一種甲基-2,3,4-三氧-芐基-β-D-吡喃核糖苷的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種甲基-2,3,4-三氧-芐基-β-D-吡喃核糖苷的合成方法，包括：將1-甲基-β-D-吡喃核糖苷和氯化芐在氫氧化鉀和四丁基碘化胺的作用下，或者在氫氧化鉀和四丁基溴化胺的作用下，進(jìn)行反應(yīng)，制備得到甲基-2,3,4-三氧-芐基-β-D-吡喃核糖苷。本發(fā)明采用氫氧化鉀代替氫化鈉作為堿，同時(shí)加入四丁基溴化銨或四丁基碘化銨，成功制備得到了甲基-2,3,4-三氧-芐基-β-D-吡喃核糖苷，避免了因使用氫化鈉而導(dǎo)致的危險(xiǎn)因素和對環(huán)境濕度的苛刻要求，使得反應(yīng)具有較高收率。
【專利說明】-種甲基-2, 3, 4-三氧-芐基-β -D-吡喃核糖苷的合成方 法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機(jī)化合物合成與制備【技術(shù)領(lǐng)域】，尤其涉及一種甲基_2, 3, 4-三 氧-芐基-β -D-吡喃核糖苷的合成方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 1-甲基_2, 3, 4-三氧-芐基-β -D-吡喃核糖苷是制備醫(yī)藥中間體2, 3, 4-三 氧-芐基-5-羥基戊醛甲基肟的重要原料。
[0003] 現(xiàn)有技術(shù)中制備1-甲基-2, 3, 4-三氧-芐基-β -D-吡喃核糖苷的方法，主要是 將1-甲基-β-D-吡喃核糖苷加入到Ν-Ν-二甲基甲酰胺中，并加入氫化鈉，然后加入溴化 芐，室溫下反應(yīng)，得到產(chǎn)物。
[0004] 在參考文獻(xiàn) Journal of Organic Chemistry ;vol. 71 ;nb. 7 ; (2006) ;ρ· 2641 -2647中，Lucero等人公開了一種制備1-甲基-2, 3, 4-三氧-芐基-β-D-吡喃核糖苷的方 法，采用1-甲基-β -D-吡喃核糖苷為原料，以氫化鈉、溴化芐為反應(yīng)試劑，N-N-二甲基甲 酰胺為溶劑，以83%的產(chǎn)率得到了甲基-2, 3, 4-三氧-芐基-β -D-吡喃核糖苷。
[0005] 到目前為止，常用的制備1-甲基-2, 3, 4-三氧-芐基-β -D-吡喃核糖苷的方法， 依然是將甲基-β -D-吡喃核糖苷加入到Ν-Ν-二甲基甲酰胺中，加入氫化鈉，再加溴化芐， 在室溫下進(jìn)行反應(yīng)。由于氫化鈉活潑性很強(qiáng)，遇水劇烈反應(yīng)，并生成易燃易爆的氫氣，非常 容易引發(fā)危險(xiǎn)。并且氫化鈉的使用，使該反應(yīng)對空氣濕度要求非常高，一旦空氣濕度稍大， 即難以順利投料。同時(shí)使用催淚性很強(qiáng)的溴化芐，雖然活性很高，但非常不環(huán)保，工人的工 作環(huán)境很難保證。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 有鑒于此，本發(fā)明要解決的技術(shù)問題在于提供一種甲基-2, 3, 4-三氧-芐 基-β -D-吡喃核糖苷的合成方法，安全簡便，收率高，適合規(guī)?；a(chǎn)。
[0007] 本發(fā)明提供了一種甲基-2, 3, 4-三氧-芐基-β -D-吡喃核糖苷的合成方法，包 括：
[0008] 將1-甲基-β-D-吡喃核糖苷和氯化芐在氫氧化鉀和四丁基碘化胺的作用下， 或者在氫氧化鉀和四丁基溴化胺的作用下，進(jìn)行反應(yīng)，制備得到甲基-2, 3, 4-三氧-芐 基-β-D-吡喃核糖苷。
[0009] 優(yōu)選的，所述反應(yīng)的溶劑為甲苯。
[0010] 優(yōu)選的，所述甲苯為回流除水后的甲苯。
[0011] 優(yōu)選的，所述氫氧化鉀為片狀或粉狀。
[0012] 優(yōu)選的，所述氫氧化鉀的粒徑為500目?600目。
[0013] 優(yōu)選的，所述氯化芐采用滴加的方式加入。
[0014] 優(yōu)選的，所述滴加的溫度為甲苯的回流溫度。
[0015] 優(yōu)選的，所述反應(yīng)采用回流分水的方式，將反應(yīng)產(chǎn)生的水分出。
