取代的聯(lián)吡啶胺及其用途
【專利摘要】本發(fā)明提供式I的化合物及其各種實(shí)施方案，以及包含式I化合物及其各種實(shí)施方案的組合物。在式I的化合物中，基團(tuán)R1,R2,R3,R4,R5,R6,m,n和C-連接的環(huán)具有如本文描述的含義。本發(fā)明還提供使用式I的化合物和包含式I化合物的組合物作為DLK抑制劑并且用于治療神經(jīng)變性疾病和病癥的方法。
【專利說明】取代的聯(lián)吡啶胺及其用途 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及用于哺乳動(dòng)物中治療和/或預(yù)防的有機(jī)化合物，并且尤其涉及用于治 療神經(jīng)變性疾病和病癥的DLK抑制劑。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 神經(jīng)元或軸突變性在神經(jīng)系統(tǒng)的正常發(fā)育中發(fā)揮關(guān)鍵作用并且是很多神經(jīng) 變性疾病的標(biāo)志，所述神經(jīng)變性疾病包括例如肌萎縮側(cè)索硬化（amyotrophic lateral sclerosis) (ALS),青光眼（glaucoma),阿爾茨海默氏?。ˋlzheimer，s disease),和 帕金森?。≒arkinson' s disease),以及對腦和脊髓的創(chuàng)傷性損傷。最近的專利公開 W02011/050192(通過參考并入本文），描述了雙亮氨酸拉鏈激酶（DLK)(也稱為MAP3K12) 導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞死亡的作用。神經(jīng)變性疾病和損傷對于患者和護(hù)理者是毀滅性的，并且還 導(dǎo)致巨大的財(cái)政負(fù)擔(dān)，僅在美國目前每年的花費(fèi)超過數(shù)千億美元。對于這些疾病和病癥的 最新治療是不足的。以下事實(shí)增加了由這些疾病產(chǎn)生的問題的緊迫性：很多此種疾病是年 齡相關(guān)的，并且從而它們的發(fā)生率隨人口統(tǒng)計(jì)學(xué)變化而快速增加。對于開發(fā)有效方法以治 療神經(jīng)變性疾病和神經(jīng)系統(tǒng)損傷存在極大的需求，所述方法包括例如通過神經(jīng)元中的DLK 的抑制劑。
[0004] 發(fā)明概述
[0005] 在一個(gè)方面中，本發(fā)明提供新化合物。在此種化合物的第一個(gè)實(shí)施方案（實(shí)施方 案1 ;縮寫為"E1"）中，所述化合物具有式I
[0006]
【權(quán)利要求】
1.式⑴的化合物，
其中 R1選自由氫，氟，氯，溴，Cp6烷基，CV6鹵代烷基，CV6雜烷基，Cp 6烷氧基，3-10元 環(huán)烷基，3-10元雜環(huán)烷基，6-10元芳基，5-10元雜芳基，-ORla, -SRla, -N(H) (Rla)和-N(Rla) (Rlb)組成的組，其中R la和Rlb各自獨(dú)立地選自由CV6烷基，Cp6鹵代烷基，CV 6雜烷基，3-10 元環(huán)烷基和3-10元雜環(huán)烷基組成的組，并且其中R1的脂族和芳族部分進(jìn)一步獨(dú)立地用0 至 5 個(gè)選自由-F，-Cl, -Br, -1，-CN，-NO2, -SF5, -0H，-NH2, -CF3, = 0, CV4 烷基，Ch 鹵代烷 基，Cp4雜烷基，C^4烷氧基，CV4烷硫基，CV 4烷氨基，CV4二烷氨基，Rle-C ( = 0) -，Rle-C (= 0)N(H)-，Rlc-C( = 0) N (Rld)-,Rlc-C ( = 0) 0-，Rlc-S (0)卜2_，Rlc-S(O) ^2N (Rld)-,Rlc-S (0)!_$( H) -，3-6元環(huán)烷基，苯基，5-6元雜芳基和3-7元雜環(huán)烷基組成的組的Rai取代基取代，其 中R lc；選自由CV6烷基，CV6鹵代烷基，C5_6雜芳基，3-7元雜環(huán)烷基，苯基和3-6元環(huán)烷基 組成的組，R ld選自由氫，CV3烷基和Cp3鹵代烷基組成的組，并且其中Rai取代基的所述5-6 元雜芳基，苯基，3-6元環(huán)烷基和3-7元雜環(huán)烷基用0-4個(gè)選自-F，-Cl，-Br, I，-CN，-NO2, -SF5, -OH, -NH2, -CF3, CV4燒基，C1^齒代燒基，CV4燒氧基，Cu燒硫基，C1^燒氨基和CV 4二 燒氣基的取代基取代； R2選自由氫，CV6烷基和CV6鹵代烷基組成的組； R3 選自由 _ F，-Cl, -Br, -1，- (X3) 0-fCN，- (X3) P1-NO2, - (X3) P1-SF5, - (X3) o-fOH，- (X3) 0_ι -NH2, - (X3) h-N ⑶（R3a)，- (X3) M-N (R3b) (R3a)，- (X3) Q_「CF3, -S-(苯基），CV6 烷基，C^6 鹵代 烷基，Cp6雜烷基，C^6烷氧基，CV6烷硫基，-(X 3) m-3-7元環(huán)烷基，-(X3) m-3-7元雜環(huán)烷 基，-(X3) h-5-6 元雜芳基，-(X3) M-C6 芳基，-(X3) H-C ( = Y3) N (H) (R3a)，- (X3) ^-C ( = Y3) NH2, - (X3) h-C ( = Y3) N (R3a) (R3b)，- (X3) h-C ( = Y3) OR3a, - (X3) Q_「C ( = Y3) 0H，- (X3) H-N ⑶ C( = Y3) (R3a) ,-(X3)ch1-N(R3b) C( = Y3) (R3a) ,-(X3)ch1-NOI) C( = Y3) OR3a,-(X3)ch1-N(R3b) C( = = Y3U3a,-(X3V1-NOl) S( = Y3) HRUX3V1-N(R3b) S(= Y3) "R3a, - (X3) h-S ( = Y3) ^2N(H) (R3a) ,-(X3V1-S ( = Y3) ^2N(R3b) (R3a) ,-(X3V1-S (= Y3) ^2NH2,-(X3) ?_「(：（ = Y3) R3a, - (X3)ch1-C ( = Y3) H1-(X3)ch1-C ( = NOH) R3a,-(X3) ?_「(：（= NOR3b) R3a, - (X3) P1-NHC ( = Y3) N (H) (R3a)，- (X3) P1-NHC ( = Y3) NH2, - (X3) h-NHC ( = Y3) N (R3b) (R3a), - (X3) 〇_rN (R3a) C ( = Y3) N (H) (R3a), - (X3) 〇_rN (R3a) C ( = Y3) NH2, - (X3) 0_rOC (= Y3) R3a,-(X3) 〇_!-〇0( = Y3) Η,-(X3) 〇_!