外周阿片樣受體拮抗劑和其用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及外周阿片樣受體拮抗劑和其用途。本發(fā)明提供了式I的化合物∶其中X-、R1和R2如本文所定義，和其組合物。該化合物包括并且基于雜質(zhì)甲基納曲酮，一種外周阿片樣物質(zhì)拮抗劑。
【專利說明】外周阿片樣受體拮抗劑和其用途
[0001]本申請(qǐng)是申請(qǐng)?zhí)枮?00980147762.1，申請(qǐng)日為2009年9月30日，發(fā)明名稱為“外周阿片樣受體拮抗劑和其用途”的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
[0002]相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
本申請(qǐng)要求美國臨時(shí)專利申請(qǐng)序列號(hào)61/101，201 (2008年9月30日申請(qǐng))和61/226,581(2009年7月17日申請(qǐng))的優(yōu)先權(quán)，將其每一個(gè)的整體結(jié)合到本文中作為參考。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003]本發(fā)明涉及甲基納曲酮(“MNTX”)的雜質(zhì)的鑒定、純化和合成及用途。本發(fā)明還涉及包含液體組合物的預(yù)裝填的注射器及其用途，其中組合物包含甲基納曲酮。
【背景技術(shù)】
[0004]阿片樣物質(zhì)普遍地用于患有晚期癌癥及其它絕癥(terminal disease)的患者，以便減少痛苦。阿片樣物質(zhì)是活化阿片樣受體的麻醉性藥物，用于止(relieve)痛，阿片樣受體位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中。然而，阿片樣物質(zhì)還與中樞神經(jīng)系統(tǒng)外的受體反應(yīng)，導(dǎo)致副作用，包括便秘，惡心，嘔吐，尿潴留和嚴(yán)重的發(fā)癢。最顯著的是影響胃腸道(GI)，在胃腸道中，阿片樣物質(zhì)抑制胃排空和腸管的促進(jìn)運(yùn)動(dòng)活性，由此降低腸內(nèi)傳輸?shù)乃俣?，并引起便秘。阿片樣物質(zhì)對(duì)于疼痛的效果常常受到限制，這是由于所產(chǎn)生的副作用，這種副作用可以使患者虛弱，并且常常使患者停止使用阿片樣鎮(zhèn)痛藥。
[0005]除了鎮(zhèn)痛阿片樣物質(zhì)誘導(dǎo)的副作用之外，研究說明，內(nèi)源性的阿片樣化合物和受體也可以影響胃腸(GI)道的活動(dòng)性，并且可以在動(dòng)物和人中參與腸內(nèi)活動(dòng)性和液體的粘膜輸送的正常調(diào)節(jié)。(Koch, T.R,等人 Digestive Diseases and Sciences 1991, 36,712-728; Schuller, A.G.P.,等人，Society of Neuroscience Abstracts 1998, 24,524, Reisine, T., and Pasternak, G., Goodman & Gilman's The PharmacologicalBasis of Therapeutics Ninth Edition 1996, 521-555 和 Bagnol, D.,等人，Regul.Pept.1993，47，259-273)。由此，內(nèi)源性的化合物的異常生理水平和/或受體活性可以導(dǎo)致腸功能障礙。
[0006]例如，進(jìn)行手術(shù)的患者，特別是腹部手術(shù)，常?；加刑厥獾哪c功能障礙，稱為術(shù)后(或外科手術(shù)后)腸梗阻，其可以由固有的阿片樣物質(zhì)水平的變動(dòng)所引起。類似地，新近生孩子的女性通?；加蟹置浜竽c梗阻，人們認(rèn)為其由類似的固有阿片樣物質(zhì)變動(dòng)(由于生產(chǎn)應(yīng)激反應(yīng))所引起。與術(shù)后或產(chǎn)后腸梗阻有關(guān)的胃腸功能失調(diào)可以典型地持續(xù)3至5天，一些嚴(yán)重的病例可以持續(xù)一周以上。手術(shù)之后給予患者阿片樣鎮(zhèn)痛藥(這在現(xiàn)在幾乎是普遍實(shí)踐的方法)可以加重腸功能障礙，由此延遲正常腸功能的恢復(fù)、延長住院時(shí)間、增加醫(yī)療護(hù)理成本。
