3-芳基-5-取代的異喹啉-1-酮化合物和它們的治療用途
【專利摘要】本發(fā)明總體上涉及治療化合物的領域。更具體地，本發(fā)明涉及某些3-芳基-5-取代的-2H-異喹啉-1-酮化合物，其尤其抑制PARP(例如，PARP1、TNKS1、TNKS2等)和/或Wnt信號傳遞。本發(fā)明還涉及包括這樣的化合物的藥物組合物，和這樣的化合物和組合物在體內外抑制PARP(例如，PARP1、TNKS1、TNKS2等)；抑制Wnt信號傳遞；治療通過PARP(例如，PARP1、TNKS1、TNKS2等)抑制改善的病癥；治療通過Wnt信號傳遞的抑制改善的病癥；治療增殖性疾病如癌癥等的用途。
【專利說明】3-芳基-5-取代的異喹啉-1-酮化合物和它們的治療用途

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明通常涉及治療化合物的領域。更具體地，本發(fā)明涉及某些3-芳基-5-取代 的-2H-異喹啉-1-酮化合物，其特別抑制PARP(例如，PARP1、TNKS1、TNKS2等）和/或Wnt信號傳遞（signalling)。本發(fā)明還涉及包括這樣的化合物的藥物組合物，和這樣的化合物 和組合物在體內和體外的用途，抑制PARP(例如，PARP1、TNKS1、TNKS2等）；抑制Wnt信號 傳遞；治療通過PARP(例如，PARPl、TNKSl、TNKS2等）的抑制改善的病癥；治療通過Wnt信 號傳遞的抑制改善的病癥；治療增殖性疾?。╬roliferativecondition)如癌癥等。

【背景技術】
[0002] 為了更充分地描述和公開本發(fā)明和本發(fā)明屬于的目前技術水平，本文引用了許多 出版物。這些參考的每個全部內容包括在本公開內以供參考，在相同程度上，好像具體且單 獨地指出要包括每個參考，以供參考。
[0003] 貫穿該說明書，包含隨附的權利要求，除非上下文另外要求，否則詞語"包括"和變 體如"包含"和"含有"將被理解為暗示包含規(guī)定的整數(shù)或步驟或整數(shù)或步驟的組，但是不 排除任何其他整數(shù)或步驟或者整數(shù)或步驟的組。
[0004] 應該注意，除非上下文另外明確地指示，如說明書和隨附的權利要求中使用的，單 數(shù)形式"一個"、"一種"和"該"包含復數(shù)指示物。因而，例如，提及的"藥物載體"包含兩個 或多個這樣的載體的混合物等。
[0005] 本文經(jīng)常將范圍描述為從"約"一個具體的值，和/或至"約"另一個具體的值。當 表達這樣的范圍時，另一個實施方式包含從一個具體的值和/或至另一個具體的值。同樣 地，當通過使用先行詞"約"以近似值表達值時，應該理解，具體的值形成另一個實施方式。
[0006] 本公開包含可能對理解本發(fā)明有益的信息。這不是承認本文提供的任何信息是現(xiàn) 有技術或與目前要求保護的發(fā)明相關，或任何具體或暗含參考的出版物是現(xiàn)有技術。
[0007] 癌癥
[0008] 癌癥是全世界第二大死亡原因。癌癥占全球性死亡率的13%，在低等和中等收入 國家中存在超過70%的癌癥死亡人數(shù)，其中預計癌癥的患病率隨著來自其他疾病的死亡率 減少而增加。僅在UK，疾病如乳腺癌每年殺死12, 000以上的女性。
[0009] 解決該問題的一種方法是確定用于癌癥治療的新目標和根據(jù)它們的具體的疾病 的分子組成，而不是它們的明顯的臨床特征，利用這些調整每個病人的治療。雖然這已經(jīng) 部分地成功，但仍然存在許多腫瘤類型，對于這些類型，除了外科手術和細胞毒藥物治療之 夕卜，沒有靶向治療和存在很少的治療選則。
[0010]PARP
[0011]目前存在顯著成果的證據(jù)表明，聚ADP核糖聚合酶（PARP)超家族蛋白質如PARPl、PARP2、端錨聚合酶1 (也稱為TNKS1，PARP5a)和端錨聚合酶2(也稱為TNKS2,PARP5B)的 抑制可具有臨床效用。參見例如，Krishnakumar等人，2010。PARP超家族成員利用β-NAD+ 作為基質，在蛋白質受體的氨基酸殘基上產(chǎn)生ADP-核糖聚合物。結果是可顯著地改變蛋白 質受體的性能的引人注目的翻譯后修飾。參見，例如，Krishnakumar等人，2010。
[0012] 盡管許多焦點在PARPl上，但是在過去的十年里的研究已經(jīng)鑒定出多達17種蛋白 質的家族，其與PARPl的催化結構域共享同源性。除了PARP類結構域之外，PARP家族成員 是用確定它們的整體生物活性的廣泛種類的其他結構和功能結構域（例如，DBD、RNA-結合 結構域、亞細胞定位信號、巨大結構域、BRCT基序、錨蛋白重復序列、鋅指）"功能化的"。最 近，已經(jīng)建議把蛋白質的這個家族稱為ADP-核糖基轉移酶（ART)的統(tǒng)一的命名法承認以下 事實=(I)PARP催化轉移酶反應，而不催化模板-依賴的聚合反應；和（2)不是所有的家族 成員都具有PARP活性；某些可能起單（ADP-核糖基）轉移酶（mART)的作用。這種新的命名 法體現(xiàn)在將基于它們的催化結構域的PARP家族成員至三個組的最近結構基礎的分類：（1) PARP1-5,其是含有保守的谷氨酸鹽的真實的PARP(PARP1中Glu988)，其限定PARP催化活 性；（2)PARP6-8、10-12、和14-16,其證實或推測的mART;和（3)PARP9和13,其缺乏關鍵 的NAD-結合殘基和催化的谷氨酸鹽，和可能是無活性的。參考，例如，Krishnakumar等人， 2010。
[0013] PARP家族成員位于多個細胞區(qū)室，包括細胞核、細胞質、線粒體、和穹狀顆粒 (vaultparticles)，盡管很多PARP的亞細胞定位和功能是未知的。已知的PARP家族成員 的功能跨越廣泛的細胞過程，包含DNA修復、轉錄、細胞信號傳遞、細胞周期調節(jié)、和有絲分 裂。這種不同的進程陣列在多種生物學結果中發(fā)揮重要的作用，包含分化、發(fā)育、應激反應、 炎癥、和癌癥。參考，例如，Krishnakumar等人，2010。
[0014] 主要的細胞核PARP是PARPl、PARP2(與PARPl最接近的橫向同源物（paralog))、 PARP3、和端錨聚合酶1和2。PARPl是很好研究的蛋白質且在DNA修復中具有已經(jīng)確定的 作用。參考，例如，Lord等人，2008。端錨聚合酶1包含四個不同的結構域：N末端HPS結 構域（1^8、？1'0和361'的均聚物鏈（1101]10口〇15〇]161'；^81^61：(311));錨蛋白結構域，含有24八服 重復；SAM(不育的α模塊）結構域；和C末端PARP催化結構域。參考，例如，Hsiao等人， 2008。
[0015] 端錨聚合酶1的最佳表征功能在端粒維護中。正常復制基因組DNA的細胞機制不 能在端粒上合成DNA，端粒是包覆每個染色體的末端的結構。相反，通過端粒酶執(zhí)行端粒上 的DNA合成。這種酶復合物由RNA模板和DNA聚合酶催化亞基組成。然而，大多數(shù)人類體 細胞中的端粒酶的活性是相對低的，和同樣地，逐漸地出現(xiàn)端粒上的DNA的消耗。端粒DNA 的這種消耗是可導致體細胞的復制衰老的一個因素和端粒的這種縮短經(jīng)常被稱為"有絲分 裂時鐘"，其預先確定大多數(shù)細胞的復制能力。然而，癌細胞中的情況體細胞中的顯著不同； 高達90%的所有人類癌細胞具有高水平的端粒酶活性。這種增加的端粒維持水平是使腫瘤 細胞能夠避免衰老和持久地復制的一個因素。參考，例如，Harley，2008。
[0016] 通過"蛋白質計數(shù)"機制確定端粒DNA的長度，其中一系列端粒-結合蛋白負面地 調節(jié)端粒酶到端粒的進入。例如，較長的端粒結合更大數(shù)目的DNA雙鏈-結合端粒重復結 合因子（TRFl)蛋白。連同TIN-2-TPP1-P0T1蛋白復合體，TRFl阻斷端粒酶到染色體的末 端上的3'DNA突出物的進入，因而限制端粒的進一步延伸。通過端錨聚合酶1控制這個過 程的調節(jié)，其通過聚（ADP-核糖基）作用TRFl促進端粒延伸，造成它從端粒的釋放和最終 的蛋白酶體破壞。TRFl的這種釋放和降解允許增強水平的端粒酶接近染色體末端和端粒的 延伸。參考，例如，Harley，2008。
