專利名稱：4-雜五環(huán)-4[n-(苯基)酰氨基]哌啶衍生物和藥物組合物以及應(yīng)用這種化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及4-雜環(huán)-4-[N-(苯基)酰氨基]哌啶衍生物及其制備方法以及采用這種化合物的組合物及其制備方法。特別地，這些化合物的新種類已被發(fā)現(xiàn)具有合乎需要的止痛和麻醉特性。
許多專利揭示了某些有止痛活性的N-苯基-N-(4-哌啶基)酰胺。例如，美國(guó)專利3，164，600和3，998，834揭示了一些這種化合物。美國(guó)專利3，164，600所揭示的這種化合物在其哌啶環(huán)的4位上被低級(jí)烷基所取代。
根據(jù)S·MeElvain等人的報(bào)告，JACS，卷80(1958)，在哌啶4位上某些取代基團(tuán)的改變通常導(dǎo)致止痛活性的降低或消失。例如，MeEhain等人指出從甲基至丁基進(jìn)行改變對(duì)止痛力無(wú)明顯效應(yīng)，用4-苯基取代后，缺乏任何顯著的效應(yīng)。
本發(fā)明的化合物具有有效的止痛和麻醉特性。當(dāng)哺乳動(dòng)物應(yīng)用本發(fā)明的優(yōu)選化合物時(shí)可以有包括肌肉協(xié)調(diào)性早期恢復(fù)在內(nèi)的快速恢復(fù)。與通常所知的諸如芬太尼(fentanyl)的靜注麻醉藥相比在使用期間呼吸的抑制相對(duì)地低些。心率的降低和動(dòng)脈血壓的下降也較少。本化合物因而較安全，尤其是對(duì)冠狀病人。
現(xiàn)發(fā)現(xiàn)非常合乎需要的激動(dòng)劑可由下式化合物。它們的旋光活性的異構(gòu)體形式和/或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽來(lái)提供。
上面通式(Ⅰ)中，R1是有5個(gè)原子的不飽和雜環(huán)系統(tǒng)，環(huán)上五個(gè)原子包括1至4個(gè)氮原子和0至1個(gè)硫原子或氧原子，所說(shuō)的雜環(huán)系統(tǒng)可以是未取代的或者被1個(gè)或更多的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、或低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基基團(tuán)或?yàn)榧鎮(zhèn)溥@些基團(tuán)所取代;R2是取代或非取代的苯基，其中的取代基是一個(gè)或更多的鹵素原子;R3是低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基;L可以是廣泛的各種基團(tuán)包括低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、噻吩基低級(jí)烷基、4位上用低級(jí)烷基取代的噻唑基低級(jí)烷基;4位上可用低級(jí)烷基取代的(4，5-二氫-5-氧代-1H-四唑基)低級(jí)烷基;吡唑基低級(jí)烷基、吡啶基低級(jí)烷基、氧代苯基低級(jí)烷基、N-苯二甲酰亞氨基低級(jí)烷基、3位用低級(jí)烷基雙取代的2，4-(1H，3H)-吡啶二酮基;非取代或取代的苯基低級(jí)烷基其中取代基可選自包括低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵原子、三鹵低級(jí)烷基或兼?zhèn)溥@些基團(tuán)所取代。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)一種優(yōu)選的化合物是通式為
其旋光活性的異構(gòu)體形式，和/或它們的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。式中R1是從包括噁二唑基、咪唑基、三唑基、四唑基及噻唑基一組中選擇出來(lái)的取代基，所有這些基團(tuán)可以是非取代的或用低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基、低級(jí)烷基或兼有這些基團(tuán)所取代;X是鹵素或氫基團(tuán);R3是低級(jí)烷基或有2-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基烷基;L是取代或非取代苯基低級(jí)烷基、噻唑基低級(jí)烷基、4位上用低級(jí)烷基取代的4，5-二氫-5-氧代-1H-四唑-1-基;以及噻吩基低級(jí)烷基。
正如上面提到的，本發(fā)明的化合物具有通式
其中R1是有5個(gè)原子的不飽和雜環(huán)，環(huán)上的5個(gè)原子中包括1至4個(gè)氮原子和0到1個(gè)硫原子或氧原子;所說(shuō)的雜環(huán)系統(tǒng)可為非取代或者被低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基或兼有這些基團(tuán)所取代;R2是取代或非取代苯基;R3是低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基;L是低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、噻吩基低級(jí)烷基、4位可用低級(jí)烷基取代的噻唑基低級(jí)烷基、4位可用低級(jí)烷基取代的(4，5-二氫-5-氧代-1H-四唑-1-基)低級(jí)烷基、吡唑基低級(jí)烷基、吡啶基低級(jí)烷基、氧代苯基低級(jí)烷基、N-苯二甲酰亞氨基低級(jí)烷基、3位用低級(jí)烷基雙取代的2，4-(1H，3H)-吡啶二酮基;非取代和取代苯基低級(jí)烷基其中的取代基從包括低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素、低級(jí)鹵烷基(較好為三氟烷基)中選出或兼有這些基團(tuán)所取代?；衔锟沙仕帉W(xué)上可接受的酸加成鹽形式、旋光活性異構(gòu)體和/或順/反異構(gòu)體。
上面通式Ⅰ中R1基團(tuán)是含有1至4個(gè)氮原子和0至1個(gè)氧原子或硫原子的5個(gè)原子的雜環(huán)系統(tǒng)。優(yōu)選的雜環(huán)從包括噁二唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基和四唑基的一組中選出來(lái)。前述的環(huán)可以被取代或非取代的，其中的取代基可選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基或兼有這些基團(tuán)所取代。
合適的R1基團(tuán)包括1-吡咯基、1，2，4-三唑-4-基、1-甲基咪唑-2-基、1-甲基-1，2，4-三唑-5-基、1-甲基-1H-四唑-5-基、2-甲基-2H-四唑-5-基、甲基乙基-1，3，4-噁二唑基、甲氧基甲基1，3，4-噁二唑基、以及4-甲基-噻唑-2-基。
優(yōu)選的L基團(tuán)為取代或非取代的苯基低級(jí)烷基、噻吩基低級(jí)烷基、四唑基低級(jí)烷基和噻吩基低級(jí)烷基。
優(yōu)選的R2基團(tuán)是2-氟苯基和苯基。
上面通式Ⅰ中的R3基團(tuán)是低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基。合適的R3基團(tuán)例子包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-丙氧基甲基、2-丙氧基甲基、1-丁氧基甲基、1-戊氧基甲基、1-己氧基甲基、1-庚氧基甲基、1-甲氧基乙基、1-乙氧基-1-乙基、1-丁氧基-1-乙基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。優(yōu)選的R3基團(tuán)是甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。
合適的L基團(tuán)包括2-苯基乙基、1-苯基-2-丙基和2-苯基-1-丙基、在4位上用乙基取代的(4，5-二氫-5-氧代-1H-四唑-1-基)乙基、噻唑基乙基、芐基、2-(2-噻吩基)乙基、2-(3-噻吩基)乙基、2-(1-吡唑基)乙基、2-(2-吡啶基)乙基、2-甲基-丁基、乙基-1，3，4-噁二唑基、2-(2-吡啶基)乙基、2-乙氧基乙基、2-氧代-2-苯基乙基、2-(4-三氟甲基)苯乙基、2-(4-氟代苯基)乙基2-(2-氟代苯基)乙基、2-(N-苯二甲酰亞氨基)乙基、2-甲基丁基、2-甲基丙基、2-(4-甲基噻唑-5-基)乙基以及3，3-二乙基-2，4-(1H，3H)-吡噻二酮-1-基)乙基。
