專(zhuān)利名稱(chēng)：苯烷基胺的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式Ⅰ化合物及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽在制造降膽固醇藥物中的用途。式Ⅰ如下 式中R1和R2之一是C1-7烷基，另一個(gè)是C1-7烷基或C2-6鏈烯基甲基;
L是C1-11亞烷基或C2-11亞烯基，它可選地通過(guò)氧原子與苯基鍵合，或者L是1，4-亞苯基;
n＝0，或者L包含氧原子，n＝0或1;
Q是C1-7烷基，C2-10鏈烯基或式Q′基團(tuán) R是H，鹵素，CF3，CN或NO2;
R3和R4是H，C1-4烷基或鹵素，且
R5是H或當(dāng)R是H時(shí)，R5是H或鹵素。
而且，本發(fā)明還涉及式Ⅰ范圍內(nèi)的新化合物，例如4-[[6-(烯丙基甲氨基)已基]氧基]-3-氯二苯酮，4-[[6-(烯丙基甲氨基)已基]氧基]-3，4′-二溴二苯酮，4-[[4-(烯丙基甲氨基)-2-丁烯基]氧基]-3，4′-二溴二苯酮，3-氯-4′-碘-4-[[6-(烯丙基甲氨基)已基]氧基]二苯酮，4′-溴-3-氯-4-[[6-(烯丙基甲氨基)已基]氧基]二苯酮，2，4-[[4-(二甲氨基)-2-丁烯基]氧基]-3，4′-二溴二苯酮，4-[[4-(二甲氨基)-2-丁烯基]氧基]-3-氯二苯酮，4′-溴-3-氯-4-[[6-(二甲氨基)已基]氧基]二苯酮，3，4-二氯苯基·4′[(二甲氨基)甲基]-4-聯(lián)苯基酮，4′-[(烯丙基甲氨基)甲基]-4-聯(lián)苯基·3，4-二氯苯基酮，(RS)-4′-(二甲氨基甲基)-4-聯(lián)苯基·2，6-二甲基-5-庚烯基酮，對(duì)溴苯基·2-氯-4′-[(二甲氨基)甲基]-4-聯(lián)苯基酮，4′-[(二甲氨基)甲基]-4-聯(lián)苯基·丙基酮[4-[6(烯丙基甲氨基)已氧基]苯基]-(4-溴苯基)甲酮，[4-[4-(烯丙基甲氨基)丁氧基]苯基]-(4-溴苯基)甲酮，-3-氟苯基]-(4-溴苯基)甲酮，[4-[6-(烯丙基甲氨基)已氧基]-2-氟苯基]-(4-溴苯基)甲酮，(E)-[4-[4-(烯丙基甲氨基)丁-2-烯氧基]苯基]-(4-三氟甲基苯基)甲酮，(E)-[4-[4-(烯丙基甲氨基)丁-2-烯氧基]-3-氟苯基]-(4-溴苯基)甲酮(E)-1-[4-[4-(烯丙基甲氨基)丁-2-烯氧基]苯基]-5-甲基已-1-酮，(E)-[4-[4-(烯丙基甲氨基)丁-2-烯氧基]苯基]-(4-碘苯基)甲酮，(E)-1-[4-(烯丙基甲氨基)丁-2-烯氧基]-3-氟苯基]-5-甲基已-1-酮，(E)-[4-[4-(烯丙基甲氨基)丁-2-烯氧基]-3-氟苯甲?；鵠芐腈，(E)-4-[4-[4-(烯丙基甲氨基)丁-2-烯氧基]苯甲?；鵠芐腈，(E)-[4-[4-(烯丙基甲氨基)丁-2-烯氧基]-3-氟苯基]-(2，6-二氟苯基)甲酮，(E)-1-[4-[4-(烯丙基甲氨基)丁-2-烯氧基]苯基]-5-甲基己-4-烯-1-酮，(E)-[4-[4-(烯丙基甲氨基)丁-2-烯氧基]-2-氟苯基]-(4-溴苯基)甲酮，(E)-[4-[4-(烯丙基甲氨基)丁-2-烯氧基]苯基]-(4-氟苯基)甲酮，