-〇0( = Y3) OR3a, - (X3)0^1-OP ( = Y3) (OR3a) (OR3b)，- (X3) -SC ( = Y3) OR3a 和-(X3) -SC ( = Y3) N (R3a) (R3b)組成的組，其中 X3 選自由 CV4 亞 烷基，Cp4鹵代亞烷基，CV4雜亞烷基，C2_ 4亞烯基和C2_4亞炔基組成的組，R3a和R3b各自獨(dú)立 地選自由Cp 6烷基，Cp6鹵代烷基，Cp6雜烷基，3-7元環(huán)烷基，3-7元環(huán)烷基-Cp 4烷基，3-7 元雜環(huán)烷基，3-7元雜環(huán)烷基-CV4烷基，5-6元雜芳基，5-6元雜芳基-Ch烷基，C6芳基，C 6 芳基-Cp4烷基和芐基組成的組；Y3是0, NR3d或S，其中R3d是氫或CV6烷基；其中R3的脂族或 芳族部分進(jìn)一步獨(dú)立地用〇至4個(gè)選自由-F，-Cl, -Br, -1，-CN，-NO2, -SF5, -0H，-NH2, -CF3, =〇, CV6烷基，Cp6齒代烷基，CV6雜烷基，Cp6烷氧基，CV 6烷硫基，3-6元環(huán)烷基，3-6元 雜環(huán)烷基，-C ( = 0) N (H) (Cm 烷基），-C ( = 0) N ((V6 烷基）2, -C ( = 0) NH2, -C ( = 0) OCV6 烷 基，-C ( = 0) 0H，-N ⑶ C ( = 0) ((V6 烷基），-N ((^6 烷基）C ( = 0) ((V6 烷基），-N ⑶ C ( = 0) OCV6 烷基，-N ((^6 烷基）C ( = 0) OC^6 烷基，-S (0) ^CV6 烷基，-N ⑶ S (0) 烷基，-N ((V6 烷基）S (0) HtV6 烷基，-S (0) P1N(H) ((V6 烷基），-S (0)((^6 烷基）2, -S (0) P1NH2, -C (= 〇)(^6 烷基，-C( = Ν0Η)(^_6 烷基，-C( = NOC1^ 烷基）CV6 烷基，-NHC( = O)N(H) ((^6 烷 基），-NHC ( = 0) N ((V6 烷基）2, -NHC ( = 0) NH2, -N ((^6 烷基）C ( = 0) N (H) ((^6 烷基），-N ((V6 烷基）C ( = 0) NH2, -OC ( = 0) C卜6 烷基，-OC ( = 0) OCV6 烷基，-OP ( = 0) (0C卜6 烷基）2, -SC (= 〇) OCV6烷基和-SC ( = 0) N ((V6烷基）2組成的組的Ra3取代基取代；備選地，位于相鄰原子 上的任意兩個(gè)R 3取代基任選地組合以形成包含選自N，0和S的1-2個(gè)雜原子和進(jìn)一步包 含0至4個(gè)R3a取代基的5-6元雜芳環(huán)； m是0至4的整數(shù)； 由結(jié)構(gòu)
表示的環(huán)是包含1至2個(gè)選自N，0和S的雜原子的4至10元C-連 接的雜環(huán)，或是3至10元環(huán)烷基環(huán)，其中由所述結(jié)構(gòu)表示的環(huán)任選地用1至3個(gè)R4基團(tuán) 取代； R4 選自由-F，-Cl, -Br, -1，- (X4) o-fCN, - (X4) P1-NO2, - (X4) (^1-SF5, - (X4) o-fOH，-( X4) M-NH2, - (X4) h-N ⑶（R4a)，- (X4) m-N (R4b) (R4a)，- (X4) Q_「CF3, CV6 烷基，CV6 鹵代烷 基，Cp6雜烷基，CV6烷氧基，Cp6烷硫基，-(X 4) μ- (3-10元雜環(huán)烷基），-(X4) μ- (5-10 兀雜芳基），-00(^-(3-7 兀環(huán)燒基），-^)^-(6-10 兀芳基= Y4) N (H) (R4a)，-(X4) 0_「C ( = Y4) NH2, - (X4)ch1-C ( = Y4) N (R4a) (R4b)，-(X4)ch1-C ( = Y4) OR4a,-(X4) 〇_!-〇( = Y4) 0H, - (X4)0^1-N (H)C ( = Y4) (R4a), - (X4) O^1-N (R4b) C ( = Y4) (R4a) ,-(X4)H-N (H) C( = Y4) OR4a,-(X4)ch1-N (R4b) C( = Y4) 0R4,-(X4)H-S (= Y4)!^43,-(X4) = Y4)^43,-(X4) = Y4) ^2R4a, - (X4)0^1-S (= Y4) HN(H) (R4a),-(X4) h-S ( = Y4) ^2N(R4b) (R4a) ,-(X4)ch1-S ( = Y4) ^2NH2, - (X4)ch1-C ( = Y4) R4a, - (X4) 0_「C ( = Y4) H，- (X4) 0_「C ( = Ν0Η) R4a, - (X4) （ = NOR4b) R4a, - (X4) 0_「NHC ( = Y4) N (H) (R4a)，- (X4) 〇_「NHC ( = Y4) NH2, - (X4) 〇_「NHC ( = Y4) N (R4b) (R4a)，- (X4) P1-NR4aC ( = Y4) N (H) (R4a), - (X4) 〇_rN (R4a) C ( = Y4) NH2, - (X4) 0_r0C ( = Y4) R4a, - (X4) 〇_rOC ( = Y4) H, - (X4) 0_r0C (= Y4) OR4a, - (X4) H-OP ( = Y4) (OR4a) (OR4b)，-SC ( = Y4) OR4a 和-SC ( = Y4) N (R4a) (R4b)組成的組， 其中R4a和R4b在每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地選自由CV 6烷基，Cp6鹵代烷基，Cp6雜烷基，6-10 元芳基，3-7元環(huán)燒基，5-10元雜芳基，3-7元雜環(huán)燒基，6-10元芳基-CV 4燒基，3-7元 環(huán)烷基-CV4烷基，5-10元雜芳基-CV4烷基和3-7元雜環(huán)烷基-Cp 4烷基組成的組，并且 X4選自由Cp4亞烷基，CV4鹵代亞烷基，CV4雜亞烷基，C 2_4亞烯基和C2_4亞炔基組成的組； Y4是0, NR4c;或S，其中儼是氫或Cp6烷基；其中R4的芳族和脂族部分進(jìn)一步獨(dú)立地用0 至 4 個(gè)選自由-F，-Cl，-Br, I，-CN，-NO2, -SF5, -0H，-NH2, -CF3, = 0, CV6 烷基，Ch 鹵代烷 基，Cp6雜烷基，Cp6烷氧基，CV6烷硫基，3-6元環(huán)烷基，3-6元雜環(huán)烷基，-C ( = 0) N (H) ((V6 烷基），-C ( = 0) N((V6 烷基）2, -C ( = 0) NH2, -C ( = 0) OCh 烷基，-C ( = 0) 0H，-N⑶ C ( = 0) (Cp6 烷基），-N (Cp6 烷基）C ( = 0) (Cp6 烷基），-N ⑶ C ( = 0) OCV6 烷基，-N ((V6 烷 基）C ( = 0) OCp6 烷基，-S (0) ^CV6 烷基，-N ⑶ S (0) 烷基，-N ((V6 烷基）S (0) 烷 基，-S (0) (H) ((^6 烷基），-S (0)((^6 烷基）2, -S (0) ^NH2, -C ( = 0) C^6 烷基，-C (= Ν0Η)(ν6 烷基，-C( = NOCV6 烷基）CV6 烷基，-NHC( = O)N(H) ((V6 烷基），-NHC( = 0) N ((V6 烷基）2, -NHC ( = 0) NH2, -N ((^6 烷基）C ( = 0) N (H) ((^6 烷基），-N ((^6 烷基）C ( = 0) NH2, -OC ( = 0) CV6 烷基，-OC ( = 0) OCV6 烷基，-OP ( = 0) (OCV6 烷基）2, -SC ( = 0) OCh 烷 基和-SC ( = 0) N(Cp6烷基）2組成的組的Rm取代基取代； η是0到5的整數(shù)； R5不存在或選自由氫，CV6烷基，CV6鹵代烷基，-0Η，0R 5a，-CN和鹵素組成的組，其中 R5a選自由Ch烷基，Ch鹵代烷基和CV6雜烷基組成的組；或任選地R4和R 5任選地組合以 形成5-7元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基并且獨(dú)立地進(jìn)一步用0-4個(gè)Rm取代基取代； R6獨(dú)立地選自由氫，-F，Cl, Br, I，Cp3烷基，CV3鹵代烷基組成的組；并且 限制條件是不包括：具有選自由1286775-49-2, 1268247-50-2, 909291-41-4組成的組 的化學(xué)文摘服務(wù)（CAS)登記號的化合物；及其中C-連接的環(huán)是1，3-二氧戊環(huán)的化合物。