低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基基團(tuán)表示含有1至6個(gè)碳原子并且較好為1至4個(gè)碳原子的支鏈基或非支鏈基。
本發(fā)明的化合物可以以游離堿或治療上或藥學(xué)上可接受的酸加成鹽形式存在，此酸加成鹽是通過(guò)用適當(dāng)?shù)乃崽幚淼玫?，適當(dāng)?shù)乃釣橹T如無(wú)機(jī)酸，如，鹽酸、溴氫酸、硫酸、硝酸、磷酸等;或?yàn)橹T如乙酸、三氟乙酸、丙酸、羥基乙酸、甲氧基乙酸、苯甲酸、枸櫞酸、草酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、琥珀酸、酒石酸等有機(jī)酸。優(yōu)選的酸加成鹽是鹽酸鹽、草酸鹽或枸櫞酸鹽。這些酸加成鹽可通過(guò)常規(guī)的方法，例如，用適當(dāng)?shù)乃徇M(jìn)行處理來(lái)制備。
本發(fā)明的化合物中具有至少一個(gè)不對(duì)稱碳原子它可以以旋光活性異構(gòu)體的形式存在。例如，在L是1-苯基-2-丙基的化合物中，鄰接在哌啶基氮原子的碳原子是不對(duì)稱碳原子，這種化合物因而以旋光活性異構(gòu)體(對(duì)映體)的形式存在。用該技術(shù)領(lǐng)域中熟知的技術(shù)可把這種異構(gòu)體形式從外消旋混合物中分離出來(lái)。
本發(fā)明的化合物。制備成游離堿，可與藥學(xué)上可接受的載體相結(jié)合提供出一個(gè)藥物組合物。對(duì)于游離堿合適的載體包括丙二醇-乙醇-水、等滲水、美國(guó)藥典的注射用滅菌水、愛(ài)莫爾夫TM乳化劑(emulphorTM)-乙醇-水、cremophor-ELTM或該域所知的其它載體。
制備成藥學(xué)上可接受酸加成鹽的本發(fā)明化合物也可與藥學(xué)上可接受的載體結(jié)合得到一種藥物組合物。對(duì)于酸加成鹽的合適載體包括等滲水溶液、美國(guó)藥典的注射用滅菌水、單用或該滅菌水與其它增溶劑諸如乙醇、丙二醇或該技術(shù)領(lǐng)域所知的其它常規(guī)增溶劑相結(jié)合使用。當(dāng)然，正如該技術(shù)領(lǐng)域中的常規(guī)依據(jù)藥物組合物所需的給藥形式其載體可以改變。優(yōu)選的載體是等滲水溶液，它至少含有一種本發(fā)明的化合物從0.0001mg/ml至0.5mg/ml，它依賴于用于配方中的個(gè)體化合物的藥理學(xué)性質(zhì)所決定。
本發(fā)明的化合物可以以提供所需治療效果的有效量給哺乳動(dòng)物，如，動(dòng)物和人使用。這些化合物在前面所述的載體中可以靜脈注射、肌肉注射或皮下注射。這些化合物也可以采用在該技術(shù)領(lǐng)域中常規(guī)的使用形式的合適的藥學(xué)上可接受載體來(lái)口服、舌下給藥、直腸給藥或皮內(nèi)給藥。
正如上面提到的，采用有效量的本發(fā)明化合物獲得所需的治療效果。由于化合物的活性和所需治療效果的深度不同，所用的化合物的劑量濃度也需變動(dòng)。實(shí)際的使用劑量由諸如病人的體重或特定病人的特異性這類通常可被認(rèn)清的因素所決定。因此，對(duì)于一個(gè)特定病人(男特性)的單位劑量可低至(0.00005毫克/千克)在此劑量時(shí)醫(yī)生可推測(cè)至所需的效果。
可以用下面所示已知的哌啶酮開(kāi)始制備本發(fā)明的化合物
例如，根據(jù)A·H·Becket、A·F·Casey和G·Kirk在J·MedPharm.Chem.卷1，37(1959)中公布的方法可以制備1-苯乙基-4-哌啶酮。用C·R·Ganellin和R·G·Spickch在J·Med.Chem卷8，619(1965)或P·M·Carabateas和L·Grumbach在J·Med·Pharm.Chem.卷5，913(1962)中所述工藝的相似方法可以制備1-芐基-4-哌啶酮。如同美國(guó)專利4，583，303和1987年2月2日申請(qǐng)的07/009，857(收編在此供作參考)所揭示的可以制備帶有其他L基團(tuán)的化合物。
在本發(fā)明的方法一例中，L-哌啶酮可以與苯胺反應(yīng)并且所生成的席夫堿可進(jìn)一步與，例如，雜環(huán)鋰劑，反應(yīng)給出4-雜環(huán)-氨基哌啶或者如果采用取代的雜環(huán)胺可給出相應(yīng)的取代雜環(huán)化合物。
下列反應(yīng)式闡述了這樣一個(gè)方法;其中R1代表本發(fā)明的雜環(huán)基團(tuán)
后者化合物可與適當(dāng)?shù)乃猁u化物，如R3(COCl)或酸酐(R3CO)O反應(yīng)后在下面的氨基氮原子上引入適當(dāng)?shù)腞3-CO-基團(tuán)。
L最初可以為苯甲基并且在最終產(chǎn)物中L不是苯甲基時(shí)，制備本發(fā)明化合物的一個(gè)方法是隨后裂解下芐基并用所需的L基團(tuán)取代。例如，當(dāng)以1-(2-苯甲基)-4-哌啶酮為起始時(shí)，通過(guò)下列反應(yīng)式可制得不含硫雜環(huán)化合物的本發(fā)明化合物。
替代L基團(tuán)的一個(gè)補(bǔ)充的方法包括用α-氯代-氯甲酸乙酯進(jìn)行脫芐基作用，然后進(jìn)行甲酸分解作用。
通被后者化合物與適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)活性分子LX反應(yīng)可把相應(yīng)的L基團(tuán)隨后引入，其中X是，例如，諸如氯、溴或碘的鹵素，如下所述。
LX的反應(yīng)可在惰性有機(jī)溶劑中進(jìn)行，例如，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)乙腈在有諸如堿金屬羰酸鹽的適當(dāng)堿的存在下進(jìn)行反應(yīng)。
由下列反應(yīng)式通過(guò)一種腈中間體也可以制備本發(fā)明的化合物
余下的步驟可如上面所示的進(jìn)行。
除了雜環(huán)R1是噻唑基、咪唑基或三唑基基團(tuán)的化合物外本發(fā)明化合物的另一條合成路線是通過(guò)在哌啶環(huán)上的4-氰基取代基的官能團(tuán)轉(zhuǎn)變。用4-氰基中間體開(kāi)始，加入疊氮鹽產(chǎn)生官能團(tuán)轉(zhuǎn)變成4-雜環(huán)化合物。通過(guò)適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)，四唑基或者噁二唑基基團(tuán)可得到并且可選擇R、R′和L基團(tuán)。反應(yīng)如下所示。
其中在上述反應(yīng)式中L、R3和X可與上述的定義相同，R1可從低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基中選出。
下面的實(shí)施例代表說(shuō)明的目的，但不限制本發(fā)明的化合物或給合物。
實(shí)施例1在一良好通風(fēng)的通風(fēng)櫥內(nèi)室溫(RT)下攪拌氰化鉀(110.5克，1.69摩爾)溶于680毫升去離子水的溶液。在該溶液中加入苯胺(157.6克1.69摩爾)溶于甲醇320毫升的溶液。所得的溶液在冰/水浴中冷卻并在冷卻下向內(nèi)滴加12N鹽酸(140毫升，1.68摩爾)(當(dāng)心氰化氫)。冷卻下慢慢加入N-芐基-4-哌啶酮(320克，1.69摩爾)，然后將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?。反?yīng)混合物在室溫下攪拌8天。攪拌停止時(shí)反應(yīng)混合物分成兩層。上層甲醇水傾去，留下膠狀固體。把異丙醇200毫升加至膠將殘余物中并且將混合物劇烈攪拌45分鐘。形成了一種細(xì)碎的固體。將該固體過(guò)濾，用異丙醇洗滌并在50℃以上干燥，得到所需的α-氨基腈的白色粉末288.2克(58.5%)。