[0016] 優(yōu)選的，所述反應(yīng)的溫度為20°C?140°C，反應(yīng)的時(shí)間為0. 5h?10h。
[0017] 優(yōu)選的，所述反應(yīng)結(jié)束后，采用異己烷對產(chǎn)物進(jìn)行重結(jié)晶提純。
[0018] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的甲基-2, 3, 4-三氧-芐基-β -D-吡喃核糖苷的合 成方法，包括：將1-甲基_β -D-吡喃核糖苷和氯化芐在氫氧化鉀和四丁基碘化胺的作用 下，或者在氫氧化鉀和四丁基溴化胺的作用下，進(jìn)行反應(yīng)，制備得到甲基-2, 3, 4-三氧-芐 基-β-D-吡喃核糖苷。本發(fā)明采用氫氧化鉀代替氫化鈉作為堿，同時(shí)加入四丁基碘化銨或 四丁基溴化銨，成功制備得到了甲基-2, 3, 4-三氧-芐基-β -D-吡喃核糖苷，避免了因使 用氫化鈉而導(dǎo)致的危險(xiǎn)因素和對環(huán)境濕度的苛刻要求，使得反應(yīng)具有較高收率。加入四丁 基碘化銨或四丁基溴化銨，在反應(yīng)體系中，可將部分氯化芐轉(zhuǎn)化為活性更高的碘化芐、溴化 芐從而促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0019] 圖1為本申請實(shí)施例1制備的甲基-2, 3, 4-三氧-芐基-β -D-吡喃核糖苷的核 磁共振氫譜圖。

【具體實(shí)施方式】
[0020] 本發(fā)明提供了一種甲基-2, 3, 4-三氧-芐基-β -D-吡喃核糖苷的合成方法，包 括：將1-甲基-β -D-批喃核糖苷和氯化芐在氫氧化鉀和四丁基碘化胺的作用下，或者在氫 氧化鉀和四丁基溴化胺的作用下，進(jìn)行反應(yīng)，制備得到甲基-2, 3, 4-三氧-芐基-β -D-吡 喃核糖苷。
[0021] 本發(fā)明采用氫氧化鉀代替氫化鈉作為堿，同時(shí)加入四丁基溴化銨或四丁基碘化 銨，成功制備得到了甲基-2, 3, 4-三氧-芐基-β -D-吡喃核糖苷，避免了因使用氫化鈉而 導(dǎo)致的危險(xiǎn)因素和對環(huán)境濕度的苛刻要求，使得反應(yīng)具有較高收率。
[0022] 本發(fā)明以1-甲基-β-D-吡喃核糖苷和氯化芐作為反應(yīng)原料，并且對其來源并無 特殊要求，可以為一般市售。
[0023] 所述氯化芐的加入方法優(yōu)選為滴加，所述滴加的溫度優(yōu)選為甲苯的回流溫度。
[0024] 本發(fā)明以氫氧化鉀為堿，所述氫氧化鉀優(yōu)選為片狀或粉狀，更優(yōu)選為粒徑500 目?600目的粉狀。
[0025] 本發(fā)明對所述四丁基碘化銨、四丁基溴化銨的來源并無特殊要求，可以為一般市 售。
[0026] 所述1-甲基-β-D-吡喃核糖苷、氯化芐、氫氧化鉀、四丁基碘化銨的質(zhì)量比優(yōu) 選為 1 : (2. 3 ?23) : (0· 682 ?10) : (0· 225 ?5)，更優(yōu)選為 1 : (2. 3 ?6) : (0· 682 ?2): (0· 225 ?2)。
[0027] 所述1-甲基-β-D-吡喃核糖苷、氯化芐、氫氧化鉀、四丁基溴化銨的質(zhì)量比優(yōu) 選為 1 : (2. 3 ?23) : (0· 682 ?10) : (0· 225 ?5)，更優(yōu)選為 1 : (2. 3 ?6) : (0· 682 ?2): (0· 225 ?2)。
[0028] 所述反應(yīng)的溶劑優(yōu)選為甲苯，更優(yōu)選為回流除水后的甲苯，甲苯水分含量小于 0.5%。更優(yōu)選小于0.05%。
[0029] 所述反應(yīng)的溫度優(yōu)選為20°C?140°C，更優(yōu)選為115°C?120°C ;所述反應(yīng)的時(shí)間 優(yōu)選為〇. 5h?10h，更優(yōu)選為0. 5h?2h。
[0030] 所述反應(yīng)優(yōu)選采用回流分水的方式，將反應(yīng)產(chǎn)生的水分出。本發(fā)明對所述回流分 水的方式并無特殊要求，可以為本領(lǐng)域常用的分水方式，優(yōu)選的，采用分水器進(jìn)行回流分 水。
