西地那非衍生物的微波輔助制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種西地那非衍生物的微波輔助合成方法，該方法主要以2-烷氧基苯甲酸和4-氨基-1-甲基-3-正丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺為起始原料，經(jīng)過酰胺化、環(huán)合、單硝化、硝基還原、胍基化等反應(yīng)，制備得到西地那非衍生物。本發(fā)明方法極大地縮短了反應(yīng)的時間，提高了反應(yīng)的效率，產(chǎn)率高，純度好；操作簡便，易于控制；有利于西地那非類似物的工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】西地那非衍生物的微波輔助制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及化學(xué)領(lǐng)域，涉及一種西地那非衍生物的微波輔助制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]西地那非(Sildenafil，商品名Viagna)由美國Pfizer公司研制生產(chǎn)，1998年3月經(jīng)美國食品藥品管理局批準(zhǔn)為處方藥，用于治療男性勃起功能障礙(ED)，成為臨床上第一個專門的有效治療ED的口服藥，它通過抑制平滑肌細(xì)胞內(nèi)的V型磷酸二酯酶(PDE)，使得該酶的底物cGMP水平升高，引起平滑肌的松弛與血管舒張。研究發(fā)現(xiàn)TOE5抑制劑還用于糖尿病消化道癥狀、胰島素耐受和高血脂。近年來，有報道研究了西地那非用于抗腫瘤方面的應(yīng)用，特別是用于抑制腫瘤的多藥耐藥性。2011年Zhi Shi等在Cancer Research報道西地那非能抑制ABCBl和ABCG2的轉(zhuǎn)運功能，能抑制腫瘤的多藥耐藥性，協(xié)同其他抗癌藥有增強抗腫瘤作用的效果。研究得到具有抑制腫瘤多藥耐藥性的西地那非衍生物，對輔助腫瘤治療有著巨大的意義，另外具有巨大的潛在市場應(yīng)用前景。
[0003]對于西地那非及其衍生物中間體化合物合成工藝的改進(jìn)國內(nèi)外研究都很廣泛，對于 methyl-3-propyl-lH-pyrazolo [4，3-d]pyrimidin-7 (6H) -one 這一活性基團(tuán)一般是保留不改動，主要是針對 1-(4-ethoxyphe nylsulfonyl) -4-methylpiperazine 進(jìn)行改進(jìn)，比如利用電子等排原理將該基團(tuán)的氮原子換成硫原子、利用不同基團(tuán)調(diào)節(jié)分子脂水分配系數(shù)
坐寸ο
[0004]文獻(xiàn)報道西地那非及其衍生物的制備一般采用常規(guī)加熱方法。常規(guī)加熱方法由于升溫速率慢，存在溫度梯度，容易發(fā)生副反應(yīng)，影響產(chǎn)率，而且反應(yīng)時間往往較長，耗時較長。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]為了解決上述問題，本發(fā)明建立了一種省時、操作簡便、產(chǎn)品收率高、成本低、純度高的西地那非衍生物的制備方法。
[0006]本發(fā)明的目的在于提供一種西地那非衍生物的微波輔助制備方法。
[0007]本發(fā)明所采取的技術(shù)方案是:
[0008]一種西地那非衍生物的微波輔助制備方法，該制備方法包括以下步驟:
[0009]I)取結(jié)構(gòu)式為
【權(quán)利要求】
1.一種西地那非衍生物的微波輔助制備方法，其特征在于:該制備方法包括以下步驟:
O取結(jié)構(gòu)式為
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種西地那非衍生物的微波輔助制備方法，其特征在于:該制備方法具體包括以下步驟: . 1)化合物8的制備:取化合物9溶于二氯甲烷中，使化合物9的濃度為50~300mol/L，在-10~10°C條件下滴加氯化亞砜，混合均勻，20~200°C下反應(yīng)完全后，將產(chǎn)物純化，即得到中間體化合物8 ;其中氯化亞砜的摩爾量為化合物9的0.5~10倍； . 