專利名稱：5′－鳥苷酸二鈉·5′－肌苷酸二鈉混晶的制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及將作為調(diào)味品、醫(yī)藥品等重要的5’-鳥苷酸二鈉(以下略稱為5’-GMP2Na或GMP)和5’-肌苷酸二鈉(以下略稱為5’-IMP2Na或IMP)兩者，以不是它們的簡(jiǎn)單的混合物，而是它們的混晶形態(tài)制造的方法。
背景技術(shù)：
5’-GMP2Na和5’-IMP2Na，如前面記載的那樣，在調(diào)味品和醫(yī)藥品等領(lǐng)域是重要的，但在需要并用兩者的情況下，簡(jiǎn)單將兩者的晶體進(jìn)行粉末混合時(shí)，由于各自的晶體性狀和粉末特性等不同等，調(diào)制所規(guī)定的混合比的混合物極其困難，而且，那樣的混合物的操作也伴有種種的困難。
作為以混晶形態(tài)制造5’-GMP2Na和5’-IMP2Na的方法，大致分類可舉出下面的三種方法。即，(1)將5’-GMP2Na和5’-IMP2Na溶于水，然后通過(guò)冷卻、濃縮和添加醇，使5’-GMP2Na和5’-IMP2Na以兩者的混晶(以下略稱為I+G混晶)形式析出的方法(特公昭54-16582號(hào)公報(bào)和特公昭55-4787號(hào)公報(bào))；(2)將5’-GMP2Na和5’-IMP2Na溶于含有甲醇等親水性有機(jī)溶劑的水溶液，由此得到5’-GMP2Na和5’-IMP2Na的混晶(即I+G混晶)的方法和向5’-IMP2Na和5’-GMP2Na的混合水溶液加入有機(jī)溶劑的晶析方法(特公昭40-12914號(hào)公報(bào))；(3)以下述內(nèi)容為特征的方法在5’-GMP2Na以液體沉淀物(液底體)形式存在的漿溶液中緩慢地添加含有5’-IMP2Na的水溶液，使生成I+G混晶(特公平3-215494號(hào)公報(bào)和日本專利第2770470號(hào)說(shuō)明書)。
另一方面知道，5’-GMP2Na和5’-IMP2Na在含有甲醇等親水性有機(jī)溶劑的水溶液或單單的水溶液中，以在5’-IMP2Na的晶格中混入有5’-GMP2Na的形式形成I+G混晶。該混晶的X射線衍射圖顯示出大致與5’-IMP2Na相同的圖譜，可認(rèn)為，化學(xué)結(jié)構(gòu)類似的5’-GMP2Na進(jìn)入到5’-IMP2Na的晶格，通過(guò)氫鍵保持穩(wěn)定狀態(tài)。5’-IMP2Na晶體的晶體形狀好，具有相同晶格的I+G混晶也成為大致同等的。
在取得I+G混晶時(shí)，在上述(1)方法中，為了得到具有所希望的5’-IMP2Na和5’-GMP2Na的比率(重量比)(以下將兩者的比率(重量比)略稱為I/G比)的制品(混晶)，在濃縮晶析時(shí)，必須嚴(yán)格管理濃縮排水(ドレン)、供給液的管理和溫度、壓力等設(shè)定條件，并且在冷卻晶析時(shí)，由于晶析液組成連續(xù)地變化，因此晶析液組成的管理變得更嚴(yán)格，裝置和工序管理都復(fù)雜化，存在這一問(wèn)題。(2)方法，能夠以高的回收率晶析，但由于使用有機(jī)溶劑，因此工業(yè)上需要高價(jià)的防爆設(shè)備，制造成本提高，存在這一缺點(diǎn)。另外，晶析條件的控制難，根據(jù)晶析條件而產(chǎn)生GMP，據(jù)此晶體分離性降低，有這一問(wèn)題。(3)方法，需要將原料分成5’-IMP2Na和5’-GMP2Na，為避免在晶析以前的混合，設(shè)備數(shù)目增加。

發(fā)明內(nèi)容
在上面記載的現(xiàn)有技術(shù)背景下，本發(fā)明的目的在于，抑制對(duì)晶體的分離性有壞影響的5’-GMP2Na的無(wú)定形固體副生，提供不伴隨這樣的無(wú)定形固體，以高的生產(chǎn)率制造晶體分離性良好的I+G混晶的方法。