[0031] 本發(fā)明優(yōu)選的，所述反應(yīng)結(jié)束后，采用異己烷對產(chǎn)物進(jìn)行重結(jié)晶提純。
[0032] 本發(fā)明公開的反應(yīng)，優(yōu)選的，首先將1-甲基-β-D-吡喃核糖苷，加入到回流除水 后的甲苯溶液中，然后加入研磨后的氫氧化鉀，并加入四丁基碘化胺或四丁基溴化銨，然后 在回流狀態(tài)下滴加氯化芐，回流反應(yīng)得到甲基-2, 3, 4-三氧-芐基-β -D-吡喃核糖苷。
[0033] 本發(fā)明公開的制備方法操作簡單、生產(chǎn)成本低、反應(yīng)時(shí)間短，收率高，適合規(guī)?；?生產(chǎn)。
[0034] 為了進(jìn)一步說明本發(fā)明，下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明提供的甲基_2, 3, 4-三氧-芐 基-β -D-吡喃核糖苷的合成方法進(jìn)行詳細(xì)描述。
[0035] 實(shí)施例1
[0036] 向2L帶回流冷凝管的三口瓶中加入828g除水后的甲苯，攪拌下加入80gl-甲 基-β -D-批喃核糖苷。將體系降溫至室溫，加入80g四丁基溴化銨，304g研磨至500目? 600目的氫氧化鉀粉末，升溫至回流，然后滴加203g氯化芐，滴加完繼續(xù)回流反應(yīng)lh。反應(yīng) 結(jié)束后，將體系降溫到40-50°C，甲苯層用920g*3去離子水洗滌，收集有機(jī)相并減壓濃縮至 干燥失重小于10%的糖漿，然后在糖漿中加入糖漿重量2. 5倍的異己烷，降溫到10°C以下， 析晶，干燥，得到197. 2g甲基-2, 3, 4-三氧-芐基-β -D-吡喃核糖苷，收率93%。
[0037] 采用核磁共振氫譜對產(chǎn)物結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征，結(jié)果見圖1，圖1是本實(shí)施例制備的產(chǎn)物 的核磁共振氫譜圖，結(jié)果表明本申請制備得到了甲基-2, 3, 4-三氧-芐基-β -D-吡喃核糖 苷。
[0038] 實(shí)施例2
[0039] 向2L帶回流冷凝管和分水器的三口瓶中加入1500g除水后的甲苯，攪拌下加入 80g 1-甲基-β -D-批喃核糖苷。將體系降溫至室溫，加入40g四丁基溴化銨，80g研磨至 500目?600目的片狀氫氧化鉀，升溫至50°C，然后滴加450g氯化芐，滴加完繼續(xù)回流反應(yīng) lh。反應(yīng)結(jié)束后，甲苯層用920g*3去離子水洗滌，收集有機(jī)相并減壓濃縮至lod小于10 %的 糖漿，然后在糖漿中加入糖漿重量2. 5倍的異己烷，降溫到10°C以下，析晶，干燥，得到205g 甲基-2, 3, 4-三氧-芐基-β -D-吡喃核糖苷，收率96. 6 %。
[0040] 比較例1
[0041] 向2L帶回流冷凝管和分水器的三口瓶中加入800g除水后的甲苯，攪拌下加入80g 1-甲基-β -D-吡喃核糖苷。將體系降溫至室溫，加入80g四丁基碘化銨，304g研磨至500 目?600目的片狀氫氧化鈉，升溫至回流，然后滴加203g氯化芐，滴加完繼續(xù)回流反應(yīng)lh。 反應(yīng)結(jié)束后，將體系降溫到40-50°C，甲苯層用920g*3去離子水洗滌，收集有機(jī)相并減壓濃 縮至干燥失重小于10%的糖漿，然后在糖漿中加入糖漿重量2. 5倍的異己烷，降溫到10°C 以下，析晶，干燥，得到100. 2g甲基-2, 3, 4-三氧-芐基-β -D-吡喃核糖苷，收率47. 2 %。
[0042] 比較例2
[0043] 向2L帶回流冷凝管和分水器的三口瓶中加入800g除水后的苯，攪拌下加入80g 1-甲基-β -D-吡喃核糖苷。將體系降溫至室溫，加入80g四丁基碘化銨，304g研磨至500 目?600目的片狀氫氧化鉀，升溫至回流，然后滴加203g氯化芐，滴加完繼續(xù)回流反應(yīng)lh。 反應(yīng)結(jié)束后，將體系降溫到40-50°C，苯層用920g*3去離子水洗滌，收集有機(jī)相并減壓濃縮 至干燥失重小于10%的糖漿，然后在糖漿中加入糖漿重量2. 5倍的異己烷，降溫到1(TC以 下，析晶，干燥，得到140g甲基-2, 3, 4-三氧-芐基-β -D-吡喃核糖苷，收率65. 9 %。
