一種具有光學(xué)活性的含氟烷基烯丙基胺類(lèi)化合物及制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明提供了一種具有光學(xué)活性的含氟烷基烯丙基胺類(lèi)化合物，還提供了上述的含氟烷基烯丙基胺類(lèi)化合物的制備方法，通過(guò)有機(jī)金屬鋰試劑與光學(xué)純的α，β-不飽和氟烷基叔丁基亞磺酰酮亞胺進(jìn)行位置選擇性地加成反應(yīng)，以高的收率和優(yōu)秀的非對(duì)映選擇性合成了一類(lèi)容易轉(zhuǎn)化和衍生化的手性含氟烷基烯丙基胺類(lèi)化合物。本發(fā)明所需原料廉價(jià)易得，合成方法操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)時(shí)間短，產(chǎn)物的收率和光學(xué)純度都較高，是一種通用的合成含有季碳手性中心的α-氟烷基烯丙基胺類(lèi)化合物的方法，具有很好的應(yīng)用前景。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種具有光學(xué)活性的含氟烷基烯丙基胺類(lèi)化合物及制備方 法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化工領(lǐng)域，尤其涉及一種含氟醫(yī)藥、農(nóng)藥中間體及其制備方法，具體來(lái) 說(shuō)是一種具有光學(xué)活性的含氟烷基烯丙基胺類(lèi)化合物及制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 手性烯丙基胺類(lèi)化合物不僅廣泛地存在于天然產(chǎn)物和生物活性分子中，而且作為 一類(lèi)重要的合成中間體，在有機(jī)合成領(lǐng)域也有著廣泛的應(yīng)用（(a) StUtz，A. Angew. Chem.， Int. Ed. Engl. 1987, 26, 320. (b)Dai, C. ；Stephenson, C. R. J. Org. Lett. 2010,12, 3453. (c) Nakamura, Y. ；Burke, A. M. ；Kotani, S. ；Ziller, J. W. ；Rychnovsky, S. D. Org. Lett. 2009, 12,72. (d)Krishnan, S. ；Bagdanoff, J. T. ；Ebner, D. C. ；Ramtohul, Y. K. ；Tambar, U. K.； Stoltz, B. M. J. Am. Chem. Soc. 2008,130,13745. (e) Jakobsche, C. E. ；Gorka, P. ；Miller, S. J. Angew. Chem. Int. Ed. 2008,47,6707. (f)S. Otsuka and K. Tani, Synthesisl991, 665.)。此外通過(guò)對(duì)其雙鍵的官能團(tuán)化可以獲得多種多樣的有用化合物，如a-和β-氨 基酸、各種生物堿以及糖的衍生物等（(a)Hayashi，Τ. ;Yamamoto, A. ;Ito，Υ. ;Nishioka， E. ；Miura, H. ；Yanagi, K. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 6301. (b) Jumnah, R. ；Williams, J. M. J. ；Williams, A. C. Tetrahedron Lett. 1993,34,6619. (c)Bower, J. F. ；Jumnah, R.； Williams, J. M. J. J. Chem. Soc. , Perkin Trans. I 1997,1411. (d)Burgess, K. ；Liu, L. T.； Pal，B. J. Org. Chem. 1993, 58,4758. (e)Magnus，P. ;Lacour，J. ;Coldham，I. ;Mugrage，B.; Bauta, W. B. Tetrahedron 1995,51,11087. (f) Trost, B. M. ；Van Vranken, D. L. J. Am. Chem. Soc. 1993,115,444.)，因此它們的不對(duì)稱合成引起了化學(xué)家們廣泛的興趣。另一方面，大量 的實(shí)驗(yàn)事實(shí)表明由于氟原子獨(dú)特的性質(zhì)，在分子中引入氟原子往往能夠有效地改變分子的 生理活性。所以含氟化合物在生物、醫(yī)藥和農(nóng)藥等領(lǐng)域內(nèi)越來(lái)越受到重視，應(yīng)用也越來(lái)越 廣泛（（a)Prous，J.R. Drugs Fut. 1995, 20,827. (b) James，K.D. ;Ekwunbe，Ν·Ν· Synthesis 2002,850. (c) James, K. D. ；Ekwunbe, N. N. Tetrahedron 2002,58,5905. (d)Price, M. L. P.； Jorgensen, W. L. J. Am. Chem. Soc. 2000,122,9455. (e)Balzarini, J. ；Baba, M. ；Pauwells, R. ；Herdewijn, P. ；De Clercq, E. Biochem. Pharmacol. 