實(shí)施例21-芐基-4-(4-甲基噻吩-2-基)-4-(N-苯基)哌啶在氬氣氛下將2.5M丁基鋰己烷溶液(103毫升，257.5毫摩爾，Aldrih)加到無(wú)水THF150毫升中，溶液冷卻至-78℃。將4-甲基噻唑(25毫升，274毫摩爾，Aldrich98%)通過(guò)注射器滴加到冷丁基鋰溶液中。溶液變成深橙色并且5分鐘后在-78℃下通過(guò)套管迅速加入實(shí)施例1制得的腈(38.54克，132毫摩爾)溶于350毫升THF的溶液中。反應(yīng)在-78℃下攪拌5分鐘，然后在水/冰浴中加溫至0℃。在0℃下通過(guò)慢慢滴加入50毫升水并攪拌0.5小時(shí)反應(yīng)可被終止。分離有機(jī)層，用Na2SO4干燥并濃縮給出黑色油狀的粗二元胺化合物。此油通過(guò)硅膠60色譜層析(230-400目)用乙酸乙酯/己烷1∶2洗脫得到淡黃色油狀物經(jīng)熱己烷結(jié)晶得到純的二元胺化合物40.4克(84%)。
NMR7.50-6.40(m，11H)，4.25(brs1H)，3.50(s，2H)2.45(s，3H)，2.90-1.90(復(fù)峰，8H)實(shí)施例31-芐基-4-(4-甲基-噻唑-2-基)-4-(N-苯丙酰胺基)哌啶實(shí)施例2的二胺(6.97克，19.17毫摩爾)溶于無(wú)水氯仿150毫升中并加入過(guò)量的丙酰氯。將反應(yīng)混合物加熱回流5天，通過(guò)薄層層析檢測(cè)無(wú)起始的二胺存在之后。將反應(yīng)液冷卻并滴加到氫氧化鉀(25克)溶于水500毫升的冷溶液(0℃)中并攪拌2小時(shí)。分離有機(jī)層，用過(guò)量的Na2SO4干燥并真空濃縮得到所需酰胺(如琥珀玻璃)(7.63克，95%)。
NMR7.50(s，5H)，7.35(s，5H)，6.85(s，1H)，3.40(s，5H)，2.85-1.50(復(fù)峰，10H)，2.40(s，3H)，0.80(t，3H)
實(shí)施例4將實(shí)施例3所得的酰胺(9.78克，22.35毫摩爾)溶于250毫升1，2-二氯乙烷并在冰浴中冷至0℃，然后加入1-氯代氯甲酸乙酯(3.53克，24.63毫摩爾)。將溶液溫?zé)嶂潦覝夭⒓訜峄亓?。回?.5小時(shí)后真空蒸去二氯甲烷，橙色殘余物再溶于200毫升甲醇中。甲醇溶液回流5小時(shí)，冷卻并真空濃縮。將殘留物溶于0.5N鹽酸400毫升中并用200毫升一份的乙醚提取兩次。水層用25% NaOH水溶液堿化并用氯仿提取。分離氯仿層，用Na2SO4干燥并濃縮，得到油狀的去甲化合物(7.84克，96%)。
實(shí)施例5實(shí)施例4的去甲化合物(1.06克，3.22毫摩爾)溶于乙腈40毫升中。攪拌溶液并加入K2CO3(1.8克)和苯乙基溴(0.90克，4.86毫摩爾)。反應(yīng)加熱并回流2天，此后反應(yīng)液冷卻過(guò)濾并真空濃縮。殘余物在硅膠60(230-400目)上色譜層析，用乙酸乙酯/己烷1∶1洗脫，得到淺黃色油狀的化合物(1.33克，95%)。
實(shí)施例61-[2-(1H-吡唑-1-基)乙基]-4-(4-甲基-噻唑-2-基)-4-(N-苯基丙酰胺基)哌啶實(shí)施例4的去甲化合物溶于乙腈45毫升中。將該溶液攪拌并加入K2CO3(1.35克)和2-(1H-吡唑-1-基)乙基對(duì)甲苯磺酸酯(0.93克，3.4毫摩爾)。加熱反應(yīng)回流3天，此后將反應(yīng)液冷卻，過(guò)濾，并真空濃縮。殘余物進(jìn)行硅膠60(230-400目)色譜層析，用5%甲醇的乙酯乙酯溶液洗脫得到所需的琥珀油狀產(chǎn)物(1.21克，92%)。
草酸鹽的CHN%分析熔點(diǎn)185-87℃分析值%C(58.46)H(6.08)N(13.64)計(jì)算值%C(58.19)H(6.05)N(13.46)核磁共振譜7.35(s，5H)，6.09(s，1H)，4.25(m，2H)，2.90-2.10(復(fù)峰，13H)，0.90(t，3H)實(shí)施例7
1-芐基-4-(1-甲基-1，2，4-三唑-5-基)-4-苯胺基-哌啶用N-芐基哌啶酮(22.72克，120毫摩爾)、苯胺(11.17克，120毫摩爾)、對(duì)-甲苯磺酸(200毫克)及甲苯(250毫升)放入500毫升圓底燒瓶?；旌衔锘亓?小時(shí)同時(shí)通過(guò)Dean-Stark汽水閥分離掉水。將所得的紅褐色溶液冷卻至0℃。
把1-甲基-1，2，4-三唑(13，28克，160毫摩爾)和無(wú)水THF(400ml)置于1000毫升的圓底燒瓶中。在氮?dú)夥?78℃下向此THF溶液加入正-丁基鋰(100毫升，1.6M的己烷溶液)。所得的乳狀混合物在-78℃下攪拌2小時(shí)。在-78℃下通過(guò)注射針把上述的甲苯溶液加至鋰混合物中。加入后，所得的混合物在-78℃下攪拌30分鐘，逐漸溫?zé)嶂潦覝夭⒃谑覝叵聰嚢?0分鐘。用水(300毫升)終止此反應(yīng)。分離有機(jī)層，Na2SO4干燥并真空濃縮。所得的殘余物進(jìn)行色譜層析得到琥珀色粘滯的油狀產(chǎn)物(20.53克，59毫摩爾)紅外光譜(純凈物)3400cm;NMR(60MHz，CDCl3)3.53(S，2H，芐甲基CH2)，3.93(S，3H，三唑基CH3)，6.2到7.5(m′s，10H，苯基上的H)，7.86(S，1H，三唑基的H)。
實(shí)施例81-芐基-4-(1-甲基-1，2，4-三唑-5-基)-4-(N-苯丙酰胺基)哌啶將1-芐基-4-(1-甲基-1，2，4-三唑-5-基)-4-苯胺基哌啶(11.45克，33毫摩爾)和丙酸酐(40毫升)的混合物在140℃攪拌70小時(shí)。然后真空濃縮。粗制品溶于CH2Cl2，用5%Na2CO3洗滌，用Na2SO4干燥并真空濃縮。殘余物進(jìn)行色譜層析(SiO2，乙酸乙酯)得到產(chǎn)物(8.59克，21毫摩爾);為一琥珀色的粘滯狀油紅外光譜(純凈物)1660cm;NMR(60MHz，CDCl3)δ0.86(t，3H，CH3CH2CON)，1.5-3.0(復(fù)峰，10H)，3，35(s，2H，芐基的CH2)，4.23(s，5H，三唑基的CH)，7.23和7.40(2bs，10H，苯基的H)，7.83(s，1H，三唑基的H)。
實(shí)施例91-芐基-4-(1H-三唑-5-基)-4-苯胺基哌啶將疊氮鈉(5.85克，90毫摩爾)和1-芐基-4-氰基-4-苯胺基哌啶(2.91克，10毫摩爾)慢慢地加至AlCl3(2.67克，20毫摩爾)的無(wú)水THF(100毫升)溶液中。所得的混合物回流過(guò)夜。用水(50毫升)終止反應(yīng)。分離出THF層后，水層用外加的THF(4×50毫升)提取。合并THF層，用MgSO4干燥并真空濃縮。所得的固體溶于1N鹽酸中。用1N NaOH溶液調(diào)節(jié)pH至6.0。所得的混合物靜置過(guò)夜并過(guò)濾給出白色結(jié)晶的固體產(chǎn)物(1.58克，4.7毫摩爾)熔點(diǎn)205-206℃(分解點(diǎn));紅外光譜(液狀石蠟)3300cm;NMR(270MHz，DMSO-d6)δ2.2至2.7(m，8H，哌啶的CH2)，3.53(s，2H，芐基上的CH2)，6.35、6.63和7.01(3m，5H，苯胺基苯基的H)，7.25(m，5H，芐基苯基的H)。C19H22N6的分析計(jì)算值C，68.24H，6.63;N，25.13。測(cè)定值C，68.79;H6.76;N，24.81。
實(shí)施例101-芐基-4-(1H-四唑-5-基)-4-(2-氟代苯胺基)哌啶在0℃氮?dú)夥障略?00毫升圓底燒瓶中攪拌250毫升無(wú)水THF，并向內(nèi)每次少量地加入AlCl3(23.0克，172毫摩爾)。相繼地加入NaN3(47.4克，729毫摩爾)和1-芐基-4-氰基-4-(2-氟代苯胺基)哌啶(21.8克，70毫摩爾)。所得的混合物回流20小時(shí)。冷至室溫并傾入正在攪拌的水中(300ml)。分離出THF層，水層用外加THF(5×500毫升)提取。合并的THF層用MgSO4干燥并過(guò)濾。濾液在0℃保溫15小時(shí)。過(guò)濾后可得所需化合物，為白色粉末熔點(diǎn)195-198℃;紅外光譜(液狀石蠟)3360cm-1;NMR(270MHz，DMSO-d6)δ2.29，2.46和2.67(3m，8H，哌啶的CH2)，3.53(s，2H，芐基CH2)，6.12，6.61，6.72和6.98(4m，4H，苯胺基的苯基的H)，7.2-7.4(m，5H，芐基的苯基的H)。C19H21FN6的分析計(jì)算值C，64.75;H，6.01;N，23.85。測(cè)定值C，64.52;H5.94;N，23.56。
實(shí)施例111-芐基-4-(1H-四唑-5-基)-4-(N-苯丙酰胺基)基啶鎓丙酸鹽。