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述式I的化合物具有選自由以下組成的組的子 式：

其中R1，R2, R3, R3a，R4, R5, R6,環(huán)和η根據(jù)權(quán)利要求1限定。
3. 權(quán)利要求2所述的化合物，其中所述式I的化合物具有子式（Ia)。
4. 權(quán)利要求1，2或3所述的化合物，其中由
表示的環(huán)是與由式I表示的化 合物的其余部分連接的、選自由嗎啉，嗎啉酮，哌嗪，哌嗪酮，硫代嗎啉，硫代嗎啉酮， 高哌啶，高哌啶酮，哌啶，戊內(nèi)酰胺，吡咯烷，丁內(nèi)酰胺，氮雜環(huán)丁烷，2-吖丁啶酮，硫 氮雜環(huán)庚-1，1-二氧化物，噻嗪烷-1，1-二氧化物，異噻唑烷-1，1-二氧化物，吡啶酮， 四氫吡喃，氧雜環(huán)丁烷和四氫呋喃組成的組的任選地取代的C-連接的4至10元雜環(huán)。
5. 權(quán)利要求1，2, 3或4所述的化合物，其中由結(jié)構(gòu) 表示的環(huán)選自由以下組 成的組：

5 其中R4和R5根據(jù)權(quán)利要求1限定，并且 其中，R4取代基如果存在則替代連接于所述環(huán)中碳或氮原子的氫原子。
6.權(quán)利要求1，2, 3,4或5所述的化合物，其中所述環(huán)
選自由以下組成的 組：

其中R4和R5根據(jù)權(quán)利要求1限定，并且其中 連接于所述環(huán)的氮原子的R4選自由-^4)^^%-?4)。^^^-? 4)^、^，-?4)。^ 0H，- (X4)。_「順2, - (X4) M-N ⑶（R4a)，- (X4) M-N (R4b) (R4a)，- (X4) 〇_「CF3, C^6 烷基，CV6 鹵代 烷基，Cp6雜烷基，CV6烷氧基，Cp6烷硫基，- (X4)ch1-G-IO元雜環(huán)烷基），- (X4)ch1-(S-K) 元雜芳基），-(^^-(3-7 元環(huán)烷基= Y4)N〇l) (R4a)，-(X4)^-^ = Y4) NH2,-(X4) ?_「(：（ = Y4) N (R4a) (R4b)，-(X4)0_「C ( = Y4) OR4a,-(X4) ?_「(：（ = Y4) (^，-(^"，⑶以=0 0^),-04)0-30^)(:( = Y4) (R4a),-(X4) ?<，〇〇(：( = Y4) OR4a, - (X4) 〇_rN (R4b) C ( = Y4) OR4, - (X4) 〇_rS (0) ^2R4a, - (X4) 〇_rN (H) S (0) ^2R4a, - (X4) 〇_rN (R4b) S (0) hR' - (X4) h-S (0) hN (H) (R4a)，- (X4) h-S (0) hN (R4b) (R4a)，- (X4) h-S (0) HNH2, -(X4)〇_rS( = 0)( = NR4b) R4a,-(X4)〇_rC( = Y4)R4a,-(X4)〇_1-C( = ^)^-(^)0^-0(= NOH) R4a,-(X4) 〇_「(：（ = NOR4b) R4a, - (X4)ch1-NHC ( = Y4) N (H) =Y4) NH2, - (X4) h-NHC ( = Y4) N (R4b) (R4a)，- (X4) H-NR4aC ( = Y4) N ⑶（R4a)，- (X4) h-N (R4a) C ( = Y4) NH2,-(^)0^-00( = Y4)R4a,-(X4)〇_rOC( = Y4)H,-(X4)〇_rOC( = Y4) OR4a, - (X4) 0_rOP ( = Y4) (OR4a) (OR4b)，-SC ( = Y4) OR4a 和-SC ( = Y4) N (R4a) (R4b)組成的組，其中 R4a 和 R4b 在每次出現(xiàn) 時(shí)各自獨(dú)立地選自由Cp6烷基，CV6鹵代烷基，Cp6雜烷基，6-10元芳基，3-7元環(huán)烷基，5-10 元雜芳基，3-7元雜環(huán)烷基，6-10元芳基-Cp 4烷基，3-7元環(huán)烷基-Cp4烷基，5-10元雜芳 基-CV4烷基和3-7元雜環(huán)烷基-Cp 4烷基組成的組，并且X4選自由Cp4亞烷基，CV4鹵代 亞烷基，Cp 4雜亞烷基，C2_4亞烯基和C2_4亞炔基組成的組；Y 4是0, NR4e或S，其中R4e是氫或 CV6烷基；其中R4的芳族和脂族部分進(jìn)一步獨(dú)立地用0至4個(gè)選自由-F，-Cl, -Br, I，-CN， -NO2, -SF5, -0H，-NH2, -CF3, = 0, CV6 烷基，C1^ 鹵代烷基，CV6 雜烷基，CV6 烷氧基，C1^ 烷硫 基，3-6 元環(huán)烷基，3-6 元雜環(huán)烷基，-C ( = 0) N (H) (C1^ 烷基），-C ( = 0) N (C1^ 烷基）2, -C (= 0) NH2, -C ( = 0) OCV6 烷基，-C ( = 0) 0H，-N (H) C ( = 0) ((^6 烷基），-N ((V6 烷基）C ( = 0) ((V6 烷基），-N ⑶ C ( = 0) OCV6 烷基，-N (Cp6 烷基）C ( = 0) OCV6 烷基，-S (O) P2Cp6 烷基，-N ⑶ S (0) hCh 烷基，-N ((V6 烷基）S (0) ^CV6 烷基，-S (0) CrtN (H) ((V6 烷基），-S (0)。_小((V6 烷基）2, -S (0) CrtNH2, -C ( = 0) C1^ 烷基，-C ( = NOH) Ch 烷基，-C ( = NOCh6 烷基）CV6 烷 基，-NHC( = O)N(H) (Ch 烷基），-NHC( = 00((^ 烷基）2, -NHC( = 0)NH2, -Nd6 烷基） C ( = 0) N (H) ((V6 烷基），-N ((V6 烷基）C ( = 0) NH2, -OC ( = 0) CV6 烷基，-OC ( = 0) OCV6 烷 基，-OP ( = 0) (OCp6 烷基）2, -SC ( = 0) OCV6 烷基和-SC ( = 0) N ((V6 烷基）2 組成的組的 Rm 取代基取代；并且 其余R4如果存在于所述環(huán)上則各自獨(dú)立地選自由-?，-^^!·，〗，-?4^-^-(X 4) H-NO2, - (X4) H-SF5, - (X4) o-i-OH，- (X4) H-NH2, - (X4) H-N (H) (R4a)，- (X4) H-N (R4b) (R4a)，- (X4) Crt-CF3, - (X4) h-C ( = Y4) R4a，- (X4) 0_「C ( = Y4) H，C^6 烷基，C^6 鹵代烷基，C^6 雜 烷基，Cp6烷氧基和CV6烷硫基組成的組，其中X4選自由CV 4亞烷基，CV4鹵代亞烷基，CV4雜 亞烷基，c2_ 4亞烯基和C2_4亞炔基組成的組，并且R4a和R 4b各自獨(dú)立地選自由Cp6烷基，CV6 鹵代烷基和Cp6雜烷基組成的組。
