一種Cu催化吲哚發(fā)生不對(duì)稱傅克烷基化反應(yīng)的方法
【專利摘要】一種Cu催化吲哚發(fā)生不對(duì)稱傅克烷基化反應(yīng)的方法，其用到的反應(yīng)底物是吲哚和亞芐基丙二酸酯，催化體系是Cu(II)-雙磺酰胺雙胺配體配合物。反應(yīng)能在以下條件進(jìn)行，溫度：室溫～-20℃；溶劑：乙醇，甲醇，異丁醇，正丙醇等醇類溶劑；催化劑量是1-10%；用到的金屬前體是三氟甲基磺酸銅（Cu(OTf)2）或高氯酸銅Cu(ClO4)2.6H2O；用到的手性配體：雙磺酰胺雙胺配體；催化劑制備方法為：N2保護(hù)下，把銅的金屬前體和手性雙磺酰胺雙胺配體在室溫下醇溶劑中攪拌2小時(shí)得到。對(duì)各種取代吲哚和亞芐基丙二酸酯可順利的進(jìn)行不對(duì)稱傅克烷基化反應(yīng)得到相應(yīng)的手性產(chǎn)物，其收率可高達(dá)99%，對(duì)映體過(guò)量高達(dá)96%。
【專利說(shuō)明】一種Cu催化吲哚發(fā)生不對(duì)稱傅克烷基化反應(yīng)的方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種應(yīng)用Cu和雙磺酰胺雙胺絡(luò)合物的均相體系高度對(duì)映選擇性催化 吲哚和亞芐基丙二酸酯發(fā)生不對(duì)稱傅克烷基化反應(yīng)的方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 手性的吲哚衍生物廣泛存在于一些具有生物活性的天然產(chǎn)物和藥物 中[(a)Faulkner，D. J. Nat. Prod. Rep. 2002，19，1. (b)Chen，F(xiàn). E. ;Huang，J. Chem. Rev. 2005,105,4671. (c)Kam, T. S. ;Choo, Y. M. J. Nat. Prod. 2004,67,547. (d) Kinsman, A. C. ;Kerr, M. A. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 14120. (e) Huber, U. ; Moore, R. E. ; Patterson, G. M. L. J. Nat. Prod. 1998, 61, 1304. (f)Eggert, U. ;Diestel,R. ; Sasse, F. ; Jansen, R. ;Kunze ,B. ; Kalesse, M. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 6478. (g) ffaldmann, H. ; Hu, T. S. ; Renner, S. ; Menninger, S. ; Tannert, R. ; Oda, T. ; Arndt, H. D. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 6473. (h) Cacchi, S. ; Fabrizi, G. Chem. Rev. 2005, 105, 2873. (i)Taylor, M. S. ;Jacobsen,E. N. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 10558. (j) Mattson, R. J. ;Catt, J. D. ;Denhart, D. J. ;Deskus,J. A. ;Ditta, J. L. ; Higgins, M. A. ;Marcin, L. R. ;Sloan, C. P. ;Beno,B. R. ;Gao,Q. ; Cunningham, M. A. ;Mattson, G. K. ;Molski,T. F. ; Taber, M.T. ; Lodge, N. J. J. Med. Chem. 2005, 48, 6023. (k) ΝοΓΘΓΓ -Mtlller, A. ;ffilk, ff. ; Saxena, K. ; Schwalbe, H. ;Kaiser, M. ;Waldmann, H. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 5973. ]。Π 引哚和亞節(jié)基丙二酸酯 的不對(duì)稱Friedel-Crafts反應(yīng)是合成手性卩引哚衍生物的重要方法。2001年，J0gensen 小組首次報(bào)道了采用C2對(duì)稱的手性雙噁唑啉配體-Cu(II)配合物催化該反應(yīng)，最高取 得 69% 的 ee [Zhuang, W. ; Hansen, T. ; J0gensen, K. A. Chem. Commun. 2001, 347]。隨后，唐 勇小組發(fā)展了 C3-對(duì)稱的三噁唑啉-Cu(II)配合物，用于催化該反應(yīng)，反應(yīng)的對(duì)映選擇 性有了 較大的提高，最高達(dá) 93%[Zhou, J. ; Tang, Y. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 9030. (b) Zhou, J. ; Ye, M. C. ; Huang, Z. Z. ; Tang, Y. J. Org. Chem. 2004, 69, 1309; (c) Zhou, J. ; Tang, Y. Chem. Commun. 2004, 432; (d)Ye,M.C. ;Li,B. ;Zhou,J. ;Sun,X.L;Tang,Y.J. Org. Chem. 2005, 70, 6108.]。而Reiser小組也采用手性雙噁唑啉配體-Cu(II)配合物，通過(guò) 精細(xì)的調(diào)節(jié)配體和金屬的比例，進(jìn)一步提高了反應(yīng)的對(duì)映選擇性[(a)Rasappan，R. ;Hage r, M. ;Gissibl,A. ; Reiser, 0. Org. Lett. 2006, 8, 6099; (b) Sch tz,A. ;Rasappan, R. ; Hager ,M. ;Gissibl, A. ; Reiser, 0· Chem. Eur.J. 2008, 14, 7259]。