將1-芐基-4-(1H-四唑-5-基)-4-苯胺基哌啶(17.7克，53毫摩爾)和丙酸酐(95ml)置于250毫升圓底燒瓶中。所得的混合物在70-75℃攪拌6小時(shí)。然后，真空濃縮，粗制品進(jìn)行色譜層析(SiO2，5-20% MeOH/CH2Cl2)給出白色粉末的所需化合物(14.7克，32毫摩爾)熔點(diǎn)226-228℃;紅外光譜(液狀石蠟)1660cm-1;NMR(270MHz，CDCl3)δ0.864(t，3H，CH3CH2CON)，1.175(t，3H，CH3CH2CO2H)，1.883(q，2H，CH3CH2CO2H)，2.113(m，4H)，2.395(q，2H，CH3CH2CO2H)，2.8-3.1(m，4H)，3.464(s，2H，芐基的CH2)，7.1到7.5(復(fù)峰，10H，苯基的H)。C22H26N6O的分析計(jì)算值C，64.64;H6.94;N，18.09。測(cè)定值C，64.65;H7.00;N，17.89。
實(shí)施例12
1-芐基-4-(1H-四唑-5-基)-4-[N-(2-氟代苯基)丙酰氨基]哌啶將1-芐基-4-(1H-四唑-5-基)-4-(2-氟代苯胺基)哌啶(20.6克，58毫摩爾)和丙酸酐(100毫升)置于250毫升圓底燒瓶中。所得的混合物在70-75℃下攪拌24小時(shí)。進(jìn)行真空濃縮，殘余物進(jìn)行色譜層析得到白色粉末的產(chǎn)物(8.6克，20毫摩爾)熔點(diǎn)155-160℃，紅外光譜(液狀石蠟)1660cm-1;NMR(270MHz，CDCl3)δ0.848(t，3H，CH3CH2CON)，1.88(m，CH3CH2CO)，3.488(s，2H，芐基的CH)，到7.5(m，9H，苯基的H)。C22H26FN6O·0.75H2O的分析計(jì)算值C，62.61;H6.33;N，19.91。測(cè)定值C，62.33;H，6.17;N19.88。
實(shí)施例131-芐基-4-(甲基-1，3，4-噁二唑基)-4-(N-苯乙酰胺基)哌啶。
1-芐基-4-(1H-四唑-5-基)-4-苯胺基哌啶(592克，1.77毫摩爾)和乙酸酐(10ml)置于25毫升圓底燒瓶中。所得的混合物回流2小時(shí)并真空濃縮。所得的殘余物溶于CH2Cl2(50ml)，用5%NaHCO3和水洗滌。Na2SO4干燥并真空濃縮。殘余物進(jìn)行色譜層析(SiO2，乙酸乙酯得到無(wú)色液體的產(chǎn)物(525毫克，1.34毫摩爾)紅外光譜(純凈物)1660cm-1;NMR(60MHz，CDCl3)δ1.67(s，3H，CHCO)，2.60(s，3H，噁二唑基的CH3)，3.44(s，2H，芐基的CH2)，7.30和7.48(2bs，10H，苯基的H)。C23H26N4O2·C2H2O4的分析計(jì)算值C，62.49;H5.87;N，11.66。測(cè)定值C，62.56;H，5.95;N11.37。
實(shí)施例141-芐基-4-(乙基-1，3，4-噁二唑基)-4-(N-苯丙酰氨基)哌啶。
將1-芐基-4-(1H-四唑-5-基)-4-苯胺基哌啶(7.45克，22毫摩爾)和丙酸酐(100毫升)的混合物在120℃下攪拌2小時(shí)(放出氮?dú)饧s需20分鐘)。所得的溶液真空濃縮。粗制品溶于CH2Cl2(400毫升)，用5%NaHCO3(200毫升)洗滌，用Na2SO4干燥并真空濃縮。殘余物進(jìn)行色譜層析(SiO2，乙酸乙酯/己烷1∶1)得到琥珀色油狀的產(chǎn)物(8.20克，19.6毫摩爾)。紅外光譜(純凈物)1670cm-1;NMR(60MHz，CDCl3)δ0.89(t，3H，CH3CH2CO)，1.39(t，3H，噁二唑的CH3)，3.34(s，芐基CH2).7.30和7.49(2bs，10H，苯基的H)。C25H30N4O2·C2H2O4的分析計(jì)算值C，63.76;H6.34;N，11.02。測(cè)定值C，63.40;H，6.26;N10.79。
實(shí)施例151-芐基-4-(甲基-1，3，4-噁二唑基)-4-(N-苯丙酰氨基)哌啶。
將1-芐基-4-(1H-四唑-5-基)-4-(N-苯丙酰氨基)基啶鎓丙酸鹽和(6.04克13毫摩爾)和乙酸酐(50毫升)置于100毫升圓底燒瓶中。所得的混合物在110℃下攪拌2小時(shí)并且真空濃縮。粗品溶于CHCl(100毫升)，用5%Na2CO3(100毫升)洗滌，用Na2SO4干燥并真空濃縮。所得的殘余物進(jìn)行色譜層析(SiO2，乙酸乙酯/己烷1∶1)給出粘滯的油狀產(chǎn)物(4.20克，10.4毫摩爾)NMR(60MHz，CDCl3)δ0.90(t，3H，CH3CH2CO)，2.61(s，3H，噁二唑的CH3)，3.46(s，2H，芐基的CH2)，7.33和7.52(2bs，10H，苯基的H)。
實(shí)施例16
1-芐基-4-(甲氧基甲基-1，3，4-噁二唑基)-4-(N-苯丙酰氨基)哌啶。
在0℃時(shí)間甲氧基乙酸(4.51克，50毫摩爾)在三丙胺(80毫升)的溶液內(nèi)滴加甲氧基乙酰氯(5.80克，53毫摩爾)。所得的溶液在0℃下攪拌15分鐘。隨后，加入1-芐基-4-(1H-四唑-5-基)-4-N-苯基丙酰氨基)基啶鎓丙酸鹽(4.42克，9.5毫摩爾)。將全部混合物在110℃下攪拌3小時(shí)然后真空濃縮。粗制品溶于乙酸乙酯(300毫升)中，用5%Na2CO3(200毫升)洗滌。用Na2SO4干燥并真空濃縮。殘余物進(jìn)行色譜層析(SiO2，乙酸乙酯/己烷1∶1)給出琥珀色油狀產(chǎn)物(4.15克，9.5毫摩爾)。NMR(600MHz，CDCl3)δ0.89(t，3H，CH3CH2CO)3.46(bs，5H，CH3OCH2和phCH2)，4.70(s，2H，CH3OCH2)，7.27和7.47(2bs，10H，苯基上的H)。
實(shí)施例171-芐基-4-(乙基-1，3，4-噁二唑基)-4-[N-(2-氟代苯基)丙酰氨基)哌啶。
將1-芐基-4-(1H-四唑-5-基)-4-(2-氟代苯胺)哌啶(12.0克，34毫摩爾)和丙酸酐(80毫升)置于250ml圓底燒瓶中。
所得的混合物在160℃下攪拌48小時(shí)，然后真空濃縮。粗制品溶于CH2Cl2(200毫升)中，用5%Na2CO3(100ml)洗滌，用Na2SO4干燥并真空濃縮。所得的殘余物進(jìn)行色譜層析(SiO，乙酸乙酯/己烷2∶1)得到粘滯的油狀產(chǎn)物(5.75克，13毫摩爾)NMR(60MHz，CDCl)δ0.93(t，3H，CH3CH2CO)，1.40(t，3H，噁二唑CH3)，3.50(s，2H，芐基的CH2)，7.1-7.8(m，9H，苯基的H)。
實(shí)施例181-芐基-4-(1和2-甲基-1H-四唑-5-基)4-(N-苯丙酰氨基)哌啶將1-芐基-4-(1H-四唑-5-基)-4-(N-苯丙酰氨基)基啶鎓丙酸鹽(18.6克，40.7毫摩爾)和DMF(120毫升)的混合物，在攪拌下加入NaH(2.4克，100毫摩爾)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0分鐘。向所得的棕褐色溶液中慢慢加入碘甲烷(15克，106毫摩爾)。對(duì)其進(jìn)行攪拌30分鐘再傾入H2O(400毫升)中?；旌衔镉肅H2Cl2(2×250ml)提取，用Na2SO4干燥并真空濃縮。所得的殘余物進(jìn)行色譜層析(SiO2，1%MeOH/CH2Cl2)給出1-芐基-4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-4-(N-苯丙酰氨基)哌啶的無(wú)色粘狀油(4.58克，11.3毫摩爾)紅外光譜(純凈物)1660cm-1。NMR(270MHz，CDCl3)δ0.834(t，3H，CH3CH2CO)，1.789(q，2H，CH3CH2)，3.334(s，2H，phCH2)，4.435(s，3H，四唑基的CH3)，7.15至7.47(m′s，10H，苯基的H)，以及1-芐基-4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-(N-苯丙酰氨基)哌啶的粘狀油(2.75克，6.8毫摩爾)紅外光譜(純凈物)1660cm-1;NMR(270MHz，CDCl3)δ0.830(t，3H，CH3CH2CO)，1.810(q，2H，CH3CH2)，3.402(s，2H，phCH2)，4.369(s，3H，四唑基的CH3)，7.30至7.54(3m′s，10H，苯基的H)。
實(shí)施例194-(乙基-1，3，4-噁二唑)-4-(N-苯丙酰氨基)哌啶將1-芐基-4-(乙基-1，3，4-噁二唑)-4-(N-苯丙酰氨基)哌啶(8.20克，19.6毫摩爾)和在甲醇(100毫升)中的10%披鈀木炭的混合物在帕爾搖動(dòng)器中與氫氣(50磅/平方英寸)反應(yīng)。24小時(shí)后，所得的混合物過(guò)濾，濾液進(jìn)行真空濃縮。得到泡沫狀的殘余物(6.42克，19.5毫摩爾)。反應(yīng)液不經(jīng)進(jìn)一步的純化即被使用。