[0017] 也在細胞周期的S/G2期中的DNA復制之后，需要端錨聚合酶1，以便在有絲分裂接 著發(fā)生之前分解姐妹染色單體結合。Hela細胞中的端錨聚合酶1的損耗導致有絲分裂阻 滯。端錨聚合酶1損耗的細胞中的持久穩(wěn)定的姐妹染色單體結合導致姐妹染色單體稠合。 參考，例如，Hsiao等人，2009?？刹糠滞ㄟ^蛋白質NuM的端錨聚合酶1-介導的聚（ADP核 糖基）作用確定端錨聚合酶損耗的細胞中的有絲分裂缺陷，其在紡錘體氣孔上的有機微管 中發(fā)揮重要的作用。參考，例如，Chang等人，2005。
[0018] 最近的研究也已經(jīng)表明端錨聚合酶1在致癌Wnt信號傳遞的控制中的作用，最可 能通過涉及fct信號傳遞組件的穩(wěn)定的機制。參考，例如，Huang等人，2009。在該后來的 研究和隨后的研究中（參考，例如，James等人，2012 ;Bao等人，2012 ;Cas0s-Selves等人， 2012 ;Waaler等人，2012 ;Riffell等人，2012)，許多研究者已經(jīng)表明，端錨聚合酶的工具 箱，非-藥物類小分子抑制劑可抑制致癌Wnt信號傳遞和可抑制沉溺于Wnt信號傳遞的腫 瘤細胞。
[0019] Wnt信號傳遞
[0020]fct信號傳遞是將信號從細胞表面結合受體轉換為一系列基因轉錄事件的細胞內 蛋白質信號傳遞網(wǎng)絡。在標準Wnt信號傳遞中，Wnt配體結合至卷曲蛋白家族的細胞表面受 體；卷曲蛋白結合受體激活散亂家族蛋白。反過來，激活的散亂蛋白質抑制包含Axin1和 2、GSK-3的蛋白、和蛋白APC的蛋白質的復合體的功能。這種Axin/GSK-3/APC復合體通常 促進β-連環(huán)蛋白細胞內信號傳遞分子的溶蛋白降解。當刺激fct信號傳遞和散亂蛋白蛋 白質是活躍的時，抑制"β-連環(huán)蛋白破壞復合體"，減少β-連環(huán)蛋白降解，和β-連環(huán)蛋 白能夠進入細胞核且與TCF/LEF家族轉錄因子相互作用。這種后面的行為驅動一系列最終 調解fct信號傳遞的具體的基因表達事件。
[0021] 已經(jīng)有文件很好的證明了調節(jié)異常的fct/β-連環(huán)蛋白信號傳遞與癌癥的關聯(lián)。 由APC缺少或激活β-連環(huán)蛋白突變引起的組成上激活的β-連環(huán)蛋白信號傳遞可導致腫 瘤形成。此外，端錨聚合酶直接地涉及fct信號級聯(lián)放大（signallingcascade)。端錨聚 合酶PRA化Axinl和Axin2和引起它們的降解，驅動β-連環(huán)蛋白穩(wěn)定/核轉運和TCF/LEF 調節(jié)的轉錄。參考，例如，Huang等人，2009。當遺傳學上或利用小分子抑制端錨聚合酶時， 使Axinl和2水平穩(wěn)定和增強β-連環(huán)蛋白降解，甚至在其中通常構成上提高Wnt信號傳 遞的情況下，如APC缺乏，最終遏制Wnt信號傳遞。參考，例如，Huang等人，2009。這些數(shù) 據(jù)表明，為了調節(jié)fct信號傳遞，在癌癥中，也在其他非癌癥中，其中Wnt信號傳遞異常的病 理學中可使用端錨聚合酶抑制。
[0022] 除了它對Wnt顯著的影響之外，最近，也已經(jīng)證明，通過RNA干擾的端錨聚合酶1 的沉默是具有任一乳腺癌敏感性蛋白質，BRCAl和BRCA2缺少的腫瘤細胞中的致死因子，但 是不是野生型細胞中的致死因子。具有癌的BRCA突變載體在它們的正常細胞中仍然保留 功能性的BRCA蛋白質功能，然而在腫瘤細胞中缺少，這表明端錨聚合酶1抑制劑可用于選 擇性地靶向BRCA病人的腫瘤細胞。參考，例如，McCabe等人，2009b。結合腫瘤-特異性的 遺傳缺乏與藥物靶的抑制引起治療窗口的這種方法是癌癥治療的設計的"合成致死"方法 的實例。參考，例如，Kaelin，2009?？赏ㄟ^端粒損耗（由端錨聚合酶1抑制劑引起）和合 謀引起與細胞活性不一致的DNA損傷的開始的失速的復制叉（由BRCA缺少引起）引起端 錨聚合酶1抑制的這種BRCA選擇性影響。可替換地，細胞分裂和由BRCA缺少和端錨聚合 酶1抑制引起的姐妹染色單體分離的協(xié)同缺陷也可能是BRCA選擇性影響的基礎。參考，例 如，Daniels，2004。在McCabe等人，2009a和McCabe等人，2009b中描述在這個背景下的端 錨聚合酶1抑制的應用。
[0023] 已經(jīng)顯示，沒有BRCA突變的病人的比例具有聯(lián)想BRCA突變相關癌癥的臨床特征， 腫瘤形態(tài)學和腫瘤分子屬性，命名為BTCAness的性能。參考，例如，Turner等人，2004。最 好在具有三陰性乳腺腫瘤的許多病人中描述這種BRCAness顯型。參考，例如，Turner等人， 2004。已經(jīng)顯示，BRCAl缺少，三-陰性乳腺癌細胞系如HCC1937對端錨聚合酶抑制特別敏 感。參考，McCabe等人，2009a和McCabe等人，2009b。因此，抑制端錨聚合酶1在具有萌芽 系BRCA突變的病人以及它的腫瘤表現(xiàn)BRCAness顯型的病人中可能是非常有效的。
[0024] 由端錨聚合酶調節(jié)的非腫瘤形成機制
[0025] 除了具有作為癌癥治療的潛能的端錨聚合酶抑制劑之外，許多其他研究表明，端 錨聚合酶抑制劑可用于許多其他非癌癥相關的病狀，通過異常的fct信號傳遞驅動它們中 的大多數(shù)，其中，端錨聚合酶活性是速度限制步驟（參考，例如，Riffell等人，2012)。
[0026] 例如：
[0027] 最近的研究表明，端錨聚合酶的抑制可穩(wěn)定不成熟的少突細胞祖細胞（OLP)中的 Axin2水平（參考，例如，F(xiàn)ancy等人，2011)。在Axin2功能對髓鞘再生的正常動力學來說是 必不可少的基礎上，顯示端錨聚合酶抑制在缺氧和脫髓鞘傷害之后加速OLP髓鞘形成（參 考，例如，F(xiàn)ancy等人，2011)。這個數(shù)據(jù)表明，小分子端錨聚合酶抑制劑可充當藥物試劑，其 可幫助神經(jīng)病變中的髓鞘再生，如多發(fā)性硬化、新生兒缺氧缺血腦?。℉IE)、和新生兒腦室 周圍白質軟化?。≒VL)(參考，例如，F(xiàn)ancy等人，2011)。
[0028] 其他研究也表明，端錨聚合酶對單純性孢疹病毒復制（HSV)來說是重要的。有效 的HSV-I復制需要端錨聚合酶PARP活性（參考，例如，Li等人，2011)。對這種假設的進一 步的支撐來自觀察，即，HSV在弄空端錨聚合酶1的細胞中不能有效地復制。此外，端錨聚合 酶和端錨聚合酶基質TRF2(端粒重復結合因子2)控制Ebstein-Barr病毒（EBV)DNA的降 解（參考，例如，Deng等人，2002)，表明，端錨聚合酶抑制劑可具有作為抗病毒試劑的效用。
[0029] 另外，已知端錨聚合酶抑制調節(jié)葡萄糖攝?。▍⒖迹?，Yeh等人，2007)，表明， 小分子端錨聚合酶抑制劑可在新陳代謝疾病如2型糖尿病的治療中具有效用。在這種情況 下，認為端錨聚合酶抑制通過改變葡萄糖轉運體類型（GLUT4)和氨肽酶IRAP(胰島素-響 應的氨肽酶）的功能和細胞定位調節(jié)葡萄糖攝取。
[0030] 另外，已知端錨聚合酶誘導心肌細胞分化（參考，例如，Wang等人，2011)，表明， 小分子端錨聚合酶抑制劑在心臟病癥的治療中具有某些能力，如在心臟梗死之后的心臟修 復。
[0031] 另外，已知端錨聚合酶抑制最小化肺部纖維癥的病理學影響，和端錨聚合酶抑 制劑可改進具有爭光霉素誘導的肺部纖維癥的老鼠的存活（參考，例如，Distler等人， 2012)，表明，小分子端錨聚合酶抑制劑在肺部病癥和纖維癥病癥的處理中可具有某些有效 性，如肺纖維癥、囊腫性纖維癥、肝硬化、心內膜心肌纖維癥、縱膈纖維癥、骨髓纖維癥、腹膜 后纖維癥、進行性大塊纖維癥、腎原性系統(tǒng)纖維癥、克羅恩氏病、疤痕疙瘩、硬皮病/系統(tǒng)性 硬化和關節(jié)纖維癥。
[0032] 除了這些病理學之外，Wnt信號傳遞和它的調節(jié)也涉及許多其他致病的條件，這表 明小分子端錨聚合酶抑制劑在這些其他fct相關的疾病中可具有效用，包含：
