一種硝基苯衍生物的制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明提供了一種硝基苯衍生物的制備方法，將芳香氨基化合物與過(guò)硼酸鈉、鈦酸催化劑和冰醋酸混合、反應(yīng)，得到硝基苯衍生物；所述鈦酸催化劑為鈦酸異丙酯與雙氧水反應(yīng)得到；所述芳香氨基化合物為氨基鄰位有親電取代基團(tuán)的化合物。本發(fā)明通過(guò)采用過(guò)硼酸鈉為氧化劑，同時(shí)采用鈦酸催化劑為輔助氧化劑，使反應(yīng)產(chǎn)率達(dá)到80％～85％，產(chǎn)物純度達(dá)到99％以上。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種硝基苯衍生物的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機(jī)化合物制備【技術(shù)領(lǐng)域】，尤其涉及一種硝基苯衍生物的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 硝基苯衍生物，如2-硝基-3-氯苯甲酸、2-硝基-3-三氟甲氧基苯甲酸等，為新型 醫(yī)藥及染料中間體，可用于制備沙坦類(lèi)抗高血壓藥及染料。
[0003] 目前這一類(lèi)化合物的制備方法為采用過(guò)硼酸鈉、雙氧水等氧化劑氧化芳香胺基化 合物為硝基苯衍生物。
[0004] 例如，參考文獻(xiàn) Journal of Organic Chemistry ;vol. 76 ;nb. 9 ; (2011); p.3484 --3497中，Bechle，Bruce M.等人采用乙酸為溶劑，過(guò)硼酸鈉為氧化劑。在溫度95 度下反應(yīng)24小時(shí)，將2-氨基-3-三氟甲氧基苯甲酸，氧化為2-硝基-3-三氟甲氧基苯甲 酸，收率36. 6%。
[0005] 參考文獻(xiàn) Journal of Organic Chemistry USSR(English Translation); vol. 18 ; (1982) ;p. 1691-1695 中，Piotrovskii, L B.等人用 30%雙氧水為氧化劑，乙酸作 溶劑，在90度反應(yīng)3小時(shí)，將2-甲基-6-硝基苯胺，氧化為2-甲基-1，6-二硝基苯，收率 48%。
[0006] 可以看出，以上文獻(xiàn)公開(kāi)的制備方法，收率都較低。原因是反應(yīng)物苯環(huán)上有強(qiáng)吸電 子基團(tuán)，如硝基、羧基，導(dǎo)致氨基很難被氧化。即使是采用較高的溫度，或延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間，也 不能很好的提高反應(yīng)收率。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 有鑒于此，本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題在于提供一種硝基苯衍生物的制備方法，具 有較高的收率。
[0008] 本發(fā)明提供了一種硝基苯衍生物的制備方法，將芳香氨基化合物與過(guò)硼酸鈉、鈦 酸催化劑和冰醋酸混合、反應(yīng)，得到硝基苯衍生物；
[0009] 所述鈦酸催化劑為鈦酸異丙酯與雙氧水反應(yīng)得到；
[0010] 所述芳香氨基化合物為氨基鄰位有親電取代基團(tuán)的化合物。
[0011] 優(yōu)選的，所述未電取代基團(tuán)為竣基、硝基、醋基、醒基、橫酸基或氛基。
[0012] 優(yōu)選的，所述芳香氨基化合物為2-氨基-3-氯苯甲酸、2-氨基-3-三氟甲氧基苯 甲酸或2-甲基-6-硝基苯胺。
[0013] 優(yōu)選的，所述得到硝基苯衍生物后還包括：對(duì)得到的硝基苯衍生物進(jìn)行重結(jié)晶提 純。
[0014] 優(yōu)選的，所述重結(jié)晶的溶劑為乙醇。