1-(2-苯乙基)-4-(乙基-1，3，4-噁二唑基)-4-(N-苯丙酰氨基)哌啶將4-(乙基-1，3，4-噁二唑基)-4-(N-苯丙酰氨基)哌啶(900毫克，2.74毫摩爾)、苯乙基溴(507毫克，2.74毫摩爾)、Na I(490毫克，3.3毫摩爾)和Na2CO3(2.0克)在乙腈(50毫升)中的混合物回流72小時(shí)。經(jīng)過(guò)濾并真空濃縮。殘余物用CH2Cl2(100毫升)處理并再過(guò)濾。將濾液真空濃縮，所得的殘余物進(jìn)行色譜層析(SiO2，乙酸乙酯/己烷1∶1)給出無(wú)色油狀的產(chǎn)物(904mg，2.1毫摩爾)紅外光譜(純凈物)1660cm-1;NMR(60MHz，CDCl3)δ0.87(t，3H，CH3CH2CON)，1.37(t，3H，噁二唑的CH3)，1.60-3.15(m，16H)，7.23和7.50(2bs，10H，苯基的H)。
實(shí)施例211-(2-苯乙基)-4-(乙基-1，3，4-噁二唑基)-4-(N-苯丙酰氨基)基啶鎓草酸鹽向1-(2-苯乙基)-4-(乙基-1，3，4-噁二唑基)-4-(N-苯丙酰氨基)哌啶(417毫克，0.96毫摩爾)的乙酸乙酯溶液(20毫升)中滴加入草酸(87毫克，0.97毫摩爾在乙酸乙酯2ml中)。所得的混合物加熱至70℃，滴加入甲醇直到溶液澄清。溶液靜置2小時(shí)冷卻至室溫。過(guò)濾后得到結(jié)晶化合物的產(chǎn)物，熔點(diǎn)159-161℃。C26H32N4O2·C2H2O4·1/4H2O的分析計(jì)算值C，63.80;H，6.60;N，10.63。測(cè)定值C，63.93;H，6.65;N10.75。
實(shí)施例221-[2-(2-噻吩基)乙基-4-(乙基-1，3，4-噁二唑)-4-(N-苯丙酰氨基)哌啶將4-(乙基-1，3，4-噁二唑基)-4-(N-苯丙酰氨基)哌啶(880毫克，2.68毫摩爾)、2-(2-噻吩基)乙基氯化物(385毫克，2.63毫摩爾)、Na I(470毫克，3.1毫摩爾)和Na2CO3(2.0克)在乙腈(50毫升)中的混合物回流72小時(shí)。冷至室溫后過(guò)濾。真空濃縮濾液，殘余物用CH2Cl2(100毫升)處理。將所得的混合物過(guò)濾，真空濃縮濾液。殘余物進(jìn)行色譜層析給出琥珀色的油狀產(chǎn)物(940mg，2.14毫摩爾)紅外光譜(純凈物)1660cm;NMR(60MHz，CDCl3)δ0.88(t，3H，CH3CH2CO)，1.39(t，3H，噁二唑基的CH3)，1.60到3.20(m，16H)，6.70到7.40(m，3H，噻吩基的H)，7.44(s，5H，苯基的H)。
實(shí)施例231-[2-(2-噻吩基)乙基]-4-(乙基-1，3，4-噁二唑基)-4-(N-苯丙酰氨)基啶鎓草酸鹽。
向1-[2-(2-噻吩基)乙基]-4-(乙基-1，3，4-噁二唑基)-4-(N-苯丙酰氨基)哌啶(660毫克，1.50毫摩爾)的乙酸乙酯溶液(20ml)中滴加入草酸(136毫克，1.51毫摩爾，在30毫升乙酸乙酯中)。所得的混合物加熱至70℃，滴加甲醇至溶液呈澄清。此溶液靜置2小時(shí)冷至室溫。濾出沉淀得到白色結(jié)晶化合物的產(chǎn)物(630毫克，1.19毫摩爾)，熔點(diǎn)160-162℃。C24H30N4O2S·C2H2O4的分析計(jì)算值C，59.07;H，6.10;N10.60。測(cè)定值C，59.08;H6.26;N，10.45。
本發(fā)明的許多化合物對(duì)其止痛性和逆轉(zhuǎn)特性進(jìn)行了試驗(yàn)。特別地，本發(fā)明試制的酸加成草酸鹽化合物溶于美國(guó)藥典的注射用滅菌水，形成濃度變化范圍從0.00001mg/ml至5mg/ml的溶液。該溶液對(duì)小鼠的尾靜脈進(jìn)行靜注。
從Domer，F(xiàn)loydR.在AnimalExperimemtsinPharmacologicalAnanlysis，CharlesC.Thomas，Springfield，1971，283ff中所述的小鼠熱板止痛試驗(yàn)(58℃)可獲得半數(shù)有效量(ED)。列于下面表1的化合物進(jìn)行該過(guò)程試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)具有止痛活性的列于下面表Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ。
表Ⅲ止痛活性化合物熔點(diǎn)℃ (ED50)mg/kg小鼠1.1-(2-苯乙基)-4-(4-甲基-203.5-204.50.022噻唑-2-基)-4-[N-氟代苯基)丙酰氨基]基啶鎓草酸鹽2.1-[2-(4-乙基-4，5-二氫-5-氧代-1H-154-55四唑-1-基)-乙基]-4-(4-甲基、噻唑-2-基)-4-(苯丙酰氨基)基啶鎓草酸鹽3.1-[2-(4-乙基-4，5-二氫-5-氧代-1H-144-46四唑-1-基)-乙基]-4-(4-甲基噻唑-2-基)-4-[N-(2-氟代苯基)丙酰氨基]基啶鎓草酸鹽4.1-[2-(1H-吡唑-1-基)乙基]-4-185-870.064(4-甲基噻唑-2-基)-4-(N-苯丙酰氨基)基啶鎓草酸鹽5.1-[2-(1H-吡唑-1-基)乙基]-4-185-870.047(4-甲基噻唑-2-基)-4-(N-(2-氟代苯基)丙酰氨基]基啶鎓草酸鹽6.1-[2-(2-噻吩基)乙基]-4-(4-198-2000.012甲基噻唑-2-基)-4-(N-(2-氟代苯基)丙酰氨基]基啶鎓草酸鹽7.1-[2-(3-噻吩基)乙基]-4-202-2040.0054(4-甲基噻唑-2-基)-4-(N-(2-氟代苯基)丙酰氨基)基啶鎓草酸鹽8.1-(2-苯乙基)-4-(2-噻唑基)-4-193-940.0047(N-苯丙酰氨基)基啶鎓草酸鹽9.1-(2-苯乙基)-4-(2-噻唑基)-4-202-2030.0034(N-(2-氟代苯基)丙酰氨基]基啶鎓草酸鹽10.1-[2-(4-乙基-4，5-二氫-5-氧代169-700.212-1H-四唑-1-基)乙基]-4-(2-噻唑基)-4-[N-苯丙酰氨基)基啶鎓草酸鹽11.1-[2-(4-乙基-4，5-二氫-5-氧代177-780.057-1H-四唑-1-基)乙基]-4-(2-噻唑基)-4-[N-(2-氟代苯基)丙酰氨基]基啶鎓草酸鹽表Ⅲ續(xù)化合物止痛活性化合物熔點(diǎn)℃. (ED50)mg/kg小鼠12.1-(2-苯乙基)-4-(4，5-二甲基-191-192＞5.0噻唑-2-基)-4-(N-苯丙酰氨基)基啶鎓草酸鹽13.1-[2-(3-噻吩基)乙基]-4-201-2020.525(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-4-(N-苯丙酰氨基)基啶鎓草酸鹽14.1-[2-(4-乙基-4，5-二氫-5-氧代-1H-194-95N/A四唑-1-基)乙基]4-(4，5-二甲噻唑基-2-基)-4-(N-苯丙酰氨基)基啶鎓草酸鹽15.1-(2-苯乙基)-4-(4-甲基噻唑2040.072-2-基)-4-(N-苯丙酰氨基)基啶鎓草酸鹽16.1-[2-(2-噻吩基)乙基]-4--1810.01(4-甲基噻唑-2-基)-4-(N-苯丙酰氨基)基啶鎓草酸鹽17.1-[2-(3-噻吩基)乙基]-4--202-2040.0059(4-甲基噻唑-2-基)-4-(N-苯丙酰氨基)基啶鎓草酸鹽18.1-[2-(4-甲基噻唑-5-基]乙基]-4-2250.017(4-甲基噻唑-2-基)-4-(N-(2-氟代苯基)丙酰氨基]基啶鎓草酸鹽應(yīng)當(dāng)了解這里所述的實(shí)施例僅是例證的，該技術(shù)領(lǐng)域人員在不背離本發(fā)明的構(gòu)思和范圍內(nèi)可作出許多變動(dòng)和改進(jìn)。這些變動(dòng)和改進(jìn)被包括在權(quán)利要求所定義的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種下列通式的化合物，它的旋光活性異構(gòu)體和/或藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，