1988,37,2847. (f)Hertel, L. W.； Kroin，J.S. ;Misner，J.W. ;Tustin，J.M.J. Org. Chem. 1988, 53, 2406. (g) Giovanni，M.; Daniela, U. ；Raul, S. ；Massimo, P. ；Silvio, S. Antimicrob. Agents & Chemother. 2000, 44,1186.)。在眾多含氟有機(jī)化合物當(dāng)中，手性含氟烷基烯丙基胺類(lèi)化合物是很重要的 一類(lèi)。盡管文獻(xiàn)上對(duì)于非氟烷基取代的手性烯丙基胺類(lèi)化合物的合成報(bào)道較多，但對(duì) 于α -氟烷基取代的手性烯丙基胺類(lèi)化合物的合成報(bào)道卻相對(duì)較少，并且大部分的報(bào)道 僅局限在手性仲氟焼基烯丙基胺類(lèi)化合物的合成上（(a)Kawatsura，M. ;Terasaki，S.; Minakawa，M. ;Hirakawa，T. ;Ikeda，K. ;Itoh，T. Org. Lett. 2014,16, 2442. (b)Liu，Z.-J.; Liu，J.-T. Chem. Commun. 2008,5233. (c) Prakash，G.K.S. ;Mandal，M. ;01ah，G. A. Org. Lett. 2001,3, 2847. (d)Tam, N. T. N. ；Magueur, G. ；0urevitch, M. ；Crousse, B. ；Begue, J.-P. ；Bonnet-Delpon, D. J. Org. Chem. 2005,70,699. (e)Kuduk, S. D. ；Marco, C. N. D.； Pitzenberger, S. M. ；Tsou, N. Tetrahedron Lett.2006,47,2377. (f)Fries, S. ；Pytkowiz, J. ；Brigaud, T. Tetrahedron Lett. 2005,46,4761. (g)Fustero, S. ；Garci a Soler, J.； Bartolome,A. ；Sanchez Rosello,M. Org. Lett. 2003,5,2707. (h)Magueur,G. ；Crousse,B.； Bonnet_Delpon，D. Eur. J. Org. Chem. 2008,1527.)。同時(shí)由于缺乏有效地構(gòu)建含氟燒基季碳 手性中心的方法，因此目前合成含有季碳手性中心的α -氟烷基烯丙基胺類(lèi)化合物的方法 非常有限。
[0003] 2010年胡金波等人報(bào)道了一種通過(guò)二氟甲基化的方法合成含有季碳手性中心 的α-二氟甲基烯丙基胺類(lèi)化合物的方法，但該方法僅僅局限在含二氟甲基胺類(lèi)化合物 的合成上（Liu，J. ;Hu，J. Chem. Eur. J. 2010,16,11443.)。2013 年黃焰根等人和 Ohshima 等人又分別報(bào)道了單一一例多步合成含有季碳手性中心的α-三氟甲基烯丙基胺類(lèi)化合 物的方法，由于需要經(jīng)過(guò)多步合成，反應(yīng)步驟繁瑣，收率較低，并且底物的局限性較大（(a) Yang, Y. ；Huang, Y. ；Qing, F. -L. Tetrahedron Lett. 2013,54,3826. (b)Morisaki, K.； Sawa, M. ；Nomaguchi, J. -y. ；Morimoto, H. ；Takeuchi, Y. ；Mashima, K. ；0hshima, T. Chem. Eur. J. 2013,19,8417.)。劉金濤等人也曾報(bào)道了具有特定基團(tuán)取代的含有季碳手性中心 的α -三氟甲基烯丙基胺類(lèi)化合物的合成，但是由于僅能進(jìn)行特定基團(tuán)取代的化合物的 合成，其底物的適用范圍也非常有限（(&)21^叩，？. ；1^11，2.-1;1^11，1-1'.0找.8丨〇111〇1· Chem. 2011,9, 3625. (b) Yuan, X.-M. ；Xu, J. ；Liu, Z.-J. ；Yang, X.-J. ；ffang, L.-M. ；Zhang, Y. ;Yang，X.-Y. ;He，X.-P. ;Liu，J.-T. J. Fluorine Chem. 2012,144,102·)。而對(duì)于含有季 碳手性中心的其他α-氟烷基取代的烯丙基胺類(lèi)化合物的合成尚未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中的上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種具有光學(xué)活性的含氟烷基烯 丙基胺類(lèi)化合物及制備方法，所述的這種具有光學(xué)活性的含氟烷基烯丙基胺類(lèi)化合物及制 備方法解決了現(xiàn)有技術(shù)中合成含有季碳手性中心的α-氟烷基烯丙基胺類(lèi)化合物困難的 技術(shù)問(wèn)題。
[0005] 本發(fā)明一種具有光學(xué)活性的含氟烷基烯丙基胺類(lèi)化合物，其結(jié)構(gòu)式如下所示：
[0006]

【權(quán)利要求】