7. 權(quán)利要求1，2, 3, 4, 5或6所述的化合物，其中所述環(huán)
選自由以下組成的 組：
其中R5根據(jù)權(quán)利要求1限定。
8. 權(quán)利要求4,5或6所述的化合物，其中連接所述環(huán)的氮原子的R4選自由 CV6烷基，Cp6鹵代烷基，Cp6雜烷基，Cp6烷氧基，Cp 6烷硫基，-(X4)ch1-G-IO元雜 環(huán)燒基），-00(^-(5-10 兀雜芳基），-^)(^-(3-7 兀環(huán)燒基），-(X4)ch1-S(O)UR4a 和-(X4) m-C ( = Y4) R4a組成的組，其中Y4是0。
9. 權(quán)利要求8所述的化合物，其中R4選自由甲基，三氟甲基，二氟甲基，單氟甲基， 乙基，三氟乙基，二氟乙基，單氟乙基和乙?；M成的組。
10. 權(quán)利要求1，2, 3, 4或5所述的化合物，其中所述I
選自由以下組成的組：
其中R5根據(jù)權(quán)利要求1限定，并且
其中 R4 選自由-F，-Cl, -Br, -1，- (X4) h-CN，- (X4)。_「勵(lì)2, - (X4) H-SF5, - (X4)。-「㈨，-(X 4) M-NH2, - (X4) H-N ⑶（R4a)，- (X4) M-N (R4b) (R4a)，- (X4) Q_「CF3, CV6 烷基，C^6 鹵代烷基，CV6 雜烷基，Cp6烷氧基和CV6烷硫基組成的組，其中X4選自由Cp 4亞烷基，CV4鹵代亞烷基，CV4 雜亞烷基，C2_4亞烯基和C2_4亞炔基組成的組并且R 4a和R4b各自獨(dú)立地選自由CV6烷基，CV6 鹵代烷基和Cp6雜烷基組成的組。
11. 權(quán)利要求10所述的化合物，其中所述基團(tuán) 選自由以下組成的組：
其中R5根據(jù)權(quán)利要求1限定。
12. 權(quán)利要求1，2或3所述的化合物，其中所述基團(tuán)
是選自由環(huán)丙烷，環(huán) 丁烷，環(huán)戊烷，環(huán)己烷，環(huán)庚烷，二環(huán)[I. I. 1]戊烷，二環(huán)[2. 1. 0]戊烷，二環(huán)[3. 1. 0] 己烷，二環(huán)[2. I. 1]己烷，二環(huán)[2. 2. 1]庚烷，二環(huán)[3. 2. 0]庚烷，二環(huán)[3. I. 1]庚烷， 二環(huán)[2. 2. 2]辛烷，二環(huán)[4. 1. 0]庚烷，二環(huán)[3. 2. 1]辛烷，二環(huán)[4. 2. 0]辛烷，八氫并 環(huán)戊二烯，八氫-IH-茚和十氫萘組成的組的任選地取代的3至10元碳環(huán)。
13. 權(quán)利要求12所述的化合物，其中所述3至10元碳環(huán)是選自由環(huán)丙烷，環(huán)丁烷和 環(huán)己烷組成的組的任選地取代的環(huán)。
14. 權(quán)利要求12所述的化合物，其中所述3至10元碳環(huán)選自由以下組成的組：
其中R4選自Cp6烷基，Cp6齒代烷基，CV6雜烷基，CV 6烷氧基，CV6烷硫 基，-(X4) P1- (3-10 兀雜環(huán)燒基），-(X4) ^1- (5-10 兀雜芳基），-(X4)(3-7 兀環(huán)燒 基），-(X4) H-S (O) ^R4a和-(X4) m-C ( = Y4) R4a，其中Y4是O并且R5根據(jù)權(quán)利要求1限定。
15. 權(quán)利要求1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11，12, 13或14所述的化合物，其中R5選自由 氫，Cp4烷基，Cp4鹵代烷基，羥基，0R 5a，-CN，-F，-Cl, -Br和-I組成的組。
16. 權(quán)利要求15所述的化合物，其中R5選自由氫，甲基，乙基，三氟甲基，甲氧基， 乙氧基，F(xiàn)，Cl和Br組成的組。
17. 權(quán)利要求 1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11，12, 13, 14, 15 或 16 所述的化合物，其中 R1 選自由CV6烷基，CV6鹵代烷基，Cp6雜烷基，-0Rla，-SR la，-N⑶（Rla)和-N (Rla) (Rlb)，甲基， 乙基，丙基，異丙基，丁基，仲-丁基，叔丁基，環(huán)丙烷，環(huán)丁烷，環(huán)戊烷，環(huán)己烷，環(huán) 庚烷，嗎啉，高嗎啉，哌啶，高哌啶，哌嗪，高哌嗪，氮雜環(huán)丁烷，吡咯烷，苯，吡咯， 吡唑，咪唑，三唑，四唑，吡啶，嘧啶，吡嗪，噠嗪，氧雜環(huán)丁烷，四氫呋喃，四氫吡 喃，-氧雜-5-氮雜二環(huán)[2. 2. 1]庚烷，2-氧雜-6-氮雜螺[3. 3]庚烷，8-氧雜-3-氮雜 二環(huán)[3. 2. 1]辛烷，3-氧雜-8-氮雜二環(huán)[3. 2. 1]辛烷，7-氧雜二環(huán)[2. 2. 1]庚烷，7-氮 雜二環(huán)[2. 2. 1]庚烷，nonbornane，二環(huán)[2. 2. 2]辛烷，2-氮雜二環(huán)[2. 2. 2]辛烷，2-氧 雜二環(huán)[2. 2. 2]辛烷，2-氧雜-5-氮雜二環(huán)[2. 2. 2]辛烷和2, 5-二氮雜二環(huán)[2. 2. 2]辛 烷，5, 6, 7, 8-四氫咪唑并[1，2-a]吡嗪，4, 5, 6, 7-四氫-3H-咪唑并[4, 5-c]吡啶組成的 組，其中Rla和Rlb各自獨(dú)立地選自由CV6烷基，Cp 6鹵代烷基，Cp6雜烷基，3-10元環(huán)烷基 和3-10元雜環(huán)烷基組成的組，并且其中R 1的脂族和芳族部分進(jìn)一步獨(dú)立地被0至5個(gè) 選自由-F，-Cl，-Br, I，-CN，-NO2, -SF5, -0H，-NH2, -CF3, = 0, CV4 烷基，CV4 鹵代烷基，CV4 雜烷基，CV4烷氧基，CV4烷硫基，CV4烷氨基，Cp4二烷氨基，R le-C ( = 0) -，-Rle-C ( = 0) N(H)-, Rlc-C ( = 0) N (Rld)-, Rlc-C ( = 0)0-,^^8(0)^-,^^8(0)^(^^-,^^8(0)^( H) -，3-6元環(huán)烷基，苯基，5-6元雜芳基和3-7元雜環(huán)烷基組成的組的Rai取代基取代，其 中R lc；選自由CV6烷基，CV6鹵代烷基，C5_6雜芳基，3-7元雜環(huán)烷基，苯基和3-6元環(huán)烷基 組成的組，R ld選自由氫，CV3烷基和Cp3鹵代烷基組成的組，并且其中Rai取代基的所述5-6 元雜芳基，苯基，3-6元雜芳基，3-6元環(huán)烷基和3-7元雜環(huán)烷基用0-4個(gè)選自-匕-(：1，-&，I，-CN，-NO 2, -SF5, -0H，-NH2, -CF3, Ch 烷基，CV4 齒代烷基，CV4 烷氧基，Ch 烷硫基，CV4 烷氨基和Cg二烷氨基的取代基取代。