[0033] 阿爾茨海默疾病，其中Wnt介質B-連環(huán)蛋白活性是異常的（參考，例如， Caricasole等人，2003;Moon等人，2004;Mudher和Lovestone，2002);
[0034] 杜普伊特倫皮膚疾病，其中Wnt介質B-連環(huán)蛋白活性也是異常的（參考，例如， Varallo等人，2003);
[0035] 牙齒發(fā)育不全，其中Wnt介質Axin2活性是異常（參考，例如，Lammi等人，2004);
[0036] 骨關節(jié)炎，其中Wnt介質分泌型卷曲蛋白-相關的蛋白質3 (FRP3)活性是異常的 (參考，例如，Loughlin等人，2004);
[0037] 滲出性玻璃體視網(wǎng)膜病變，其中Wnt介質卷曲蛋白家族受體4 (FZD4)(參考，例如， Robitaille等人，2002)和諾里丙蛋白質（參考，例如，Xu等人，2004)活性是異常的；
[0038] 精神分裂癥，其中Wnt介質糖原合成酶激酶3-β(GSK3b)和無翅類型MMTV整合部 位家族成員I(Wntl)是異常的（參考，例如，Kozlovsky等人，2002 ;Miyaoka等人，1999);
[0039] 骨質疏松癥，其中Wnt介質低密度脂蛋白受體-相關的蛋白質5(LRP5)活性是異 常的（參考，例如，Gong等人，2001)；
[0040] 真皮發(fā)育不全，其中Wnt介質豪豬同系物（PORCN)活性是異常的（參考，例如， Grzeschik等人，2007);
[0041] XX性逆轉，其中Wnt介質R-脊椎蛋白I(RSPOl)活性是異常的（參考，例如，Parma 等人，2006);
[0042]無甲癥和甲下皮（hyponychium)，其中Wnt介質R-脊椎蛋白4(RSP04)活性是異常 的（參考例如，Bergmann等人，2006;Blaydon等人，2006);
[0043]硬化性骨化病和全身性骨皮質增生?。╒anBuchemdisease)，其中Wnt介質硬化 蛋白（SOST)活性是異常的（參考，例如，Balemans等人，2001 ;Balemans等人，2002);
[0044] Fuhrmann綜合征，其中Wnt介質無翅-相關的MMTV整合位點7A(Wnt7a)活性是異 常的（參考，例如，Woods等人，2006);
[0045] Odonto-onchyo-真皮發(fā)育不全，其中Wnt介質無翅相關的MMTV整合位點 IOa(WntlOa)活性是異常的（參考，例如，Adaimy等人，2007);和
[0046] 早發(fā)性肥胖癥，其中Wnt介質無翅相關的MMTV整合蛋白位點10b(WntlOb)活性是 異常的（參考，例如，Christodoulides等人，2006)。
[0047] 此外，異常的端粒酶蛋白質成分TERT表達和異常的Wnt信號傳遞與腎病有關，包 含HIV-相關的腎?。▍⒖?，例如，Shkreli等人，2011)?？紤]到端錨聚合酶抑制劑和Wnt信 號傳遞和TERT功能的調節(jié)之間的強烈的關聯(lián)，可能的是，小分子端錨聚合酶抑制劑可用于 這些病理學的治療。
[0048] 發(fā)明人鑒定了PARP超家族成員的小分子抑制劑的類別，包含PARPl和端錨聚合酶 1，其對條件的治療是有用的，包含增殖性疾病如癌癥。在某些情況下，這些抑制劑能夠引起 這些靶標的生物化學抑制，以及引起細胞活性，包含一個或多個或所有的下列：（i)Wnt信 號傳遞的抑制；（ii)細胞生存/增殖的抑制；（iii)Axin和端錨聚合酶水平的穩(wěn)定；和（iv) DNA損傷的標記的形成，如γH2AX焦點。
[0049] 顯示已知下列3-芳基-5-取代的-2H-異喹啉-1-酮。
[0050]

【權利要求】
1. 一種化合物，選自下式的化合物、和其藥用鹽、N-氧化物、水合物、和溶劑化物： 其中：
W是CRW，X是CRX，Y是CRY，和Z是CRZ ( "苯基"）；或 W是N，X是CRX，Y是CRY，和Z是CRZ ( "吡啶-2-基"）；或 W是CRW，X是N，Y是CRY，和Z是CRZ ( "吡啶-3-基"）；或 W是N，X是CRX，Y是CRY，和Z是N( "嘧啶-2-基"）；或 W是CRW，X是N，Y是N，和Z是CRZ ( "嘧啶-5-基"）；或 W是N，X是CRX，Y是N，和Z是CRZ ( "吡嗪-2-基"）；或 W是N，X是N，Y是CRY，和Z是CRZ ( "噠嗪-3-基"）； 其中： -Rw獨立地是-H或-Rw ; -Rx獨立地是-Η或-Rxx; _RY獨立地是-Η或-Rw ;和 -Rz獨立地是-H或-Rzz ; 其中： -R11 獨立地是-X1、-R1、-OH、-OR1、-CF3、或-OCF 3 ; -Rxx 獨立地是-X1、-R1、-OH、-OR1、-CF3、或-0CF 3 ; -RYY 獨立地是-X1、-R1、-OH、-OR1、-CF3、或-0CF 3 ;和 -Rzz 獨立地是-X1、-R1、-OH、-OR1、-CF3、或-0CF 3 ; 其中： 每個-X1獨立地是-F、-Cl、-Br、或-I ;和 每個-R1獨立地是直鏈或支鏈飽和Q_4烷基； 和其中： -L3P-獨立地是單一共價鍵或-L3a-; 其中： -L3PL-獨立地是-L3PK1-、-C( = 0)-、-L3PK2-C( = 0)-、-S( = 0)2_、-L3PK3-S( = 0)2_、 或-O-L3?-; 其中： 每個-L3PK1-是直鏈或支鏈飽和Q_4亞烷基； 每個_L_-是直鏈或支鏈飽和Ci 4亞烷基； 每個_LB-是直鏈或支鏈飽和Ci 4亞烷基； 每個-L3PK4-是直鏈或支鏈飽和Q_4亞烷基； 以及其中： -R3N 獨立地是-NH2、-NHR\ -NRARB、或-NReRD ; 其中： 每個-RA獨立地是： -rA1、-rA2、-rA3、-rA4、-r A5、-la-rA2、-la-rA3、-l a-rA4、或-la-rA5 ; 每個-RA1是直鏈或支鏈飽和Cm烷基， 和利用一個或多個基團_RS1可選地取代； 每個-RA2是飽和的C3_6環(huán)烷基， 和利用一個或多個基團_RS2e可選地取代； 每個_RA3是非芳香族C3_7雜環(huán)基， 和在碳上，利用一個或多個基團-RS2e可選地取代； 和如果存在，在仲氮上利用基團-RSN可選地取代； 每個-RA4獨立地是苯基或萘基， 和利用一個或多個基團_RS3e可選地取代； 每個-RA5是C5_1(l雜芳基， 和在碳上，利用一個或多個基團-RS3e可選地取代； 和如果存在，在仲氮上利用基團-RSN可選地取代； 每個-LA-是直鏈或支鏈飽和Q_4亞烷基； 和其中： 每個-RS1獨立地是： -F、-Cl、-Br、-I, -〇H、-〇RTT， -〇CF3, -NH2、-NHRTT、-NRTT2、-R?, -c ( = 0) OH、-c ( = 0) 0RTT、-oc ( = 0) RTT, -C ( = 0) NH2、-C ( = 0) NHRTT、-C ( = 0) NRTT2、-C ( = 0) R?， -NHC ( = 0) RTT、-NR?C ( = 0) RTT， -NHC ( = 0) NH2、-NHC ( = 0) NHRTT、-NHC ( = 0) NRTT2、-NHC ( = 0) R?， -NR?C ( = 0) NH2, -NR?C ( = 0) NHRTT, -NR?C ( = 0) NRTT2, -NR?C ( = 0) R?, -NHC ( = 0) 0RTT、-NR?C ( = 0) 0RTT， -OC ( = 0) NH2、-OC ( = 0) NHRTT、-OC ( = 0) NRTT2、-OC ( = 0) R?， -C( = 0)RTT, -S ( = 0) 2NH2、-S ( = 0) 2NHRtt、-S ( = 0) 2NRtt2、-S ( = 0) 2R?, -NHS ( = 0) 2Rtt、-NR?S ( = 0) 2Rtt， -S( = 0)2Rtt， -cn、-no2、-srtt、或=0 ; 每個-RS2e獨立地是： -RTT， -F、-Cl、-Br、-I, -〇H、-〇RTT， -LT-〇H、-LT-〇RTT， -cf3、-ocf3， -NH2、-NHRTT、-NRtt2、-R?， -LT-NH2、-LT-NHRTT、-L T-NRTT2、-LT-R?