-(2-羥基-3-苯氧基丙基氨基)乙基〕苯氧基乙酰胺。m.p.167-9°，NMR數(shù)據(jù)與實(shí)例11中的一致。
原料的制備方法如下將3.1克4-〔2-(N-芐基-N-(2-羥基-3-苯氧基丙基)氨基)乙基〕苯氧基乙酸甲酯溶于100毫升甲醇中，并用0.5克氫氧化鈉在3毫升水中的溶液處理。將混合物加熱回流30分鐘。蒸發(fā)溶劑，殘余物溶于50毫升水中，用50毫升乙醚提取。水溶液用2N鹽酸酸化至pH2，用4×100毫升乙酸乙酯提取產(chǎn)物。蒸發(fā)提取液，使殘余物與甲苯共沸，得到3.0克4-〔2-(N-芐基-N-(2-羥基-3-苯氧基丙基)氨基)乙基〕苯氧基乙酸。
NMR2.83-3.20(m，6H，CHOHCH2NCH2CH2];3.90[m，2H，OCH2CHOH];4.12-4.28[m，3H，CHOH and CH2C6H5];4.60[s，2H，OCH2CO];6.76-7.56[m，14H，芳香H].
產(chǎn)品中含有痕量的甲苯。
實(shí)例4在6.0克N-3-甲氧基丙基4-〔2-(N-芐基-N-(2S-羥基-3-苯氧基丙基)氨基)乙基〕苯氧基乙酰胺在100毫升甲醇中的溶液中加入0.5克10%Pd/C催化劑，在氫氣氛中將混合物氫化過夜。在惰性氣體(氬氣)保護(hù)下通過硅藻土過濾混合物，將濾液減壓蒸發(fā)至干，得到4.5克無色固體。將該固體溶于甲醇，加入HCl在乙醚中的飽和溶液，將溶液酸化至pH＜3。減壓蒸發(fā)混合物至干，再溶于甲醇，再減壓蒸發(fā)。將此循環(huán)再重復(fù)一次，得到4.4克無色片狀的N-(3-甲氧基)丙基4-〔2-(2S-羥基-3-苯氧基丙基氨基)乙基〕苯氧基乙酰胺鹽酸鹽，m.p.168-169℃，〔α〕D＝-15.3°(C＝1，MeOH)NMR數(shù)據(jù)與實(shí)例11相同。
原料制備方法如下將2.45克(S)-苯基縮水甘油醚和5.28克N-3-甲氧基丙基4-〔2-(N-芐基氨基)乙基〕苯氧基乙酰胺在30毫升異丙醇中的溶液在室溫下攪拌4天。減壓蒸發(fā)混合物，殘余物溶于甲苯，再次蒸發(fā)。這一循環(huán)操作重復(fù)三次，得到8.7克幾乎無色的油狀物，在硅膠上層析，用1-5%甲醇/二氯甲烷梯度洗脫，得到6.5克無色油狀的N-3-甲氧基丙基4-〔2-(N-芐基-N-(2S-羥基-3-苯氧基丙基)氨基)乙基〕苯氧基乙酰胺。
在甲醇(75毫升)中使4-〔2-(N-芐基氨基)乙基〕苯氧基乙酸甲酯鹽酸鹽(10克)與過量的3-甲氧基丙胺(15毫升)反應(yīng)，制備N-3-甲氧基丙基4-〔2-(N-芐基氨基)乙基〕苯氧基乙酰胺。在室溫下攪拌使最初的懸浮液溶解，將反應(yīng)混合物攪拌過夜。減壓蒸除溶劑，得到無色油狀物，將其在乙酸乙酯和水間分配。分出有機(jī)相，用水(3×)和鹽水(1×)洗滌，再用MgSO4干燥。減壓蒸發(fā)得到10.5克無色油狀N-3-甲氧基丙基4-〔2-(N-芐基氨基)乙基〕苯氧基乙乙酰胺。
實(shí)例5按照實(shí)例4中所述的同樣方法，將1.8克N-3-乙氧基丙基4-〔2-(N-芐基-N-(2-羥基-3-苯氧基丙基)氨基)乙基〕苯氧基乙酰胺在100毫升丙-2-醇中氫化，得到1.5克無色固體，用丙-2-醇重結(jié)晶后得1.05克N-3-乙氧基丙基4-〔2-(2-羥基-3-苯氧基丙基氨基)乙基〕苯氧基乙酰胺鹽酸鹽無色固體。
mp 166-168℃;NMR 1.13[t，3H，CH3];1.72[五重峰，2H，CH2CH2CH2);2.95-3.10[m，2H，CH2C6H4];3.10-3.5[m，10H，CH2NHCH2和NHCH2CH2CH2OCH2];3.95-4.12[m，2H，OCH2CHOH];4.23-4.38(m，H，CHOH);4.50[s，2H，OCH2CO);6.85-7.05[m，5H，芳香 H];7.15-7.40[m，4H，芳香 H].
按照類似于實(shí)例4的方法，使1.0克3-乙氧基丙胺與1.7克4-〔2-(N-芐基氨基)乙基〕苯氧基乙酸甲酯鹽酸鹽在50毫升甲醇中反應(yīng)，得到無色油狀的N-3-乙氧基丙基4-〔2-(N-芐基氨基)乙基〕苯氧基乙酰胺。它再與苯基縮水甘油醚按實(shí)例4所述類似方法進(jìn)行反應(yīng)，得到所期望的原料N-3-乙氧基丙基4-〔2-(N-芐基-N-(2-羥基-3-苯氧基丙基)氨基)乙基〕苯氧基乙酰胺。
實(shí)例6按照類似于實(shí)例5的方法，使2-甲氧基乙胺與4-〔2-(N-芐基氨基)乙基〕苯氧基乙酸甲酯鹽酸鹽反應(yīng)得N-2-甲氧基乙基4-〔2-(N-芐基氨基)乙基〕苯氧基乙酰胺。使其再與苯基縮水甘油醚反應(yīng)得到N-2-甲氧基乙基4-〔2-(N-芐基-N-(2-羥基-3-苯氧基丙基)氨基)乙基〕苯氧基乙酰胺，按實(shí)例5的方法將其氫化，得到N-2-甲氧基乙基4-〔2-(2-羥基-3-苯氧基丙基氨基)乙基〕苯氧基乙酰胺，用甲醇結(jié)晶后得無色固體，mp 168-170℃;NMR2.92-3.06[m，2H，CH2C6H4];3.06-3.45[m，8H，CH2NHCH2plus CH2CH2O];3.26[s，3H，OCH3];4.02[m，2H，OCH2CHOH];4.28[m，1H，CHOH];4.48[s，2H，OCH2CO];6.90-7.02[m，5H，芳香 H];7.16-7.36[m，4H，芳香 H].