18. 權(quán)利要求17所述的化合物，其中R1選自由吡咯烷-1-基，苯基，哌啶-1-基， 吡咯-1-基，氮雜環(huán)丁烷-1-基，嗎啉-4-基，高嗎啉-4-基，2-氧雜-5-氮雜二環(huán) [2. 2. 1]庚_5_基，3-氧雜_8_氮雜二環(huán)[3. 2. 1]半_8_基，2-氧雜_6_氮雜螺[3. 3] 庚-6-基，_8_氧雜_3_氮雜二環(huán)[3. 2. 1]半燒，甲基，異丙基，異丁基，環(huán)丙基，批 唑-1-基，4, 5, 6, 7-四氫-IH-咪唑并[4, 5-c]吡啶-5-基，3, 5, 6, 7, 8, 8a-六氫咪唑并 [1，2_a]批嗪_7_基，3-氮雜二環(huán)[3. 2. 0]庚_3_基，3-氮雜二環(huán)[3. 1. 0]己_3_基，2-氮 雜二環(huán)[2. I. 1]己_2_基，2_氣雜二環(huán)[3. 1. 0]己_2_基，2_氧雜_7_氣雜螺[4. 4] 壬-7-基，2-氧雜-6-氮雜螺[3. 4]辛-6-基，-NO!)Rla)和-N(Rla) (Rlb)組成的組。
19. 權(quán)利要求18所述的化合物，其中R1選自由吡咯烷-1-基，苯基，哌啶-1-基， 吡咯-1-基，氮雜環(huán)丁烷-1-基，嗎啉-4-基，高嗎啉-4-基，2-氧雜-5-氮雜二環(huán) [2. 2. 1]庚_5_基，3-氧雜_8_氮雜二環(huán)[3. 2. 1]半_8_基，2-氧雜_6_氮雜螺[3. 3] 庚-6-基，-8-氧雜-3-氮雜二環(huán)[3. 2. 1]半燒，甲基，異丙基，異丁基，環(huán)丙基，批 唑-1-基，4, 5, 6, 7-四氫-IH-咪唑并[4, 5-c]吡啶-5-基，3, 5, 6, 7, 8, 8a-六氫咪唑并 [1，2_a]批嗪_7_基，3-氮雜二環(huán)[3. 2. 0]庚_3_基，3-氮雜二環(huán)[3. 1. 0]己_3_基，2-氮 雜二環(huán)[2. I. 1]己_2_基，2_氣雜二環(huán)[3. 1. 0]己_2_基，2_氧雜_7_氣雜螺[4. 4] 壬-7-基，2-氧雜-6-氮雜螺[3. 4]辛-6-基，-NODRla)和-N(Rla) (Rlb)組成的組，其 中Rla和Rlb各自獨(dú)立地選自由甲基，乙基，丙基，丁基，甲氧基乙基，乙氧基乙基，羥 乙基，甲氧基丙基，乙氧基丙基和羥丙基組成的組，其中脂族和/或芳族部分或R 1用0 至4個(gè)選自由甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，氟，氯，溴，碘，氰基，甲氧 基，乙氧基，異丙氧基，甲氧基甲基，甲氧基乙基，甲氧基丙基，三氟甲基，單氟甲基， 二氟甲基，2-甲基嘧啶-4-基，4-甲基三唑-3-基，1，2, 4-三唑-3-基，嗎啉代羰基，嗎 啉代，2-甲基-嘧啶-6-基，6-甲基-嘧啶-2-基，4-甲基-1，2, 4-三唑-3-基，甲基氨 甲基羰基和羥基組成的組的取代基取代。
20. 權(quán)利要求 1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11，12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 或 19 所述的化 合物，其中R3選自由-F，-Cl，-Br，H6烷基，CV6鹵代烷基，Cp 6雜烷基，Cp6烷氧 基，-(X3)時(shí)-CN，- (X3) H-N ⑶ C ( = 0) (R3a)，- (X3) h-N (R3b) C ( = 0) (R3a)，- (X3) H-C ( = 0) N ⑶（R3a)，- (X3) Q_「C ( = 0) NH2, - (X3) M-C ( = 0) N (R3a) (R3b)，噻吩組成的組，其中如果 R3 是噻吩或R3a和R3b獨(dú)立地為3-7元環(huán)烷基，3-7元環(huán)烷基-Cp4烷基，3-7元雜環(huán)烷基，3-7 元雜環(huán)烷基-CV 4烷基，5-6元雜芳基，5-6元雜芳基-Cp4烷基，C6芳基，C6芳基-CV 4烷基 或芐基，那么所述噻吩，3-7元環(huán)烷基，3-7元環(huán)烷基-Cp4烷基，3-7元雜環(huán)烷基，3-7元雜 環(huán)烷基-Cp 4烷基，5-6元雜芳基，5-6元雜芳基-Cp4烷基，C6芳基，C6芳基-CV 4烷基或芐 基被0至4個(gè)Ra3取代基取代，或備選地，位于相鄰原子上的任意兩個(gè)R3取代基任選地組 合以形成進(jìn)一步包含〇至4個(gè)R 3a取代基的噻唑環(huán)，并且m是1至4的整數(shù)。
21. 權(quán)利要求20所述的化合物，其中R3選自由三氟甲基，二氟甲基，單氟甲基，甲 基，乙基，丙基，丁基，異丙基，仲-丁基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，環(huán)丙基，環(huán)丁 基，-CN，噻吩基和-C( = 0)ΝΗ2組成的組。
22. 權(quán)利要求1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11，12, 13, 14, 15或16所述的化合物，其中式I 的化合物具有選自由以下組成的組的子式：

其中環(huán)，n，R2, R3, R4, R5和R6根據(jù)在前權(quán)利要求中任一項(xiàng)限定，并且其中R3選自由甲 基，單氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，-CN，異丙基，環(huán)丙基，環(huán)丁基和甲氧基組成的組。
23. 權(quán)利要求 1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11，12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 或 22 所 述的式I的化合物，其中R1選自由氫，氯，CV6烷基，CV6烷氧基，3-10元環(huán)烷基，3-10元 雜環(huán)烷基，5-10元雜芳基，和-N(Rla) (Rlb)組成的組，其中Rla和Rlb各自獨(dú)立地選自由CV6 烷基組成的組，并且其中R1的脂族和芳族部分進(jìn)一步獨(dú)立地用〇至5個(gè)選自由-F，-OH， =〇, Cg烷基，Cp4鹵代烷基和CV4烷氧基組成的組的Rai取代基取代。
24. 權(quán)利要求 1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11，12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21，22 或 23 所述的式I的化合物，其中R1選自由（R)-2-甲基-吡咯烷-1-基，（R)-2-三氟甲基-批 咯烷-1-基，1-甲基-IH-吡唑-4-基，2-氮雜-二環(huán)[2. I. 1]己-2-基，2-氮雜-二環(huán) [3. 1. 0]己_2_基，2_甲基-批略燒-1-基，2_氧雜_6_氣雜-螺[3. 3]庚_6_基，2_氧 雜_7_氮雜-螺[4. 4]壬-7-基，3, 3-二氟-氮雜環(huán)丁燒-1-基，3, 3-二氟-批咯 燒-1-基，3-氮雜-二環(huán)[3. 1. 0]己_3_基，3-乙氧基-氮雜環(huán)丁燒-1-基，3-氟-氮雜環(huán) 丁烷-1-基，3-甲氧基-氮雜環(huán)丁烷-1-基，3-甲氧基-吡咯烷-1-基，4-三氟甲基-吡 P定-2-基，5, 5-二氟 _2_ 氮雜-螺[3. 3]庚 _2_ 基，6, 6-二氟 _3_ 氮雜-二環(huán)[3. 2. 0] 庚-3-基，氮雜環(huán)丁烷-1-基，丁氧基，C (H2, OH)-CH2-N (CH3)-, C1，環(huán)丙基，乙基，氫， 異丙氧基，甲基，甲氧基，氧雜_2_氮雜-螺[3. 4]半_2_基，氧雜_6_氮雜-螺[3. 3] 庚-6-基和吡咯烷-2-酮組成的組。