[0015] 優(yōu)選的，所述芳香氨基化合物與過(guò)硼酸鈉、鈦酸催化劑和冰醋酸的質(zhì)量比為（5? 15) : (50 ?60) : (3 ?8) : (200 ?250)。
[0016] 優(yōu)選的，所述反應(yīng)的溫度為70°C?100°C，所述反應(yīng)的時(shí)間為0. 5h?2h。
[0017] 優(yōu)選的，所述鈦酸催化劑具體按照以下方法制備：將雙氧水滴加入鈦酸異丙酯的 甲醇溶液中，反應(yīng)后過(guò)濾得到鈦酸催化劑。
[0018] 優(yōu)選的，所述反應(yīng)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行。
[0019] 優(yōu)選的，所述反應(yīng)的溫度為室溫，所述反應(yīng)的時(shí)間為lh?3h。
[0020] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供了一種硝基苯衍生物的制備方法，將芳香氨基化合 物與過(guò)硼酸鈉、鈦酸催化劑和冰醋酸混合、反應(yīng)，得到硝基苯衍生物；所述鈦酸催化劑為鈦 酸異丙酯與雙氧水反應(yīng)得到；所述芳香氨基化合物為氨基鄰位有親電取代基團(tuán)的化合物。 本發(fā)明通過(guò)采用過(guò)硼酸鈉為氧化劑，同時(shí)采用鈦酸催化劑為輔助氧化劑，使反應(yīng)產(chǎn)率達(dá)到 80 %?85 %，產(chǎn)物純度達(dá)到99 %以上。

【專(zhuān)利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0021] 圖1為實(shí)施例2制備的2-硝基-3-氯苯甲酸的核磁共振氫譜圖。

【具體實(shí)施方式】
[0022] 本發(fā)明提供了一種硝基苯衍生物的制備方法，將芳香氨基化合物與過(guò)硼酸鈉、鈦 酸催化劑和冰醋酸混合、反應(yīng)，得到對(duì)應(yīng)的硝基苯衍生物；所述鈦酸催化劑為鈦酸異丙酯與 雙氧水反應(yīng)得到；所述芳香氨基化合物為氨基鄰位有親電取代基團(tuán)的化合物。
[0023] 本發(fā)明通過(guò)采用過(guò)硼酸鈉為氧化劑，同時(shí)采用鈦酸催化劑為輔助氧化劑，使反應(yīng) 產(chǎn)率達(dá)到80 %?85%，產(chǎn)物純度達(dá)到99 %以上。
[0024] 首先，本發(fā)明將鈦酸異丙酯與雙氧水反應(yīng)制備鈦酸催化劑，具體的，將雙氧水滴加 入鈦酸異丙酯的甲醇溶液中，反應(yīng)后過(guò)濾，所得固體即為鈦酸催化劑。
[0025] 本發(fā)明對(duì)所述鈦酸異丙酯、雙氧水、甲醇的來(lái)源均無(wú)特殊要求，可以為一般市售。 所述雙氧水優(yōu)選為30%雙氧水；所述雙氧水與鈦酸異丙酯的質(zhì)量比優(yōu)選為2?3:1，更優(yōu)選 為2. 25?2.5:1 ;所述鈦酸異丙酯與甲醇的質(zhì)量比優(yōu)選為1: (6?10)，更優(yōu)選為1: (7? 9);所述滴加優(yōu)選在室溫下進(jìn)行；所述反應(yīng)優(yōu)選在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行；所述反應(yīng)的溫度優(yōu)選 為室溫，反應(yīng)的時(shí)間優(yōu)選為lh?3h。
[0026] 本發(fā)明優(yōu)選的，過(guò)濾得到鈦酸催化劑固體后，對(duì)其進(jìn)行提純，具體的，用甲醇洗滌 固體并將固體真空干燥。
[0027] 制備得到鈦酸催化劑后，將其與冰醋酸、過(guò)硼酸鈉混合得到混合液，然后向所述混 合液中滴加芳香氨基化合物的冰醋酸溶液，芳香氨基化合物的氨基被氧化為硝基，反應(yīng)后 即可得到硝基苯衍生物。
[0028] 本發(fā)明中，所述芳香氨基化合物優(yōu)選為氨基鄰位有親電取代基團(tuán)的芳香氨基化合 物，所述親電取代基團(tuán)優(yōu)選為羧基、硝基、酯基、醛基、磺酸基或氰基，更優(yōu)選為羧基或硝基。 更優(yōu)選的，所述芳香氨基化合物為2-氨基-3-氯苯甲酸、2-氨基-3-三氟甲氧基苯甲酸或 2-甲基-6-硝基苯胺，最優(yōu)選為2-氨基-3-氯苯甲酸。