實(shí)例7按照類似于實(shí)例5的方法，使N-乙基-N-甲基胺與4-〔2-(N-芐基氨基)乙基〕苯氧基乙酸甲酯鹽酸鹽反應(yīng)，生成N-乙基-N-甲基4-〔2-(N-芐基氨基)乙基〕苯氧基乙酰胺。使其與苯基縮水甘油醚反應(yīng)得到N-乙基-N-甲基4-〔2-(N-芐基-N-(2-羥基-3-苯氧基丙基)氨基)乙基〕苯氧基乙酰胺，按實(shí)例5方法使之氫化，得N-乙基-N-甲基4-〔2-(2-羥基-3-苯氧丙基氨基)乙基〕苯氧基乙酰胺，用丙-2-醇結(jié)晶后得到無色固體，mp 117-9℃;NMR1.07-1.18[pr.t，受阻旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，3H，CH2CH3];2.88-3.00[pr.s，hindered rotamers，3H，NCH3];2.95-3.10[m，2H，CH2C6H4];3.10-3.46[m，6H，CH2NHCH2plus NCH2CH3];4.03[m，2H，OCH2CHOH];4.34[m，1H，CHOH];4.75-4.77[d，受阻旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，2H，OCH2CO];6.85-7.03[m，5H，芳香 H];7.15-7.36[m，4H，芳香 H].
實(shí)例8將6.0克4-〔2-(N-芐基-N-(2-羥基-3-苯氧基-丙基)氨基)乙基〕苯氧基乙酸甲酯和16毫升哌啶在60毫升甲醇中的溶液于室溫下貯存4天。減壓蒸除溶劑和過量試劑。殘余物中加入甲苯，蒸除揮發(fā)性物質(zhì)。該操作再重復(fù)兩次。將8.0克中間體粗品在210克K60硅膠上層析純化，用極性不斷增加的甲醇/二氯甲烷混合物(1%-2%甲醇)洗脫，得到6.2克膠狀的N-(4-〔2-(N-芐基-N-(2-羥基-3-苯氧基丙基)氨基)乙基〕苯氧基乙?；?哌啶。將此6.2克純化過的中間體按類似于實(shí)例23的方法脫去芐基，得到5.1克無色固體，用丙-2-醇將其重結(jié)晶，得3.7克N-(4-〔2-(2-羥基-3-苯氧基丙基氨基)乙基〕苯氧基乙?；?哌啶鹽酸鹽。
m.p.139-41℃;NMR1.40-1.70[m，6H，CH2(CH2)3CH2];2.90-3.10[m，2H，CH2C6H4];3.10-3.35[m，4H，CH2NHCH2];3.35-3.55[m，4H，CH2NCH2];4.03[m，2H，PhOCH2];4.30[m，1H，CHOH];4.75[s，2H，OCH2CO];6.85-7.05[m，5H，芳香 H];7.15-7.38[m，4H，aromatic H]微量分析測得C，64.2;H，7.4;N，5.8;Cl，7.7%;C24H32N2O4.HCl 要求C，64.2;H，7.4;N，6.2;Cl 7.9%.
原料的制備方法如下將9.08克N-芐基酪胺加到4.5克叔丁醇鉀在80毫升二甲氧基乙烷中攪拌著的溶液中。于此清亮溶液中加入6.2克溴乙酸甲酯，將混合物攪拌過夜。混合物用250毫升乙醚烯釋，并用2×50毫升水洗滌。用MgSO4干燥乙醚溶液并蒸發(fā)，得15.0克油狀4-〔2-(芐基氨基)乙基〕苯氧基乙酸甲酯，將其溶在異丙醇中，并用7.5克苯基縮水甘油醚處理。將溶液加熱回流1小時(shí)，然后蒸發(fā)。將殘余物溶于甲苯，蒸除揮發(fā)性物質(zhì)，然后用220克K60硅膠層析純化，用1%甲醇/二氯甲烷洗脫。得到9.5克油狀 4-〔2-(N-芐基-N-(2-羥基-3-苯氧基丙基)氨基)乙基〕苯氧基乙酸甲酯，NMR2.55-2.85[m，6H，CH2NHCH2CH2];3.65-4.05[m，8H，PhOCH2CHOH and PhCH2and OCH3];4.67[s，2H，OCH2CO];6.73-7.40[m，14H，芳香 H].
實(shí)例9-16用類似于實(shí)例8所述的方法，但要用合適的胺，制得下述化合物，各種情況下都作為鹽酸鹽分離出來。
NMR數(shù)據(jù)實(shí)例92.64[s，3H，CH3];2.85-3.00[m，2H，CH2C6H4];3.00-3.25[m，4H，CH2NHCH2];3.96[m，2H，OCH2CHOH];4.19[m，1H，CHOH];4.40[s，2H，OCH2CO];6.84-6.96[m，5H，芳香 H];7.0-7.33[m，4H，芳香 H].
實(shí)例101.05[t，3H，CH2CH3];2.88-3.05[m，2H，CH2C6H4];3.05-3.30[m，6H，CH2NHCH2plus NHCH2CH3];4.00[m，2H，OCH2CHOH];4.23[m，1H，CHOH];4.45[s，2H，OCH2CO];6.88-7.02[m，5H，芳香 H];7.15-7.38[m，4H，芳香 H].
實(shí)例111.65[q，2H，CH2CH2CH2];2.82-3.00[m，2H，CH2C6H4];3.00-3.34[m，8H，CH2NHCH2plus NHCH2CH2CH2O];3.15[s，3H，OCH3];3.95[m，2H，OCH2CHOH];4.18[m，1H，CHOH];4.40[s，2H，OCH2CO];6.84-6.96[m，5H，芳香 H];7.10-7.33[m，4H，芳香 H].
實(shí)例120.45-0.71[m，4H，CHCH2CH2];2.68[m，1H，NHCH];2.87-3.04[m，2H，CH2CH6H4];3.04-3.30[m，4H，CH2NHCH2];3.98[m，2H，OCH2CHOH];4.22[m，1H，CPOH];4.42[s，2H，OCH2CO];6.85-7.05[m，5H，芳香 H];7.15-7.38[m，4H，芳香 H].
實(shí)例130.86[t，3H，CH3];1.15-1.35[m，4H，CH2CH2CH3];1.35-1.55[quintet，2H，NHCH2CH2CH2];2.85-3.05[m，2H，CH2C6H4];3.05-3.30[m，6H，CH2NHCH2plus CONCH2];4.00[m，2H，OCH2CHOH];4.20[m，1H，CHOH];4.45[s，2H，OCH2CO];6.88-7.02[m，5H，芳香 H];7.15-7.35[m，4H，芳香 H]。
實(shí)例142.85[s，3H，N-CH3];3.0[s，3H，N-CH3];2.85-3.30[m，6H，CH2NHCH2CH2];3.98[m，2H，OCH2CHOH];4.22[m，1H，CHOH];4.75[s，2H，OCH2CO];6.84-7.04[m，5H，芳香 H];7.10-7.38[m，4H，芳香 H].
實(shí)例150.86[t，3H，CH3];1.25[s，6H，CH2CH2CH2CH3];1.45[五重峰，2H，CONHCH2CH2];2.86-3.03[m，2H，CH2C6H4];3.03-3.30[m，6H，CH2NHCH2plus CONHCH2];3.98[m，2H，OCH2CHOH];4.24[m，1H，CHOH];4.45[s，2H，OCH2CO];6.86-7.03[m，5H，芳香 H];7.14-7.40[m，4H，芳香 H].
