N-[3-(2-羧基乙基)苯基]哌啶-1-基乙酰胺衍生物及其作為可溶性鳥苷酸環(huán)化酶的活化 ...的制作方法
【專利摘要】本申請涉及新的式（I）的取代的2-(哌啶-1-基)乙酰胺衍生物，其中A代表式（I-a）或（I-b）的任選被取代或稠合的哌啶環(huán)，涉及它們的制備方法，它們用于治療和/或預(yù)防疾病的用途，及其用于制造治療和/或預(yù)防疾病的藥物的用途，特別是用于治療和/或預(yù)防心血管疾病。
【專利說明】N-[3-(2-羧基乙基）苯基]哌啶-1-基乙酰胺衍生物及其 作為可溶性鳥苷酸環(huán)化酶的活化劑的用途
[0001] 本申請涉及新的取代的2-(哌啶-1-基）乙酰胺衍生物，它們的制備方法，它們用 于治療和/或預(yù)防疾病的用途，及其用于制造治療和/或預(yù)防疾病的藥物的用途，特別是用 于治療和/或預(yù)防心血管疾病。
[0002] 哺乳動物細胞中最重要的細胞傳遞系統(tǒng)之一是環(huán)磷酸鳥苷（CGMP)。其與由內(nèi)皮釋 放并傳輸激素和機械信號的一氧化氮（NO) -起形成NO/cGMP體系。鳥苷酸環(huán)化酶催化由 鳥苷三磷酸（GTP)生成cGMP的生物合成。迄今已知的該類的代表可以按照結(jié)構(gòu)特征和按 照配體的類型分為兩組：可以由鈉尿肽激發(fā)的粒狀鳥苷酸環(huán)化酶，以及可以由NO激發(fā)的可 溶性鳥苷酸環(huán)化酶?？扇苄曾B苷酸環(huán)化酶由兩個亞單元組成并且每個異二聚體含有一個血 紅素，其是調(diào)節(jié)中心的一部分。后者是活化機理的中心環(huán)節(jié)。NO能夠結(jié)合至血紅素的鐵原 子并因此顯著增加酶的活性。相反，不含血紅素的制劑不能由NO激發(fā)。一氧化碳（CO)也 能夠攻擊血紅素的中心鐵原子，其中由CO帶來的激發(fā)作用明顯地小于NO。
[0003] 通過形成CGMP以及由此產(chǎn)生磷酸二酯酶、離子通道和蛋白質(zhì)激酶的調(diào)節(jié)，鳥苷酸 環(huán)化酶在多種生理學(xué)過程中起到關(guān)鍵作用，特別是在平滑肌細胞的舒張和增生、血小板凝 集和-粘連以及神經(jīng)元的信號傳送中，和在由上述過程的紊亂所引起的病癥中。在病理生 理學(xué)條件下會抑制NO/cGMP系統(tǒng)，這可導(dǎo)致例如高血壓、血小板活化、增加的細胞增殖、內(nèi) 皮機能障礙、動脈粥樣硬化、心絞痛、心力衰竭、血栓形成、中風(fēng)和心肌梗死。
[0004] 在生物體中影響CGMP信號通道的、目的在于不依賴于NO治療此類疾病的可能性 因為其可預(yù)期的高效率和小的副作用是一種大有希望的方法。
[0005] 迄今僅使用其作用基于NO的化合物如有機硝酸鹽用于治療性激發(fā)可溶性鳥苷 酸環(huán)化酶。NO由生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)生并通過攻擊血紅素的鐵-中心原子而活化可溶性鳥苷酸環(huán) 化酶。除副作用之外，耐受性的發(fā)展也是該治療方法的關(guān)鍵缺點之一 [0.V. Evgenov等， Nature Rev. Drug Disc.h (2006),755] 〇
[0006] 近年來已經(jīng)鑒別出直接刺激可溶性鳥苷酸環(huán)化酶的物質(zhì)，即沒有預(yù)先釋放NO。 吲唑衍生物YC-I是第一種被描述的NO-非依賴性的但是血紅素-依賴性的sGC刺激劑 [Evgenov等，出處同上]?；赮C-1，發(fā)現(xiàn)了比YC-I具有更高潛力并且沒有顯示相關(guān)的磷 酸二酯酶（TOE)抑制的其它物質(zhì)。這導(dǎo)致吡唑并嘧啶衍生物BAY 41-2272、BAY 41-8543和 BAY 63-2521的識別。這些化合物與最近公開的結(jié)構(gòu)上不同的物質(zhì)CMF-1571和A-350619 一起形成一類新的sGC刺激劑[Evgenov等，出處同上]。