25. 權(quán)利要求 1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11，12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21，22, 23 或 24所述的式I的化合物，其中R2是氫。
26. 權(quán)利要求 1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11，12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21，22, 23, 2 4或25所述的式I的化合物，其中m是0。
27. 權(quán)利要求 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11，12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20， 21，22, 23, 24或25所述的式I的化合物，其中m是1。
28. 權(quán)利要求 1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11，12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21，22, 23, 2 4, 25, 26或27所述的式I的化合物，其中R3選自由-(X3) Q_「CN，- (X3) M-NH2, Cp6烷基，CV6 鹵代烷基和-(X3)Ch1II元環(huán)烷基組成的組，并且（X3)是CH 2。
29. 權(quán)利要求 1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11，12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21，22, 23, 2 4, 25, 26, 27或28所述的式I的化合物，其中R3選自由CF3, CH2NH2, CHF2, CN，環(huán)丙基，氫， 甲基和OCHF2組成的組。
30. 權(quán)利要求 1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11，12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21，22, 23, 2 4, 25, 26, 27, 28或29所述的式I的化合物，其中η是0。
31. 權(quán)利要求 1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11，12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21，22, 23, 2 4, 25, 26, 27, 28或29所述的式I的化合物，其中η是1。
32. 權(quán)利要求 1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11，12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21，22， 23,24,25,26,27,28,29,30或31所述的式1的化合物，其中1?4選自由（：1_ 6烷基，(：1_6 鹵代烷基，-(X4) (3-10 元雜環(huán)烷基），-(X4) M-C ( = Y4) 0R4a，- (X4) H-S ( = Y4) ^R4a 和- (X4V1-C( = Y4)R4a組成的組，其中R4a選自由Cp6烷基，CV 6鹵代烷基，3-7元環(huán)烷 基，5-10元雜芳基和3-7元雜環(huán)烷基組成的組，并且X4是CH2，和Y4是0 ;其中R4的芳族 和脂族部分進(jìn)一步獨(dú)立地用〇至4個(gè)選自由-0H，和CV6烷基組成的組的R m取代基取代。
33. 權(quán)利要求 1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11，12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21，22, 23, 2 4, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31或32所述的式I的化合物，其中R4選自由（S)-哌啶-2-基-(C =0) -，1-甲基-IH-咪唑-4-基-(C = 0) -，C (CH3) 3-0- (C = 0) -，C (H2, OH) -CH2-, CH2FCH2-, 環(huán)己基-(C = 0) -，CHF2CH2-, F3C- (C = 0) -，F(xiàn)3C-CH2-, H3C- (C = 0)-，甲基，H3CO2S-,氧雜 環(huán)丁烷基，和四氫-吡喃-4-基甲基組成的組。
34. 權(quán)利要求 1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11，12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21，22, 23, 2 4, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31，32或33所述的式I的化合物，其中R5不存在或選自由氫和-CN 組成的組。
35. 權(quán)利要求 1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11，12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21，22, 23, 2 4, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31，32, 33或34所述的式I的化合物，其中R6是氫。
36. 權(quán)利要求 1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11，12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 2 4, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31，32, 33, 34或35所述的式I的化合物，其中由結(jié)構(gòu)
表 示的環(huán)選自由氮雜環(huán)丁烷基，環(huán)丁基，二氫-2H-吡喃基，哌啶基，吡咯烷基，四氫-吡 喃基組成的組。