本發(fā)明人為改良以往知道的管理和工序煩雜的I+G混晶的晶析方法而銳意反復(fù)研究的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)通過(guò)進(jìn)行在工業(yè)管理容易的溶劑濃度一定條件下的晶析，可取得防止5’-GMP2Na的無(wú)定形固體發(fā)生、并具有穩(wěn)定的晶體分離性和質(zhì)量的I+G混晶，基于這樣的知識(shí)見(jiàn)解完成了本發(fā)明。
即，發(fā)明涉及制造5’-鳥苷酸二鈉·5’-肌苷酸二鈉混晶的方法，其特征在于，使親水性有機(jī)溶劑占晶析罐內(nèi)液相的比例維持在30～70體積％地，將5’-鳥苷酸二鈉和5’-肌苷酸二鈉的混合水溶液與親水性有機(jī)溶劑同時(shí)加注至晶析罐內(nèi)，使5’-鳥苷酸二鈉·5’-肌苷酸二鈉混晶析出。另外，本發(fā)明還涉及下述的方法，其是這樣的5’-鳥苷酸二鈉·5’肌苷酸二鈉混晶的制造方法，其特征在于，將5’-IMP2Na晶體或/和I+G混晶作為晶種而添加。
以下詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明。
本發(fā)明中使用的5’-IMP2Na和5’-GMP2Na的混合水溶液，可以由兩者的各制品晶體制成自不必說(shuō)，也能用例如I/G比在規(guī)定范圍外的I+G混晶、或者采用發(fā)酵法、有機(jī)合成法等得到的兩者各自的制造工序中的粗結(jié)晶水平的物質(zhì)制成。但是，雜質(zhì)的含量限定在對(duì)I+G混晶的溶解度或晶體生長(zhǎng)速度不給予影響的程度，這是不用說(shuō)的?；旌纤芤旱膬烧叩慕M成，符合作為目標(biāo)的I+G混晶的I/G比(重量比)，可各自在5～40重量％的范圍內(nèi)設(shè)定，但優(yōu)選各自為8～25重量％。另外，也可以在其混合水溶液中以20體積％以下的量含有親水性有機(jī)溶劑。而且，為了取得I/G比＝1.0的I+G混晶，混合液的I/G比有必要收納在0.90～0.97的范圍。
進(jìn)行晶析操作的PH，如果在5’-IMP2Na和5’-GMP2Na二鈉鹽的存在區(qū)域、即pH6～10的范圍，則能夠得到I+G混晶，但優(yōu)選為pH7～8左右。
作為使用的親水性有機(jī)溶劑，可使用甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、或者它們的混合物。理想情況是希望使用得到的晶體形狀最適于固液分離的甲醇。另外，使用的有機(jī)溶劑，用水稀釋來(lái)使用也可以，但由于當(dāng)稀釋倍率增加時(shí)，溶劑的添加量增加，因此在工業(yè)上，溶劑的濃度范圍優(yōu)選為80～100體積％。
按照本發(fā)明制造方法，將5’-IMP2Na和5’-GMP2Na的混合水溶液和親水性有機(jī)溶劑加注混合到晶析罐中，晶析I+G混晶時(shí)，采用所說(shuō)的接種晶析法，將5’-IMP2Na晶體或/和I+G混晶作為晶種而添加也是可以的。晶種可以以粉末或漿的形態(tài)添加。另外，晶種添加的時(shí)機(jī)，希望在親水性有機(jī)溶劑總添加量為20％以內(nèi)的時(shí)候進(jìn)行。為得到適于固液分離的晶體，晶種的使用量?jī)?yōu)選為混合水溶液中的5’-IMP2Na和5′-GMP2Na的總量的0.1～10重量％左右，特別優(yōu)選為1～5重量％左右。晶種的添加有降低作為粉末物性之一的粗比容(粗比容)的效果。
將5’-IMP2Na和5’-GMP2Na的混合水溶液與親水性有機(jī)溶劑同時(shí)加注到晶析槽中時(shí)，需要預(yù)先將溶劑單獨(dú)地、或者5’-IMP2Na與5’-GMP2Na的混合水溶液與溶劑的混合液裝入到能攪拌晶析槽內(nèi)的內(nèi)容物的程度。而且，需要保持在攪拌良好的狀態(tài)，以使溶劑與混合水溶液迅速地均勻混合，迅速地?cái)U(kuò)散。另外，為了良好地保持I+G混晶的晶體形狀，希望盡可能以低速進(jìn)行攪拌，優(yōu)選SV＝0.3～0.6。