該類物質(zhì)的共同特征是，NO非依 賴性和對含血紅素的sGC的選擇性活化。另外，與NO結(jié)合的sGC刺激劑對基于亞硝酰-血 紅素-復(fù)合物的穩(wěn)定化的sGC-活化具有協(xié)同效應(yīng)。sGC刺激劑對sGC的精確結(jié)合部位至今 仍然是有爭議的。如果從可溶性鳥苷酸環(huán)化酶除去血紅素基團，該酶仍舊顯示出可檢測的 催化基本活性，即在此之后仍如之前般形成cGMP。不含血紅素的酶的剩余催化基本活性不 能被任何一種以上提到的刺激劑刺激[Evgenov等，出處同上]。
[0007] 另外，NO-非依賴性的且血紅素-非依賴性的sGC活化劑，以BAY 58-2667作為這 類的原型，已被鑒別出。這些物質(zhì)的共同的特征是，與NO結(jié)合，它們僅僅對酶活化具有累 加效應(yīng)，并且被氧化的或者不含血紅素的酶的活化顯著高于含血紅素的酶的活化[Evgenov 等，出處同上；J. P. Stasch 等，Br. J. Pharmacol. 136 (2002)，773 ;J. P. Stasch 等，J Invest. U6 (2006), 2552] 〇光譜研宄可表明，BAY 58-2667會置換氧化的血紅素基團，由 于鐵-組氨酸-鍵的減弱，其僅僅弱連接到sGC上。還已經(jīng)證實，特征性的sGC血紅素結(jié)合 基序Tyr-x-Ser-x-Arg對于血紅素基團的帶負電荷的丙酸的相互作用和對于BAY 58-2667 的作用而言都是絕對必需的。在該背景下認(rèn)為，BAY 58-2667在sGC上的結(jié)合部位與血紅 素基團的結(jié)合部位是相同的[J. P. Stasch 等，J Invest. 116 (2006)，2552]。
[0008] 在本發(fā)明中描述的化合物現(xiàn)在同樣能夠活化可溶性鳥苷酸環(huán)化酶的不含血紅素 的形式。這也被下述事實證實：這些新的活化劑一方面與NO -起未顯示出對含血紅素的 酶的協(xié)同作用，而另一方面它們的作用不能被可溶性鳥苷酸環(huán)化酶的血紅素依賴性抑制 劑1片1，2, 4-噁二唑并[4, 3-a]喹喔啉-1-酮（ODQ)阻滯，而是甚至被該抑制劑加強[參 覽 Q.N 等，Nature Rev. Drug iT/sc?豆（2006)，755 ;J. P. Stasch 等，/? Invest. U6 (2006),2552] 〇
[0009] 因此，本發(fā)明的目的是提供新的化合物，其以上面描述的方式作為可溶性鳥苷酸 環(huán)化酶的活化劑起作用，并且可以因此特別用于治療和用于預(yù)防心血管疾病。
[0010] WO 94/12181-A1公開了作為纖維蛋白原-受體拮抗劑的取代的芳基化合物，其用 于預(yù)防血栓形成和栓塞，EP 0 638 553-A1中描述了作為抗血栓形成活性物質(zhì)的具有末端 羧基的羧酰胺。由WO 02/36553-A2已知作為細胞粘附抑制劑的取代的苯基烷烴羧酸。WO 2006/066948-A1中描述了具有抗炎作用的哌啶衍生物。EP 1 939 189-A1中要求保護具有 PPAR-激動活性的多環(huán)化合物，其用于治療脂類代謝疾病。WO 2011/051165-A1中公開了用 作可溶性鳥苷酸環(huán)化酶的活化劑的苯基乙酰氨基-取代的3-苯基丙酸。
[0011] 本發(fā)明提供了通式（I)的化合物和它們的鹽、溶劑合物和所述鹽的溶劑合物
【權(quán)利要求】
1. 式（I)的化合物和它們的鹽、溶劑合物和所述鹽的溶劑合物