[0029] 本發(fā)明中，所述芳香氨基化合物與過(guò)硼酸鈉、鈦酸催化劑和冰醋酸的質(zhì)量比優(yōu)選 為（5 ?15) : (50 ?60) : (3 ?8) : (200 ?250)，更優(yōu)選為（7 ?12) : (55 ?58) : (4 ?7): (210?220)，所述冰醋酸不包含上述芳香氨基化合物的冰醋酸溶液中的冰醋酸。所述芳香 氨基化合物的冰醋酸溶液中，芳香氨基化合物的質(zhì)量濃度優(yōu)選為30 %?40 %。
[0030] 所述反應(yīng)的溫度優(yōu)選為70°C?100°C，所述反應(yīng)的時(shí)間優(yōu)選為0. 5h?2h。
[0031] 本發(fā)明優(yōu)選的，制備得到硝基苯衍生物后，對(duì)其進(jìn)行提純，所述提純的方法優(yōu)選為 重結(jié)晶，所述重結(jié)晶的溶劑優(yōu)選為乙醇。具體的，將粗產(chǎn)品在無(wú)水乙醇中回流〇. 5h?2h，然 后降溫至0°C?5°C，保溫?cái)嚢柚凉腆w析出，抽濾，將固體40°C?50°C真空干燥2h?3h，得 到硝基苯衍生物純品。
[0032] 實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明采用過(guò)硼酸鈉為氧化劑，同時(shí)采用鈦酸催化劑為輔助氧化 齊U，并且通過(guò)重結(jié)晶的方法進(jìn)行提純，制備硝基衍生物具有較高的產(chǎn)率和純度。
[0033]為了進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明提供的硝基苯衍生物的制備方 法進(jìn)行詳細(xì)描述。
[0034] 實(shí)施例1
[0035] 向500ML三口瓶中加入160g甲醇，攪拌中加入20g鈦酸異丙酯，20-25°C滴加45g 30%雙氧水，通氮?dú)獗Ｗo(hù)，滴加完畢后，反應(yīng)2小時(shí)，過(guò)濾出固體并且用甲醇洗滌，25°C真空 干燥1小時(shí)，得到17. 2g鈦酸催化劑。
[0036] 實(shí)施例2
[0037] 向500ML三口瓶中加入216g冰醋酸，開(kāi)啟攪拌，然后加入57g過(guò)硼酸鈉和5g實(shí) 施例1制備的鈦酸催化劑，氮?dú)庵脫Q體系內(nèi)部空氣三次，升溫至80°C，攪拌條件下滴加10g 2-氨基-3-氯苯甲酸與30g冰醋酸的混合溶液，然后80°C?85°C攪拌反應(yīng)lh。通過(guò)TLC 檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)度，反應(yīng)完成后，將體系降至室溫，抽濾，并用20g甲醇洗滌所得固體，并40°C? 50°C真空干燥3小時(shí)得到10. 9g 2-硝基-3-氯-苯甲酸，純度97. 8%，收率90. 7%。
[0038] 將制備的2-硝基-3-氯苯甲酸粗產(chǎn)品加入到33g無(wú)水乙醇中，升溫至75°C?80°C 回流lh，然后體系降溫至0°C?5°C，保溫?cái)嚢鑜h，抽濾，固體于40°C?50°C真空干燥3h得 到9. 7g 2-硝基-3-氯苯甲酸純品，純度99. 6%，收率82. 3%。
[0039] 采用核磁共振氫譜對(duì)制備的2-硝基-3-氯苯甲酸結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征，結(jié)果見(jiàn)圖1，圖1 是本發(fā)明實(shí)施例2制備的2-硝基-3-氯苯甲酸的核磁共振氫譜圖。由圖1可知，本申請(qǐng)成 功制備得到2-硝基-3-氯苯甲酸。
[0040] 實(shí)施例3
