(4s)-3,6,9-三氮雜-3,6,9-三(羧甲基)-4-(4-乙氧基芐基)十一烷二酸的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種（4S）-3,6,9-三氮雜-3,6,9-三（羧甲基）-4-（4-乙氧基芐基）十一烷二酸的制備方法，該方法以（4S）-1-（4-乙氧基芐基）-3-氮雜戊烷-1，5-二胺或其鹽酸鹽為起始原料，在有機(jī)溶劑中與鹵代乙腈在無(wú)水碳酸堿金屬鹽的催化作用下發(fā)生反應(yīng)，得到（4S）-3,6,9-三氮雜-3,6,9-三（腈甲基）-4-（4-乙氧基芐基）十一烷二腈固體，該固體可以用乙酸乙酯重結(jié)晶純化，并能直接水解得到（4S）-3,6,9-三氮雜-3,6,9-三（羧甲基）-4-（4-乙氧基芐基）十一烷二酸。本發(fā)明避免使用復(fù)雜的色譜處理以及離子交換柱層析純化方法，比傳統(tǒng)方法相比，降低了生產(chǎn)成本，操作簡(jiǎn)便，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說(shuō)明】(4S)-3，6，9-三氮雜-3，6，9-三(羧甲基)-4-(4-乙氧基韋基)H 院二酸的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及化學(xué)合成【技術(shù)領(lǐng)域】，更特別涉及(4S)-3，6，9-三氮雜-3，6，9-三(羧甲基)-4-(4-乙氧基芐基)十一燒二酸的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002]磁共振成像(MRI)技術(shù)在生物及醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用，已經(jīng)成為一種常見(jiàn)的醫(yī)療診斷手段。為了增強(qiáng)圖象的對(duì)比度和清晰度，臨床MRI中經(jīng)常選擇使用合適的造影劑，30%左右的MRI需要使用造影劑。國(guó)際上磁共振造影劑的重要研究方向是發(fā)展具有器官、組織靶向性的造影劑，可使造影劑富集于特定的器官或組織，提高造影效果，降低用藥量，降低毒性。禮塞酸二鈉(Gadoxetic acid disodium)是由順磁性禮離子與親脂性的對(duì)乙氧基芐基二乙三胺五乙酸配體螯合而成，正常肝細(xì)胞選擇性地吸收Gd-EOB-DTPA分子，明顯提高組織的Tl馳豫效率。有助于肝臟灶的檢出，特別能提高小的肝臟腫瘤的檢出率，從而有助于肝臟腫瘤的早期診斷和治療。
[0003](4S) -3,6,9- 二氣雜-3,6,9-二(竣甲基)~4~ (4-乙氧基芐基)十一燒二酸I是釓塞酸二鈉的配體。美國(guó)專利US5695739及文獻(xiàn)Inorg.Cheml999, 38，1134~1144報(bào)道了合成路線。以(4S)-1-(4-乙氧基芐基)-3-氮雜戍燒-1, 5-二胺或其鹽酸鹽為中間體原料與溴乙酸叔丁酯在無(wú)水碳酸堿金屬鹽作催化劑下反應(yīng)生成(4S)-3,6,9-三氮雜-3，6，9-三(叔丁氧基羰基甲基)-4-(4-乙氧基芐基)十一烷二酸-二叔丁酯。合成路線如下:

【權(quán)利要求】
1.一種(4S)-3，6，9-三氮雜-3，6，9-三(羧甲基)-4- (4-乙氧基芐基)十一烷二酸的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: (a)式(II)化合物(4S)_1_(4-乙氧基芐基)-3-氣雜戍燒_1，5-二胺或其鹽酸鹽在有機(jī)溶劑中，在無(wú)水碳酸堿金屬鹽的催化作用下，與鹵代乙腈在回流溫度下反應(yīng)，得到式(III)化合物(4S)-3，6，9-三氮雜-3，6，9-三(腈甲基)-4- (4-乙氧基芐基)十一烷二腈，所述反應(yīng)的時(shí)間為5~8小時(shí)； (b)式(III)化合物(4S)-3，6，9-三氮雜-3，6，9-三(腈甲基)_4_(4-乙氧基芐基)十一烷二腈在堿金屬氫氧化物水溶液中，在回流溫度下發(fā)生水解反應(yīng)，所述水解反應(yīng)的時(shí)間為20~30小時(shí)； (c)濃縮步驟(b)中水解反應(yīng)結(jié)束后得到的反應(yīng)液，并將濃縮后得到的殘余物溶解在水中，添加無(wú)機(jī)酸水溶液將所得溶液的PH值酸化到1.5^2.0,過(guò)濾沉淀，用熱水進(jìn)行重結(jié)晶得到固體目標(biāo)產(chǎn)物式(1)化合物(4S ) -3，6，9-三氮雜-3，6，9-三(羧甲基)-4- (4-乙氧基芐基)十一燒二酸； 該制備方法的反應(yīng)路線如下:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(4S)-3，6，9-三氮雜-3，6，9-三(羧甲基)-4-(4-乙氧基芐基)十一烷二酸的制備方法，其特征在于:在步驟(a)中，還包括以下處理步驟:濃縮反應(yīng)結(jié)束后得到的反應(yīng)液，有機(jī)溶劑萃取，蒸干，重結(jié)晶得到固體產(chǎn)物式(III)化合物(4S)-3，6,9-二氮雜-3，6, 9-二(臆甲基)_4_ (4-乙氧基芐基)十一燒二臆。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(4S)-3，6，9-三氮雜-3，6，9-三(羧甲基)-4-(4-乙氧基芐基)十一烷二酸的制備方法，其特征在于:在步驟(a)中，所述無(wú)水碳酸堿金屬鹽為無(wú)水碳酸鉀或無(wú)水碳酸鈉。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(4S)-3，6，9-三氮雜-3，6，9-三(羧甲基)-4-(4-乙氧基芐基)十一烷二酸的制備方法，其特征在于:在步驟(a)中，所述鹵代乙腈為氯乙腈或溴乙腈。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(4S)-3，6，9-三氮雜-3，6，9-三(羧甲基)-4-(4-乙氧基芐基)十一烷二酸的制備方法，其特征在于:在步驟(a)中，(4S)-1- (4-乙氧基芐基)-3-氮雜戊烷-1，5- 二胺或其鹽酸鹽、無(wú)水碳酸堿金屬鹽及鹵代乙腈的投料摩爾比為1:9:7.5~1:11:9。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(4S)-3，6，9-三氮雜-3，6，9-三(羧甲基)_4_(4-乙氧基芐基)十一烷二酸的制備方法，其特征在于:在步驟(a)中，所述有機(jī)溶劑選自四氫呋喃、乙腈、DMF、二氧六環(huán)中的一種或幾種。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(4S)-3，6，9-三氮雜-3，6，9-三(羧甲基)-4-(4-乙氧基芐基)十一烷二酸的制備方法，其特征在于:在步驟(b)中，所述堿金屬氫氧化物水溶液為氫氧化鉀水溶液或氫氧化鈉水溶液。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(4S)-3，6，9-三氮雜-3，6，9-三(羧甲基)-4-(4-乙氧基芐基)十一烷二酸的制備方法，其特征在于:在步驟(C)中，所述無(wú)機(jī)酸為鹽酸或硫酸。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(4S)-3，6，9-三氮雜-3，6，9-三(羧甲基)_4_(4-乙氧基芐基)十一燒二酸的制備方法，其特征在于:(4S)_1_ (4-乙氧基芐基)_3_氮雜戍燒-1,5-二胺鹽酸鹽中的鹽酸的個(gè)數(shù)為廣3個(gè)。
【文檔編號(hào)】C07C229/16GK104130146SQ201410374053
【公開(kāi)日】2014年11月5日 申請(qǐng)日期:2014年7月31日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月31日
【發(fā)明者】蔣兆琴, 呂敏杰 申請(qǐng)人:蘇州昊帆生物科技有限公司