其中 R1B彼此獨立地代表氫、甲基、乙基或正丙基 或者 彼此連接且與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)丙基環(huán)或環(huán)丁基環(huán)， R2a代表氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、甲氧基、乙氧基或環(huán)丙基氧基， R2b代表氫或甲基， 或者 r24pR2B彼此連接且與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)丙基環(huán)或環(huán)丁基環(huán)， R3代表氫、氟、氯、甲基、三氟甲基或乙基， R44PR4b彼此獨立地代表甲基、三氟甲基或乙基 或者 彼此連接且與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)丙基環(huán)、環(huán)丁基環(huán)或環(huán)戊基環(huán)，所述環(huán) 可以被氟取代最多2次 且 A代表下式的任選被取代的或稠合的哌啶環(huán)
*表示與所述分子的其余部分的連接位點， R5aR表氫、（C1-C4)-烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、甲氧基、乙氧基或苯基，其中（C1-C4)-烷其 本身可以被氟取代最多3次， R5b代表氫或甲基， 或者 r54pR5B彼此連接且與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)丙基環(huán)或環(huán)丁基環(huán)， 且 R6代表氫、氟、氯、甲基或三氟甲基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的式（I)的化合物和它們的鹽、溶劑合物和所述鹽的溶劑合物， 其中 RiaR表氫或甲基， Rib代表氫， 或者 R1SpR1B彼此連接且與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)丙基環(huán)或環(huán)丁基環(huán)， R2a代表氫、甲基、乙基、異丙基或環(huán)丙基， R2b代表氫， 或者 以和R2b彼此連接且與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)丙基環(huán)， R3代表氟、氯或甲基， R4a代表甲基， R4b代表三氟甲基， 或者 r44pr4B彼此連接且與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)戊基環(huán)，所述環(huán)可以被氟取代 最多2次， 且 A代表下式的仵詵被取代的或稠合的哌啶環(huán)
*表示與所述分子的其余部分的連接位點， R5a代表氫、甲基、三氟甲基、乙基、異丙基或環(huán)丙基， R5b代表氫 或者 r54pR5B彼此連接且與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)丙基環(huán)， 且 R6代表氫或氟。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的式（I)的化合物和它們的鹽、溶劑合物和所述鹽的溶劑 合物，其中 RiaR表氫或甲基， Rib代表氫， 或者 R1SpR1B彼此連接且與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)丙基環(huán)， R2aR表氫或甲基， R2b代表氫， R3代表氟或氯， R4a代表甲基， R4b代表三氟甲基， 且 A代表下式的任選被取代的哌啶環(huán)
*表示與所述分子的其余部分的連接位點， R5a代表氫、甲基、三氟甲基或乙基， R5b代表氫 或者 r54pR5B彼此連接且與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)丙基環(huán)。
4.用于制備如在權(quán)利要求1-3中定義的式（I)的化合物的方法，其特征在于，在惰性溶 劑中在堿存在下借助于縮合劑，使式（II)的受保護的α-氨基羧酸