實(shí)例162.85-3.05[m，2H，CH2C6H4];3.05-3.30[m，4H，CH2NHCH2];3.75[s，2H，NHCH2CO];3.98[m，2H，OCH2CHOH];4.22[m，1H，CHOH];4.53[s，2H，OCH2CO];6.88-7.04[m，5H，芳香 H];7.15-7.38[m，4H，芳香 H].
實(shí)例17將0.47克4-〔2-(2-羥基-3-苯氧基丙基氨基)乙基〕苯氧基乙酸甲酯和5毫升正己胺在5毫升甲醇中的混合物在室溫保持24小時(shí)。蒸除溶劑和過量的試劑。殘余物中加入甲苯，蒸除揮發(fā)性物質(zhì)。將殘余物與乙醚一起研磨，棄去乙醚，再溶于二氯甲烷。加入氯化氫的乙醚溶液，至PH3，蒸除二氯甲烷，加入新的二氯甲烷，再次蒸除二氯甲烷。殘余物在甲醇/乙醚中重結(jié)晶，得到0.138克N-正己基-4-〔2-(2-羥基-3-苯氧基丙基氨基)乙基〕苯氧基乙酰胺鹽酸鹽，m.p.192-95℃;NMR0.88[t，3H，CH3(CH2)5];1.25[s，6H，(CH2)3CH3];1.45[m，2H，CH2(CH2)3CH2];2.90-3.40[m，8H，CONHCH2plus CH2NHCH2CH2];4.00[m，2H，PhOCH2];4.25[m，1H，CHOH];4.45[s，2H，OCH2CO];6.9-7.4[復(fù)合峰，9H，芳香 H];微量分析測得C，64.3;H，8.2;N，5.9;Cl，7.0%;C25H36N2O4.HCl 要求C，64.6;H，8.0;N，6.0;Cl，7.6%.
原料制備方法如下將1.9克4-〔2-(N-芐基-N-(2-羥基-3-苯氧基丙基)氨基)乙基〕苯氧基乙酸甲酯溶于50毫升二氯甲烷和20毫升甲醇中，用氯化氫的乙醚溶液酸化至pH3。減壓蒸發(fā)除去溶劑，加入150毫升甲醇。加入240毫克10%鈀/碳，在氫氣氛下將混合物攪拌3小時(shí)。濾除催化劑，蒸發(fā)濾液，得到1.5克白色固體，用甲醇重結(jié)晶后，得0.95克4-〔2-(2-羥基-3-苯氧基丙基氨基)乙基〕苯氧基乙酸甲酯鹽酸鹽，m.p.159-61℃;NMR2.85-3.25[m，6H，CH2NHCH2CH2];3.66[s，3H，CH3];3.95[m，2H，PhOCH2];4.22[m，1H，CHOH];4.72[s，2H，OCH2CO];6.82-6.98[m，5 芳香 H];7.12-H，7.32[m，4H，芳香 H]微量分析測得C，60.H，6.6;N，3.5;4;Cl，8.8%;C20H25NO5.HCl;C，60.7;H，6.6;N，3.5;Cl，9.0%.
實(shí)例18-20按照類似于實(shí)例17所述的方法，但用適當(dāng)?shù)氖?Ⅳ)胺化合物，制得下述化合物，各種情況下都制得鹽酸鹽。
數(shù)據(jù)實(shí)例181.10[d，6H，(CH3)2];2.85-3.03[m，2H，CH2C6H4];3.03-3.30[m，4H，CH2NHCH2];3.87-4.08[m，3H，OCH2CHOH plus NHCH];4.21[m，1H，CHOH];4.42[s，2H，OCH2CO];6.88-7.03[m，5H，芳香 H]，7.13-7.38[m，4H，芳香 H].
實(shí)例192.84-3.30[m，7H，CH2NHCH2CH2plus≡CH];3.90-4.06[m，4H，OCH2CHOH plus CH2C≡CH];4.22[m，1H，CHOH];4.50[s，2H，OCH2CO];6.88-7.02[m，5H，芳香 H];7.15-7.38[m，4H，芳香 H].
實(shí)例202.86-3.00[m，2H，CH2C6H4];3.00-3.28[m，4H，CH2NHCH2];3.45[br.d，4H，CH2NCH2];3.55[br.s，4H，CH2OCH2];3.98[m，2H，OCH2CHOH];4.25[m，1H，CHOH];4.79[s，2H，OCH2CO];6.83[m，5H，芳香 H];7.12-7.40[m，4H，芳香 H].
實(shí)例21用1.1克叔丁醇鉀處理2.55克 4-(2-〔(2-羥基-3-苯氧基丙基)氨基〕乙基)苯酚(Rzeszotarski等，J.Med.Chem.22卷，735頁(1979))在100毫升二甲氧基乙烷中的溶液，將混合物在室溫下攪拌15分鐘。加入1.35克N-烯丙基-N-甲基氯代乙酰胺，攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)。將此混合物減壓蒸發(fā)至小體積，用200毫升乙醚稀釋，并用3×15毫升水洗滌，有機(jī)相用MgSO4干燥。減壓蒸除乙醚，得3.4克棕色油狀物，將其溶于二氯甲烷，用HCl的飽和乙醚溶液酸化至pH3。將混合物減壓蒸發(fā)至小體積，殘余物溶物二氯甲烷。再次蒸發(fā)溶液，并將此循環(huán)操作再重復(fù)一次。殘余的3.6克油狀物在30毫升-5℃的丙-2-醇中結(jié)晶3天。濾出無色固體并和小體積的丙-2-醇一起研制，再和乙酸甲酯一起研制。所得1.6克風(fēng)干的固體用丙-2-醇重結(jié)晶，得N-烯丙基-N-甲基-4-〔2-(2-羥基-3-苯氧基丙基氨基)乙基〕苯氧基乙酰胺鹽酸鹽0.4克，mp 100-102℃;NMR 400 MHz 2.85和2.95[pr.s，3H，受阻旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，NCH3];2.88-3.05[m，2H，CH2C6H4];3.05-3.28[m，4H，CH2NHCH2];3.90-4.05[m，4H，OCH2CHOH plus NCH2CH];4.25[m，1H，CHOH];4.76 and 4.83[pr，s，2H，受阻旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，OCH2CO];5.10-5.25[m，2H，CH＝CH2];5.68-5.95[m，1H，CH2CH＝CH2];6.73-7.08[m，5H，芳香 H];7.14-7.36[m，4H，芳香 H].
實(shí)例22按照類似于實(shí)例21的方法，用N-(4-吡啶基甲基)氯代乙酰胺代替N-烯丙基-N-甲基氯乙酰胺，并使反應(yīng)物在室溫下攪拌過夜，制得N-(4-吡啶基甲基)-4-〔2-(2-羥基-3-苯氧基丙基氨基)乙基〕苯氧基乙酰胺鹽酸鹽。將其用丙-2-醇重結(jié)晶，得到無色固體物，mp 128-130℃;NMR 2.94-3.09[m，2H，CH2C6H4];3.09-3.35[m，4H，CH2NHCH2];4.03[m，2H，OCH2CHOH];4.30[m，1H，CHOH];4.65和4.68[pr.s，4H，OCH2CO and NCH2C5H4N];6.90-7.06[m，5H，芳香 H];7.19-7.48[m，4H，芳香 H];7.88-8.88[4H，吡啶基H].
