專利名稱：制取古羅糖醛酸丙酯硫酸酯鈉鹽的工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于一種類肝素藥物的制備工藝。
近年來(lái)，體外震波碎石癥經(jīng)皮剌穿取石等新技術(shù)的開(kāi)展，正改變著尿石癥臨床治療的面目，但殘余結(jié)石的消除和防止結(jié)石復(fù)發(fā)等仍是臨床尿石癥治療所面臨的兩大難題，也是目前藥學(xué)、醫(yī)學(xué)界所關(guān)心和迫切需要解決的課題。
本發(fā)明的目的就是提供一種能消除上述殘余結(jié)石和防止結(jié)石復(fù)發(fā)的藥物，即古羅糖醛酸丙酯硫酸酯鈉鹽(以下簡(jiǎn)稱古糖酯)。據(jù)本發(fā)明人所知，這是一種新物質(zhì)，它作為尿路結(jié)石預(yù)防藥更是未見(jiàn)報(bào)道。它屬于一種聚陰離子電解質(zhì)，是一種類肝素藥物。
在本發(fā)明中公開(kāi)一種制取古羅糖醛酸丙酯硫酸酯鈉鹽的工藝。按此工藝制取上述藥物的基本原料褐藻酸鈉來(lái)源廣，該藥物無(wú)毒，具有抑制尿路結(jié)石的能力，是一種防治結(jié)石癥的良藥。
由于上述藥物前所未見(jiàn)，故它的制取方法也是首次提出。
制取古羅糖酯的原料是褐藻酸鈉。已知褐藻酸分子是β-D-(1→4)連接的甘露吡喃糖醛酸單元和α-L-(1→4)連接的古羅吡喃糖醛酸單元的線型共聚物，即M段和G段。它們是由占主要成分的M-G交替嵌段連接在一起的。因此它是一個(gè)直線嵌段化合物。
制取古糖酯的工藝過(guò)程如下1、制取古羅糖醛酸取定量食用級(jí)褐藻酸鈉，加入定量水進(jìn)行溶脹(溶脹時(shí)間為1～3天)，而后加入同體積的一定濃度的草酸或鹽酸溶液，沸水浴回流6～12小時(shí)，進(jìn)行水解，而后過(guò)濾，除去上清液酸水。將過(guò)濾所得物用定量水沖稀，加入相當(dāng)于過(guò)濾物重量0.5～1.0%的固體Na2CO2，使其轉(zhuǎn)為鈉鹽而成膠體溶液，再以鹽酸調(diào)pH至2～3。靜沉，取出上清液，再將沉淀物離心分離，離心液與上清液合在一起，另行處理，將離心分出物加酒精進(jìn)行沉淀，即得古羅糖醛酸。
2、制取古羅糖醛酸丙酯將上述制得的古羅糖醛酸涼干至含一定量水份，加入到預(yù)先盛有定量環(huán)氧丙烷的反應(yīng)罐中，加入定量的NaOH或KOH或乙醇鈉作催化劑，在定溫(50～80℃)、定壓(1.5～3kg/cm2)下作用2～4小時(shí)或采用常壓(溫度為40～55℃)回流法進(jìn)行酯化反應(yīng)，即得古羅糖醛酸丙酯。
3、制取古羅糖醛酸丙酯硫酸酯鈉鹽將上述制得的古羅糖醛酸丙酯，用甲醇或乙醇反復(fù)洗滌、提純，而后烘干，于中溫下磺化，磺化劑采用氯磺酸，溶劑可用甲酰胺或N，N＝甲基甲酰胺或吡啶等?；腔卯a(chǎn)物即古羅糖醛酸丙酯硫酸酯，再將其純化，并用NaOH中和，即轉(zhuǎn)化為鈉鹽，就是古羅糖醛酸丙酯硫酸酯鈉鹽，也即古糖酯。
實(shí)施例①取食用級(jí)褐藻酸鈉100克，加5000毫升蒸餾水溶脹24小時(shí)，再加入2N草酸5000毫升，沸水浴回流10小時(shí)，過(guò)濾，除去酸液。向過(guò)濾物加入3000ml蒸餾水，使其溶解，然后再按100克固體1克的比例加入固體Na2CO2，使其轉(zhuǎn)為鈉鹽并成膠體狀態(tài)，該膠體用4NHCL調(diào)pH使其到pH＝2.85，沉降，沉淀用3000轉(zhuǎn)/分的離心機(jī)離心分離，取其離心沉淀物，加乙醇沉淀脫水，并涼干至含水份達(dá)40%。即得古羅糖醛酸粗制品。