[0041] 向500ML帶冷凝回流管的三口瓶中加入216g冰醋酸，開(kāi)啟攪拌，然后加入57g過(guò) 硼酸鈉和5g實(shí)施例1制備的鈦酸催化劑，氮?dú)庵脫Q體系內(nèi)部空氣三次，升溫至85°C，攪拌條 件下滴加 l〇g 2-氨基-3-氯苯甲酸與30g冰醋酸的混合溶液，然后85°C?90°C攪拌反應(yīng) lh。通過(guò)TLC檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)度，反應(yīng)完成后，將體系降至室溫，抽濾，并用20g甲醇洗滌所得固 體，并40°C?50°C真空干燥3小時(shí)得到11. 3g 2-硝基-3-氯苯甲酸，純度98. 07%，收率 94. 3%。
[0042] 將制備的2-硝基-3-氯苯甲酸粗產(chǎn)品加入到40g無(wú)水乙醇中，升溫至75°C?80°C 回流〇. 5h，然后體系降溫至0°C?5°C，保溫?cái)嚢?. 5h，抽濾，固體于40°C?50°C真空干燥 3h得到10g 2-硝基-3-氯苯甲酸純品，純度99. 7%，收率84. 9%。
[0043] 實(shí)施例4
[0044] 向500ML帶冷凝回流管的三口瓶中加入216g冰醋酸，開(kāi)啟攪拌，然后加入57g過(guò) 硼酸鈉和5g實(shí)施例1制備的鈦酸催化劑，氮?dú)庵脫Q體系內(nèi)部空氣三次，升溫至90°C，攪拌 條件下滴加 l〇g 2-氨基-3-氯苯甲酸與30g冰醋酸的混合溶液，然后90°C?100°C攪拌反 應(yīng)lh。通過(guò)TLC檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)度，反應(yīng)完成后，將體系降至室溫，抽濾，并用20g甲醇洗滌所得 固體，并401：?501：真空干燥3小時(shí)得到9.98 2-硝基-3-氯苯甲酸，純度95.4%，收率 80. 37%。
[0045] 將制備的2-硝基-3-氯苯甲酸粗產(chǎn)品加入到35g無(wú)水乙醇中，升溫至75°C?80°C 回流lh，然后體系降溫至0°C?5°C，保溫?cái)嚢鑜h，抽濾，固體于40°C?50°C真空干燥3h得 到9. 5g 2-硝基-3-氯苯甲酸純品，純度99. 1%，收率80. 1%。
[0046] 實(shí)施例5
[0047] 向500ML帶冷凝回流管的三口瓶中加入216g冰醋酸，開(kāi)啟攪拌，然后加入57g過(guò) 硼酸鈉和5g實(shí)施例1制備的鈦酸催化劑，氮?dú)庵脫Q體系內(nèi)部空氣三次，升溫至90°C，攪拌條 件下滴加 l〇g 2-氨基-3-三氟甲氧基苯甲酸與30g冰醋酸的混合溶液，然后90°C?100°C 攪拌反應(yīng)lh。通過(guò)TLC檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)度，反應(yīng)完成后，將體系降至室溫，抽濾，并用20g甲醇洗 滌所得固體，并40°C?50°C真空干燥3小時(shí)得到10. 5g 2-硝基-3-三氟甲氧基苯甲酸，純 度 95%，收率 87.6%。
[0048] 將制備的2-硝基-3-三氟甲氧基苯甲酸粗產(chǎn)品加入到35g無(wú)水乙醇中，升溫至 75°C?80°C回流lh，然后體系降溫至0°C?5°C，保溫?cái)嚢鑜h，抽濾，固體于40°C?50°C真 空干燥3h得到9. lg 2-硝基-3-氯-苯甲酸純品，純度99%，總收率79. 2%。
[0049] 實(shí)施例6
[0050] 向500ML帶冷凝回流管的三口瓶中加入216g冰醋酸，開(kāi)啟攪拌，然后加入57g過(guò) 硼酸鈉和5g實(shí)施例1制備的鈦酸催化劑，氮?dú)庵脫Q體系內(nèi)部空氣三次，升溫至90°C，攪拌 條件下滴加 l〇g 2-甲基-6-硝基苯胺與30g冰醋酸的混合溶液，然后90°C?100°C攪拌反 應(yīng)lh。通過(guò)TLC檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)度，反應(yīng)完成后，將體系降至室溫，抽濾，并用20g甲醇洗滌所 得固體，并40°C?50°C真空干燥3小時(shí)得到llg 2-甲基-1，6-二硝基苯，純度96%，收率 88%。