原料制備如下將1.08克4-吡啶基甲胺和1.0克三乙胺在25毫升二氯甲烷中的溶液用30分鐘慢慢加入到1.2克氯乙酰氯在7.5毫升二氯甲烷中攪拌著的冷凍的溶液中。在整個(gè)加液過程中使反應(yīng)混合物維持在0-5℃，再攪拌30分鐘，將其溫?zé)嶂潦覝?。反?yīng)混合物用2×10毫升水洗滌，用MgSO4干燥。減壓蒸除溶劑，得棕色油狀的N-(4-吡啶基甲基)氯代乙酰胺，可直接使用。
實(shí)例23將5.1克4-〔2-(N-芐基-N-(2-羥基-3-苯氧基丙基)氨基)乙基)苯酚加到1.57克叔丁醇鉀在100毫升二甲氧基乙烷中攪拌著的溶液中。于此溶液中加入2.1克N，N-二乙基氯代乙酰胺，將混合物攪拌2小時(shí)?；旌衔镉?00毫升乙醚稀釋，并用2×20毫升鹽水洗滌。將溶液用MgSO4干燥并減壓蒸發(fā)，得到12.5克中間體粗品。該中間體粗品在225克K60硅膠上層析純化，用甲醇和二氯甲烷的混合物(1%-3%甲醇)梯度洗脫，得到6.6克膠狀的N，N-二乙基-4-〔2-(N-芐基-N-(2-羥基-3-苯氧基丙基)氨基)乙基〕苯氧基乙酰胺。將此膠狀物溶于400毫升甲醇中，用380毫克10%鈀/碳處理。將混合物在氫氣氛下攪拌4小時(shí)。通過硅藻土濾除催化劑，蒸發(fā)濾液后得到5.0克無色油狀產(chǎn)物，將其溶于300毫升二氯甲烷中，用HCl的乙醚溶液酸化至pH3。蒸除溶劑，加入新的二氯甲烷，再次蒸發(fā)。將殘余的膠狀物溶于乙酸甲酯，從中結(jié)晶出4.49克N，N-二乙基-4-〔2-(2-羥基-3-苯氧基丙基氨基)乙基〕苯氧基乙酰胺鹽酸鹽，m.p.113-5℃;
NMR1.05[t，3H，CH3];1.15[t，3H，CH3];2.90-3.08[m，2H，CH2C6H4];3.08-3.45[m，8H，CH2NCH2+CH2NHCH2];4.0[m，2H，PhOCH2];4.25[m，H，CHOH];4.75[s，2H，OCH2CO];6.85-7.05[m，5H，芳香 H];7.25-7.4[m，4H，芳香 H]微量分析測得foundC，62.9;H，7.6;N，6.1;Cl8.3%;C23H32N2O4.HCl 要求C，63.2;H，7.6;N，6.4;Cl 8.1%.
原料制備如下將8.0克苯基縮水甘油醚、13.0克N-芐基酪胺鹽酸鹽和7.5毫升三乙胺在200毫升異丙醇中的混合物加熱回流3小時(shí)。蒸除溶劑，殘余物中加入甲苯。蒸除揮發(fā)性物質(zhì)。在300克K60硅膠上將殘余物層析純化，用甲醇/二氯甲烷混合物(1-2%甲醇)梯度洗脫。得到16.5克油狀的4-〔2-(N-芐基-N-(2-羥基-3-苯氧基丙基)氨基)乙基〕苯酚，慢慢變?yōu)榻Y(jié)晶，m.p.103-5℃NMR2.55-2.85[m，6H，CHCH2NHCH2CH2];3.65-4.05[m，5H，PhOCH2CHOH+PhCH2];6.65-7.4[m，14H，芳香 H].
實(shí)例24-25用類似于實(shí)例23所述的方法，但選用適當(dāng)?shù)穆却阴０分虚g體，制得下列化合物，分離得到的均為鹽酸鹽。
NMR數(shù)據(jù)實(shí)例242.85-3.55[m，16H，CH2NHCH2CH2and doubled signals for CH3NCH2CH2OCH3受阻旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體]4.00[m，2H，OCH2CHOH];4.26[m，1H，CHOH];4.76，4.83[pr.s.2H，OCH2CO受阻旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體];6.83-7.03[m，5H，芳香 H];7.14-7.37[m，4H，芳香 H];
實(shí)例252.88[s，3H，CH3];2.98[s，3H，CH3];2.90-3.26[m，6H，CH2NHCH2CH2];4.02[m，2H，OCH2CHOH];4.06[s，2H，NCH2CO];4.28[m，1H，CHOH];4.56[s，2H，OCH2CO];6.90-7.04[m，5H，芳香 H];7.18-7.38[m，4H，芳香 H].
實(shí)例24中所需要的氯代乙酰胺制備如下在冰浴中攪拌1.35克氯乙酰氯在50毫升二氯甲烷中的溶液。用20分鐘往其中加入1.067克N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)胺和1.8毫升三乙胺在二氯甲烷中的溶液。將反應(yīng)混合物再攪拌30分鐘，然后用水(1×20毫升，2×15毫升)洗滌并用MgSO4干燥。減壓蒸除溶劑，得1.8克棕色油狀的N-(2-甲氧基乙基)-N-氯乙酰胺。
實(shí)例25中所需要的氯代乙酰胺制備如下在冰浴中攪拌1.7克氯乙酰氯在二氯甲烷中的溶液，同時(shí)用20分鐘加入1.8克N，N-二甲基甘氨酰胺和2.2毫升三乙胺在20毫升二氯甲烷中的溶液。將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后用2×10毫升水洗滌，用MgSO4干燥。減壓蒸發(fā)溶液。得到2.0克棕色油狀N，N-二甲基氯乙?；拾滨０罚槐剡M(jìn)一步純化可直接使用。
實(shí)例26于0.25克60%氫化鈉/礦物油分散液在60毫升二甲基甲酰胺中攪拌著的混合物中，加入1.93克4-〔2-(N-芐基-N-(2-羥基-3-苯氧基丙基)氨基)乙基〕苯酚。30分鐘后，加入0.9克N，N-二正丙基氯代乙酰胺，攪拌混合物20小時(shí)。該混合物用100毫升水稀釋，將產(chǎn)物用乙醚(1×100毫升，3×50毫升)提取。提取液用MgSO4干燥并蒸發(fā)，得3.6克淺棕色油狀物，在K60硅膠上層析純化，用1%甲醇/二氯甲烷混合物洗脫，得1.9克膠狀N，N-二正丙基-4-〔2-(N-芐基-N-(2-羥基-3-苯氧基丙基)氨基)乙基〕苯氧基乙酰胺。
按照類似于實(shí)例23的方法，將上述膠狀物脫芐基。將由此得到的1.3克粗產(chǎn)品溶于二氯甲烷中，用HCl的乙醚溶液酸化到pH3。減壓蒸除溶劑，加入新的二氯甲烷，再次蒸發(fā)。殘余物溶于乙酸甲酯中，由此結(jié)晶出N，N-二正丙基-4-〔2-(2-羥基-3-苯氧基丙基氨基)乙基〕苯氧基乙酰胺鹽酸鹽無色固體。m.p.104-7℃;NMR0.8-1.0[m，6H，2 x CH3];1.4-1.7[m，4H，2 x CH2CH3];2.9-3.4[m，10H，CH2NHCH2CH2plus CH2NCH2];3.95-4.1[m，2H，PhOCH2];4.28[m，1H，CHOH];4.75[s，2H，OCH2CO];6.8-7.4[m，9H，芳香 H];
微量分析測得C，64.3;H，8.1;N，5.9;Cl，7.4%;
C25H36N2O4.HCl 要求C，64.6;H，8.0;N 6.0;Cl，7.6%.