同時(shí)加注過(guò)程中的溫度可設(shè)定在20～50℃，優(yōu)選在40±5℃下進(jìn)行。另外，同時(shí)加注過(guò)程中，也可以伴有冷卻操作等溫度變化。
同時(shí)加注終了后，原樣直接進(jìn)行固液分離也可以，但為了提高收率，也可以進(jìn)行一些親水性有機(jī)溶劑的追加添加或冷卻操作。有機(jī)溶劑占晶析系內(nèi)液相的比例(濃度)可在30～70體積％的范圍，但在工業(yè)上為了確保收率，優(yōu)選為60體積％以上。
發(fā)明的
具體實(shí)施例方式
以下示出本發(fā)明的具體例子。
比較例1將含5’-IMP2Na44.7g和5’-GMP2Na45.6g的水溶液保溫在40℃，用5小時(shí)向其中加注95體積％甲醇水溶液867ml。此時(shí)的最終甲醇濃度為65體積％。加注結(jié)束后，經(jīng)7小時(shí)冷卻到10℃。在冷卻中途的10～20℃產(chǎn)生了5’-GMP2Na的無(wú)定形固體。
實(shí)施例1將濃度30體積％的甲醇水溶液200ml裝入到晶析罐中，保溫在40℃，用5小時(shí)向其中同時(shí)地加注含5’-IMP2Na89.5g和5’-GMP2Na91.1g的水溶液872.0g和95體積％甲醇水溶液。同時(shí)加注過(guò)程中，按使加注中的晶析罐內(nèi)甲醇濃度達(dá)到30體積％來(lái)進(jìn)行。
加注結(jié)束后，冷卻到10℃，但5’-GMP2Na的無(wú)定形固體未確認(rèn)其析出。
實(shí)施例2將濃度35體積％的甲醇水溶液200ml裝入到晶析罐中，保溫在40℃，用3小時(shí)向其中同時(shí)加注含有5’-IMP2Na89.5g和5’-GMP2Na91.1g的水溶液872.0g和95體積％甲醇水溶液。同時(shí)加注過(guò)程中，進(jìn)行控制使晶析罐內(nèi)液相的甲醇濃度達(dá)到30體積％。
加注結(jié)束后，冷卻到10℃，但5’-GMP2Na的無(wú)定形固體未確認(rèn)其析出。
實(shí)施例3將濃度45體積％的甲醇水溶液175ml裝入到晶析罐，保溫在40℃，用3小時(shí)向其中同時(shí)加注含5’-IMP2Na78.3g和5’-GMP2Na79.2g的水溶液763.0g和95體積％甲醇不溶液。同時(shí)加注過(guò)程中，進(jìn)行控制使晶析罐內(nèi)液相的甲醇濃度達(dá)到45體積％。
加注結(jié)束后，冷卻到10℃，但5’-GMP2Na的無(wú)定形固體未確認(rèn)其析出。
實(shí)施例4將濃度65體積％的甲醇水溶液175ml裝入晶析罐內(nèi)，保溫于40℃，用3小時(shí)向其中同時(shí)加注含有5’-IMP2Na83.9g和5’-GMP2Na85.4g的水溶液817.5g和95體積％甲醇水溶液。同時(shí)加注過(guò)程中，進(jìn)行控制使晶析罐內(nèi)液相的甲醇濃度達(dá)到65體積％。
添加結(jié)束后，冷卻到10℃，但5’-GMP2Na的無(wú)定形固體未確認(rèn)其析出。
實(shí)施例5將濃度45體積％的甲醇水溶液175ml裝入到晶析罐中，保溫于40℃，向其中添加作為品種的I+G混晶6.3g。用3小時(shí)向其漿中同時(shí)加注含有5’-IMP2Na78.3g和5’-GMP2Na79.2g的水溶液763.0g和95體積％甲醇水溶液。同時(shí)加注過(guò)程中，進(jìn)行控制使晶析罐內(nèi)液相的甲醇濃度達(dá)到45體積％。
添加終了后，冷卻到10℃，但在5’-GMP2Na的無(wú)定形固體未確認(rèn)其析出。
實(shí)施例6將濃度45體積％的甲醇水溶液175ml裝入到晶析罐中，保溫于40℃，向其中添加作為晶種的用45體積％甲醇水溶液懸濁(リスラリ-)的I+G混晶6.3g。用3小時(shí)向該漿中同時(shí)加注含有5’-IMP2Na78.3g和5’-GMP2Na79.2g的水溶液963.0g和95體積％甲醇水溶液。同時(shí)加注過(guò)程中，進(jìn)行控制使晶析罐內(nèi)液相的甲醇濃度達(dá)到45體積％。