， -c ( = 0) OH、-c ( = 0) 0RTT、-oc ( = 0) RTT， -C ( = 0) NH2、-C ( = 0) NHRTT、-C ( = 0) NRTT2、-C ( = 0) R?， -NHC ( = 0) RTT、-NR?C ( = 0) RTT， -NHC ( = 0) NH2、-NHC ( = 0) NHRTT、-NHC ( = 0) NRTT2、-NHC ( = 0) R?， -NR?C ( = 0) NH2, -NR?C ( = 0) NHRTT, -NR?C ( = 0) NRTT2, -NR?C ( = 0) R?, -NHC ( = 0) 0RTT、-NR?C ( = 0) 0RTT， -OC ( = 0) NH2、-OC ( = 0) NHRTT、-OC ( = 0) NRTT2、-OC ( = 0) R?， -C( = 0)RTT, -S ( = 0) 2NH2、-S ( = 0) 2NHRtt、-S ( = 0) 2NRtt2、-S ( = 0) 2R?, -NHS ( = 0) 2Rtt、-NR?S ( = 0) 2Rtt， -S( = 0)2Rtt， -cn、-no2、-srtt、或=0 ; 每個-RS3e獨立地是： -RTT， -F、-Cl、-Br、-I, -〇H、-〇RTT， -LT-〇H、-LT-〇RTT， -cf3、-ocf3， -NH2、-NHRTT、-NRtt2、-R?， -LT-NH2、-LT-NHRTT、-L T-NRTT2、-LT-R?， -c ( = 0) OH、-c ( = 0) 0RTT、-OC ( = 0) RTT， -C ( = 0) NH2、-C ( = 0) NHRTT、-C ( = 0) NRTT2、-C ( = 0) R?， -NHC ( = 0) RTT、-NR?C ( = 0) RTT， -NHC ( = 0) NH2、-NHC ( = 0) NHRTT、-NHC ( = 0) NRTT2、-NHC ( = 0) R?， -NR?C ( = 0) NH2, -NR?C ( = 0) NHRTT, -NR?C ( = 0) NRTT2, -NR?C ( = 0) R?, -NHC ( = 0) 0RTT、-NR?C ( = 0) 0RTT， -OC ( = 0) NH2、-OC ( = 0) NHRTT、-OC ( = 0) NRTT2、-OC ( = 0) R?， -C( = 0)RTT, -S ( = 0) 2NH2、-S ( = 0) 2NHRtt、-S ( = 0) 2NRtt2、-S ( = 0) 2R?, -NHS ( = 0) 2Rtt、-NR?S ( = 0) 2Rtt， -S( = 0)2Rtt， -CN、-N02、或-SRTT ; 和此外，如果存在，兩個相鄰的基團-RS3e可一起形成：-〇-ch2-o-或-o-ch 2ch2-o-; 每個-RSN獨立地是： -RTT， -LT-〇H、-LT-〇RTT， -LT-NH2、-LT-NHRTT、-L T-NRTT2、-LT-R?， -C( = 0)RTT, -C( = 0)0RTT, -C ( = 0) NH2、-C ( = 0) NHRTT、-C ( = 0) NRTT2、-C ( = 0) R?，或 -S( = 0)2Rtt ； 其中： 每個_LT-是直鏈或支鏈飽和Q_4亞烷基； 每個-RTT獨立地是直鏈或支鏈飽和Q_4烷基、飽和C3_6環(huán)烷基、飽和C 3_6環(huán)烷基-甲基、 苯基、或芐基；其中利用-0H或_0RTTT可選地取代所述直鏈或支鏈飽和Q_4烷基，其中-R TTT 是直鏈或支鏈飽和Q_4烷基； 每個-R?是直鏈或支鏈飽和Q_4烷基； 每個-R?獨立地是氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、氮雜環(huán)庚基、或 二氮雜環(huán)庚基，和 在碳上，利用選自：-R?、_C( = 0)R?、-S( = 0)2R?、-F、-NH2、-NHR?、-NR?2、-0H、 和-OR?的一個或多個基團可選地取代；和 如果存在，在仲氮上，利用選自：-R?、_C( = 0)R?、-C( = 0)0R?、和-S( = 0)2R?的 基團可選地取代； 其中，每個-R?獨立地是直鏈或支鏈飽和(V4烷基、飽和C3_6環(huán)烷基、飽和C 3_6環(huán)烷 基-甲基、苯基、或芐基； 和其中： -rb 獨立地是-rB1、-rB2、或-lb-rB2 ; -RB1是直鏈或支鏈飽和Cm烷基，和利用-0H或-0RBB可選地取代，其中-RBB是直鏈或 支鏈飽和Q_4烷基； -RB2是飽和C3_6環(huán)燒基；和 -LB-是直鏈或支鏈飽和(V4亞烷基； 和其中： -NReRD 獨立地是-NReiRD1、-NRe2RD2、-NR e3RD3、-NRe4RD4、或-NRe5R D5 ; 其中： -NRaRD1是具有4至8個環(huán)原子的單環(huán)非芳香族雜環(huán)基團，其中恰好1個所述環(huán)原子是 環(huán)雜原子，且是N，或恰好2個所述環(huán)原子是環(huán)雜原子，且兩個都是N，或恰好2個所述環(huán)原 子是環(huán)雜原子，且是N和0,或恰好2個所述環(huán)原子是環(huán)雜原子，且是N和S，其中所述S可 選地以S( = 0)或s( = 0)2的形式； 和其中所述單環(huán)非芳香族雜環(huán)基團：在碳上，利用一個或多個基團-RNe可選地取代，和 如果存在，在仲氮上，利用基團-R?可選地取代； -NRe2RD2是具有7至12個環(huán)原子的稠合雙環(huán)非芳香族雜環(huán)基團，其中恰好1個所述環(huán) 原子是環(huán)雜原子，且是N，或恰好2個所述環(huán)原子是環(huán)雜原子，且兩個都是N，或恰好2個所 述環(huán)原子是環(huán)雜原子，且是N和0,或恰好2個所述環(huán)原子是環(huán)雜原子，且是N和S，其中所 述S可選地以S ( = 0)或S ( = 0)2的形式，或恰好3個所述環(huán)原子是環(huán)雜原子，其中一個是 N，和另外兩個中的每個獨立地是N、0或S，其中所述S可選地以S( = 0)或S( = 0)2的形 式； 和其中，所述稠合雙環(huán)非芳香族雜環(huán)基團：在碳上，利用一個或多個基團_1^可選地取 代，和 如果存在，在仲氮上，利用基團-R?可選地取代； -NRe3RD3是具有7至11個環(huán)原子的橋連非芳香族雜環(huán)基團，其中恰好1個所述環(huán)原子是 環(huán)雜原子，且是N，或恰好2個所述環(huán)原子是環(huán)雜原子，且兩個都是N，或恰好2個所述環(huán)原 子是環(huán)雜原子，且是N和0,或恰好2個所述環(huán)原子是環(huán)雜原子，且是N和S，其中所述S可 選地以S ( = 0)或S ( = 0) 2的形式，或恰好3個所述環(huán)原子是環(huán)雜原子，其中一個是N，和 另外兩個中的每個獨立地是N、0或S，其中所述S可選地以S ( = 0)或S ( = 0)2的形式； 和其中，所述橋連非芳香族雜環(huán)基團：在碳上，利用一個或多個基團_RNe可選地取代， 和如果存在，在仲氮上，利用基團-R?可選地取代； -NRe4RD4是具有6至12個環(huán)原子的螺環(huán)非芳香族雜環(huán)基團，其中恰好1個所述環(huán)原子 是環(huán)雜原子，且是N，或恰好2個所述環(huán)原子是環(huán)雜原子，且兩個都是N，或恰好2個所述環(huán) 原子是環(huán)雜原子，且是N和0,或恰好2個所述環(huán)原子是環(huán)雜原子，且是N和S，或恰好3個 所述環(huán)原子是環(huán)雜原子，其中一個是N，和另外兩個中的每個獨立地是N、0或S，其中所述S 可選地以s( = 0)或s( = 0)2的形式； 和其中，所述螺環(huán)非芳香族雜環(huán)基團：在碳上，利用一個或多個基團-RNe可選地取代， 和如果存在，在仲氮上，利用基團-R?