實(shí)例27將1.0克N-甲基-N-炔丙基4-〔2-(N-芐基-N-(2-羥基-3-苯氧基丙基)氨基)乙基〕苯氧基乙酰胺溶于70毫升丙-2-醇中。加入0.2克10%鈀/碳催化劑，將混合物在氫氣氛中氫化過夜。通過硅藻土濾出催化劑，減壓蒸發(fā)濾液，得一油狀物、將殘余物溶于70毫升二氯甲烷中，加入HCl在乙醚中的飽和溶液調(diào)至pH3(由濕試紙指示)。蒸去溶劑，按實(shí)例26所述方法重復(fù)該過程。將最后得到的0.9克油狀殘余物懸浮在最小量的丙-2-醇中，使其結(jié)晶。加入少量乙酸甲酯，濾出固體，風(fēng)干后得到N-甲基-N-炔丙基-4-〔2-(2-羥基-3-苯氧基丙基氨基)乙基〕苯氧基乙酰胺鹽酸鹽0.3克，mp 105-107℃.NMR0.73-0.92[m，3H，hindered rotamers CH2CH3];1.35-1.67[m，2H，受阻旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，NCH2CH2CH3];2.80 and 2.96[pr.s，3H，受阻旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，N-CH3];2.84-3.02[m，2H，CH2C6H4];3.02-3.30[m，4H，CH2NHCH2];3.98[m，2H，OCH2CHOH];4.20[m，1H，CHOH];4.74[s，2H，OCH2CO];6.80-6.98[m，5H，芳香 H];7.10-7.34[m，4H，芳香 H].
原料的制備方法如下用類似于實(shí)例8的方法，但用N-甲基-N-炔丙基胺代替哌啶，反應(yīng)時(shí)間延長到室溫下4周，用K60硅膠層析分離，用10-22%乙酸乙酯/二氯甲烷遞增梯度溶液洗脫，得到油狀的N-甲基-N-炔丙基-4-〔2-(N-芐基-N-(2-羥基-3-苯氧基丙基)氨基)乙基〕苯氧基乙酰胺。該產(chǎn)物經(jīng)薄層層析判斷(在硅膠上，用10%乙酸乙酯/二氯甲烷作展開劑，Rf0.35)為單一物質(zhì)。
實(shí)例28在室溫下將1.4克氫氧化鉀在20毫升甲醇中的溶液滴加到1.4克鹽酸羥胺和1.8克4-〔2-(2-羥基-3-苯氧基丙基氨基)乙基〕苯氧基乙酸甲酯在甲醇中攪拌著的溶液里。將所得懸浮液攪拌3天，然后加入0.5毫升冰醋酸，再繼續(xù)攪拌2小時(shí)。濾出固體并用20毫升甲醇洗脫。將濾液和洗滌液合并并真空蒸發(fā)，得到2.0克糊狀黃色固體。
將上述固體用100克硅膠進(jìn)行柱層析純化，用二氯甲烷/甲醇混合物(9∶1V/V)洗脫，得0.45克無色泡沫體。將其用丙-2-醇結(jié)晶，得0.25克無色晶狀的4-〔2-(2-羥基-3-苯氧基丙基氨基)乙基〕苯氧基乙酰氧肟酸;
m.p.126-128℃;微量分析測得C，62.8;H，6.7;N，7.5;H2O，0.4%;C19H24N2O5.0.1 H2O 要求C，63.0;H，6.7;N，7.7;H2O，0.5%;NMR2.6-2.9[復(fù)合峰，6H，-CH2NHCH2CH2Ar]，3.8-4.0[復(fù)合峰，3H，PhOCH2CH-]，4.4[s，2H，ArOCH2CO]，6.8-7.3[復(fù)合峰，9H，芳香 H]m/e 361(M+H)+.
實(shí)例29將7.7克O-烯丙基羥胺鹽酸鹽在40毫升甲醇中的溶液加到3.9克氫氧化鉀在40毫升甲醇中攪拌著的溶液中，繼續(xù)攪拌5分鐘。濾除沉淀，用20毫升甲醇仔細(xì)洗滌。將濾液和洗滌液合并，于其中加入3.6克4-〔2-(2-羥基-3-苯氧基丙基氨基)乙基〕苯氧基乙酸甲酯，將所得溶液回流攪拌16小時(shí)。于反應(yīng)混合物中再加入O-烯丙基羥胺在20毫升甲醇中的溶液(由2.2克O-烯丙基羥胺鹽酸鹽和2.2克氫氧化鉀按上面詳述的方法制得)，并將混合物再回流攪拌5天。將反應(yīng)混合物冷至室溫并加入2.0毫升冰醋酸。濾除少量的固體，并將濾液真空蒸發(fā)至干，得6.0克淺黃色糖漿狀物。將其用250克硅膠柱層析純化，用含遞增量的甲醇的二氯甲烷溶液(7.5%V/V至10%V/V)洗脫，得0.84克O-烯丙基-4-〔2-(2-羥基-3-苯氧基丙基氨基)乙基〕苯氧基乙酰氧肟酸酯的固體游離堿。將其溶于100毫升(1∶1V/V)的乙酸乙酯/二氯甲烷混合物中，用氯化氫的二氯甲烷溶液酸化。蒸發(fā)后再用丙-2-醇進(jìn)行兩次結(jié)晶，得到0.2克相應(yīng)的鹽酸鹽;m.p.
146-148℃;NMR2.9-3.3[復(fù)合峰，6H，-CH2NHCH2CH2Ar]，4.0[m，2H，PhOCH2-]，4.25[m，1H，CH2CH(OH)CH2]，4.35(d，2H，OCH2CH＝CH2]，4.5[s，2H，ArO-CH2CO]，5.2-5.4[dd，2H，-CH＝CH2]，5.95-6.05[m，1H，-CH＝CH2]，6.9-7.4[復(fù)合峰，9H，芳香 H]微量分析測得C，60.1;H，6.6;N，6.0;Cl，8.0%，C22H28N2O5.HCl 要求C，60.5;H，6.7;N，6.4;Cl，8.1%;m/e 401(MH)+.
