作為可溶性鳥苷酸環(huán)化酶活化劑的烷氧吡唑的制作方法
【專利說明】作為可溶性鳥苷酸環(huán)化酶活化劑的烷氧吡唑 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及雜環(huán)化合物，其可用作可溶性鳥苷酸環(huán)化酶活化劑且因此可用于治療 由可溶性鳥苷酸環(huán)化酶活性降低或減小而介導(dǎo)或維持的各種疾病，包括心血管疾病、腎病、 糖尿病、纖維變性病癥、泌尿科病癥、神經(jīng)病癥及炎性病癥。本發(fā)明亦涉及包含所述化合物 的藥物組合物、使用所述化合物治療各種疾病及病癥的方法、制備所述化合物的方法及可 用于所述方法中的中間體。
[0002] 背景
[0003] 可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（SGC)為在許多細(xì)胞類型的細(xì)胞質(zhì)中發(fā)現(xiàn)的一氧化氮（NO) 受體。在人類中，功能性sGC為由a 1或α 2次單元與β 1次單元組合構(gòu)成且具有血紅素 輔基（heme prosthetic)的異源二聚體。在非病理生理狀況下，NO與sGC的血紅素結(jié)合活 化該酶，從而催化鳥苷_5'_三磷酸（GTP)轉(zhuǎn)化成環(huán)單磷酸鳥苷（cGMP)。cGMP為第二信使， 其通過調(diào)控cGMP依賴性蛋白激酶（PKG)異型體、磷酸二酯酶及cGMP門控離子通道而發(fā)揮 效應(yīng)。在此種情況下，已證實(shí)sGC調(diào)控與包括以下疾病在內(nèi)的疾病相關(guān)的諸多途徑：動(dòng)脈 高血壓、肺高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、心臟衰竭、肝硬化、腎纖維化及勃起障礙（0. Evgenov等 人，Nature Reviews，2006, 5, 755-768 及 Y. Wang-Rosenke 等人，Curr. Med. Chem.，2008,15， 1396-1406)。
[0004] 在正常情況下，sGC中的鐵以能夠與NO及一氧化碳（CO)結(jié)合的亞鐵狀態(tài)存在。然 而，公開的報(bào)導(dǎo)表明，在各種疾病中可能出現(xiàn)的氧化壓力的情況下，血紅素鐵被氧化成無法 被NO或CO活化的高鐵狀態(tài)。曾有人假設(shè)NO無法通過具有氧化的血紅素鐵的sGC到達(dá)信 號(hào)，可能導(dǎo)致疾病過程。最近，已闡述以血紅素依賴性（sGC刺激劑）及血紅素獨(dú)立性（sGC 活化劑）方式加強(qiáng)sGC活性的兩類新穎化合物。sGC刺激劑的活性可與NO起協(xié)同作用從而 增加 cGMP的產(chǎn)生，同時(shí)sGC活化劑僅與NO具有相加效應(yīng)從而提高cGMP含量（0. Evgenov等 人，Nature Reviews，2006, 5, 755-768)。已證實(shí)sGC的刺激劑及活化劑二者在動(dòng)物疾病模型 中有益處。sGC的活化劑的優(yōu)點(diǎn)在于能夠優(yōu)先靶向不健全的非功能形式的酶。sGC活化劑包 括 BAY 58-2667 (Cinaciguat) (J-P Stasch 等人，Brit J. Pharmacol.，2002,136, 773-783) 及 HMR-1766 (Ataciguat) (U. Schindler 等人，2006, Mol. Pharmacol.，69,1260-1268) 〇
[0005] NO在維持正常細(xì)胞及組織功能中具有重要作用。然而，NO途徑中的充分信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 可在眾多步驟中中斷。NO信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可因一氧化氮合成酶（NOS)的含量、NOS活性、NO生物 利用度、sGC含量及sGC活性降低而受損。sGC活化劑可避開由所有所述損害引起的功能障 礙。由于sGC活化發(fā)生在NO合成或NO利用的下游，因此所述缺陷不會(huì)影響sGC活化劑的 活性。如上所述，功能受到血紅素鐵氧化破壞的sGC的活性可由sGC活化劑來校正。因此， sGC活化劑可在由NO途徑中的缺陷信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)造成的許多疾病中提供益處。