可選地取代； 其中： 每個獨立地是： -Rqq， -F、-Cl、-Br、-I, -OH、-0Rqq， -lq-oh、-lq-orqq， -cf3、-ocf3， -nh2、-nhrqq，-nrqq2、-rqm， -lq-nh2、-lq-nhrqq、-l q-nrqq2、-lq-r*， -c ( = 0) oh、-c ( = 0) orqq、-oc ( = 0) rqq， -c ( = o) nh2、-c ( = 0) nhrqq、-c ( = 0) nrqq2、-C ( = 0) R*1， -NHC ( = 0) Rqq、-NlTC ( = 0) Rqq， -NHC ( = 0) NH2、-NHC ( = 0) NHRqq、-NHC ( = 0) NRqq2、-NHC ( = 0) R*， -NRqnC( = o)nh2、-nrqnc( = o)nhrqq， -NRqnC ( = 0) nrqq2、-nrqnc ( = 0) R*， -NHC ( = 0) 0Rqq、-NR*1。（ = 0) 0Rqq， -oc ( = o) nh2、-oc ( = 0) nhrqq、-oc ( = 0) nrqq2、-OC ( = 0) R*1， -c ( = 0) rqq, -s ( = o) 2nh2、-s ( = 0) 2nhrqq、-s ( = 0) 2nrqq2、-s ( = 0) 2Rqm， -NHS ( = 0) 2Rqq、-NRqnS ( = 0) 2Rqq， -s( = 0)2Rqq, -cn、-no2、-srqq、或=0 ; 每個-R?獨立地是： -rqq, -lq-oh、-lq-orqq， -lq-nh2、-lq-nhrqq、-l q-nrqq2、-lq-r*， -c ( = 0) rqq， -c ( = 0) orqq， -c ( = o) nh2、-c ( = 0) nhrqq、-c ( = 0) nrqq2、-C ( = 0) R*1，或 -s ( = 0) 2Rqq ； 其中： 每個-LQ-是直鏈或支鏈飽和Ci_4亞烷基； 每個-rqq獨立地是直鏈或支鏈飽和Ci_4烷基、飽和c3_6環(huán)烷基、飽和c 3_6環(huán)烷基-甲基、 苯基、或芐基；其中利用-oh或-0Rqqq可選地取代所述直鏈或支鏈飽和Ci_4烷基，和利用-R qqq 可選地取代所述苯基和芐基，其中每個-rqqq是直鏈或支鏈飽和Ci_4烷基； 每個-R*1是直鏈或支鏈飽和Ci_4烷基； 每個-rqm獨立地是氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、氮雜環(huán)庚基、或 二氮雜環(huán)庚基，和 在碳上，利用選自：-RQMM、-c( = 0)RQMM、-S( = 0)2RQMM、-F、-NH2、-NHR?、-NRQMM2、-0H、 和-orqmm的一個或多個基團可選地取代；和 如果存在，在仲氮上，利用選自：-R0?、-C ( = 0) rqmm、-C ( = 0) 0RQMM、和-S ( = 0) 2RQMM的 基團可選地取代； 其中，每個-rqmm獨立地是直鏈或支鏈飽和Ci_4烷基、飽和c3_ 6環(huán)烷基、飽和c3_6環(huán)烷 基-甲基、苯基、或芐基； 和其中： -NRG5RD5獨立地是：1H-吡咯-1-基；2H-異吲哚-2-基；1H-吲哚-1-基；1H-吡 唑-1-基；1H-苯并咪唑-1-基；1H-咪唑-1-基；2H-吲唑-2-基；1H-吲唑-1-基；4H-[1， 2,4]三唑-4-基；1H-[1，2,3]三唑-1-基；1H-[1，2,4]三唑-1-基；1H-苯并三唑-1-基； 或1H-四唑-1-基；和利用一個或多個基團-R H可選地取代； 其中每個-RH獨立地是： -Rhh, -F、-Cl、-Br、-I, -OH, -OR?, -Lh-〇H、-LH-〇R冊， -cf3、-ocf3， -nh2、-nhrhh、-nrhh2、-rhm， -lh-nh2、-lh-nhrhh、-l h-nrhh2、-Ρ-ιΓ， -c ( = 0) OH、-c ( = 0) OR?、-oc ( = 0) Rhh， -c ( = 0) NH2、-c ( = 0) NHR?、-c ( = 0) NR'、-c ( = 0) R1?， -NHC ( = 0) RHH、-NlTC ( = 0) R?， -NHC ( = 0) NH2、-NHC ( = 0) NHR?、-NHC ( = 0) NR'、-NHC ( = 0) R1?， -NRhnC ( = 0) NH2、-NRhnC ( = 0) NHRhh、-NR麗C ( = 0) NRhh2、-NR冊C ( = 0) Rhm， -NHC ( = 0) OR?、-NlTC ( = 0) OR?, -OC ( = 0) NH2、-OC ( = 0) NHRhh、-OC ( = 0) NR'、-OC ( = 0) R1?， -C ( = 0) Rhh， -s ( = o) 2nh2、-s ( = 0) 2NHRhh、-s ( = 0) 2nrhh2、-s ( = o) 2r?， -NHS ( = 0) 2，、-NR?S ( = 0) 2Rhh， -S( = 0)2儼， -CN、-N02、或-SR1? ; 其中： 每個-LH_是直鏈或支鏈飽和Q_4亞烷基； 每個-RHH獨立地是直鏈或支鏈飽和(V4烷基、飽和C3_6環(huán)烷基、飽和C 3_6環(huán)烷基-甲基、 苯基、或芐基；其中利用-0H或-OR?可選地取代所述直鏈或支鏈飽和Q_4烷基，其中-R? 是直鏈或支鏈飽和Q_ 4烷基； 每個-R?是直鏈或支鏈飽和Q_4烷基； 每個-R?獨立地是氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、氮雜環(huán)庚基、或 二氮雜環(huán)庚基，和 在碳上，利用選自：-RHMM、_C( = 0)RHMM、-S( = 0)2RHMM、-F、-NH2、-NHRhmm、-NR HMM2、-0H、 和-OR?的一個或多個基團可選地取代；和 如果存在，在仲氮上，利用選自：-!--1、-C ( = 0) R?、-C ( = 0) 0R?、和-S ( = 0) 2R?的 基團可選地取代； 其中，每個-R?獨立地是直鏈或支鏈飽和(V4烷基、飽和C3_6環(huán)烷基、飽和C 3_6環(huán)烷 基-甲基、苯基、或芐基； 和其中： -R5 獨立地是-R5A、-R5B、-R5C、-R511、或-R 5E; -R5A是直鏈或支鏈飽和Q_4烷基； -R5B是飽和C3_6環(huán)燒基； -R5C 獨立地是-F、-C1、-Br、或 _1 ; -R5D 是-CF3 ;和 -R5E獨立地是-C = CH或利用一個或多個基團-REE可選地取代的C3_6炔基；其中每 個-REE獨立地選自-OH、-0REEE、-NH2、-NHR EEE、和-NREEE2 ;其中每個-REEE是直鏈或支鏈飽和 (V4烷基； 和其中 -R4 是 _H ; _R6獨立地是-Η或-F ;和 _R7獨立地是-Η或-F ;和 -R8獨立地是-H或-F。
2.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中： W 是 CRW，X 是 CRX，Y 是 CRY，和 Z 是 CRZ ( "苯基"）。
3. 根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中： W 是 CRW，X 是 N，Y 是 CRY，和 Z 是 CRZ ( "吡啶-3-基"）。
4. 根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中： W是CRW，X是N，Y是N，和Z是CRZ ( "嘧啶-5-基"）。
5. 根據(jù)權利要求1至4中任一項所述的化合物，其中，如果存在，-Rw是-H。
6. 根據(jù)權利要求1至4中任一項所述的化合物，其中，如果存在，-Rw是-R'
7. 根據(jù)權利要求1至6中任一項所述的化合物，其中，如果存在，-Rx是-H。
8. 根據(jù)權利要求1至6中任一項所述的化合物，其中，如果存在，-Rx是-Rxx。
9. 根據(jù)權利要求1至8中任一項所述的化合物，其中，如果存在，-RY是-Η。
