一種光學(xué)純的右旋氯前列醇鈉的制備方法
【專(zhuān)利摘要】一種光學(xué)純的右旋氯前列醇鈉的制備方法, 該方法用酮酸和S-苯乙胺拆分劑結(jié)合并進(jìn)行手性拆分得到結(jié)構(gòu)式為R-酮酸的S-苯乙胺鹽；然后在分離得到R-氯酮制備得到R-氯前列醇鈉。本發(fā)明的有益效果在于：本發(fā)明的光學(xué)純的右旋氯前列醇鈉，簡(jiǎn)稱D-氯前列醇鈉,用量只需現(xiàn)在市場(chǎng)上消旋體氯前列醇鈉的三分之一，而藥效反而顯著強(qiáng)于三倍用量的氯前列醇鈉。
【專(zhuān)利說(shuō)明】-種光學(xué)純的右旋氯前列醇鋼的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種氯前列醇軸的制備方法，特別是一種光學(xué)純的右旋氯前列醇軸的 制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 中國(guó)獸藥典2010版收載的氯前列醇軸及其注射液，也就是中國(guó)牧場(chǎng)目前普遍使 用的產(chǎn)品，是消旋體，產(chǎn)品由一對(duì)對(duì)映體構(gòu)成：其一，為k氯前列醇軸；其二，為R-氯前列 醇軸。k氯前列醇軸，不僅無(wú)效，而且影響R-氯前列醇軸藥效的發(fā)揮。光學(xué)純的R-氯前列 醇軸，也就是R-氯前列醇軸，作為單一對(duì)映體，用藥量只需消旋品的約H分之一，而它的藥 代動(dòng)力學(xué)與消旋品基本一致，所W更安全，更有效。但是至今還沒(méi)有一種光學(xué)純的右旋氯前 列醇軸的制備方法。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 為了現(xiàn)有技術(shù)沒(méi)有制備光學(xué)純的右旋氯前列醇軸的制備方法，本發(fā)明提供一種光 學(xué)純的右旋氯前列醇軸的制備方法。
[0004] 本發(fā)明解決其技術(shù)問(wèn)題的技術(shù)方案是；一種光學(xué)純的右旋氯前列醇軸的制備方 法，包括W下步驟：

【權(quán)利要求】
1. 一種光學(xué)純的右旋氯前列醇鈉的制備方法，其特征在于包括以下步驟： (1) 在多聚甲醛，甲酸和硫酸的溶液中，加結(jié)構(gòu)式為
2, 5-降冰片二烯后生成結(jié)構(gòu)式為
$三環(huán)二甲酯， (2) 結(jié)構(gòu)式為
A降三環(huán)二甲酯氧化生成結(jié)構(gòu)式為
b酮
酸； (3) 結(jié)構(gòu)式為
的酮酸和結(jié)構(gòu)式為 ]S-苯乙胺拆分劑結(jié)合并進(jìn) 行手性拆分得到結(jié)構(gòu)式為
的R-酮酸的S-苯乙胺鹽；
(4) 結(jié)構(gòu)式為 的R-酮酸的S-苯乙胺鹽經(jīng)過(guò)氯化氫加成反應(yīng)， 并精制，最后得到結(jié)構(gòu)式為
的精制R-氯酮； (5) 結(jié)構(gòu)式為
隋制R-氯酮通過(guò)拜耳一維立格氧化反應(yīng)生成結(jié)構(gòu)式為
1 勺R(shí)-氯酯酸；
(6) 結(jié)構(gòu)式為的R-氯酯酸通過(guò)水解，得到結(jié)構(gòu)式）
kJ 的R-氯酯酸水解產(chǎn)物； (7) 結(jié)構(gòu)式為
的R-氯酯酸水解產(chǎn)物經(jīng)過(guò)乙?；?，得到結(jié)構(gòu)式為
i勺R(shí)-乙酰環(huán)戊二酸； η (8) 結(jié)構(gòu)式戈
的R-乙酰環(huán)戊二酸經(jīng)過(guò)環(huán)合反應(yīng)生成結(jié)構(gòu)式為
勺R(shí)-內(nèi)酯酸； (9) 結(jié)構(gòu)式為
的R-內(nèi)酯酸通過(guò)還原反應(yīng)，生成結(jié)構(gòu)式為
的R-內(nèi)酯醇； (10) 結(jié)構(gòu)式為
的R-內(nèi)酯醇經(jīng)過(guò)氧化拼接得到結(jié)構(gòu)式為
的R-內(nèi)酯醛； (11) 結(jié)構(gòu)式戈
的R-內(nèi)酯醛加入鹽酸和碳酸鉀得到結(jié)構(gòu)式為
的R-甲縮醛；
* ! (12) 結(jié)構(gòu)式為 的R-甲縮醛在經(jīng)過(guò)堿水解得到結(jié)構(gòu)式為