②用上述含水量40%的100克古羅糖醛酸，加300ml環(huán)氧丙烷于高壓反應(yīng)釜中，再加入0.6克NaOH在1.5kg/cm2的壓力下，溫度65℃作用2小時(shí)，得其丙酯，以甲醇反復(fù)洗滌三次后，于60℃烘干，即得古羅糖醛酸丙酯干品。
③取上述烘干的古羅糖醛酸丙酯100克，置于3000ml三口燒瓶中，再加入1000ml甲酰胺，攪拌混均，慢慢滴加300ml氯磺酸，滴加過(guò)程中溫度不高于5℃，滴加完后，使其升溫至65～70℃，反應(yīng)3小時(shí)，冷卻，過(guò)濾，加藥用乙醇沉淀，沉淀物用蒸餾水溶解，再用乙醇沉淀，如此反復(fù)三次，再溶解后，用4NNaOH轉(zhuǎn)化，再用732、717陽(yáng)、陰離子交換樹脂除鹽，后用酒精沉淀，即得古羅糖醛酸丙酯硫酸酯鈉鹽。
本發(fā)明中所制取的古糖酯，其原料來(lái)源廣，便于大量生產(chǎn)，無(wú)三廢，產(chǎn)量和質(zhì)量穩(wěn)定。藥理試驗(yàn)證明它能減緩尿石鹽晶體的生長(zhǎng)速率，防止晶體的聚集，并對(duì)尿路粘膜或上皮有保護(hù)作用。該產(chǎn)品無(wú)毒，無(wú)付作用，用18～22克小白兔灌胃進(jìn)行毒性研究，劑量達(dá)5g/kg，受試動(dòng)物無(wú)任何毒性反應(yīng)。因此它非常適于尿石反復(fù)發(fā)作的復(fù)發(fā)性含鈣結(jié)石病人和經(jīng)體內(nèi)外碎石手術(shù)后的病人，以消除殘余結(jié)石和防止結(jié)石復(fù)發(fā)，即本發(fā)明提供了一種很好的尿路結(jié)石抑制劑。
權(quán)利要求
1.一種由褐藻酸鈉制取古羅糖醛酸丙酯硫酸酯鈉鹽的工藝，其特征在于先將褐藻酸鈉水解、分離，然后酯化，再磺化；
2.如權(quán)利要求1所述的制取工藝，其特征在于所述的水解、分離在酸性條件下進(jìn)行，并需沸水浴回流6～12小時(shí);
3.如權(quán)利要求1所述的制取方法，其特征在于所述的酯化是指由水解制得的古羅糖醛酸與環(huán)氧丙烷的反應(yīng)，該反應(yīng)在定溫(50～80℃)、定壓(1.5～3kg/cm2)條件下進(jìn)行，亦可采用常壓回流法(40～55℃)進(jìn)行，并以NaOH或KOH或乙醇鈉為催化劑;
4.如權(quán)利要求1所述的制取工藝，其特征在于所述的磺化是指中間制得的古羅糖醛酸丙酯與氯磺酸的反應(yīng)，其中溶劑為甲酰胺或吡啶，磺化在中溫條件下進(jìn)行。
全文摘要
本發(fā)明為制取古羅糖醛酸丙酯硫酸酯鈉鹽的工藝。它以褐藻酸鈉為基本原料，經(jīng)過(guò)酸性水解等步驟先制取古羅糖醛酸，再將后者與環(huán)氧丙烷反應(yīng)酯化而得到古羅糖醛酸丙酯，然后再用氯磺酸磺化轉(zhuǎn)化后，就得到古羅糖醛酸丙酯硫酸酯鈉鹽。這是一種新物質(zhì)，也是一種類肝素新藥。它無(wú)毒，能減緩尿石鹽晶體的生長(zhǎng)速率，防止該晶體聚集，非常適于尿石反復(fù)發(fā)作的復(fù)發(fā)性含鈣結(jié)石的病人和經(jīng)體內(nèi)外碎石手術(shù)后的病人。
文檔編號(hào)C07H1/00GK1042360SQ8810968
公開(kāi)日1990年5月23日 申請(qǐng)日期1988年10月30日 優(yōu)先權(quán)日1988年10月30日
發(fā)明者管華詩(shī) 申請(qǐng)人:青島海洋大學(xué)