[0006] SGC的活化可為動(dòng)脈粥樣硬化及動(dòng)脈硬化提供治療益處。已證實(shí)Cinaciguat治 療可在因大鼠的頸動(dòng)脈絲網(wǎng)損傷（wire injury)而引起的內(nèi)皮剝脫后預(yù)防新內(nèi)膜增生 (K. Hirschberg 等人，Cardiovasc. Res·，2〇10,87，增刊 1，S100，摘要 343)。Ataciguat 抑制喂養(yǎng)高脂肪飲食的ApoE-/-小鼠中動(dòng)脈粥樣硬化斑的形成（M. van Ei cke I s，BMC 卩1^11^〇1(^，2007,7，增刊1，54)。內(nèi)皮一氧化氮合成酶（6勵(lì)5)缺陷小鼠中的勵(lì)產(chǎn)生有 所降低，這使得響應(yīng)于應(yīng)營養(yǎng)過量而增加血管炎癥及胰島素抗性增加。在同一研宄中，磷 酸二酯酶5(PDE5)抑制劑西地那非（sildenafil)降低喂養(yǎng)高脂肪飲食的小鼠中的血管炎 癥及膜島素抗性（N. Rizzo 等人，Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.，2010, 30, 758-765) 〇 最后，在使大鼠頸動(dòng)脈出現(xiàn)體內(nèi)球囊損傷后，sGC刺激劑（YC-I)抑制新內(nèi)膜形成（c.mi， J. Pharmacol. Sci.，2004,94, 252-260)。
[0007] 糖尿病的并發(fā)癥可因 sGC活化而有所減少。缺乏PKG的胰島中失去葡萄糖誘導(dǎo)的 胰高血糖素釋放抑制，因此表明sGC介導(dǎo)的cGMP產(chǎn)生在葡萄糖調(diào)節(jié)中有作用（V. Leiss等 人，BMC Pharmacology，2009,9,增刊 1，P40)。
[0008] 臨床上充分確認(rèn)，因利用TOE5抑制劑治療而引起的cGMP的提高對(duì)于勃起障 礙（ED)的治療較有效。然而，30 %的ED患者對(duì)TOE5抑制劑的治療有抗性（S. Gur等 人，Curr. Pharm. Des.，2010,16,1619-1633)。sGC 刺激劑 BAY-41-2272 能夠以 sGC 依賴 性方式使海綿體肌肉放松，因此表明sGC活性增加可有益于ED患者（C. Teixeira等人， J. Pharmacol. &Exp. Ther.，2007, 322,1093-1102)。另外，個(gè)別地或與 PDE5 抑制劑組合使用 的sGC刺激劑及sGC活化劑能夠治療動(dòng)物模型的ED (W0 10/081647)。
[0009] 有證據(jù)表明，SGC活化可用于預(yù)防組織纖維化，包括肺、肝及腎的纖維化。據(jù)信， 上皮至間質(zhì)的轉(zhuǎn)換（EMT)及成纖維細(xì)胞至成肌纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化過程促成組織纖維化。當(dāng) 將Cinaciguat或BAY 41-2272與西地那非組合時(shí)，肺成纖維細(xì)胞至成肌纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化得 以抑制（T. Dunkern等人，Eur. J. Pharm.，2007, 572,12-22)。NO能夠抑制肺泡上皮細(xì)胞的 EMT (S. Vyas-Read 等人，Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol·，2007, 293,1212-1221)， 此表明sGC活化參與此過程。亦已顯示NO抑制腎小球TGF0信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（E. Dreieicher等 人，J. Am. Soc. N印hrol.，2009, 20,1963-1974)，此表明sGC活化可能夠抑制腎小球硬化。 在肝纖維化的豬血清模型及四氯化碳模型中，sGC活化劑（BAY 60-2260)有效抑制纖維化 (A. Knorr 等人，Arzneimittel-Forschung，2008, 58, 71-80) 〇
[0010] 臨床研宄已證實(shí)使用sGC活化劑Cinaciguat治療急性失代償性心臟衰竭的有 效性O(shè)LLapp等人，Circulation，2009,119, 2781-2788)。此與犬起搏誘導(dǎo)的心臟衰竭模 型的結(jié)果相一致，其中急性靜脈內(nèi)輸注Cinaciguat能夠解除心臟負(fù)擔(dān)（G. Boerrigter等 人，Hypertension，2007,49,1128-1133)。在大鼠心肌梗塞誘導(dǎo)的慢性心臟衰竭模型中， HMR 1766改良心臟功能且減少心臟纖維化，此效果通過雷米普利（ramipril)進(jìn)一步加強(qiáng) (F. Daniela，Circulation，2009,120,增刊 2, S852-S853)。