的R-羥基甲縮醛；
(13) 結(jié)構(gòu)式為 的R-羥基甲縮醛經(jīng)過(guò)酸水解得到結(jié)構(gòu)式為
1J2 的R-羥基醛；

(14) 結(jié)構(gòu)式為 的R-羥基醛與結(jié)構(gòu)式為》 F側(cè)鏈拼接 H 得到結(jié)構(gòu)式為 R-下拼；
〇 (15) 結(jié)構(gòu)式為
的R-下拼經(jīng)過(guò)一次還原，得到結(jié)構(gòu)式為
j勺R(shí)- -步還原產(chǎn)物； J)
(16) 結(jié)構(gòu)式為 β R- -步還原產(chǎn)物經(jīng)過(guò)二次還原，得到結(jié) l· 構(gòu)式為
i勺R(shí)-二步還原產(chǎn)物； (17) 結(jié)構(gòu)式為
的R-二步還原產(chǎn)物與結(jié)構(gòu)式為
的上側(cè)鏈拼接得到結(jié)構(gòu)式為
的 R-氯前列醇； (18)結(jié)構(gòu)式為
勺R(shí)-氯前列醇最后加入氫氧化鈉，得 到最終產(chǎn)物結(jié)構(gòu)式戈
i勺R(shí)-氯前列醇鈉； 所述的下側(cè)鏈的的制備方法如下： (β-1)間氯苯酚加入氯乙酸反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)式為
Hj間氯苯氧乙酸； (β-2)結(jié)構(gòu)式為：
4的間氯苯氧乙酸與甲醛酯化反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)式為
的間氯苯氧乙酸甲酯； (β-3)結(jié)構(gòu)式）
?間氯苯氧乙酸甲酯與甲基磷酸二甲酯反應(yīng)，得 到結(jié)構(gòu)式為
下側(cè)鏈；
所述的上側(cè)鏈的的制備方法如下： (α-1) 5-溴戊酸與三苯基磷反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)式為 的上側(cè)鏈。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種光學(xué)純的右旋氯前列醇鈉的制備方法，其特征在于：反 應(yīng)步驟（1)中溫度為5~70°C，反應(yīng)時(shí)間為5~50小時(shí)。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種光學(xué)純的右旋氯前列醇鈉的制備方法，其特征在于：反 應(yīng)步驟（2)中控制反應(yīng)溫度為5~70°C，反應(yīng)時(shí)間為保溫25°C下5~50小時(shí)。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種光學(xué)純的右旋氯前列醇鈉的制備方法，其特征在于：反 應(yīng)步驟（3)中，酮酸的質(zhì)量：S-苯乙胺的體積=Ig :0. l~2ml，反應(yīng)時(shí)間為5~200分。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種光學(xué)純的右旋氯前列醇鈉的制備方法，其特征在于：反 應(yīng)步驟（4)中R-酮酸S-苯乙胺鹽的質(zhì)量：鹽酸的體積：水體積=Ig :10~50ml，鹽酸 的質(zhì)量濃度為36%，5~100°C保溫1~10小時(shí)。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種光學(xué)純的右旋氯前列醇鈉的制備方法，其特征在于：反 應(yīng)步驟（5)中醋酸的體積：醋酸鈉的質(zhì)量：R-氯酮的質(zhì)量=Iml :0. 001~lg :0. 001~lg，并在 5~70°C情況下反應(yīng)1~20小時(shí)。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種光學(xué)純的右旋氯前列醇鈉的制備方法，其特征在于：反 應(yīng)步驟（6)中反應(yīng)時(shí)間為1~70小時(shí)。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種光學(xué)純的右旋氯前列醇鈉的制備方法，其特征在于：反 應(yīng)步驟（7)中反應(yīng)時(shí)間為1~70小時(shí)。