其特征在于通式中R1是有5個(gè)原子的不飽和雜環(huán)系統(tǒng)，環(huán)上的5個(gè)原子包括1至4個(gè)氮原子和0至1個(gè)硫原子或氧原子，所說(shuō)的雜環(huán)系統(tǒng)為取代的或非取代的，其中的取代基是選自一組包括低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基或兼?zhèn)溥@些基團(tuán)；R2是非取代或取代的苯基，其中的取代基是一個(gè)或更多的鹵素原子；R3是低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基；L是低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、噻吩基低級(jí)烷基、4位可用低級(jí)烷基取代的噻唑基低級(jí)烷基；在4位可用低級(jí)烷基取代的(4，5-二氫-5-氧代-1H四唑-1-基)低級(jí)烷基；吡唑基低級(jí)烷基、吡啶基低級(jí)烷基、氧代苯基低級(jí)烷基、N-苯二甲酰亞氨基低級(jí)烷基、3位上用低級(jí)烷基雙取代的2，4-(1H，3H)-吡啶二酮基、取代基是選自一組包括低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素、鹵代低級(jí)烷基或兼?zhèn)溥@些基團(tuán)取代的取代苯基低級(jí)烷基或非取代苯基低級(jí)烷基。
2.一種下列通式的化合物其旋光活性異構(gòu)體和/或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽
其特征在于在通式中合適的R1基團(tuán)包括1-吡咯基、1，2，4-三唑-4-基、1-甲基咪唑-2-基、1-甲基-1，2，4-三唑-5-基、1-甲基-1H-四唑-5-基、2-甲基-2H-四唑-5-基、甲基或乙基-1，3，4-噁二唑基、甲氧基甲基-1，3，4-噁二唑基，以及4-甲基-噻唑-2-基;R2是取代或非取代的苯基，其中取代基為一個(gè)或更多的鹵素原子;R3是低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基;L是低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、噻吩基低級(jí)烷基、4位上可用低級(jí)烷基取代的噻唑基低級(jí)烷基;4位上可用低級(jí)烷基取代的噻唑基低級(jí)烷基;4位上可用低級(jí)烷基取代的(4，5-二氫-5-氧代-1H-四唑-1-基)低級(jí)烷基;吡唑基低級(jí)烷基、吡啶基低級(jí)烷基、氧代苯基低級(jí)烷基、N-苯二甲酰亞氨基低級(jí)烷基、3位上用低級(jí)烷基雙取代的2，4-(1H，3H)-吡啶二酮基;以取代或非取代的苯基低級(jí)烷基其中的取代基選自一組包括低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素、鹵代低級(jí)烷基或兼?zhèn)溥@些基團(tuán)的取代。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于通式中R1是1-吡咯基、1，2，4-三唑-4-基、1-甲基咪唑-2-基、1-甲基-1，2，4-三唑-5-基、1-甲基-1H-四唑-5-基、2-甲基-2H-四唑-5-基、甲基或乙基-1，3，4-噁二唑基、甲氧基甲基-1，3，4-噁二唑基、以4-甲基噻唑-2-基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于R1是非取代的或者取代的噁二唑基、四唑基、三唑基、咪唑基或噻唑基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其特征在于R1是用低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基、或低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基所取代。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于它包括1-(2-苯乙基)-4-(乙基-1，3，4-噁二唑基)-4-(N-苯丙酰氨基)哌啶或它的鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于它包括1-[2-(2-噻吩基)乙基]-4-(乙基-1，3，4-噁二唑基)-4-(N-苯丙酰氨基)哌啶或它的鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于它包括1-[2-(3-噻吩基)乙基]-4-(乙基-1，3，4-噁二唑基)-4-(N-苯丙酰氨基)哌啶或其鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于它包括1-(2-苯乙基)-4-(甲基-1，3，4-噁二唑基)-4-(N-苯丙酰氨基)哌啶或它的鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于它包括1-[2-(4-乙基-4，5-二氫-5-氧代-1H-四唑-1-基)乙基]-4-(甲基-1，3，4-噁二唑基)-4-(N-苯丙酰氨基)哌啶或它的鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于它包括1-(2-苯乙基)-4-(丙基-1，3，4-噁二唑基)-4-(N-苯丙酰氨基)哌啶或它的鹽。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于它包括1-[2-(2-噻吩基)乙基-4-(丙基-1，3，4-噁二唑基)-4-(N-苯丙酰氨基)哌啶或它的鹽。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于它包括1-(2-苯乙基)-4-(丁基-1，3，4-噁二唑基)-4-(N-苯丙酰氨基)哌啶或它的鹽。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于它包括1-[2-(2-噻吩基)乙基]-4-(甲氧基甲基-1，3，4-噁二唑基)-4-(N-苯丙酰氨基)哌啶或它的鹽。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于它包括1-(苯乙基)-4-(甲氧基甲基-1，3，4-噁二唑基)-4-(N-苯丙酰氨基)哌啶或它的鹽。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于它包括1-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙基]-4-(甲氧基甲基-1，3，4-噁二唑基)-4-(N-苯丙酰氨基)哌啶或它的鹽。
17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于它包括1-(2-苯乙基)4-(1-甲基-1，2，4-三唑-5基)-4-(N-苯丙酰氨基)哌啶或它的鹽。
18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于它包括1-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙基-4-(甲基-1，2，4-三唑-5-基)-4-(N-苯丙酰氨基)哌啶或它的鹽。
19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于它包括1-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙基]-4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-4-(N-苯丙酰氨基)哌啶或它的鹽。
20.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于它包括1-[2-(2-氟代苯基)乙基]-4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-4-(N-苯丙酰氨基)哌啶或它的鹽。
21.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于它包括1-芐基-4-(4-甲基噻唑-2-基)-4-(N-苯丙酰氨基)哌啶或它的鹽。
22.一種麻醉激動(dòng)劑和/或止痛的組合物，它包括一種無(wú)毒的藥學(xué)上可接受的載體和治療有效劑量的下式化合物它的旋光活性異構(gòu)體，和/或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，