[0044] 比較例3
[0045] 向2L帶回流冷凝管和分水器的三口瓶中加入600g除水后的甲苯，攪拌下加入80g 1-甲基-β-D-吡喃核糖苷。將體系降溫至室溫，加入80g芐基三乙基氯化銨，304g研磨 至500目?600目的片狀氫氧化鉀，升溫至回流，然后滴加203g氯化芐，滴加完繼續(xù)回流 反應(yīng)lh。反應(yīng)結(jié)束后，將體系降溫到40-50°C，甲苯層用920g*3去離子水洗滌，收集有機(jī)相 并減壓濃縮至干燥失重小于10%的糖漿，然后在糖漿中加入糖漿重量2. 5倍的異己烷，降 溫到l〇°C以下，析晶，干燥，得到120g甲基-2,3,4-三氧-芐基-0-〇-吡喃核糖苷，收率 56. 48%。
[0046] 由上述實(shí)施例可知，本發(fā)明采用氫氧化鉀在甲苯和四丁基溴化銨或四丁基碘化銨 的環(huán)境下，以1-甲基-β -D-卩比喃核糖苷和氯化節(jié)為原料，制備得到甲基-2, 3, 4-二氧-節(jié) 基-β -D-吡喃核糖苷，具有較高的收率。
[0047] 以上實(shí)施例的說明只是用于幫助理解本發(fā)明的方法及其核心思想。應(yīng)當(dāng)指出，對 于本【技術(shù)領(lǐng)域】的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以對本發(fā)明進(jìn)行 若干改進(jìn)和修飾，這些改進(jìn)和修飾也落入本發(fā)明權(quán)利要求的保護(hù)范圍內(nèi)。
【權(quán)利要求】
1. 一種甲基-2, 3, 4-三氧-節(jié)基-β -D-批喃核糖苷的合成方法，包括： 將1-甲基-β-D-吡喃核糖苷和氯化芐在氫氧化鉀和四丁基碘化胺的作用下，或 者在氫氧化鉀和四丁基溴化胺的作用下，進(jìn)行反應(yīng)，制備得到甲基-2, 3, 4-三氧-芐 基-β-D-吡喃核糖苷。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述反應(yīng)的溶劑為甲苯。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述甲苯為回流除水后的甲苯。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述氫氧化鉀為片狀或粉狀。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述氫氧化鉀的粒徑為500目?600 目。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述氯化芐采用滴加的方式加入。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的合成方法，其特征在于，所述滴加的溫度為甲苯的回流溫度。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述反應(yīng)采用回流分水的方式，將反 應(yīng)產(chǎn)生的水分出。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述反應(yīng)的溫度為20°C?140°C，反 應(yīng)的時(shí)間為〇. 5h?10h。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述反應(yīng)結(jié)束后，采用異己烷對產(chǎn) 物進(jìn)行重結(jié)晶提純。
【文檔編號】C07H1/00GK104119407SQ201410374177
【公開日】2014年10月29日 申請日期:2014年7月31日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月31日
【發(fā)明者】孟慶文, 郗遵波, 寧述光, 王武寶, 程經(jīng)緯, 李大川, 顧振磊 申請人:濟(jì)南卡博唐生物科技有限公司