10. 根據(jù)權利要求1至8中任一項所述的化合物，其中，如果存在，-RY是-Rw。
11. 根據(jù)權利要求1至10中任一項所述的化合物，其中，如果存在，_RZ是-Η。
12. 根據(jù)權利要求1至10中任一項所述的化合物，其中，如果存在，_RZ是_RZZ。
13. 根據(jù)權利要求1至12中任一項所述的化合物，其中，如果存在，-R?獨立地是-X1。
14. 根據(jù)權利要求1至13中任一項所述的化合物，其中，如果存在，-Rxx獨立地是-X1。
15. 根據(jù)權利要求1至14中任一項所述的化合物，其中，如果存在，_1^獨立地是-X1。
16. 根據(jù)權利要求1至15中任一項所述的化合物，其中，如果存在，-Rzz獨立地是-X1。
17. 根據(jù)權利要求1至16中任一項所述的化合物，其中，如果存在，-X1獨立地 是-F、-C1、或-Br 〇
18. 根據(jù)權利要求1至16中任一項所述的化合物，其中，如果存在，-X1是-F。
19. 根據(jù)權利要求1至18中任一項所述的化合物，其中，-L3P-是單一共價鍵。
20. 根據(jù)權利要求1至18中任一項所述的化合物，其中，-L3P-是-L3a-。
21. 根據(jù)權利要求1至20中任一項所述的化合物，其中，如果存在，-LW是-L3PK1-。
22. 根據(jù)權利要求1至20中任一項所述的化合物，其中，如果存在，-L3a-是-C( = 0) _。
23. 根據(jù)權利要求1至20中任一項所述的化合物，其中，如果存在，-L3a-是-L3PK2-C(= 0)_。
24. 根據(jù)權利要求1至20中任一項所述的化合物，其中，如果存在，-L3Pl-是-S(= 0)2_。
25. 根據(jù)權利要求1至20中任一項所述的化合物，其中，如果存在，-L3a-是-L3PK3-S (= 0)2_。
26. 根據(jù)權利要求1至20中任一項所述的化合物，其中，如果存在，-1^-是-O-L3?-。
27. 根據(jù)權利要求1至26中任一項所述的化合物，其中，如果存在，每個-L3PK1-獨立地 是-CH 2_、_CH (Me)_、或-C (Me) 2_。
28. 根據(jù)權利要求1至26中任一項所述的化合物，其中，如果存在，每 個-L3PK1-是-ch2-。
29. 根據(jù)權利要求1至26中任一項所述的化合物，其中，如果存在，每 個-L3PK1-是-ch2ch 2-。
30. 根據(jù)權利要求1至29中任一項所述的化合物，其中，如果存在，每個-L3PK2-獨立地 是-CH 2_、_CH (Me)_、或-C (Me) 2_。
31. 根據(jù)權利要求1至29中任一項所述的化合物，其中，如果存在，每 個-L3PK2_ 是-ch2-。
32. 根據(jù)權利要求1至31中任一項所述的化合物，其中，如果存在，每 個-L3PK4-是-ch2ch 2-。
33. 根據(jù)權利要求1至32中任一項所述的化合物，其中，-R3N是-NH2。
34. 根據(jù)權利要求1至32中任一項所述的化合物，其中，-R3N是-NHRa。
35. 根據(jù)權利要求1至32中任一項所述的化合物，其中，-R3N是-NRaRb。
36. 根據(jù)權利要求1至32中任一項所述的化合物，其中，-R3N是-NRgRd。
37. 根據(jù)權利要求1至36中任一項所述的化合物，其中，如果存在，每個-Ra獨立地 是:-RA1、-R A3、或-LA-RA3。
38. 根據(jù)權利要求1至36中任一項所述的化合物，其中，如果存在，每個-Ra是-La-RA5。
39. 根據(jù)權利要求1至38中任一項所述的化合物，其中，如果存在，每個-Ra1獨立地是 直鏈或支鏈飽和Q_ 4烷基，和利用一個或多個基團-RS1可選地取代。
40. 根據(jù)權利要求1至38中任一項所述的化合物，其中，如果存在，每個-RA1獨立地是 直鏈或支鏈飽和Q_ 4烷基，和利用選自-OH和-0RTT的一個或多個基團可選地取代。
41. 根據(jù)權利要求1至38中任一項所述的化合物，其中，如果存在，每個-RA1是-Me。
42. 根據(jù)權利要求1至41中任一項所述的化合物，其中，如果存在，每個-RA3是四氫吡 喃，和在碳上，利用一個或多個基團-R S2e可選地取代。
43. 根據(jù)權利要求1至41中任一項所述的化合物，其中，如果存在，每個-RA3是哌啶基， 和在碳上，利用一個或多個基團-RS2e可選地取代， 和在仲氮上，利用基團-RSN可選地取代。
44. 根據(jù)權利要求1至41中任一項所述的化合物，其中，如果存在，每個-RA3是吡咯烷 基， 和在碳上，利用一個或多個基團-RS2e可選地取代， 和在仲氮上，利用基團-RSN可選地取代。
45. 根據(jù)權利要求1至41中任一項所述的化合物，其中，如果存在，每個-RA3是氮雜環(huán) 丁基， 和在碳上，利用一個或多個基團-RS2e可選地取代， 和在仲氮上，利用基團-RSN可選地取代。
46. 根據(jù)權利要求1至45中任一項所述的化合物，其中，如果存在，每個-RA5是咪唑基， 和在碳上，利用一個或多個基團-RS3e可選地取代， 和在仲氮上，利用基團-RSN可選地取代。
47. 根據(jù)權利要求1至46中任一項所述的化合物，其中，如果存在，每個-La-是-CH2-。
48. 根據(jù)權利要求1至47中任一項所述的化合物，其中，如果存在，每個-RS1獨立地 是 _OH 或 _ORTT。
49. 根據(jù)權利要求1至48中任一項所述的化合物，其中，如果存在，每個_1^獨立地是： -RTT， -C( = 0)RTT，或 -C( = 0)0RTT。
50. 根據(jù)權利要求1至49中任一項所述的化合物，其中，如果存在，每個-RTT是直鏈或 支鏈飽和的Q_ 4烷基。
51. 根據(jù)權利要求1至49中任一項所述的化合物，其中，如果存在，每個-RTT是-Me。
52. 根據(jù)權利要求1至51中任一項所述的化合物，其中，如果存在，-Rb是-RB1。
53. 根據(jù)權利要求1至51中任一項所述的化合物，其中，如果存在，-Rb是-RB2。
54. 根據(jù)權利要求1至53中任一項所述的化合物，其中，如果存在，-Rb1獨立地是：-Me ; 或利用-OH或-0RBB可選地取代的-Et，，其中-RBB是直鏈或支鏈飽和Ci_ 4烷基。
55. 根據(jù)權利要求1至53中任一項所述的化合物，其中，如果存在，-RB1獨立地 是：-Me、-Et、-CH 2CH20H、或-CH2CH20Me。
56. 根據(jù)權利要求1至53中任一項所述的化合物，其中，如果存在，-RB1是-Me。
57. 根據(jù)權利要求1至56中任一項所述的化合物，其中，如果存在，-RB2是環(huán)丙基。
58. 根據(jù)權利要求1至57中任一項所述的化合物，其中，如果存在，-NReRD是-NRaR D1。
59. 根據(jù)權利要求1至57中任一項所述的化合物，其中，如果存在，-NReRD是-NRe2R D2。
60. 根據(jù)權利要求1至57中任一項所述的化合物，其中，如果存在，-NReRD是-NRe3R D3。
61. 根據(jù)權利要求1至57中任一項所述的化合物，其中，如果存在，-NReRD是-NRe4R D4。
62. 根據(jù)權利要求1至57中任一項所述的化合物，其中，如果存在，-NReRD是-NRkR D5。
63. 根據(jù)權利要求1至62中任一項所述的化合物，其中，如果存在，-NReiRD1獨立地選 自下列基團，和： 在碳上利用一個或多個基團_RNe可選地取代，和 如果存在，在仲氮上，利用基團-R?可選地取代：
64. 根據(jù)權利要求1至62中任一項所述的化合物，其中，如果存在，-NRaRD1是下列基 團，和在碳上利用一個或多個基團-R Ne可選地取代：
65. 根據(jù)權利要求1至62中任一項所述的化合物，其中，如果存在，-NRaRD1是下列基 團，和： 在碳上利用一個或多個基團_RNe可選地取代，和 在仲氮上，利用基團-R?可選地取代：
66. 根據(jù)權利要求1至65中任一項所述的化合物，其中，如果存在，-NRG2RD2是下列基 團，和在碳上利用一個或多個基團-R Ne可選地取代：