2)化合物7的制備:取化合物8溶解于二氯甲烷中，使化合物8的濃度為50~500mol/L,加入4- 二甲氨基吡卩定和二乙胺，混勻，再滴加4-氨基-1-甲基-3-正丙基-1H-批唑-5-甲酰胺，混勻，微波加熱50~200°C反應(yīng)完全后，將產(chǎn)物純化、干燥得中間體化合物.7 ;其中4-二甲氨基吡啶、三乙胺、4-氨基-1-甲基-3-正丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺的摩爾量分別為化合物8的5~30%、0.8~2.5倍、0.8~2.5倍； .3)化合物6的制備:取化合物7溶于體積比為(20~80):1的乙醇和雙氧水混合液中，使化合物7的濃度為0.1~2mol/L，加入氫氧化鈉，混勻，微波加熱80~200°C反應(yīng)完全后，將產(chǎn)物純化得中間體化合物6 ;其中氫氧化鈉的摩爾量為化合物7的I~2.5倍； 4)化合物5的制備:-10~10°C條件下，配制體積比為(I~5):1的濃硝酸與濃硫酸的混合液，在快速攪拌下加入化合物6,使溶解完全,化合物6的濃度為0.5~9mol/L,在-10~10°C反應(yīng)2~IOh后，將反應(yīng)液倒入O~4°C的水中攪拌，使沉淀生成完全，過濾取濾渣，干燥得中間體化合物5 ； 5)化合物4的制備:取體積百分?jǐn)?shù)為90~95%的乙醇溶液，加入還原鐵粉，混勻，攪拌下加入稀鹽酸調(diào)節(jié)pH值為0.5~5，50~150°C加熱10~40min分鐘后，加入化合物5，使化合物5的濃度為0.5~2.5mol/L,微波加熱至50~140°C反應(yīng)完全后，調(diào)節(jié)pH至8~9，然后純化產(chǎn)物得中間體化合物4 ;其中還原鐵粉的摩爾量為化合物5的I~10倍； 6)化合物3的制備:取化合物4溶于無水乙醇，使化合物4的濃度為0.08~0.8mol/L，再加入異硫氰酸酯和三乙胺，混勻，微波加熱至50~140°C反應(yīng)完全后，將產(chǎn)物純化得中間體化合物3 ;其中，異硫氰酸酯、三乙胺的摩爾量為化合物4的I~10倍、I~10倍； 7)化合物2的制備:取化合物3溶于甲醇，使化合物3的濃度為0.01~0.3mol/L,滴加碘乙燒，微波加熱至50~150°C反應(yīng)完全后，將產(chǎn)物純化、干燥得中間體化合物2 ;其中碘乙烷的摩爾量為化合物3的I~20倍； 8)化合物I的制備:取化合物2溶于乙醇中，使化合物2的濃度為0.01~0.3mol/L,加入權(quán)利要求1中所述的R3R4NH,微波加熱至50~150°C反應(yīng)完全后，將產(chǎn)物純化即得目標(biāo)化合物1，即西地那非衍生物；其中R3R4NH的摩爾量為化合物2的I~10倍。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種西地那非衍生物的微波輔助制備方法，其特征在于:步驟I)所述的純化為減壓蒸餾除去二氯甲烷。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種西地那非衍生物的微波輔助制備方法，其特征在于:步驟2)所述的純化為先減壓蒸 餾除去二氯甲烷，再將殘留物用乙醇重結(jié)晶。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種西地那非衍生物的微波輔助制備方法，其特征在于:步驟3)所述的純化為減壓蒸餾除去溶劑，殘留物經(jīng)蒸餾水洗滌、乙酸乙酯萃取，取有機相，經(jīng)減壓蒸餾除去乙酸乙酯。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種西地那非衍生物的微波輔助制備方法，其特征在于:步驟5)所述的純化為先過濾除去不溶物，濾液用乙酸乙酯萃取，取有機相，經(jīng)減壓蒸餾除去乙酸乙酯。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種西地那非衍生物的微波輔助制備方法，其特征在于:步驟6)所述的純化為先減壓蒸餾除去無水乙醇，再將殘留物用無水乙醇重結(jié)晶。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種西地那非衍生物的微波輔助制備方法，其特征在于:步驟7)所述的純化為減壓蒸餾除去無水甲醇。
9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種西地那非衍生物的微波輔助制備方法，其特征在于:步驟8)所述的純化為先減壓蒸餾除去乙醇，再將殘留物用無水乙醇重結(jié)晶。
【文檔編號】C07D487/04GK103755709SQ201410019118
【公開日】2014年4月30日 申請日期:2014年1月15日 優(yōu)先權(quán)日:2014年1月15日
【發(fā)明者】陳思東, 汪保國, 梅文杰, 周俊立, 季恒 申請人:廣東藥學(xué)院