實(shí)例30于0.95克O，N-二甲基-4-〔2-(N-芐基-N-(2-羥基-3-苯氧基丙基)氨基)乙基〕苯氧基乙酰氧肟酸酯在100毫升乙酸乙酯中的溶液里加入4滴氯化芐和0.56克5%鈀/碳。將此懸浮液在常溫常壓下和在氫氣氛中劇烈攪拌，直到原料完全消失(用薄層層析判斷)。于反應(yīng)混合物中加入活性碳，放置半小時(shí)，然后通過硅藻土過濾。用100毫升乙酸乙酯/甲醇混合物(1∶1)洗滌硅藻土，合并濾液和洗滌液，并真空蒸發(fā)。所得的白色固體用過量的氯化氫在乙酸乙酯/二氯甲烷中處理。由此得到的鹽酸鹽用丙酮結(jié)晶，得到0.25克無色晶狀的O，N-二甲基-4-〔2-(2-羥基-3-苯氧基丙基氨基)乙基〕苯氧基乙酰氧肟酸酯鹽酸鹽;
m.p.139-141℃;
微量分析測得C，59.4;H，6.9;N，6.5;Cl，8.2%;
C21H28N2O5.HCl requiresC，59.4;H，6.9;N，6.6;Cl，8.3%;NMR 2.9-3.3[復(fù)合峰，6H，CH2NHCH2CH2-Ar];3.1[s，3H，CH3N-];3.75[s，3H，CH3O-];4.0[m，2H，-OCH2CH];4.3[m，1H，-CHOH-];4.9[s，2H，-OCH2CO-];6.8-7.3[復(fù)合峰，9H，芳香 H];m/e 389(MH)+.
所需的用芐基保護(hù)的原料制備如下將氫化鈉(0.44克在礦物油中的50% W/W分散液)加到2.0克4-〔2-(N-芐基-N-(2-羥基-3-苯氧基丙基)氨基)乙基〕苯氧基乙酰氧肟酸在50毫升干燥N，N-二甲基甲酰胺中攪拌著的溶液中，繼續(xù)攪拌，直到完全溶解(約半小時(shí))。然后加入0.56毫升碘甲烷，將所得溶液攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入300毫升水中，并用4×50毫升乙酸乙酯提取。合并提取液，先用水后用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并蒸發(fā)，得到2.6克黃色油狀物。用150克硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯含量遞增的二氯甲烷溶液(1∶19 V/V到1∶4 V/V)洗脫，得到O，N-二甲基-4-〔2-(N-芐基-N-(2-羥基-3-苯氧基丙基)氨基)乙基〕苯氧基乙酰氧肟酸酯(1.05克)淺黃色油狀物;NMR 2.6-2.9[復(fù)合峰，6H，-CH2N-CH2CH2Ar]2.75[s，3H，CH3N-]，3.75[s，3H，CH3O-]，3.8-4.1[復(fù)合峰，5H，NCH2Ph，PHOCH2CHOH]，4.8[s，2H，OCH2C]，6.7-7.4[復(fù)合峰，14H，芳香 H]。
所需的用芐基保護(hù)的異羥肟酸原料制備如下按類似于實(shí)例28的方法，使4-〔2-(N-芐基-N-(2-羥基-3-苯氧基丙基)氨基)乙基〕苯氧基乙酸甲酯與鹽酸羥胺和氫氧化鉀反應(yīng)。于是得到4-〔2-N-芐基-N-(2-羥基-3-苯氧基丙基)氨基)乙基〕苯氧基乙酰氧肟酸無色固體;
微量分析測得C，68.7;H，6.7;N，5.9;H2O，1.1%;C26H30N2O5.0.25 H2O要求C，68.6;H，6.7;N，6.2;H2O 1.0%;NMR 2.6-2.9[復(fù)合峰，6H，CH2NCH2CH2Ar]，3.7-4.1[復(fù)合峰，5H，-OCH2CHOH-+NCH2Ph]，4.4[s，2H，-OCH2CO-]，6.8-7.4[復(fù)合峰，14H，芳香 H];m/e 451(MH)+.
實(shí)例31按類似實(shí)例30的方法，使1.1克O-異丙基-4-〔2-(N-芐基-N-(2-羥基-3-苯氧基丙基)氨基)乙基〕苯氧基乙酰氧肟酸酯在150毫升乙酸乙酯中的溶液脫去芐基。產(chǎn)物以游離堿形式分離出來，與氯化氫反應(yīng)，并用丙-2-醇結(jié)晶，得到0.34克O-異丙基-4-〔2-(2-羥基-3-苯氧基丙基氨基)乙基〕苯氧基乙酰氧肟酸酯鹽酸鹽，m.p.168-9℃;微量分析;測得C，60.4;H，7.1;N，6.3;Cl，7.9%;C22H30N2O5.HCl requiresC，60.2;H，7.1;N，6.4;Cl，8.1%;NMR 1.1-1.2[d，6H，(CH3)2CH-]，2.9-3.3[復(fù)合峰，6H，CH2NHCH2CH2Ar]，3.9-4.1[復(fù)合峰，3H，PhOCH2+-OCH(CH3)2]，4.25[復(fù)合峰，1H，PhOCH2CH(OH)-]，4.5[s，2H，-OCH2CO-]，6.9-7.4[復(fù)合峰，9H，aromatic H];m/e 403(MH)+.
所需要的N-芐基保護(hù)的原料可按類似于實(shí)例30的方法制得。使4-〔2-(N-芐基-N-(2-羥基-3-苯氧基丙基)氨基)乙基〕苯氧基乙酰氧肟酸(2.65克，在25毫升二甲基甲酰胺中)接著與氫化鈉(在礦物油中50%W/W分散體，0.28克)和2-丙基溴(0.56毫升)反應(yīng)。經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)的處理和純化，得到O-異丙基-4-〔2-(N-芐基-N-(2-羥基-3-苯氧基丙基)氨基)乙基〕苯氧基乙酰氧肟酸酯(1.1克)無色固體;
NMR 1.15[d，6H，(CH3)2CH-]，2.8-3.1[復(fù)合峰，6H，CH2NHCH2CH2Ar];3.8-4.2[復(fù)合峰，6H，PhOCH2CH(OH)+NCH2Ph+-OCH(CH3)2]，4.45[s，2H，O-CH2CO-]，6.8-7.5[復(fù)合峰，14H，要求H].
實(shí)例32按照類似于實(shí)例30的方法，將0.65克O-正丁基-4-〔2(N-芐基-N-(2-羥基-3-苯氧基丙基)氨基)乙基〕苯氧基乙酰氧肟酸酯在130毫升乙酸乙酯中的溶液脫芐基化。將所要的產(chǎn)物以游離堿形式分離出來，與氯化氫反應(yīng)，并用丙-2-醇結(jié)晶，得到0.13克O-正丁基-4-〔2-(2-羥基-3-苯氧基丙基氨基)乙基〕苯氧基乙酰氧肟酸酯鹽酸鹽，m.p.175-177℃;微量分析測得C，60.6;H，7.2;N，5.8;Cl，7.6%;C23H32N2O5.HCl 要求C，61.0;H，7.3;N，6.2;Cl，7.8%;NMR 0.9[t，3H，CH3CH2-]，1.3-1.6[復(fù)合峰，4H，CH3CH2CH2CH2]，2.9-3.3[復(fù)合峰，6H，CH2NCH2CH2Ar]，3.8[t，2H，-OCH2of n-butyl]，4.0[m，2H，PhOCH2-]，4.5[m，1H，CH-OH]，4.5[s，2H，O-CH2CO-]，6.9-7.4[復(fù)合峰，9H，芳香 H];m/e 417(MH)+.