37. 根據(jù)在前權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的式I的化合物，所述化合物選自表1中的化合物 組





















表1。
38. -種藥物組合物，所述藥物組合物包含在前權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物和藥 學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
39. -種抑制或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS)神經(jīng)元或其部分變性的方法，所述方法包括 向CNS神經(jīng)元施用根據(jù)權(quán)利要求1-37任一項(xiàng)所述的式I的化合物。
40. 權(quán)利要求39所述的方法，其中所述向CNS神經(jīng)元施用在體外進(jìn)行。
41. 權(quán)利要求39或40所述的方法，其中所述方法進(jìn)一步包括在施用所述藥劑后將所 述CNS神經(jīng)元嫁接或移植到人患者中。
42. 權(quán)利要求39所述的方法，其中所述CNS神經(jīng)元存在于人患者中。
43. 權(quán)利要求39所述的方法，其中施用于CNS神經(jīng)元包括施用在藥學(xué)上可接受的載 體、稀釋劑或賦形劑中的所述式I的化合物。
44. 權(quán)利要求39所述的方法，其中施用于CNS神經(jīng)元通過選自由以下組成的組的給藥 途徑進(jìn)行：腸胃外，皮下，靜脈內(nèi)，腹膜內(nèi)，腦內(nèi)，病灶內(nèi)，肌肉內(nèi)，眼內(nèi)，動(dòng)脈內(nèi)間質(zhì) 輸注和移植的遞送裝置。
45. 權(quán)利要求39, 40, 41，42, 43或44所述的方法，進(jìn)一步包括施用一種以上另外的藥 劑。
46. 權(quán)利要求39, 40, 41，42, 43, 44或45所述的方法，其中施用式I的化合物導(dǎo)致JNK 磷酸化、JNK活性和/或JNK表達(dá)的減少。
47. 權(quán)利要求39, 40, 41，42, 43, 44或45所述的方法，其中施用式I的化合物導(dǎo)致cjun 磷酸化、cjun活性和/或cjun表達(dá)的減少。
48. 權(quán)利要求39, 40, 41，42, 43, 44或45所述的方法，其中施用式I的化合物導(dǎo)致p38 磷酸化、p38活性和/或p38表達(dá)的減少。
49. 一種抑制或預(yù)防患有或有風(fēng)險(xiǎn)發(fā)展神經(jīng)變性疾病或病癥的患者中的中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS)神經(jīng)元變性的方法,所述方法包括向所述患者施用治療有效量的式I的化合物，或其 藥學(xué)上可接受的鹽。
50. -種減少或預(yù)防患有神經(jīng)變性疾病或病癥的患者中的一種以上神經(jīng)變性疾病或病 癥癥狀的方法，所述方法包括向所述患者施用治療有效量的式I的化合物或其藥學(xué)上可接 受的鹽。
51. -種減少患有神經(jīng)變性疾病或病癥的患者中的神經(jīng)變性疾病或病癥進(jìn)展的方法， 所述方法包括向所述患者施用治療有效量的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
52. 權(quán)利要求49, 50或51所述的方法，其中所述神經(jīng)變性疾病或病癥選自由以下組 成的組：阿爾茨海默氏病，亨廷頓病，帕金森病，帕金森疊加綜合癥，肌萎縮側(cè)索硬化 (ALS)，缺血，卒中，顱內(nèi)出血，腦出血，三叉神經(jīng)痛，舌咽神經(jīng)痛，貝爾麻痹，重癥肌無 力，肌肉萎縮癥，進(jìn)行性肌萎縮癥，原發(fā)性側(cè)索硬化（PLS)，假性延髓麻痹，進(jìn)行性延髓 麻痹，脊髓性肌萎縮，遺傳性肌萎縮，無脊椎動(dòng)物盤綜合征，頸椎病，叢紊亂，胸廓出口 破壞綜合征，周圍神經(jīng)病變，卟啉癥，多系統(tǒng)萎縮，進(jìn)行性核上麻痹，皮質(zhì)基底節(jié)變性， 路易體癡呆，額顳葉癡呆，脫髓鞘病，古蘭-巴雷綜合征，多發(fā)性硬化，進(jìn)行性神經(jīng)性腓 骨肌萎縮癥，朊粒病，克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布病，格-施-沙綜合征（GSS)，致死性家 族失眠癥（FFI)，牛海綿狀腦病，皮克氏病，癲癇，AIDS癡呆綜合征，由暴露于選自由重 金屬、工業(yè)溶劑、藥物和化療劑組成的組的毒性化合物引起的神經(jīng)損傷；由物理的、機(jī)械的 或化學(xué)的創(chuàng)傷引起的神經(jīng)系統(tǒng)損傷，青光眼，角膜網(wǎng)絡(luò)狀營養(yǎng)不良，視網(wǎng)膜色素變性，年 齡相關(guān)性黃斑變性（AMD)，濕性或干性AMD相關(guān)光感受器變性，其它視網(wǎng)膜變性，視神經(jīng) 玻璃疣，視神經(jīng)病變和視神經(jīng)炎。
53. 權(quán)利要求52所述的方法，其中患者中的所述神經(jīng)變性疾病或病癥選自由以下組成 的組：阿爾茨海默氏病，帕金森病，和肌萎縮側(cè)索硬化（ALS)。
54. 權(quán)利要求49,50或51所述的方法，其中將所述式I的化合物與一種以上另外的藥 劑組合施用。
55. 根據(jù)權(quán)利要求1-37任一項(xiàng)所述的式I的化合物，其用作治療活性物質(zhì)。
56. 根據(jù)權(quán)利要求1-37所述的式I的化合物，所述化合物用作抑制或預(yù)防中樞神經(jīng)系 統(tǒng)（CNS)神經(jīng)元或其部分變性的治療活性物質(zhì)，所述方法包括施用于所述CNS神經(jīng)元。
57. 根據(jù)權(quán)利要求1-37所述的式I的化合物，所述化合物用作抑制或預(yù)防中樞神經(jīng)系 統(tǒng)（CNS)神經(jīng)元或其部分變性的治療活性物質(zhì)，所述方法包括施用于所述CNS神經(jīng)元，其 中施用式I的化合物導(dǎo)致cjun磷酸化、cjun活性和/或cjun表達(dá)的減少。
58. 根據(jù)權(quán)利要求1-37所述的式I的化合物，所述化合物用作抑制或預(yù)防中樞神經(jīng) 系統(tǒng)（CNS)神經(jīng)元或其部分變性的治療活性物質(zhì)，所述方法包括施用于所述CNS神經(jīng)元， 其中施用式I的化合物導(dǎo)致P38磷酸化、p38活性和/或p38表達(dá)的減少。
59. 根據(jù)權(quán)利要求1-37所述的式I的化合物，所述化合物用作治療活性物質(zhì)用于減少 患有神經(jīng)變性疾病或病癥的患者中的神經(jīng)變性疾病或病癥進(jìn)展，包括向所述患者施用治療 有效量的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