1. 一種具有光學(xué)活性的含氟烷基烯丙基胺類(lèi)化合物，其特征在于：其結(jié)構(gòu)式如下所 示：
其中，R1為烷基、芳基、雜芳基、烯基、炔基、芐基或萘基；R2為烷基、芳基、雜芳基、烯 基、炔基、芐基或萘基；Rf為含氟烷基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種具有光學(xué)活性的含氟烷基烯丙基胺類(lèi)化合物，其特征在 于：所述的烷基為CV2tl烷基或CV2tl鹵代烷基；所述芳基為苯基或取代苯基；所述取代苯基中 的取代基為鄰、間、對(duì)位取代或者多取代的甲基、乙基、苯基、甲氧基、乙氧基、芐氧基、三氟 甲基、二氟甲基、一氟甲基、氟、氯、溴、乙?；蚨装被?；所述的雜芳基為呋喃基、噻吩基、 吡啶基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、 苯并噻吩基、苯并噻唑基或苯并噁唑基；所述烯基為乙烯基、苯乙烯基或者取代苯乙烯基， 烯烴的雙鍵為順式或反式；所述炔基為苯乙炔基或者取代苯乙炔基；所述芐基為苯甲基； 所述萘基為1-萘基或2-萘基；所述的含氟烷基為三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、單氟或者 多氣取代的Cp2tl燒基或Cn齒代燒基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種具有光學(xué)活性的含氟烷基烯丙基胺類(lèi)化合物，其特征在 于：所述的PG為芐氧羰基、叔丁氧羰基、笏甲氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲 氧羰基、乙氧羰基、鄰苯二甲?；?duì)甲苯磺?；?、三氟乙酰基、鄰硝基苯磺?；?、對(duì)硝基苯 磺酰基、特戊?；⒈郊柞；?、三苯甲基、2, 4-二甲氧基芐基、對(duì)甲氧基芐基、或者芐基。
4. 權(quán)利要求1所述的一種具有光學(xué)活性含氟烷基烯丙基胺類(lèi)化合物的制備方法，其特 征在于：以高手性純的α，β-不飽和氟烷基叔丁基亞磺酰酮亞胺為原料，所述的α，β-不 飽和氟烷基叔丁基亞磺酰酮亞胺的結(jié)構(gòu)式如下所示，
，在惰性氣體保護(hù)下，將α， β-不飽和氟烷基叔丁基亞磺酰酮亞胺加入有機(jī)溶劑中，-78°C~室溫條件下將有機(jī)金屬鋰 試劑緩慢加入到上述反應(yīng)體系中，所述的α，β-不飽和氟烷基叔丁基亞磺酰酮亞胺和有 機(jī)金屬鋰試劑的摩爾比為1 :1_1〇,然后自然恢復(fù)至室溫，反應(yīng)2-5小時(shí)，淬滅反應(yīng)，分液、萃 取、干燥、蒸除溶劑、提純，獲得具有光學(xué)活性含氟烷基烯丙基胺類(lèi)化合物。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種具有光學(xué)活性含氟烷基烯丙基胺類(lèi)化合物的制備方法， 其特征在于：將上述獲得的化合物在酸性條件下脫除亞砜輔基即可得到如下所示的具有光 學(xué)活性的α-氟烷基烯丙基胺類(lèi)化合物，
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種具有光學(xué)活性含氟烷基烯丙基胺類(lèi)化合物的制備方法， 其特征在于：將上述獲得的化合物再通過(guò)上氨基保護(hù)基團(tuán)可以得到如下所示的具有光學(xué)活 性的α-氟烷基烯丙基胺類(lèi)化合物，
7. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種具有光學(xué)活性含氟烷基烯丙基胺類(lèi)化合物的制備方法， 其特征在于：所述的有機(jī)溶劑為乙醚、四氫呋喃、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、異丙醚、二 氧六環(huán)、二氯甲烷、正己烷或甲苯。
8. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種具有光學(xué)活性含氟烷基烯丙基胺類(lèi)化合物的制備方法， 其特征在于：所述的有機(jī)金屬鋰試劑的結(jié)構(gòu)為R1Li結(jié)構(gòu)，其中所述的R1為烷基、芳基、雜芳 基、烯基、炔基、芐基或萘基。
9. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種具有光學(xué)活性含氟烷基烯丙基胺類(lèi)化合物的制備方法， 其特征在于：反應(yīng)后加入飽和氯化銨水溶液或者水淬滅反應(yīng)。
10. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種具有光學(xué)活性含氟烷基烯丙基胺類(lèi)化合物的制備方 法，其特征在于：獲得具有光學(xué)活性含氟烷基烯丙基胺類(lèi)化合物采用溶劑萃取、柱層析分離 純化。
【文檔編號(hào)】C07D307/52GK104447439SQ201410593856
【公開(kāi)日】2015年3月25日 申請(qǐng)日期:2014年10月29日 優(yōu)先權(quán)日:2014年10月29日
【發(fā)明者】劉振江, 吳范宏, 劉朋 申請(qǐng)人:上海應(yīng)用技術(shù)學(xué)院