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種光學(xué)純的右旋氯前列醇鈉的制備方法，其特征在于：反 應(yīng)步驟（9)中R-內(nèi)酯酸的質(zhì)量：THF的體積：還原劑的體積=Ig :l~20ml :l~30ml，反應(yīng)時(shí)間 為1~10小時(shí)。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種光學(xué)純的右旋氯前列醇鈉的制備方法，其特征在于：反 應(yīng)步驟（10)中二氯甲烷的體積：PTS的質(zhì)量：硫酸鈉的質(zhì)量=IL :l~50g :l~50g，反應(yīng)時(shí)間為 1~72小時(shí)。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種光學(xué)純的右旋氯前列醇鈉的制備方法，其特征在于：反 應(yīng)步驟（14)中下側(cè)鏈的質(zhì)量：丙酮的體積=lg:l~50ml，調(diào)整pH=10~12,反應(yīng)時(shí)間為1~10 小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后，pH調(diào)整為6~8。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種光學(xué)純的右旋氯前列醇鈉的制備方法，其特征在于：各 步驟具體操作方式如下， (1) 將多聚甲醛置于三口瓶中，加入甲酸，硫酸，25°C下滴加2, 5-降冰片二烯，內(nèi)溫不 得超過(guò)30°C，反應(yīng)16-18小時(shí)直至溶液變成棕黑色，提煉得到液態(tài)的降三環(huán)二甲酯； (2) 于三口瓶中加入丙酮及降三環(huán)二甲酯，冷至10°C _8°C滴加 Jones氧化劑，反應(yīng)溫度 控制在18-22°C左右，滴加完后，在25°C下保溫反應(yīng)12小時(shí)，提煉得到酮酸結(jié)晶； (3) 將水置于燒杯中，并將燒杯置于磁力加熱攪拌儀上，邊加熱邊攪拌，待溫度逐漸升 高，將酮酸以及S-苯乙胺加入其中，約30min之后，酮酸完全溶解，即停止加熱，進(jìn)行冷卻， 待有部分結(jié)晶析出，將該燒杯置入4°C冰箱，過(guò)夜冷卻析晶；次日過(guò)濾，比旋度測(cè)定，得約 +16度酮酸鹽濕品，濾液(約-20度)，濕品按1 :1比例加水復(fù)溶，置入冰箱進(jìn)行二次結(jié)晶；次 日過(guò)濾，比旋度測(cè)定，得約+45度酮酸鹽濕品，濾液(約+20度)，濕品同樣按I : 1比例加水復(fù) 溶，置冰箱進(jìn)行三次結(jié)晶；次日過(guò)濾；比旋度測(cè)定，得+52度酮酸鹽濕品，濾液（+38度)，濕品 90°C鼓風(fēng)烘干，得+59度酮酸鹽干品，即R-酮酸的S-苯乙胺鹽； (4) 將R-酮酸S-苯乙胺鹽加入三口瓶中，在攪拌下加入鹽酸溶液，65-70°C保溫2-3小 時(shí)，冷卻，析出固體，即為R-氯酮； (5) 三口瓶中加入醋酸，醋酸鈉，R-氯酮，在30°C使R-氯酮徹底溶解，滴加40%過(guò)氧乙 酸，在室溫下反應(yīng)6-8小時(shí)至無(wú)氯酮時(shí)為終點(diǎn)，制成R-氯酯酸； (6) 三口瓶中加入R-氯酯酸溶液，滴加濃鹽酸，進(jìn)行攪拌，4-6小時(shí)后生成R-氯酯酸水 解產(chǎn)物； (7) R-氯酯酸水解產(chǎn)物中滴加乙酸酐，溫度不超過(guò)35°C，保溫反應(yīng)12小時(shí)，TLC檢測(cè)是 否達(dá)到終點(diǎn)；反應(yīng)結(jié)束后，分離提純制成R-乙酰環(huán)戊二酸； (8) R-乙酰環(huán)戊二酸中加入飽和碳酸氫鈉溶液，慢慢加入固體碳酸氫鈉，使溶液到達(dá) pH=7時(shí),再加入碳酸氫鈉，反應(yīng)12h,使達(dá)到pH=8,滴加鹽酸中和至pH=l,攪拌2小時(shí),過(guò)濾， 濾餅轉(zhuǎn)入單口瓶中，加入醋酸乙酯回流使之溶解，冷卻，飽和氯化鈉溶液洗滌，無(wú)水硫酸鎂 干燥，濃縮得白色結(jié)晶即R-內(nèi)酯酸； (9) 單口瓶中加入R-內(nèi)酯酸及THF，慢慢滴加還原劑，溫度控制在25°C左右，反應(yīng) 2. 