60. 根據(jù)權(quán)利要求1-37所述的式I的化合物，所述化合物用作治療活性物質(zhì)用于減少 患有神經(jīng)變性疾病或病癥的患者中的神經(jīng)變性疾病或病癥的進(jìn)展，包括向所述患者施用治 療有效量的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述神經(jīng)變性疾病或病癥選自由以 下組成的組：阿爾茨海默氏病，亨廷頓病，帕金森病，帕金森疊加綜合癥，肌萎縮側(cè)索硬 化（ALS)，缺血，卒中，顱內(nèi)出血，腦出血，三叉神經(jīng)痛，舌咽神經(jīng)痛，貝爾麻痹，重癥 肌無力，肌肉萎縮癥，進(jìn)行性肌萎縮癥，原發(fā)性側(cè)索硬化（PLS)，假性延髓麻痹，進(jìn)行性 延髓麻痹，脊髓性肌萎縮，遺傳性肌萎縮，無脊椎動(dòng)物盤綜合征，頸椎病，叢紊亂，胸廓 出口破壞綜合征，周圍神經(jīng)病變，卟啉癥，多系統(tǒng)萎縮，進(jìn)行性核上麻痹，皮質(zhì)基底節(jié)變 性，路易體癡呆，額顳葉癡呆，脫髓鞘病，古蘭-巴雷綜合征，多發(fā)性硬化，進(jìn)行性神經(jīng) 性腓骨肌萎縮癥，朊粒病，克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布病，格-施-沙綜合征（GSS)，致死 性家族失眠癥（FFI)，牛海綿狀腦病，皮克氏病，癲癇，AIDS癡呆綜合征，由暴露于選自 由重金屬，工業(yè)溶劑，藥物和化療劑組成的組的毒性化合物引起的神經(jīng)損傷；由物理的， 機(jī)械的或化學(xué)的創(chuàng)傷引起的神經(jīng)系統(tǒng)損傷，青光眼，角膜網(wǎng)絡(luò)狀營養(yǎng)不良，視網(wǎng)膜色素變 性，年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD)，濕性或干性AMD相關(guān)光感受器變性，其它視網(wǎng)膜變性， 視神經(jīng)玻璃疣，視神經(jīng)病變和視神經(jīng)炎。
61. 根據(jù)權(quán)利要求1-37所述的式I的化合物，所述化合物用作治療活性物質(zhì)用于減少 患有神經(jīng)變性疾病或病癥的患者中的神經(jīng)變性疾病或病癥進(jìn)展，包括向所述患者施用治 療有效量的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中患者中的所述神經(jīng)變性疾病或病癥 選自由以下組成的組：阿爾茨海默氏病，帕金森病，和肌萎縮側(cè)索硬化（ALS)。
62. 根據(jù)權(quán)利要求1至37任一項(xiàng)所述的化合物用于制備抑制或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS)神經(jīng)元或其部分變性的藥物的用途，所述方法包括施用于所述CNS神經(jīng)元。
63. 根據(jù)權(quán)利要求1至37任一項(xiàng)所述的化合物用于制備抑制或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS)神經(jīng)元或其部分變性的藥物的用途，所述方法包括施用于CNS神經(jīng)元，其中施用式 I的化合物導(dǎo)致cjun磷酸化、cjun活性和/或cjun表達(dá)的減少。
64. 根據(jù)權(quán)利要求1至37任一項(xiàng)所述的化合物用于制備抑制或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS)神經(jīng)元或其部分變性的藥物的用途，所述方法包括施用于所述CNS神經(jīng)元，其中施 用式I的化合物導(dǎo)致P38磷酸化、p38活性和/或p38表達(dá)的減少。
65. 根據(jù)權(quán)利要求1至37任一項(xiàng)所述的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于減 少患有神經(jīng)變性疾病或病癥的患者中的神經(jīng)變性疾病或病癥進(jìn)展，包括向所述患者施用治 療有效量的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
66. 根據(jù)權(quán)利要求1至37任一項(xiàng)所述的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于減 少患有神經(jīng)變性疾病或病癥的患者中的神經(jīng)變性疾病或病癥進(jìn)展，包括向所述患者施用治 療有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述神經(jīng)變性疾病或病癥選自由以下 組成的組：阿爾茨海默氏病，亨廷頓病，帕金森病，帕金森疊加綜合癥，肌萎縮側(cè)索硬化 (ALS)，缺血，卒中，顱內(nèi)出血，腦出血，三叉神經(jīng)痛，舌咽神經(jīng)痛，貝爾麻痹，重癥肌無 力，肌肉萎縮癥，進(jìn)行性肌萎縮癥，原發(fā)性側(cè)索硬化（PLS)，假性延髓麻痹，進(jìn)行性延髓 麻痹，脊髓性肌萎縮，遺傳性肌萎縮，無脊椎動(dòng)物盤綜合征，頸椎病，叢紊亂，胸廓出口 破壞綜合征，周圍神經(jīng)病變，卟啉癥，多系統(tǒng)萎縮，進(jìn)行性核上麻痹，皮質(zhì)基底節(jié)變性， 路易體癡呆，額顳葉癡呆，脫髓鞘病，古蘭-巴雷綜合征，多發(fā)性硬化，進(jìn)行性神經(jīng)性腓 骨肌萎縮癥，朊粒病，克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布病，格-施-沙綜合征（GSS)，致死性家 族失眠癥（FFI)，牛海綿狀腦病，皮克氏病，癲癇，AIDS癡呆綜合征，由暴露于選自由重 金屬，工業(yè)溶劑，藥物和化療劑組成的組的毒性化合物引起的神經(jīng)損傷；由物理的，機(jī)械 的或化學(xué)的創(chuàng)傷引起的神經(jīng)系統(tǒng)損傷，青光眼，角膜網(wǎng)絡(luò)狀營養(yǎng)不良，視網(wǎng)膜色素變性， 年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD)，濕性或干性AMD相關(guān)光感受器變性，其它視網(wǎng)膜變性，視神 經(jīng)玻璃疣，視神經(jīng)病變和視神經(jīng)炎。
67. 根據(jù)權(quán)利要求1至37任一項(xiàng)所述的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于減 少患有神經(jīng)變性疾病或病癥的患者中的神經(jīng)變性疾病或病癥進(jìn)展，包括向所述患者施用治 療有效量的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中患者中的所述神經(jīng)變性疾病或病癥 選自由以下組成的組：阿爾茨海默氏病，帕金森病和肌萎縮側(cè)索硬化（ALS)。
68.如上文描述的發(fā)明。
【文檔編號】C07D491/107GK104271566SQ201380023939
【公開日】2015年1月7日 申請日期:2013年5月21日 優(yōu)先權(quán)日:2012年5月22日
【發(fā)明者】弗雷德里克·科恩, 馬爾科姆·休斯蒂斯, C·李, 斯納赫爾·帕特爾, 邁克爾·西烏, 趙憲瑞 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司