付賓小組將含有噻唑環(huán)的雙噁 唑啉配體應(yīng)用于該反應(yīng)[31111，￥.1;1^，1;21^叩，2.8. ;1^11，1^;￥11，￥.8.;0丨11，2.8.;卩11，8· Adv. Synth. Catal. 2009, 351，3113]。2009年，馮小明小組也成功將手性N，Ν' -氧化物 配體-Sc (III)配合物成功應(yīng)用于該反應(yīng)，取得了 59-99%的收率和62-95%ee值[Liu, Υ. L. ; Shang, D. J. ; Zhou, X. ; Liu, X. Η· ; Feng, X. Μ· Chem. Eur. J. 2009, 15, 2055]。雖然吲哚和亞 節(jié)基丙二酸酯的不對(duì)稱Friedel-Crafts反應(yīng)目前已經(jīng)取得了一些進(jìn)展，但是目前該反應(yīng) 所發(fā)展的配體僅限于噁唑啉類和N，Ν' -氧化物配體?？紤]到這個(gè)反應(yīng)的實(shí)用性，發(fā)展更多 不同的有效的手性催化體系尤其是發(fā)展新穎的手性配體是十分有意義的。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的是提供一種Cu催化吲哚和亞芐基丙二酸酯發(fā)生不對(duì)稱傅克烷基化 反應(yīng)合成手性吲哚衍生物的方法，本發(fā)明具有操作簡(jiǎn)單實(shí)用，原料易得，手性配體合成簡(jiǎn) 便，反應(yīng)活性高，產(chǎn)率好，對(duì)映選擇性高，綠色原子經(jīng)濟(jì)性等特點(diǎn)。
[0004] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
[0005] 以Cu-雙磺酰胺雙胺配體的配合物為催化劑，反應(yīng)式和條件如下：
[0006]

【權(quán)利要求】
1. 一種Cu催化吲哚發(fā)生不對(duì)稱傅克烷基化反應(yīng)的方法，反應(yīng)底物是吲哚和亞芐基丙 二酸酯，其反應(yīng)式和條件如下：
式中： 溫度：室溫?-20°C ; 溶劑：醇溶劑； 反應(yīng)時(shí)間：大于等于2小時(shí)； 所述催化劑為銅的金屬前體和手性雙磺酰胺雙胺配體的配合物L(fēng)* ; 所述反應(yīng)物和產(chǎn)物中取代基R1為C1-C10的烷基、芳基或鹵素，芳基為苯基或苯環(huán)上帶 有取代基的芳基；苯環(huán)上取代基為C1-C10的燒基或者齒素； R2、C1-C10的烷基或含有雜原子0或S的雜芳香基(如噻吩基或呋喃基）或苯基或苯環(huán) 上含有取代基的芳基，苯環(huán)上取代基為苯基或C1-C10的烷基； R3 為 Me，Et，Bn，iPr 等 C1-C10 的烷基中一種； R4為苯基或-(CH4)2-; R5為C1-C10的烷基、芐基、苯基或苯環(huán)上含有取代基的芳基中的一種，苯環(huán)上取代基為 苯基或C1-C10的烷基。
2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：所述醇溶劑為甲醇、乙醇、異丁醇、正丙醇或 3-氟乙醇中的一種或多種。
3. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：催化劑采用原位制備方法，在N2保護(hù)下，把 銅鹽金屬前體和手性雙磺酰胺雙胺配體按摩爾比1 :1. 0-1. 3在室溫下醇溶劑中攪拌0. 5-2 小時(shí)得到。
4. 如權(quán)利要求1或3所述的方法，其特征在于：所述金屬前體為三氟甲磺酸銅 (Cu(OTf)2)或者高氯酸銅 Cu(C104)2. 6H20。
5. 如權(quán)利要求1或3所述的方法，其特征在于：手性配體為雙磺酰胺雙胺配體；其中R4 為苯基或-(CH4)2-，R5為C1-C10的烷基、芐基、苯基或苯環(huán)上含有取代基的芳基中的一種， 苯環(huán)上取代基為苯基或C1-C10的烷基。
6. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于： 所述R1為C1-C10烷基、C1-C10烷氧基以及鹵素中一種，可在吲哚環(huán)的2, 4-7位中之 所述R2為C1-C10烷基和苯基或苯環(huán)上帶有取代基的芳基；苯環(huán)上取代基為甲基、甲氧 基、三氟甲基、硝基、F、C1或Br中1、2、3、4或5種；或，R2也可以是含有雜原子0或S的如 噻吩或者呋喃基的雜芳香取代基，也可以是稠環(huán)的芳基，如1-萘基或2-萘基； 所述R3為Me，Et，Bn，iPr等C1-C10的烷基中一種； 所述R4為苯基或-(CH4)2-; 所述R5為Me，異丙基，叔丁基，節(jié)基等C1-C10燒基中的一種和苯基或苯環(huán)上含有取代 基的芳基，苯環(huán)上取代基為苯基或C1-C10的烷基。
7. 如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述配體L*中含有R4, R5取代基的手 性中心的構(gòu)型可以是（S，S)或者（R，R)構(gòu)型。
8. 如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述配合物摩爾量為吲哚底物的1 %到 5%，溶劑用量每0. 25毫摩爾吲哚底物用1到3毫升。
9. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：反應(yīng)時(shí)間為2-12小時(shí)。
【文檔編號(hào)】C07D209/32GK104119262SQ201310141325
【公開日】2014年10月29日 申請(qǐng)日期:2013年4月23日 優(yōu)先權(quán)日:2013年4月23日
【發(fā)明者】萬(wàn)伯順, 吳靜, 吳凡, 王東平 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所