其特征在于在通式中R1是有5個(gè)原子的不飽和雜環(huán)系統(tǒng)，環(huán)上5個(gè)原子包括1至4個(gè)氮原子和0至1個(gè)硫原子或氧原子，所說(shuō)的雜環(huán)系統(tǒng)為取代或非取代，其中的取代基是選自一組包括低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基或兼?zhèn)溥@些基團(tuán)所取代，R2是非取代或取代的苯基，其中的取代基是一個(gè)或更多的鹵素原子;R3是低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基;L是低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、苯基低級(jí)烷基、噻吩基低級(jí)烷基、4位可用甲基取代的噻唑基低級(jí)烷基、4位可用低級(jí)烷基取代的(4，5-二氫-5-氧代-1H-四唑-1-基)低級(jí)烷基;吡唑基低級(jí)烷基、吡啶基低級(jí)烷基、氧代苯基低級(jí)烷基、N-苯二甲酰亞氨基低級(jí)烷基、3位上用低級(jí)烷基雙取代的2，4-(1H，3H)-吡啶二酮基、非取代和取代的苯基低級(jí)烷基其中取代基選自一組包括低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素、鹵代低級(jí)烷基或兼?zhèn)溥@些基團(tuán)所取代。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的一種麻醉激動(dòng)劑和/或止痛的組合物，它包括一種無(wú)毒的藥學(xué)上可接受的載體和治療有效劑量的下式化合物，它的旋光活性異構(gòu)體和/或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
其特征在于通式中R1是1-吡咯基、1，2，4-三唑-4-基、1-甲基咪唑-2-基、1-甲基-1，2，4-三唑-5-基、1-甲基-1H-四唑-5-基、2-甲基-2H-四唑-5-基、甲基或乙基-1，3，4-噁二唑基、甲氧基甲基-1，3，4-噁二唑基、和4-甲基噻唑-2-基;R2是取代或非取代的苯基其中的取代基是一個(gè)或更多的鹵素原子;R3是低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基;L是低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、噻吩低級(jí)烷基、4位可用低級(jí)烷基取代的噻唑低級(jí)烷基;4位用低級(jí)烷基取代的(4，5-二氫-5-氧代-1H-四唑-1-基);吡唑基低級(jí)烷基、吡啶基低級(jí)烷基、氧代苯基低級(jí)烷基、N-苯二酰亞氨基低級(jí)烷基、3位上用低級(jí)烷基雙取代的2，4-(1H，3H)-吡啶二酮基;以及取代和非取代苯基低級(jí)烷基其中的取代基是選自一組包括低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素、鹵代低級(jí)烷基或兼?zhèn)溥@些取代基所取代。
24.根據(jù)權(quán)利要求22所述的組合物，其特征在于式中的R1是1-吡咯基、1，2，4-三唑-4-基、1-甲基咪唑-2-基、1-甲基-1，2，4-三唑-5-基、1-甲基-1H-四唑-5-基、2-甲基-2H-四唑-5-基、乙基或甲基-1，3，4-噁二唑基、甲氧基甲基-1，3，4-噁二唑基、以及4-甲基噻唑-2-基。
25.根據(jù)權(quán)利要求22所述的組合物，其特征在于其中的R1是非取代或取代噁二唑基、四唑基、三唑基、咪唑基或噻唑基，其中的取代基是從一組包括低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷基低級(jí)烷氧基中選擇出來(lái)。
26.根據(jù)權(quán)利要求22所述的組合物，其特征在于它包括1-(2-苯乙基)-4-(乙基-1，3，4-噁二唑基)-4-(N-苯丙酰氨基)哌啶或它的鹽。
27.根據(jù)權(quán)利要求22所述的組合物，其特征在于它包括1-[2-(2-噻吩基)乙基]-4-(乙基-1，3，4-噁二唑基)-4-(N-苯丙酰氨基)哌啶或它的鹽。
28.根據(jù)權(quán)利要求22所述的組合物，其特征在于它包括1-[2-(3-噻吩基)乙基]-4-(乙基-1，3，4-噁二唑基)-4-(N-苯丙酰氨基)哌啶或它的鹽。
29.根據(jù)權(quán)利要求22所述的組合物，其特征在于它包括1-(2-苯乙基)-4-(甲基-1，3，4-噁二唑基)-4-(N-苯丙酰氨基)哌啶或它的鹽。
30.根據(jù)權(quán)利要求22所述的組合物，其特征在于它包括1-[2-(4-乙基-4，5-二氫-5-氧代-1H-四唑-1-基)乙基]-4-(甲基-1，3，4-噁二唑基)-4-(N-苯丙酰氨基)哌啶或它的鹽。
31.根據(jù)權(quán)利要求22所述的組合物，其特征在于它包括1-(2-苯乙基)-4-(丙基-1，3，4-噁二唑基)-4-(N-苯丙酰氨基)哌啶或它的鹽。
32.根據(jù)權(quán)利要求22所述的組合物，其特征在于它包括1-[2-(2-噻吩基)乙基]-4-(丙基-1，3，4-噁二唑基)-4-(N-苯丙酰氨基)哌啶或它的鹽。
33.根據(jù)權(quán)利要求22所述的組合物，其特征在于它包括1-(2-苯乙基)-4-(丁基-1，3，4-噁二唑基)-4-(N-苯丙酰氨基)哌啶或它的鹽。
34.根據(jù)權(quán)利要求22所述的組合物，其特征在于它包括1-[2-(2-噻吩基)乙基-4-(甲氧基甲基-1，3，4-噁二唑基)-4-(N-苯丙酰氨基)哌啶或它的鹽。
35.根據(jù)權(quán)利要求22所述的組合物，其特征在于它包括1-(苯乙基)-4-(甲氧基甲基-1，3，4-噁二唑基)-4-(N-苯丙酰氨基)哌啶或它的鹽。
36.根據(jù)權(quán)利要求22所述的組合物，其特征在于它包括1-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙基]-4-(甲氧基甲基-1，3，4-噁二唑基)-4-(N-苯丙酰氨基)哌啶或它的鹽。
37.根據(jù)權(quán)利要求22所述的組合物，其特征在于它包括1-(2-苯乙基)-4-(1-甲基-1，2，4-三唑-5-基)-4-(N-苯丙酰氨基)哌啶或它的鹽。
38.根據(jù)權(quán)利要求22所述的組合物，其特征在于它包括1-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙基]-4-(甲基-1，2，4-三唑-5-基)-4-[N-苯丙酰氨基)哌啶或它的鹽。
39.根據(jù)權(quán)利要求22所述的組合物，其特征在于它包括1-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙基]-4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-4-(N-苯丙酰氨基)哌啶或它的鹽。
40.根據(jù)權(quán)利要求22所述的組合物，其特征在于它包括1-[2-(2-氟代苯基)乙基]-4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-4-(N-苯丙酰氨基)哌啶或它的鹽。
41.根據(jù)權(quán)利要求22所述的組合物，其特征在于它包括1-芐基-4-(4-甲基噻唑-2-基)-4-(N-苯丙酰氨基)哌啶或它的鹽。
42.一種給哺乳動(dòng)物提供止痛的方法，其特征在于它包括給哺乳動(dòng)物使用止痛有效量的下式化合物，其旋光異構(gòu)體和/或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，
