1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪的制備方法。該方法包括在堿和催化劑存在下，使化合物II與化合物III在有機溶劑中反應(yīng)生成化合物I。本發(fā)明所提供的制備方法無需使用鈀催化劑，低成本、高產(chǎn)率、易純化、易工業(yè)化。
【專利說明】1-[2-(2, 4-二甲基苯基硫烷基）-苯基]脈嗪的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種低成本、綠色環(huán)保的制備 1-[2-(2, 4-二甲基苯基硫烷基）-苯基]哌嗪的合成方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 1-[2_(2, 4-二甲基苯基硫燒基）_苯基]哌嗪為二芳基硫醚胺類物質(zhì)，其氫溴酸鹽 (Lu AA21004，Vortioxetine Hydrobromide)是一類新的化學類抗抑郁藥物；主要用于治療 抑郁癥和焦慮癥。該產(chǎn)品為Lundbeck和Takeda共同研發(fā)，2012. 09,通過集中審評程序在 歐洲提交用于抑郁癥的MAA申請；2012. 10,在美國提交用于治療成人重度抑郁癥（MDD)的 NDA申請。在專利W003029232中，該化合物被公開，且受到專利保護；在W02007144005的 分案專利CN102617513A中，具體保護了該化合物的制備方法。其保護的重點如下所示：
[0003]

【權(quán)利要求】
1. 一種式I化合物的制備方法，
所述方法包括在堿和催化劑存在下，使化合物Π 與化合物III在有機溶劑中反應(yīng)，其 中化合物π為： 化合物III為
其中Xi和X2各自獨立地表示鹵素，或者其它易離去基團；R表示氫或者其它保護基團， X表示常見酸的陰離子。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述堿選自甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇 鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀，優(yōu)選碳酸鉀或碳酸鈉。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述催化劑選自碘化鉀或碘化鈉，優(yōu) 選碘化鉀。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，\和&獨立地表示氯、溴、碘；或OMs、 OTs, OTf ;優(yōu)選地，Xi和X2獨立地表示氯或溴，更優(yōu)選地，Xi和x2均表示氯。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，R表示選自H、Boc、Bn、Cbz、C(=0)0Et 和Me的保護基團；優(yōu)選地，R表不氫。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，X表示鹽酸、氫溴酸、甲磺酸、硫酸、硝 酸、酒石酸、磷酸等常見的酸的陰離子，X優(yōu)選氯離子。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述有機溶劑選自2-丁酮、乙酸乙 酯、乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷、甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇，優(yōu)選乙酸乙酯、四氫呋喃、乙腈、 乙醇或正丁醇，更優(yōu)選乙腈。
【文檔編號】C07D295/096GK104109135SQ201310141927
【公開日】2014年10月22日 申請日期:2013年4月22日 優(yōu)先權(quán)日:2013年4月22日
【發(fā)明者】戚郜飛, 杜祖銀, 任帆, 游軍輝 申請人:江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司, 江蘇豪森醫(yī)藥集團連云港宏創(chuàng)醫(yī)藥有限公司