[0007]甲基納曲酮(“MNTX”)是阿片樣物質(zhì)拮抗劑納曲酮的衍生物(將胺季銨化)。MNTX通常以鹽形式提供,例如,溴化物鹽。MNTX的溴化物鹽在文獻(xiàn)中也稱為，例如:甲基納曲酮溴化物；N-甲基納曲酮溴化物；納曲酮甲溴化物；納曲酮甲基溴化物JPMRZ 2663BR。MNTX首先由Goldberg等人報(bào)道，如美國專利4，176，186所述。人們認(rèn)為，將甲基添加到納曲酮的環(huán)氮上，可以形成比納曲酮極性更大和脂溶性更小的帶電荷的化合物，防止MNTX穿過人的血腦屏障。因此，MNTX在外周而不是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中產(chǎn)生其效果，優(yōu)點(diǎn)是，不會(huì)抵消阿片樣物質(zhì)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的鎮(zhèn)痛效果。
[0008]通常，藥物組合物需要高水平的純度，以便滿足藥物質(zhì)量和純度的規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)。例如，在合成和/或儲(chǔ)存MNTX期間，可以形成雜質(zhì)，如果存在足夠高數(shù)量的雜質(zhì)，其可以阻礙MNTX的治療效果，和/或可以具有毒性。因此，具有測定MNTX純度的能力是合乎需要的。為此，重要的是，鑒定、分離和化學(xué)表征雜質(zhì)和降解物，可以作為標(biāo)準(zhǔn)用于確定MNTX純度的色譜分析程序中。
[0009]
【發(fā)明內(nèi)容】

在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及MNTX的雜質(zhì)的鑒定、純化和合成。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，該化合物可以在制備MNTX的過程中以雜質(zhì)形式產(chǎn)生，或當(dāng)MNTX的某些溶液在一定條件下保存時(shí)以降解物形式產(chǎn)生。相應(yīng)地，在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式I的化合物:
【權(quán)利要求】
1.式I的化合物:.Y-
2.按照權(quán)利要求1的化合物，其中X_是合適的布朗斯臺(tái)德酸的陰離子。
3.按照權(quán)利要求2的化合物，其中布朗斯臺(tái)德酸是鹵化氫、羧酸、磺酸、硫酸或磷酸。
4.按照權(quán)利要求2的化合物，其中τ是氯根，溴根，碘根，氟根，硫酸根，硫酸氫根，酒石酸根，硝酸根，檸檬酸根，酒石酸氫根，碳酸根，磷酸根，蘋果酸根，馬來酸根，富馬酸根，磺酸根，甲基磺酸根，甲酸根，羧酸根，硫酸根，甲基硫酸根，三氟乙酸根，或琥珀酸根。
5.按照權(quán)利要求4的化合物，其中τ是溴根。
6.按照權(quán)利要求1的化合物，其中R1是Cu脂族基團(tuán)，R2是低級(jí)烷基。
7.按照權(quán)利要求6的化合物，其中R1是(環(huán)烷基)烷基或烯基。
8.按照權(quán)利要求7的化合物，其中R1是環(huán)丙基甲基或烯丙基，和R2是甲基。
9.按照權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是式II或II’的化合物:
10.按照權(quán)利要求9的化合物，其中所述化合物是化合物I1-1或ΙΙ-2:
11.化合物I1-1的結(jié)晶形式:
12.一種方法，其包括下列步驟: (a)提供(R)-N-甲基納曲酮溴化物的樣品； (b)進(jìn)行(R)-N-甲基納曲酮溴化物樣品的分析；和 (c)測定化合物I1-1在(R)-N-甲基納曲酮溴化物樣品中的量。
13.按照權(quán)利要求12的方法，其中步驟(c)進(jìn)一步包括測定化合物IV-1在(R)-N-甲基納曲酮溴化物樣品中的量的步驟。
14.按照權(quán)利要求13的方法，其中步驟(c)包括:測定化合物I1-1和化合物IV-1在(R)-N-甲基納曲酮溴化物樣品中的總量小于大約60 ppm、大約10 ppm、大約5 ppm、大約3.3 ppm、大約 2.5 ppm 或大約 I ppm。
15.按照權(quán)利要求13的方法，其中步驟(c)包括:測定化合物I1-1和化合物IV-1在(R)-N-甲基納曲酮溴化物樣品中的總量小于大約25、大約100、大約125、大約150、大約185、大約187或大約190 ppm。
16.一種方法，其包括下列步驟: (a)提供(R)-N-甲基納曲酮溴化物的樣品； (b)提供化合物I1-1的樣品:
17.一種方法，其包括下列步驟: (a)提供(R)-N-甲基納曲酮溴化物的樣品的HPLC色譜； (b)提供化合物I1-1的樣品的HPLC色譜:
18.—種試劑盒，其包含式I的化合物:
19.按照權(quán)利要求18的試劑盒，其中化合物是化合物I1-1:
20.按照權(quán)利要求19的試劑盒，其中每個(gè)參考標(biāo)準(zhǔn)提供于單獨(dú)的管瓶中。
21.按照權(quán)利要求19的試劑盒，其中每個(gè)參考標(biāo)準(zhǔn)一起提供在相同的管瓶中。
22.包含液體組合物的預(yù)裝填注射器，該液體組合物包含式III的化合物:
23.按照權(quán)利要求22的預(yù)裝填注射器，其中該液體組合物包含小于大約25、大約100、大約125、大約150、大約185、大約187或大約190 ppm的式II的化合物:
24.按照權(quán)利要求23的預(yù)裝填注射器，其中液體組合物包含總量小于大約25、大約100、大約125、大約150、大約185、大約187或大約190 ppm的式II化合物和式IV化合物:
25.包含液體組合物的預(yù)裝填注射器，該液體組合物包含化合物II1-1:
26.按照權(quán)利要求25的預(yù)裝填注射器，其中該液體組合物包含小于大約25、大約100、大約125、大約150、大約185、大約187或大約190 ppm的化合物I1-1:
27.按照權(quán)利要求26的預(yù)裝填注射器，其包含總量小于大約25、大約100、大約125、大約150、大約185、大約187或大約190 ppm的化合物I1-1和化合物IV-1:
28.包含液體組合物的預(yù)裝填注射器，該液體組合物包含在0.4 mL水中的8 mg化合物II1-1，以及化合物I1-1:
29.按照權(quán)利要求28的預(yù)裝填注射器，其中該液體組合物進(jìn)一步包含2.6 mg氯化鈉、.0.16 mg依地酸鈣二鈉和0.12 mg甘氨酸鹽酸鹽。
30.包含液體組合物的預(yù)裝填注射器，該液體組合物包含在0.6 mL水中的12 mg化合物III-1，以及化合物II-1:
31.按照權(quán)利要求30的預(yù)裝填注射器，其中該液體組合物進(jìn)一步包含3.9 mg氯化鈉、.0.24 mg依地酸鈣二鈉和0.18 mg甘氨酸鹽酸鹽。
32.一種方法，其包括下列步驟: (i)提供基本上不含鎢的預(yù)裝填注射器，其包含單元?jiǎng)┝康囊后w組合物，該液體組合物包含在0.4 mL水中的8 mg化合物III-1，以及化合物II-1:通
33.按照權(quán)利要求32的方法，其中患者是患有阿片樣物質(zhì)引起的便秘的患者。
34.按照權(quán)利要求32的方法，其中鎢的存在量小于十億分之50。
35.按照權(quán)利要求34的方法，其中鎢的存在量小于十億分之12。
36.按照權(quán)利要求32的方法，其中液體組合物進(jìn)一步包含依地酸鈣二鈉和甘氨酸鹽酸鹽。
37.一種方法，其包括下列步驟: (i)提供基本上不含鎢的預(yù)裝填注射器，其包含單元?jiǎng)┝康囊后w組合物，該液體組合物包含在0.6 mL水中的12 mg化合物111-1，以及化合物I1-1:
38.按照權(quán)利要求37的方法，其中患者是患有阿片樣物質(zhì)引起的便秘的患者。
39.按照權(quán)利要求37的方法，其中鎢的存在量小于十億分之50。
40.按照權(quán)利要求39的方法，其中鎢的存在量小于十億分之12。
41.按照權(quán)利要求37的方法，其中液體組合物進(jìn)一步包含依地酸鈣二鈉和甘氨酸鹽酸鹽。
42.一種方法，其包括下列步驟: (a)提供式III的化合物:
43.按照權(quán)利要求42的方法，其中式III的化合物是化合物II1-1:
44.按照權(quán)利要求42的方法，其中式II的化合物是化合物I1-1:

45.按照權(quán)利要求42的方法，其中氧化劑選自過氧化物、苯醌或過酸。
46.按照權(quán)利要求42的方法，其中氧化劑選自過氧化氫、過氧化叔丁基醇、MCPBA(間氯過苯甲酸)、過乙酸、oxone (過一硫酸氫鉀)或DDQ (2，3- 二氯-5，6- 二氰基苯醌)。
【文檔編號(hào)】C07D221/28GK103833634SQ201410019511
【公開日】2014年6月4日 申請(qǐng)日期:2009年9月30日 優(yōu)先權(quán)日:2008年9月30日
【發(fā)明者】N.巴茲納, G.J.多納托, S.R.費(fèi)邊, J.羅克瑙思, S.梅加蒂, C.梅盧奇, C.奧夫斯拉格, N.帕特爾, G.拉德鮑夫, S.M.沙, J.塞利加, H.張, T.朱 申請(qǐng)人:惠氏有限責(zé)任公司