其中R44PR4b具有在權(quán)利要求1-3中給出的含義 且 PG1代表合適的氣基保護基團例如，條丙氧基幾基（Alloc)、節(jié)氧基幾基（Z)、叔丁氧基 羰基（Boc)或9-荷基甲氧基羰基（Fmoc)， 與式（III)的胺偶聯(lián)
其中R1A、R1B、R2A、R2b和R3具有在權(quán)利要求1-3中給出的含義 且 T1代表（C^C4)-烷基或芐基， 得到式（IV)的羧酰胺
其中PG1、R1A、R1B、R2A、R2B、R3、R4A、R4b和T1具有上面給出的含義， 然后，通過解離保護基團PG1，釋放胺化合物（V)
其中R1A、R1B、R2A、R2B、R3、R4A、R4b和T1具有上面給出的含義 然后使其在合適的還原劑存在下與式（VI)的二醛反應(yīng)
其中儼和R5b具有在權(quán)利要求1-3中給出的含義， 得到2種環(huán)化產(chǎn)物（VII)和（VIII)的混合物（具有改變的比例）
其中R1A、R1B、R2A、R2B、R3、R4A、R4B、R5A、R5b和T1 具有上面給出的含義， 然后在三氟乙酸中用過量的三乙基硅烷處理所述混合物，以將所述"錯誤的"環(huán)化產(chǎn)物 (VIII)也轉(zhuǎn)化成期望的目標(biāo)化合物（VII)，并且最后通過堿性或酸性溶劑解，或在T1代表 芐基的情況下也通過氫解，解離酯-殘基T1，得到式（I-A)的羧酸
其中R1A、R1B、R2A、R2B、R3、R4A、R4B、R、PR5B具有上面給出的含義， 并且將如此制得的根據(jù)本發(fā)明的式（I-A)的化合物任選地分離成它們的對映異構(gòu)體 和/或非對映異構(gòu)體，和/或用適當(dāng)?shù)模╥)溶劑和/或（ii)酸或堿轉(zhuǎn)化成它們的溶劑合物、 鹽和/或所述鹽的溶劑合物。
5. 如在權(quán)利要求1-3的任一項中定義的化合物，其用于治療和/或預(yù)防疾病。
6. 如在權(quán)利要求1-3的任一項中定義的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治 療和/或預(yù)防心力衰竭、心絞痛、高血壓、肺性高血壓、血栓栓塞性疾病、缺血、血管疾病、微 循環(huán)紊亂、腎機能不全、纖維化疾病和動脈硬化。
7. 藥物，其包含如在權(quán)利要求1-3的任一項中定義的化合物，并結(jié)合一種或多種惰性 的、無毒的、藥學(xué)上合適的賦形劑。
8. 藥物，其包含如在權(quán)利要求1-3的任一項中定義的化合物，并結(jié)合一種或多種選自 以下的其它活性物質(zhì)：有機硝酸鹽、NO-供體、cGMP-PDE-抑制劑、鳥苷酸環(huán)化酶的刺激物、 抗血栓形成劑、降血壓劑和脂類代謝調(diào)節(jié)劑。
9. 根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的藥物，其用于治療和/或預(yù)防心力衰竭、心絞痛、高血壓、 肺性高血壓、血栓栓塞性疾病、缺血、血管疾病、微循環(huán)紊亂、腎機能不全、纖維化疾病和動 脈硬化。
10.通過施用有效量的至少一種如在權(quán)利要求1-3的任一項中定義的化合物或如在權(quán) 利要求7-9中的任一項中定義的藥物用于治療和/或預(yù)防人類和動物中的心力衰竭、心絞 痛、高血壓、肺性高血壓、血栓栓塞性疾病、缺血、血管疾病、微循環(huán)紊亂、腎機能不全、纖維 化疾病和動脈硬化的方法。
【文檔編號】C07D211/46GK104470895SQ201380039002
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2013年5月17日 優(yōu)先權(quán)日:2012年5月22日
【發(fā)明者】拉姆佩 T., 哈恩 M., 施塔施 J-P., 施萊默 K-H., 旺德 F., 埃爾沙伊克 S., M-J. 李 V., 貝克佩爾斯特 E-M., 施托爾 F., 克諾爾 A. 申請人:拜耳制藥股份公司