[0051] 將制備的2-甲基-1，6-二硝基苯粗產(chǎn)品加入到35g無(wú)水乙醇中，升溫至75°C? 80°C回流lh，然后體系降溫至0°C?5°C，保溫?cái)嚢鑜h，抽濾，固體于40°C?50°C真空干燥 3h得到10. 5g 2-甲基-1,6-二硝基苯純品，純度99. 2%，收率86. 8%。
[0052] 由上述實(shí)施例可知，本發(fā)明在采用過(guò)硼酸鈉為氧化劑，同時(shí)采用鈦酸催化劑為輔 助氧化劑，并且通過(guò)重結(jié)晶的方法進(jìn)行提純，制備硝基衍生物具有較高的產(chǎn)率和純度。
[0053] 以上實(shí)施例的說(shuō)明只是用于幫助理解本發(fā)明的方法及其核心思想。應(yīng)當(dāng)指出，對(duì) 于本【技術(shù)領(lǐng)域】的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以對(duì)本發(fā)明進(jìn)行 若干改進(jìn)和修飾，這些改進(jìn)和修飾也落入本發(fā)明權(quán)利要求的保護(hù)范圍內(nèi)。
【權(quán)利要求】
1. 一種硝基苯衍生物的制備方法，將芳香氨基化合物與過(guò)硼酸鈉、鈦酸催化劑和冰醋 酸混合、反應(yīng)，得到硝基苯衍生物； 所述鈦酸催化劑為鈦酸異丙酯與雙氧水反應(yīng)得到； 所述芳香氨基化合物為氨基鄰位有親電取代基團(tuán)的化合物。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述親電取代基團(tuán)為羧基、硝基、酯 基、醛基、磺酸基或氰基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述芳香氨基化合物為2-氨 基-3-氯苯甲酸、2-氨基-3-三氟甲氧基苯甲酸或2-甲基-6-硝基苯胺。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，得到硝基苯衍生物后還包括：對(duì)得到 的硝基苯衍生物進(jìn)行重結(jié)晶提純。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述重結(jié)晶的溶劑為乙醇。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述芳香氨基化合物與過(guò)硼酸鈉、鈦 酸催化劑和冰醋酸的質(zhì)量比為（5?15) : (50?60) : (3?8) : (200?250)。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述反應(yīng)的溫度為70°C?100°C，所 述反應(yīng)的時(shí)間為〇. 5h?2h。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述鈦酸催化劑具體按照以下方法 制備：將雙氧水滴加入鈦酸異丙酯的甲醇溶液中，反應(yīng)后過(guò)濾得到鈦酸催化劑。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述反應(yīng)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行。
10. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述反應(yīng)的溫度為室溫，所述反應(yīng) 的時(shí)間為lh?3h。
【文檔編號(hào)】C07C205/58GK104086429SQ201410373945
【公開(kāi)日】2014年10月8日 申請(qǐng)日期:2014年7月31日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月31日
【發(fā)明者】孟慶文, 郗遵波, 李大川, 王武寶, 寧述光, 程經(jīng)緯, 顧振磊 申請(qǐng)人:濟(jì)南卡博唐生物科技有限公司