一種左炔諾孕酮中間體縮合物的制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及左炔諾孕酮中間體格氏反應(yīng)領(lǐng)域，具體涉及一種左炔諾孕酮中間體縮合物的制備方法，主要包括添加含氮的有機(jī)堿性試劑作為穩(wěn)定試劑。本發(fā)明中有機(jī)堿性試劑的存在起到了防止叔羥基脫羥作用，使格氏水解物比較穩(wěn)定，從而減少了副產(chǎn)物，縮合反應(yīng)轉(zhuǎn)化率大大提高，重量收率從現(xiàn)有技術(shù)的93%上升到130%左右，產(chǎn)品HPLC含量達(dá)到97%-99.8%。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種左炔諾孕酮中間體縮合物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及左炔諾孕酮中間體格氏反應(yīng)領(lǐng)域，具體涉及左炔諾孕酮中間體格氏反應(yīng)完成后后處理時(shí)叔羥基在一定條件下極易水解，而發(fā)明是一種防止叔羥基脫羥的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]左塊諾孕酮中間體縮合物，化學(xué)名為(E)-2-ethyl-2-(2_methoxy-3，4-dihydronaphthalen-1(2H)-yIidene)ethyl)cyclopentane-1，3-dione.結(jié)構(gòu)式:
【權(quán)利要求】
1.一種左炔諾孕酮中間體縮合物的制備方法，其特征在于按下述步驟操作: (1)制備格氏試劑 在干燥的反應(yīng)罐中投入鎂屑l(Tl5Kg和碘0.2^1Kg,再將反應(yīng)體系用氮?dú)饣蛴脷鍤庵脫Q，再抽取四氫呋喃10至40L加入反應(yīng)罐中，攪拌升溫至20至30°C引發(fā)，待穩(wěn)定后再升溫至回流，再抽取四氫呋喃16(T220L加溴乙烯32~35L混合抽至高位貯罐中，在回流條件下滴加溴乙烯四氫呋喃溶液，直至滴畢，繼續(xù)回流反應(yīng)3飛小時(shí)，得到格氏試劑乙烯基溴化鎂.(2)制備左炔諾孕酮中間體縮合物 將步驟(1)的反應(yīng)產(chǎn)物降溫到5~15°C，滴加25Kg的6-甲氧基-1-萘滿(mǎn)酮和13(Tl80L四氫呋喃配制的溶液，滴畢，在室溫下反應(yīng)5小時(shí)以上，TLC檢測(cè)，反應(yīng)完畢，IO0C~300C下滴加氯化銨飽和水溶液終止反應(yīng)，靜置分出THF液，水層用THF萃取，合并THF液并用氯化鈉飽和水溶液洗數(shù)次，得到的THF液加入含氮的有機(jī)堿性試劑f 2.5L，再加無(wú)水硫酸鈉干燥，再經(jīng)過(guò)濾、THF洗滌，得到的濾液再經(jīng)減壓濃縮至無(wú)THF殘留，得到液體格氏物，直接轉(zhuǎn)到下一步反應(yīng)， 將液體格氏物溶于15(T200L甲醇中，再加氫氧化鉀30(T350g，先將體系用氮?dú)庵脫Q，再攪拌加熱升溫至回流，在回流條件下，滴加2(T30kg乙基D環(huán)和18(T300L甲醇配制的溶液，滴畢，回流反應(yīng)，TLC控制到反應(yīng)完全，減壓濃縮至干，降溫至3(T40°C，加乙醚溶解，過(guò)濾，乙醚洗滌，得到的濾液減壓濃縮到干，加甲醇以6-甲氧基-1-萘滿(mǎn)酮計(jì)約一倍量溶解，冷卻后加縮合物種子冷凍析料，離心機(jī)過(guò)濾(Tl5°C甲醇洗滌，離心甩干，室溫晾干，得左炔諾孕酮中間體縮合物， 所述的左炔諾孕酮中間體縮合物結(jié)構(gòu)式為:
2.如權(quán)利要求1所述的一種左炔諾孕酮中間體縮合物的制備方法，其特征在于，所述的步驟(2)中含氮的有機(jī)堿性試劑包括吡啶、三乙胺、氨。
3.如權(quán)利要求1所述的一種左炔諾孕酮中間體縮合物的制備方法，其特征在于，所述的步驟(2)中合并THF液并用氯化鈉飽和水溶液洗兩次。
4.如權(quán)利要求1所述的一種左炔諾孕酮中間體縮合物的制備方法，其特征在于，所述的步驟(2)中乙醚洗滌，得到的濾液減壓濃縮到干，加甲醇溶解，其中甲醇的用量為以6-甲氧基-1-萘滿(mǎn)酮計(jì)f 2倍量。
【文檔編號(hào)】C07C49/753GK103553891SQ201310564302
【公開(kāi)日】2014年2月5日 申請(qǐng)日期:2013年11月14日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月14日
【發(fā)明者】許東新 申請(qǐng)人:浙江仙琚制藥股份有限公司