所需要的N-芐基保護(hù)的原料按類似于實(shí)例30的方法制備。然后使4-〔2-(N-芐基-N-(2-羥基-3-苯氧基丙基)氨基)乙基〕苯氧基乙酰氧肟酸(1.2克，在25毫升二甲基甲酰胺中)接著與氫化鈉(0.14克，在礦物油中的50%W/W分散液)和0.3毫升正丁基溴反應(yīng)。經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)的處理和純化后，得到O-正丁基-4-〔2-(N-芐基-N-(2-羥基-3-苯氧基丙基)氨基)乙基〕苯氧基乙酰氧肟酸酯(0.65克)無色固體;
NMR 0.9[t，3H，CH3of 正丁基]，1.3-1.6[復(fù)合峰，4H，CH3CH2CH2CH2]，2.7-3.0[復(fù)合峰，6H，CH2NCH2CH2Ar]，3.8-4.1[復(fù)合峰，7H，PhOCH2CH(OH)+-OCH2of 正丁基+N-CH2Ph]，4.5[s，2H，OCH2CO-]，6.8-7.5[復(fù)合峰，14H，芳香 H];m/e 507(MH)+.
實(shí)例33O-芐基-4-〔2-(2-羥基-3-苯氧基丙基氨基)乙基〕苯氧基乙酰氧肟酸酯按類似于實(shí)例29的方法，以O(shè)-芐基羥胺鹽酸鹽為原料，制備O-芐基-4-〔2-(2-羥基-3-苯氧基丙基氨基)乙基〕苯氧基乙酰氧肟酸酯鹽酸鹽無色晶體，m.p.162-4℃;
微量分析測得C，63.8;H，6.3;N，5.6%;C26H30N2O5.HCl要求C，64.1;H，6.4;N，5.7%;NMR 2.85-3.35[m，6H，CH2NCH2CH2Ar]，4.00[m，2H，-OCH2]，4.25[m，1H，CHOH]，4.5[s，2H，-NOCH2]4.86[s，2H，OCH2CO]and 6.8-7.5[m，14H，Ar];m/e 451(MH+).
實(shí)例34往2.4克N-(4-〔2-(N-芐基-N-(2-羥基-3-苯氧基丙基)氨基)乙基〕苯氧基乙?；?異噁唑烷在250毫升乙酸乙酯中的溶液里加入0.4克10%鈀/碳。在常溫常壓和氫氣氛下劇烈攪拌此懸浮液，直到原料完全消失(用薄層層析判斷)(2天)。反應(yīng)混合物用40毫升二氯甲烷稀釋，用活性碳處理15分鐘，用硅藻土過濾，用乙酸乙酯/二氯甲烷(1∶1，200毫升)洗滌，合并濾液和洗滌液并真空蒸發(fā)。所得殘余物用氯化氫的二氯甲烷溶液處理。得到的鹽酸鹽用乙醇結(jié)晶，得到N-(4-〔2-(2-羥基-3-苯氧基丙基氨基)乙基〕苯氧乙?；?異噁唑烷無色棱晶體，m.p.144-6°;微量分析測得C，60.8;H，6.7;N，6.4;Cl，8.3%;C22H28N2O5.HCl 要求C，60.5;H，6.7;N，6.4;Cl，8.1%;NMR 2.28[五重峰，2H，-CH2CH2CH2-]，2.85-3.25[m，6H，CH2NCH2CH2Ar]，3.63[t，2H，ONCH2]，4.02[m，4H，NOCH2and OCH2]，4.26[m，1H，CHOH]，4.83[s，2H，OCH2CO]and 6.8-7.4[m，9H，Ar];m/e 401(MH+).
所需的用芐基保護(hù)的原料制備如下將氫化鈉(0.6克在礦物油中的50% W/W分散液)加到3.77克4-〔2-(N-芐基-N-(2-羥基-3-苯氧基丙基)氨基)乙基〕苯酚在40毫升干燥N，N-二甲基甲酰胺中攪拌著的溶液里，繼續(xù)攪拌，直到完全溶解(約需1小時(shí))。然后于其中加入1.5克N-氯乙?；悋f唑烷在5毫升N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，攪拌所得溶液3小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯提取3次。合并的提取液用水(2次)、然后用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并蒸發(fā)，得4.7克淺金黃色油狀物。將其用硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯洗脫，得N-(4-〔2-(N-芐基-N-(2-羥基-3-苯氧基丙基)氨基)乙基〕苯氧基乙?；?異噁唑烷無色油狀物;NMR2.27[五重峰，2H，-CH2CH2CH2-]，2.8-3.2[m，6H，CH2NCH2CH2Ar]，3.62[t，2H，O-NCH2]，3.8-4.1[m，4H，NOCH2and OCH2]，4.22[m，3H，NCHPh和CHOH]，4.78[s，2H，OCH2CO]and 6.7-7.6[m，14H，Ar].
在化學(xué)電離誘導(dǎo)質(zhì)譜m/e491處觀察到(M+H)+峰，C29H34N2O5要求M+在490處。
N-氯乙?；悋f唑烷的制備如下在11.0克細(xì)粉狀異噁唑烷鹽酸鹽(H.King，J.Chem.Soc.433，1942)在200毫升干燥乙醚中溫度為0℃的攪拌著的漿液中，加入28.0毫升三乙胺和8.0毫升氯乙酰氯在50毫升乙醚中的溶液。將反應(yīng)混合物再攪拌4小時(shí)，此時(shí)溫度已升到室溫。通過硅藻土濾出沉淀的三乙胺鹽酸鹽，用乙醚仔細(xì)洗滌濾層。將乙醚溶液合并并蒸發(fā)，得到11.5油狀的N-氯乙?；悋f唑烷，NMR(CDCl3)2.38[五重峰，2H，CH2]，3.78[t，2H，NCH2]，4.05[t，2H，OCH2]和4.22[s，2H，ClCH2CO].
實(shí)例35按照類似于實(shí)例34所述的方法，但用N-氯乙?；臍洚悋f嗪作原料，制得N-(4-〔2-(2-羥基-3-苯氧基丙基氨基)乙基〕苯氧基乙?；?四氫異噁嗪的無色晶體，m.p.128-134℃，微量分析，測得C，61.5;H，6.9;N，6.1;Cl，8.2%;C23H30N2O5.HCl 要求C，61.3;H，6.9，N，6.2;Cl，7.9%，NMR 1.6-1.9[m，4H，CH2CH2CH2CH2]，2.85-3.25[m，6H，CH2NCH2CH2Ar]，3.68[t，2H，ONCH2]4.02[m，4H，NOCH2和OCH2]，4.27[m，1H，CHOH]4.84[s，2H，OCH2CO]和6.8-7.4[m，9H，ArH];m/e 415(MH+).