5-3.0小時(shí)生成R-內(nèi)酯醇； (10) 三口瓶中加入二氯甲烷、PTS、硫酸鈉攪拌5分鐘，稍加熱至40°C，待二氯甲烷微微 回流時(shí)加入PCC氧化劑及R-內(nèi)酯醇，40°C下反應(yīng)3小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾即可；濾渣加乙 醇靜置72小時(shí)以上生成R-內(nèi)酯醛； (11) 在放有R-內(nèi)酯醛的三口瓶中加入鹽酸和甲醇，反應(yīng)3-4小時(shí)，加入碳酸鉀，攪拌 5-6小時(shí)，第二天過(guò)濾，濃縮至干，待水解生成R-甲縮醛； (12) 在放有R-甲縮醛的三口瓶中加入甲醇，溶解后，加入碳酸鉀，反應(yīng)0. 5~1小時(shí)，溫 度在35 °C左右，生成R-羥基甲縮醛； (13) 在放有R-羥基甲縮醛的三口瓶中加入水及少量多次的加入鹽酸和丙酮，加完后 應(yīng)全部溶解，反應(yīng)2-3小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，加入碳酸鉀至pH=7,生成R-羥基醛； (14) 在放有R-羥基醛的三口瓶中加入下側(cè)鏈，再用碳酸鉀使溶液調(diào)至pH=9,反應(yīng)2-3 小時(shí)，溫度30°C左右，反應(yīng)結(jié)束后，以鹽酸中和至pH=7,過(guò)濾，濾去鹽類(lèi)，蒸去丙酮，用乙酸 乙酯提取3次，飽和氯化鈉液洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮后層析，生成R-下拼； (15) 三口瓶?jī)?nèi)加入2, 6-二叔丁基對(duì)甲酚，然后加入甲苯，攪拌，冷卻至-5°C以下，滴加 DIBALH溫度控制在5°C以下，反應(yīng)1小時(shí)； 待反應(yīng)物溫度降至-72°C，滴加 R-下拼，滴加時(shí)溫度控制在_20°C以下，滴加完畢 在-72°C下反應(yīng)2小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后，加入飽和氯化銨液，終止反應(yīng)得反應(yīng)液，提純得R- - 步還原產(chǎn)物； (16) 將R- -步還原產(chǎn)物置于三口瓶中，加入THF和甲苯，在充氬氣下冷至-72°C，滴加 DIBALH ;控制在-65°C以下，反應(yīng)0. 5小時(shí)左右；提純得R-二步還原產(chǎn)物； (17) 上側(cè)鏈在通氬氣下加入新處理的THF，攪拌成懸浮液，加入叔丁醇鉀，反應(yīng)液呈桔 紅色，攪拌〇. 5小時(shí)，投入R-二步還原產(chǎn)物，反應(yīng)2小時(shí)；經(jīng)分離層析得游離酸形式的R-氯 前列醇； (18) R-氯前列醇加氫氧化鈉成鹽，生成R-氯前列醇鈉； 所述的下側(cè)鏈的的制備方法如下： (β-l)三口瓶中加入間氯苯酚、氫氧化鈉溶液，滴加氯乙酸溶液，溫度控制在40°C左 右，滴加結(jié)束后，水浴上加熱反應(yīng)1小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，加入水使之全溶，反應(yīng)物加入濃鹽酸 使PH=1，析出油狀物，提純干燥得到間氯苯氧乙酸； (β-2)三口瓶中加入間氯苯氧乙酸及甲醇、硫酸，加熱回流5小時(shí)，蒸去甲醇，用固體 碳酸氫鈉中和至中性，分離提純即得氯苯氧乙酸甲酯； (β -3)將甲基磷酸二甲酯加入THF中，置于干冰浴中，使內(nèi)溫低于-60°C，滴加2. 4Μ 丁 基鋰，再滴加間氯苯氧乙酸甲酯使溫度一直低于_65°C，滴加完畢后，反應(yīng)2-3小時(shí)，反應(yīng)結(jié) 束后，在內(nèi)溫-70°C下加冰乙酸中和至pH=7,提純干燥，濃縮得下側(cè)鏈； 所述的上側(cè)鏈的的制備方法如下： (α -1)將5-溴戊酸和三苯基磷加入到三口瓶中，并加入甲苯，在攪拌下加熱至回流15 分鐘，冷卻過(guò)濾；濾液濃縮除去甲苯；再加入四氫呋喃，攪拌下加熱至回流，冷卻過(guò)濾；所得 白色固體真空干燥即上側(cè)鏈。
【文檔編號(hào)】C07C405/00GK104513186SQ201510015175
【公開(kāi)日】2015年4月15日 申請(qǐng)日期:2015年1月13日 優(yōu)先權(quán)日:2015年1月13日
【發(fā)明者】王凱林 申請(qǐng)人:寧波第二激素廠