在式中R1是有5個(gè)原子的不飽和雜環(huán)系統(tǒng)，環(huán)上5個(gè)原子包括1至4個(gè)氮原子和0至1個(gè)硫原子或氧原子，所說(shuō)的雜環(huán)系統(tǒng)是非取代的或取代的，其中的取代基選自一組包括低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基或兼?zhèn)溥@些基團(tuán)所取代;R2是取代或非取代的苯基其中取代基是一個(gè)或更多個(gè)鹵素原子;R3是低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基;L是低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、苯基低級(jí)烷基、噻吩低級(jí)烷基、4位上可用低級(jí)烷基取代的噻唑基低級(jí)烷基;4位上可用低級(jí)烷基取代的(4，5-二氫-5-氧代-1H-四唑-1-基)低級(jí)烷基;吡啶基低級(jí)烷基、吡啶基低級(jí)烷基、氧代苯基低級(jí)烷基、N-苯二甲酰亞氨基低級(jí)烷基、3位上用低級(jí)烷基雙取代的2，4-(1H，3H)-吡啶二酮基、以非取代和取代苯基低級(jí)烷基其中取代基是選自組包括低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素、鹵代低級(jí)烷基或兼?zhèn)溥@些基團(tuán)所取代。
43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的哺乳動(dòng)物提供止痛的方法，其特征在于包括給哺乳動(dòng)物使用這樣止痛有效量的下式化合物其光學(xué)異構(gòu)體，和/或藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，
在式中R1是1-吡咯基、1，2，4-三唑-4-基、1-甲基咪唑-2-基、1-甲基-1，2，4-三唑-5-基、1-甲基-1H-四唑-5-基、2-甲基-2H-四唑-5-基、甲基或乙基-1，3，4-噁二唑基、甲氧基乙氧基-1，3，4-噁二唑基以及4-甲基噻唑-2-基;R2是取代或非取代的苯基其中取代基是一個(gè)或更多的鹵素原子;R3是低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基，L是低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、噻吩基低級(jí)烷基、4位上用低級(jí)烷基取代的噻唑基低級(jí)烷基;4位上可用低級(jí)烷基取代的(4，5-二氫-5-氧代-1H-四唑-1-基)低級(jí)烷基;吡唑基低級(jí)烷基、吡啶基低級(jí)烷基、氧代苯基低級(jí)烷基、N-苯二甲酰亞氨基低級(jí)烷基、3位上用低級(jí)烷基雙取代的2，4-(1H，3H)-吡啶二酮基以及非取代和取代苯基低級(jí)烷基，其中的取代基是選自包括低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素、鹵代低級(jí)烷基或兼?zhèn)溥@些基團(tuán)所取代。
44.根據(jù)權(quán)利要求42所述的方法，其特征在于通式R1是1-吡咯基、1，2，4-三唑-4-基、1-甲基咪唑-2-基、1-甲基-1，2，4-三唑-5-基、1-甲基-1H-四唑-5-基、2-甲基-2H-四唑-5-基、乙基或甲基-1，3，4-噁二唑基、甲氧基甲基1，3，4-噁二唑基和4-甲基噻吩-2-基。
45.根據(jù)權(quán)利要求42所述的組合物，其特征在于其中的R1是非取代或取代的噁二唑基、四唑基、三唑基、咪唑基或噻唑基。其中取代基是選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基。
46.根據(jù)權(quán)利要求42所述的方法，其特征在于它包括給哺乳動(dòng)物使用止痛有效量的1-(2-苯乙基)-4-(乙基-1，3，4-噁二唑基-4-(N-苯丙酰氨基)哌啶或它的鹽。
47.根據(jù)權(quán)利要求42所述的方法，其特征在于包括給哺乳動(dòng)物使用止痛有效量的1-[2-(2-噻吩基)乙基]-4-(乙基-1，3，4-噁二唑基)-4-(N-苯丙酰氨基)哌啶或它的鹽。
48.根據(jù)權(quán)利要求42所述的方法，其特征包括給哺乳動(dòng)物使用止痛有效量的1-[2-(3-噻吩基)乙基]-4-(乙基-1，3，4-噁二唑基)-4-(N-苯丙酰氨基)哌啶或它的鹽。
49.根據(jù)權(quán)利要求42所述的方法，其特征在于包括給哺乳動(dòng)物使用止痛有效量的1-(2-苯乙基)-4-(甲基-1，3，4-噁二唑基)-4-(N-苯丙酰氨基)哌啶或它的鹽。
50.根據(jù)權(quán)利要求42所述的方法，其特征在于包括給哺乳動(dòng)物使用止痛有效量的1-[2-(4-乙基-4，5-二氫-5-氧代-1H-四唑-1-基)乙基]-4-(甲基-1，3，4-噁二唑基)-4-(N-苯丙酰氨基)哌啶或它的鹽。
51.根據(jù)權(quán)利要求42所述的方法，其特征在于包括給哺乳動(dòng)物使用止痛有效量的1-(2-苯乙基)-4-(丙基-1，3，4-噁二唑基)-4-(N-苯丙酰氨基)哌啶或它的鹽。
52.根據(jù)權(quán)利要求42所述的方法，其特征在于包括給哺乳動(dòng)物使用止痛有效量的1-[2-(2-噻吩基)乙基]-4-(丙基-1，3，4-噁二唑)-4-(N-苯丙酰氨基)哌啶或它的鹽。
53.根據(jù)權(quán)利要求42所述的方法，其特征在于包括給哺乳動(dòng)物使用止痛有效量的1-(2-苯乙基)-4-(丁基-1，3，4-噁二唑基)-4-(N-苯丙酰氨基)哌啶或它的鹽。
54.根據(jù)權(quán)利要求42所述的方法，其特征在于包括給哺乳動(dòng)物使用止痛有效量的1-[2-(2-噻吩基)乙基]-4-(甲氧基甲基-1，3，4-噁二唑基)-4-(N-苯丙酰氨基)哌啶和它的鹽。
55.根據(jù)權(quán)利要求42所述的方法，其特征在于包括給哺乳動(dòng)物使用止痛有效量的1-(苯乙基)-4-(甲氧基甲基-1，3，4-噁二唑基)-4-(N-苯丙酰氨基)哌啶或它的鹽。
56.根據(jù)權(quán)利要求42所述的方法，其特征在于包括給哺乳動(dòng)物使用止痛有效量的1-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙基]-4-(甲氧基甲基-1，3，4-噁二唑基)-4-(N-苯丙酰氨基)哌啶或它的鹽。
57.根據(jù)權(quán)利要求42所述的方法，其特征在于包括給哺乳動(dòng)物使用止痛有效量的1-(2-苯乙基)-4-(1-甲基-1，2，4-三唑-5-基)-4-(N-苯丙酰氨基)哌啶或它的鹽。
58.根據(jù)權(quán)利要求42所述的方法，其特征在于包括給哺乳動(dòng)物使用止痛有效量的1-[2-(4-甲基噻唑-5-基]乙基]-4-(甲基-1，2，4-三唑-5-基)-4-(N-苯丙酰氨基)哌啶或它的鹽。
59.根據(jù)權(quán)利要求42所述的方法，其特征在于包括給哺乳動(dòng)物使用止痛有效量的1-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙基]-4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-4-(N-苯丙酰氨基)哌啶或它的鹽。
60.根據(jù)權(quán)利要求42所述的方法，其特征在于包括給哺乳動(dòng)物使用止痛有效量的1-[2-(2-氟代苯基)乙基]-4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-4-(N-苯丙酰氨基)哌啶或它的鹽。
61.根據(jù)權(quán)利要求42所述的方法，其特征在于包括給哺乳動(dòng)物使用止痛有效量的1-芐基4-(4-甲基噻唑-2-基)-4-N-苯丙酰氨基)哌啶或它的鹽。
62.一種化合物，其特征在于它是式為1-[2-(1H-吡唑-1-基)乙基]-4-(4-甲基噻唑-2-基)-4-(N-苯丙酰氨基)哌啶的化合物式它的藥學(xué)上可接受的鹽。
63.一種止痛組合物，其特征在于它包括藥學(xué)上可接受的載體和治療有效量的化合物1-[2-(1H-吡唑-1-基乙基]-4-(4-甲基噻唑-2-基)-4-(N-苯丙酰氨基)哌啶或它的藥學(xué)上可接受的鹽。
64.一種給哺乳動(dòng)物止痛的方法，其特征在于給哺乳動(dòng)物使用止痛有效量的1-[2-(1H-吡唑-1-基)乙基]-4-(4-甲基噻唑-2-基)-4-(N-苯丙酰氨基)哌啶或它的藥學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
通式所揭示的化合物，其中R
文檔編號(hào)C07D413/14GK1035285SQ8910005
公開(kāi)日1989年9月6日 申請(qǐng)日期1988年12月30日 優(yōu)先權(quán)日1987年12月31日
發(fā)明者林博生, 利納斯·V·庫(kù)茲馬, H·肯尼斯·斯潘塞 申請(qǐng)人:Boc股份有限公司