所需的原料N-氯乙?；臍洚悋f嗪是按照類似于實(shí)例34所述的方法、由四氫異噁嗪鹽酸鹽(H.King.，J.Chem.Soc.433，1942)制得的，得到的是油狀物，NMR(CDCl3)1.80[m，4H，-CH2CH2-]，3.75[t，2H，NCH2]，3.98[m，2H，OCH2]和4.15[s，2H，ClCH2CO].
實(shí)例36如前所述，上述式(Ⅰ)化合物的合適的藥物組合物可以通過標(biāo)準(zhǔn)的制劑技術(shù)制得。
適于溫血?jiǎng)游锟诜盟幍牡湫推瑒┌钚猿煞旨瓷鲜?如前面的實(shí)例之一所述)式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽的微粉和/或細(xì)粉，成片方法是將活性成分與含標(biāo)準(zhǔn)崩解劑和/或潤滑劑的微粉化的和/或磨細(xì)的乳糖一起直接壓制，或濕法造粒后再壓制。
權(quán)利要求
1.式(I)所示化合物或其可藥用鹽
其中R1是氫，氟或氯；R2是氫，C1-6烷基或C3-6鏈烯基，任一基團(tuán)都可被羥基、C1-4烷氧基、苯氧基、氨甲?；?、C1-6烷基氨甲?；?、二-C1-6烷基氨甲?；?、吡啶基、苯基或氯代苯基任意取代，或R2是C3-6炔基、C3-5環(huán)烷基，或是被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基任意取代的苯基；R3是氫，C1-6烷基或-OR4基團(tuán)，其中R4是氫，被羥基或C1-4烷氧基任意取代的C1-6烷基，被羥基或C1-4烷氧基任意取代的C3-6鏈烯基，或R4是C3-6炔基，苯基，萘基，苯基C1-4烷基或萘基C1-4烷基；或者R2和R3一起形成一個(gè)C4-7亞甲基鏈(其中在與-NR2R3中氮原子至少相隔兩個(gè)碳原子距離的位置上的一個(gè)亞甲基單元可以被氧或硫任意置換)，其中的兩個(gè)相鄰的亞甲基單元可以被與上述C4-7亞甲基鏈稠合的苯環(huán)上的兩個(gè)碳原子任意置換，上述苯環(huán)可被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基任意取代，或者R2和R4一起形成一個(gè)C3-4亞甲基鏈。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是氫。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中的苯氧基丙基氨基乙基和-OCH2CONR2R3取代基為對位取代關(guān)系。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任意一個(gè)的化合物，其中R2是C1-6烷基或C3-6鏈烯基，每一基團(tuán)都可被羥基、C1-4烷氧基或苯基任意取代。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任意一個(gè)所述的化合物，其中R3是氫或C1-6烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任意一個(gè)所述的化合物，其中R3是羥基或C1-6烷氧基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它們是N-2-甲氧基乙基 4-〔2-(2-羥基-3-苯氧基丙基氨基)乙基〕苯氧基乙酰胺，N-3-甲氧基丙基 4-〔2-(2-羥基-3-苯氧基丙基氨基)乙基〕苯氧基乙酰胺，N-3-甲氧基丙基 4-〔2-(2S-羥基-3-苯氧基丙基氨基)乙基〕苯氧基乙酰胺，N-2-乙氧基丙基 4-〔2-(2-羥基-3-苯氧基丙基氨基)乙基〕苯氧基乙酰胺，或其可藥用鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它們是N，N-二乙基 4-〔2-(2-羥基-3-苯氧基丙基氨基)乙基〕苯氧基乙酰胺，N-乙基-N-甲基 4-〔2-(2-羥基-3-苯氧基丙基氨基)乙基〕苯氧基乙酰胺，N-(4-〔2-(2-羥基-3-苯氧基丙基氨基)乙基〕苯氧基乙?；?嗎啉，N-(4-〔2-(2-羥基-3-苯氧基丙基氨基)乙基〕苯氧基乙?；?哌啶，4-〔2-(2-羥基-3-苯氧基丙基氨基)乙基〕苯氧基乙酰氧肟酸，或其可藥用鹽。
9.一種制備式(Ⅱ)化合物或其可藥用鹽的方法，
其中R1是氫，氯或氟，該方法包括(a)使式(Ⅲ)化合物在適當(dāng)?shù)拿?、酸或堿條件下發(fā)生水解作用，
其中R1的定義如前所述，R5是可置換基團(tuán);或(b)使式(Ⅴ)的化合物與式XCH2COOH的化合物反應(yīng)，
式中R1的定義如前所述，X是離去基團(tuán);或(c)使式(Ⅶ)所示化合物
其中R1如前所定義，與下式所示化合物反應(yīng)，
(d)使下式所示化合物脫去保護(hù)基
其中R1如前所定義，Q是保護(hù)基團(tuán)。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任意一個(gè)所述的化合物的左旋光學(xué)異構(gòu)體。
11.一種藥物組合物，其中包括權(quán)利要求1-10中任意一個(gè)所述的化合物或其可藥用鹽和可藥用載體。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的藥物組合物，其特征在于它是一種緩釋劑。
13.一種制備權(quán)利要求1中所述的式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽的方法，其中包括(a)使式(Ⅲ)化合物與式(Ⅳ)化合物反應(yīng)
其中R1-R3如前所定義，R5是可置換基團(tuán);或(b)使式(Ⅴ)化合物與式(Ⅵ)化合物反應(yīng)
其中R1-R3如前所定義，X是離去基團(tuán);或(c)使式(Ⅶ)化合物與式(Ⅷ)化合物反應(yīng)
其中R1-R3如前所定義，或(d)使式(Ⅸ)化合物脫保護(hù)基
其中R1-R3如前所定義，Q是保護(hù)基;或(e)使適當(dāng)保護(hù)的式(Ⅹ)化合物或其活化衍生物與前面限定的式(Ⅳ)化合物反應(yīng)，
其中R1如前所定義;然后，如果需要，再轉(zhuǎn)化成可藥用的鹽。
14.權(quán)利要求13所限定的式(Ⅸ)化合物。
15.下式所示化合物，
其中R2和R3如權(quán)利要求1所限定，R0是氫或保護(hù)基。
全文摘要
本發(fā)明公開了用于治療肥胖癥和有關(guān)疾病的2-(2-羥基-3-苯氧丙基氨基)乙基苯氧基乙酰胺類化合物。本發(fā)明還敘述了它們的制備方法，新的中間體和含上述化合物的藥物組合物。
文檔編號(hào)C07C231/02GK1034918SQ8910034
公開日1989年8月23日 申請日期1989年1月21日 優(yōu)先權(quán)日1988年1月21日
發(fā)明者彼得·∴威廉·羅德尼·考爾克特, 邁克爾·約翰·庫珀, 梅多克·艾倫·伊金, 杰雷恩特·瓊斯 申請人:帝國化學(xué)工業(yè)公司