67. 根據(jù)權利要求1至65中任一項所述的化合物，其中，如果存在，-NRe2RD2是下列基 團，和： 在碳上利用一個或多個基團_RNe可選地取代，和 在仲氮上，利用基團-R?可選地取代：
68. 根據(jù)權利要求1至67中任一項所述的化合物，其中，如果存在，-NRe3RD3獨立地選 自下列基團，和： 在碳上利用一個或多個基團_RNe可選地取代，和 如果存在，在仲氮上，利用基團-R?可選地取代：
69. 根據(jù)權利要求1至67中任一項所述的化合物，其中，如果存在，-NRe3RD3是下列基 團，和： 在碳上利用一個或多個基團_RNe可選地取代，和 在仲氮上，利用基團-R?可選地取代：
70. 根據(jù)權利要求1至69中任一項所述的化合物，其中，如果存在，-NRe4RD4是下列基 團，和： 在碳上利用一個或多個基團-RNe可選地取代，和 在仲氮上，利用基團-R?可選地取代：
71. 根據(jù)權利要求1至70中任一項所述的化合物，其中，如果存在，每個_1^獨立地是： _rqq， -OH、-0Rqq， -nh2、-nhrqq、-nrqq2、-rqm，或 =0〇
72. 根據(jù)權利要求1至71中任一項所述的化合物，其中，如果存在，每個-R?獨立地是： _rqq， -lq-oh、-lq-orqq， -lq-nh2、-lq-nhrqq、-l q-nrqq2、-lq-r*， -c( = o)rqq，或 -c( = o)orqq。
73. 根據(jù)權利要求1至71中任一項所述的化合物，其中，如果存在，每個-R?獨立地 是：-Rqq、-Lq-〇H、或-lq-orqq。
74. 根據(jù)權利要求1至71中任一項所述的化合物，其中，如果存在，每個-R?獨立地 是-Rqq。
75. 根據(jù)權利要求1至71中任一項所述的化合物，其中，如果存在，每個-R?獨立地 是 _lq_oh〇
76. 根據(jù)權利要求1至75中任一項所述的化合物，其中，如果存在，每個-Rqq獨立地是 直鏈或分支飽和Q_ 4烷基、飽和C3_6環(huán)烷基、或飽和C3_6環(huán)烷基-甲基。
77. 根據(jù)權利要求1至75中任一項所述的化合物，其中，如果存在，每個-RQQ是-Me。
78. 根據(jù)權利要求1至75中任一項所述的化合物，其中，如果存在，每個-RQQ是環(huán)丙基。
79. 根據(jù)權利要求1至75中任一項所述的化合物，其中，如果存在，每個-RQQ是環(huán)丙 基_甲基。
80. 根據(jù)權利要求1至79中任一項所述的化合物，其中，-NRe5RD5是：1H-吡咯-1-基； 和利用一個或多個基團-rh可選地取代。
81. 根據(jù)權利要求1至79中任一項所述的化合物，其中，如果存在，-NRe5RD5是：1H-吡 唑-1-基；和利用一個或多個基團-RH可選地取代。
82. 根據(jù)權利要求1至79中任一項所述的化合物，其中，-NRe5RD5是：1H-咪唑-1-基； 和利用一個或多個基團-rh可選地取代。
83. 根據(jù)權利要求1至79中任一項所述的化合物，其中，如果存在，-NRe5RD5是1H-[1， 2,4]三唑-1-基；和利用一個或多個基團-RH可選地取代。
84. 根據(jù)權利要求1至79中任一項所述的化合物，其中，如果存在，-NRG5RD5是1H-苯 并咪唑-1-基；和利用一個或多個基團-R H可選地取代。
85. 根據(jù)權利要求1至79中任一項所述的化合物，其中，如果存在，-NRe5RD5是1H-吲 哚-1-基；和利用一個或多個基團-r h可選地取代。
86. 根據(jù)權利要求1至85中任一項所述的化合物，其中，如果存在，每個-RH獨立地 是-Rhh。
87. 根據(jù)權利要求1至86中任一項所述的化合物，其中，如果存在，每個-Rffl是-Me。
88. 根據(jù)權利要求1至87中任一項所述的化合物，其中，-R5是-R5A。
89. 根據(jù)權利要求1至87中任一項所述的化合物，其中，-R5是-R5B。
90. 根據(jù)權利要求1至87中任一項所述的化合物，其中，-R5是-R5e。
91. 根據(jù)權利要求1至87中任一項所述的化合物，其中，-R5是-R5D。
92. 根據(jù)權利要求1至87中任一項所述的化合物，其中，-R5是-R5E。
93. 根據(jù)權利要求1至92中任一項所述的化合物，其中，如果存在，-R5A是-Me。
94. 根據(jù)權利要求1至92中任一項所述的化合物，其中，如果存在，-R5A是環(huán)丙基。
95. 根據(jù)權利要求1至94中任一項所述的化合物，其中，如果存在，-R5G是-F。
96. 根據(jù)權利要求1至94中任一項所述的化合物，其中，如果存在，-R5G是-C1。
97. 根據(jù)權利要求1至94中任一項所述的化合物，其中，如果存在，-R5G是-Br。
98. 根據(jù)權利要求1至97中任一項所述的化合物，其中，如果存在，-R5E是-C = CH。
99. 根據(jù)權利要求1至97中任一項所述的化合物，其中，如果存在，-R5E是利用一個或 多個基團-Ree可選地取代的C 3_4炔基；其中每個-Ree獨立地選自-OH、-0Reee、-NH 2、-NHReee、 和-NReee2 ;其中每個-Reee是直鏈或支鏈飽和Ch烷基。
100. 根據(jù)權利要求1至99中任一項所述的化合物，其中，如果存在，每個-REEE是-Me。
101. 根據(jù)權利要求1至1〇〇中任一項所述的化合物，其中，-R6是-Η。
102. 根據(jù)權利要求1至100中任一項所述的化合物，其中，-R6是-F。
103. 根據(jù)權利要求1至102中任一項所述的化合物，其中，-R7是-Η。
104. 根據(jù)權利要求1至102中任一項所述的化合物，其中，-R7是-F。
105. 根據(jù)權利要求1至104中任一項所述的化合物，其中，-R8是-Η。
106. 根據(jù)權利要求1至104中任一項所述的化合物，其中，-R8是-F。
107. 根據(jù)權利要求1所述的化合物，選自下式的化合物和其藥用鹽、Ν-氧化物、水合 物、和溶劑化物：IQ-〇〇l到IQ-238。
108. -種藥物組合物，包括根據(jù)權利要求1至107中任一項所述的化合物和藥用載體 或稀釋劑。
109. -種制備藥物組合物的方法，包括混合根據(jù)權利要求1至107中任一項所述的化 合物和藥用載體或稀釋劑的步驟。
110. -種在體外或體內抑制細胞中的PARP功能的方法，包括使細胞與有效量的根據(jù) 權利要求1至107中任一項所述的化合物接觸。
111. 一種在體外或體內抑制細胞中的TNKS1和/或TNKS2功能的方法，包括使細胞與 有效量的根據(jù)權利要求1至107中任一項所述的化合物接觸。
112. -種在體外或體內抑制細胞中的Wnt信號傳遞的方法，包括使細胞與有效量的根 據(jù)權利要求1至107中任一項所述的化合物接觸。
113. 根據(jù)權利要求1至107中任一項所述的化合物，用于通過療法治療人類或動物體 的方法。
114. 根據(jù)權利要求1至107中任一項所述的化合物，用于治療人類或動物體的病癥的 方法，所述病癥通過PARP的抑制改善。
115. 根據(jù)權利要求1至107中任一項所述的化合物，用于治療人類或動物體病癥的方 法，所述病癥通過TNKS1和/或TNKS2的抑制改善。
116. 根據(jù)權利要求1至107中任一項所述的化合物，用于治療人類或動物體病癥的方 法，所述病癥通過fct信號傳遞的抑制改善。
117. 根據(jù)權利要求1至107中任一項所述的化合物，用于治療增殖性疾病的方法。
118. 根據(jù)權利要求1至107中任一項所述的化合物，用于治療癌癥的方法。
119. 根據(jù)權利要求1至107中任一項所述的化合物，用于治療下列的方法：頭頸部癌； 神經(jīng)系統(tǒng)癌；肺/縱隔膜癌；乳癌；食道癌；胃癌；肝癌；膽道癌；胰腺癌；小腸癌；大腸癌； 婦科癌；泌尿生殖癌；甲狀腺癌；腎上腺癌；皮膚癌；骨肉瘤；軟組織肉瘤；兒科惡性腫瘤； 霍奇金氏疾?。环?-霍奇金氏淋巴瘤；骨髓瘤；白血病；或來自未知原發(fā)位點的轉移。