添加結(jié)束后，冷卻到10℃，但5’-GMP2Na的無(wú)定形固體未確認(rèn)其析出。
由以上的情況可知，采用本晶析方法可回避5’-GMP2Na的無(wú)定形固體析出。
分析結(jié)果關(guān)于在比較例1和實(shí)施1～6中得到的晶體，進(jìn)行了的5’-IMP2Na和的5’-GMP2Na各自的含量和I/G比、以及粗比容的測(cè)定。結(jié)果示于下面的表1。另外，關(guān)于得到的分離母液，進(jìn)行5’-IMP2Na和5’-GMP2Na濃度測(cè)定，由這些求出母液的I/G比、以及I+G混晶的晶析收率。結(jié)果示于下面表2。
得到的各晶體中的5’-IMP2Na和5’-GMP2Na的各自的含量，用HPLC定量，粗比容使用(株)藏持科學(xué)器械制作所制的松比重測(cè)定器測(cè)定。關(guān)于得到的分離母液的5’-IMP2Na和5’-GMP2Na各自的濃度測(cè)定，用HPLC進(jìn)行。
I+G混晶的I/G比全部為約1。作為粉末物性的指標(biāo)的粗比容。與比較例1相比較，本發(fā)明晶析方法為低的值，得到了所希望的結(jié)果。另外，使用晶種的場(chǎng)合(實(shí)施例5和6)，粗比容變?yōu)楦偷闹?，得到良好的結(jié)果。
同時(shí)添加的濃度越高母液的I/G比越高。收率全部為相同程度。
表1晶體分析結(jié)果 表2母液分析結(jié)果
產(chǎn)業(yè)上的利用可能性使用有機(jī)溶劑，使用或不使用5’-IMP2Na晶體或I+G混晶作為晶種，在由5’-GMP2Na和5’-IMP2Na的混合液中析出晶體時(shí)，采用本發(fā)明的方法能夠防止5’-GMP2Na的析出。另外，根據(jù)本發(fā)明方法，作為I+G混晶的粉體物性指標(biāo)的粗比容比現(xiàn)有技術(shù)小。
權(quán)利要求
1.制造5’-鳥苷酸二鈉·5’-肌苷酸二鈉混晶的方法，其特征在于，向晶析罐內(nèi)同時(shí)加注5’-鳥苷酸二鈉和5’-肌苷酸二鈉的混合水溶液和親水性有機(jī)溶劑，并使親水性有機(jī)溶劑占晶析罐內(nèi)液相的比例維持在30～70體積％，使5’-鳥苷酸二鈉·5’-肌苷酸二鈉混晶析出。
2.根據(jù)權(quán)利要求1記載的5’-鳥苷酸二鈉·5’-肌苷酸二鈉混晶的制造方法，其特征在于，添加選自5’-肌苷酸二鈉晶體或/和5’-鳥苷酸二鈉·5’-肌苷酸二鈉晶體混晶中的晶種，在其存在下進(jìn)行該5’-鳥苷酸二鈉·5’-肌苷酸二鈉混晶的析出。
全文摘要
本申請(qǐng)公開了I+G混晶的制造方法，該方法的特征在于，向晶析罐同時(shí)加注5′－鳥苷酸二鈉和5′－肌苷酸二鈉的混合水溶液和親水性有機(jī)溶劑，并使親水性有機(jī)溶劑占晶析罐內(nèi)液相的比例維持在30～70體積％，使5′－鳥苷酸二鈉·5′－肌苷酸二鈉混晶(I+G混晶)析出；本申請(qǐng)發(fā)明還公開了下述的制造I+G混晶的方法，其特征在于，采用使用5′－IMP2Na晶體或/和I+G混晶作為晶種的接種晶析法進(jìn)行上述的I+G混晶的制造方法。采用這些制造方法，可抑制對(duì)晶體的分離性有壞影響的5′－GMP 2Na的無(wú)定形固體副生，不伴隨有這樣的無(wú)定形固體，能夠以高的生產(chǎn)率制造晶體分離性良好的上述混晶。
文檔編號(hào)C07H19/00GK1527837SQ0281401
公開日2004年9月8日 申請(qǐng)日期2002年7月19日 優(yōu)先權(quán)日2001年7月26日
發(fā)明者金兒豐一, 米納靖雄, 平野直人, 阿部重光, 東森郁彥, 人, 光, 彥, 雄 申請(qǐng)人:味之素株式會(huì)社