[0011] sGC的活化劑可用以治療高血壓。此已在臨床研宄中得到明確證實(shí)，其中 Cinaciguat的劑量基于所達(dá)成血壓減少的數(shù)量而逐漸增加（H. Lapp等人，Circulation， 2009,119, 2781-2788)。使用Cinaciguat的臨床前研宄已在先前顯示sGC活化能夠降低血 壓（J. -P. Stasch 等人，2006, J. Clin. Invest.，116,2552-2561)。使用 sGC 活化劑 HMR 1766 亦已報(bào)導(dǎo)類似發(fā)現(xiàn)（U. Schindler 等人，2006, Mol. Pharmacol.，69,1260-1268)。
[0012] sGC的活化可因?qū)?nèi)皮的效應(yīng)而減少炎癥。BAY 41-2272及NO供體抑制eNOS缺 陷小鼠中的白細(xì)胞滾動(dòng)及黏附。已證實(shí)此可通過下調(diào)黏附分子P-選擇素（P-selectin)的 表達(dá)而得到介導(dǎo)（A. Ahluwalla 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA，2004,101，1386-1391)。已 顯示NOS及sGC的抑制劑增加腸系膜微循環(huán)血管上由內(nèi)毒素（LPS)誘導(dǎo)的ICAM表達(dá)。此 可以以cGMP依賴性方式通過NO供體而減少。利用NOS或sGC抑制劑對(duì)小鼠的治療增加 由LPS或角叉菜膠誘導(dǎo)的嗜中性粒細(xì)胞迀移、滾動(dòng)及黏附（D. Dal Secco, Nitric Oxide， 2006,15, 77-86)。已顯示在體內(nèi)及經(jīng)分離心臟模型中使用BAY 58-2667對(duì)sGC的活化可保 護(hù)免受缺血-再灌注的損傷（T. Krieg等人，Eur. Heart ，2009, 30,1607-6013)。在心臟 麻痹性停搏及體外循環(huán)的犬模型中使用相同化合物獲得類似結(jié)果（T. Radovits等人，Eur J. Cardiothorac. Surg. ,2010) 〇
[0013] 一些研宄表明，sGC活化可能具有鎮(zhèn)痛效應(yīng)。在小鼠（扭體分析）及大鼠（爪 痛覺過敏）的傷害感受的鏈佐霉素誘導(dǎo)的糖尿病模型中，因給予西地那非引起的cGMP含 量升高阻斷疼痛反應(yīng)，又因 NOS或sGC抑制劑而被去除（C. Patil等人，Pharm.，2004, 72， 190-195)。已在福爾馬林（formalin)誘導(dǎo)的疼痛模型中證實(shí)sGC抑制劑1H-1，2, 4.-噁 二唑并4,2-a.喹噁啉-1-酮（ODQ)阻斷各種藥劑（包括美洛昔康（meloxicam)及二硒 二苯）的鎮(zhèn)痛效應(yīng)（P. Aguirre-Banuelos 等人，Eur. J. Pharmacol.，2000, 395,9-13 及 L.Savegnago 等人，J. Pharmacy Pharmacol.，2008,60,1679-1686)且在爪壓模型中證實(shí)阻 斷賽拉嘆（xylazine)的鎮(zhèn)痛效應(yīng)（T. Romero 等人，Eur. J. Pharmacol.，2009,613,64-67)。 另外，Ataciguat在炎癥觸發(fā)的熱痛覺過敏的角叉菜膠模型及小鼠神經(jīng)性疼痛的保留神經(jīng) 損傷模型中具有鎮(zhèn)痛作用（W0 09/043495)。
[0014] 已顯示TOE9 ( -種對(duì)在大腦中表達(dá)的cGMP具有特異性的磷酸二酯酶）的抑制可 改良長效加強(qiáng)作用（F. van der Staay等人，Neuropharmacol. 2008,55,908_918)。在中樞神 經(jīng)系統(tǒng)中，sGC為催化cGMP的形成的主要酶（K. Domek-Lopacinska等人，Mol. Neurobiol.， 2010,41，129-137)。因此，sGC活化可有益于治療阿爾茨海默氏?。ˋlzheimer's disease) 及帕金森氏?。≒arkinson' s disease)。
[0015] 在II期臨床研宄中，sGC刺激劑利奧西哌（riociguat)有效治療慢性血栓栓塞性 肺高血壓及肺動(dòng)脈高血壓（H. Ghofrani等人，Eur. Respir. J.，2010, 36, 792-799)。所述發(fā) 現(xiàn)擴(kuò)展到以下臨床前研宄中：其中BAY 41-2272及Cinaciguat在小鼠（R. Dumitrascu等 人，Circulation，2006，113,286-295)及蓋羊（0· Evgenov 等人，2007，Am. J. Respir. Crit. Care Med.，176,11