120. 根據(jù)權利要求1至107中任一項所述的化合物，用于治療下列的方法：神經(jīng)變性 病癥如多發(fā)性硬化（MS);與脫髓鞘相關的神經(jīng)障礙；新生兒缺氧缺血腦?。℉IE);新生兒腦 室周圍白質軟化?。≒VL);心肌相關的病狀如心肌梗死；心肌損害（例如，修復心肌損害）； 傳染性疾病如與單純性孢疹病毒（HSV)相關的病狀；與巴爾病毒（EBV)相關的病狀；代謝 性疾病如其中葡萄糖攝取機能障礙的代謝性疾病如糖尿病，例如，2型糖尿??；或纖維癥 (例如，肺部纖維癥）。
121. 根據(jù)權利要求1至107中任一項所述的化合物，用于治療下列的方法：阿爾茨海 默氏疾??；遲發(fā)型阿爾茨海默氏疾病；杜普伊特倫皮膚病；牙齒發(fā)育不全；眼睛中的血管缺 陷；骨質疏松-假神經(jīng)膠質瘤綜合征（OPPG);滲出性玻璃體視網(wǎng)膜病變；家族性滲出性玻 璃體視網(wǎng)膜病變；視網(wǎng)膜血管生成；精神分裂癥；骨質疏松癥；真皮發(fā)育不全；XX性逆轉； 繆氏導管退化和男性化；SERKAL綜合征；無甲癥；甲下皮；硬化性骨化??；全身性骨皮質增 生?。籉uhrmann綜合征；odonto-onchyo-真皮發(fā)育不全；2型糖尿??；肥胖??；早發(fā)型肥胖 ?。荒I病，如HIV-相關的腎病；早期冠心??；骨密度缺陷；無四肢綜合征；裂手/裂足癥；尾 側重復；Fuhrmann綜合征；odonto-onycho-真皮發(fā)育不全；骨豁發(fā)育不良；局灶性真皮發(fā) 育不全；常染色體隱性無甲癥；或神經(jīng)管缺陷。
122. 根據(jù)權利要求1至107中任一項所述的化合物在制備用于治療由PARP抑制改善 的人類或動物體病癥的藥物中的用途。
123. 根據(jù)權利要求1至107中任一項所述的化合物在制備用于治療由TNKS1和/或 TNKS2抑制改善的人類或動物體病癥的藥物中的用途。
124. 根據(jù)權利要求1至107中任一項所述的化合物在制備用于治療由Wnt信號傳遞抑 制改善的人類或動物體病癥的藥物中的用途。
125. 根據(jù)權利要求1至107中任一項所述的化合物在制備用于治療增殖性疾病的藥物 中的用途。
126. 根據(jù)權利要求1至107中任一項所述的化合物在制備用于治療癌癥的藥物中的用 途。
127. 根據(jù)權利要求1至107中任一項所述的化合物在制備用于治療下列的藥物中的用 途：頭頸部癌；神經(jīng)系統(tǒng)癌；肺/縱隔膜癌；乳癌；食道癌；胃癌；肝癌；膽道癌；胰腺癌；小 腸癌；大腸癌；婦科癌；泌尿生殖癌；甲狀腺癌；腎上腺癌；皮膚癌；骨肉瘤；軟組織肉瘤；兒 科惡性腫瘤；霍奇金氏疾病；非 -霍奇金氏淋巴瘤；骨髓瘤；白血病；或來自未知原發(fā)位點 的轉移。
128. 根據(jù)權利要求1至107中任一項所述的化合物在制備用于治療下列的藥物中的 用途：神經(jīng)變性病癥如多發(fā)性硬化（MS);與脫髓鞘相關的神經(jīng)障礙；新生兒缺氧缺血腦病 (HIE);新生兒腦室周圍白質軟化病（PVL);心肌相關的病狀如心肌梗死；心肌損害（例如， 修復心肌損害）；傳染性疾病如與單純性孢疹病毒（HSV)相關的病狀；與巴爾病毒（EBV)相 關的病狀；代謝性疾病如其中葡萄糖攝取機能障礙的代謝性疾病如糖尿病，例如，2型糖尿 ??；或纖維癥（例如，肺部纖維癥）。
129. 根據(jù)權利要求1至107中任一項所述的化合物在制備用于治療下列的藥物中的 用途：阿爾茨海默氏疾病；遲發(fā)型阿爾茨海默氏疾病；杜普伊特倫皮膚?。谎例X發(fā)育不全； 眼睛中的血管缺陷；骨質疏松-假神經(jīng)膠質瘤綜合征（OPPG);滲出性玻璃體視網(wǎng)膜病變； 家族性滲出性玻璃體視網(wǎng)膜病變；視網(wǎng)膜血管生成；精神分裂癥；骨質疏松癥；真皮發(fā)育不 全；XX性逆轉；繆氏導管退化和男性化；SERKAL綜合征；無甲癥；甲下皮；硬化性骨化?。?全身性骨皮質增生??；Fuhrmann綜合征；odonto-onchyo-真皮發(fā)育不全；2型糖尿病；肥胖 ??；早發(fā)型肥胖?。荒I病，如HIV-相關的腎?。辉缙诠谛牟?；骨密度缺陷；無四肢綜合征；裂 手/裂足癥；尾側重復；Fuhrmann綜合征；odonto-onycho-真皮發(fā)育不全；骨豁發(fā)育不良； 局灶性真皮發(fā)育不全；常染色體隱性無甲癥；或神經(jīng)管缺陷。
130. -種治療通過PARP抑制改善的人類或動物體病癥的方法，包括給予需要治療的 受試者治療有效量的根據(jù)權利要求1至107中任一項所述的化合物。
131. -種治療通過TNKS1和/或TNKS2抑制改善的人類或動物體病癥的方法，包括給 予需要治療的受試者治療有效量的根據(jù)權利要求1至107中任一項所述的化合物。
132. -種治療通過Wnt信號傳遞抑制改善的人類或動物體病癥的方法，包括給予需要 治療的受試者治療有效量的根據(jù)權利要求1至107中任一項所述的化合物。
133. -種治療增殖性疾病的方法，包括給予需要治療的受試者治療有效量的根據(jù)權利 要求1至107中任一項所述的化合物。
134. -種治療癌癥的方法，包括給予需要治療的受試者治療有效量的根據(jù)權利要求1 至107中任一項所述的化合物。
135. -種治療下列的方法：頭頸部癌；神經(jīng)系統(tǒng)癌；肺/縱隔膜癌；乳癌；食道癌；胃 癌；肝癌；膽道癌；胰腺癌；小腸癌；大腸癌；婦科癌；泌尿生殖癌；甲狀腺癌；腎上腺癌；皮 膚癌；骨肉瘤；軟組織肉瘤；兒科惡性腫瘤；霍奇金氏疾??；非-霍奇金氏淋巴瘤；骨髓瘤； 白血病；或來自未知原發(fā)位點的轉移，包括給予需要治療的受試者治療有效量的根據(jù)權利 要求1至107中任一項所述的化合物。
136. -種治療下列的方法：神經(jīng)變性病癥如多發(fā)性硬化（MS);與脫髓鞘相關的神經(jīng)障 礙；新生兒缺氧缺血腦?。℉IE);新生兒腦室周圍白質軟化病（PVL);心肌相關的病狀如心 肌梗死；心肌損害（例如，修復心肌損害）；傳染性疾病如與單純性孢疹病毒（HSV)相關的 病狀；與巴爾病毒（EBV)相關的病狀；代謝性疾病如其中葡萄糖攝取機能障礙的代謝性疾 病如糖尿病，例如，2型糖尿病；或纖維癥（例如，肺部纖維癥），包括給予需要治療的受試者 治療有效量的根據(jù)權利要求1至107中任一項所述的化合物。
137. -種治療下列的方法：阿爾茨海默氏疾??；遲發(fā)型阿爾茨海默氏疾??；杜普伊特 倫皮膚??；牙齒發(fā)育不全；眼睛中的血管缺陷；骨質疏松-假神經(jīng)膠質瘤綜合征（0PPG);滲 出性玻璃體視網(wǎng)膜病變；家族性滲出性玻璃體視網(wǎng)膜病變；視網(wǎng)膜血管生成；精神分裂癥； 骨質疏松癥；真皮發(fā)育不全；XX性逆轉；繆氏導管退化和男性化；SERKAL綜合征；無甲癥； 甲下皮；硬化性骨化??；全身性骨皮質增生病；Fuhrmann綜合征；odonto-onchyo-真皮發(fā) 育不全；2型糖尿?。环逝植。辉绨l(fā)型肥胖?。荒I病，如HIV-相關的腎?。辉缙诠谛牟?；骨密 度缺陷；無四肢綜合征；裂手/裂足癥；尾側重復；Fuhrmann綜合征；odonto-onycho-真皮 發(fā)育不全；骨骼發(fā)育不良；局灶性真皮發(fā)育不全；常染色體隱性無甲癥；或神經(jīng)管缺陷，包 括給予需要治療的受試者治療上有效量的根據(jù)權利要求1至107中任一項所述的化合物。
【文檔編號】C07D217/16GK104302358SQ201380023162
【公開日】2015年1月21日 申請日期:2013年3月7日 優(yōu)先權日:2012年3月7日
【發(fā)明者】艾倫·艾史沃斯, 克里斯托弗·詹姆斯·洛德, 理查德·詹姆斯·羅蘭·埃利奧特, 丹·尼庫列斯庫-杜瓦斯, 羅德里克·波特, 雷蒙德·約翰·博費, 梅拉妮·杰恩·拜福德, 斯圖爾特·弗思-克拉克, 阿什利·尼古拉斯·加爾維斯, 特雷弗·羅伯特·佩里奧爾, 麗貝卡·伊麗莎白·基 申請人:癌癥研究協(xié)會:皇家癌癥醫(yī)院