(E)-1-[4-[4-(烯丙基甲氨基)丁-2-烯氧基]-3-氟苯基]-6-甲基庚-5-烯-2-酮，(E)-2-[4-[4-(烯丙基甲氨基)丁-2-烯氧基]-3-氟苯基]-1-(4-溴苯基)乙酮，(E)-2-[4-[4-(烯丙基甲氨基)丁-2-烯氧基]苯基]-1-(4-溴苯基)乙酮，(E)-(4-溴苯基)-[4-[4-(乙基甲氨基)丁-2-烯氧基]苯基]甲酮，4′-[(烯丙基甲氨基)甲基]-2-氯-4-聯(lián)苯基·對(duì)溴苯基酮，4′-[(烯丙基甲氨基)甲基]-4-聯(lián)苯基·4-甲基-3-戊烯基酮。
術(shù)語(yǔ)“烷基”和“亞烷基”是指分別帶有一個(gè)和兩個(gè)自由價(jià)鍵的直鏈或支鏈的飽和烴殘基，分別例如甲基、乙基、丙基、異丁基和叔丁基以及亞甲基、1，5-亞戊基和1，6-亞己基。術(shù)語(yǔ)“鏈烯基”和“亞烯基”是指含有雙鍵并分別帶有一個(gè)和兩個(gè)自由價(jià)鍵的直鏈或支鏈烴殘基，分別例如乙烯基和丙烯基以及亞丙烯基。
化合物Ⅰ與無(wú)機(jī)和有機(jī)酸如HCl，HBr，H2SO4，HNO3，檸檬酸、乙酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、甲磺酸和對(duì)甲苯磺酸的鹽可考慮作為藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
優(yōu)選的式Ⅰ化合物是那些n＝0且R5是H的式Ⅰ化合物。
其它優(yōu)選的式Ⅰ化合物是那些各基團(tuán)如下定義的式Ⅰ化合物a)R′是甲基，R2是甲基、乙基、丙基或烯丙基和/或b)L是基團(tuán)-CH＝CHCHO-(特別是反式的)，-(CH2)5-，-(CH2)6，-(CH2)3O-，-(CH2)6O-或1，4-亞苯基和/或c)R3是H，Br，Cl，F(xiàn)或CH3和/或
d)Q是丙基、戊基、異已基、4-甲基-3-戊烯基或2，6-二甲基-5-庚烯基，或者e)Q是基團(tuán)Q′，其中R是H，Br，Cl，F(xiàn)，I，CF3，CN或NO2和/或R4是H，Br，Cl，F(xiàn)或CH3和/或R5是H或F。
特別優(yōu)選的是各基團(tuán)如下定義的式Ⅰ化合物a)L是C5-11亞烷基或C5-11亞烷氧基，特別是-(CH2)6-或-(CH2)5O-;C3-11亞烯氧基，特別是-CH＝CHCH2O-或1，4-亞苯基和/或b)R3是H或鹵素和/或c)Q是C2-10鏈烯基，特別是4-甲基-3-戊烯基或者是基團(tuán)Q′，其中R是CN，NO2或鹵素，特別是Br，Cl或F，且R4是H或Cl，尤其是各基團(tuán)如下定義的化合物a)R′是甲基，R2是甲基或烯丙基和/或b)L是-(CH2)5O-，CH＝CHCH2O-或1，4-亞苯基和/或c)R3是H或F和/或d)Q是4-甲基-3-戊烯基或基團(tuán)Q′，其中R是Br，Cl，CN或NO2，R4是H或Cl且R5是H。
優(yōu)選化合物的例子有反式-4-[[4-(烯丙基甲氨基)-2-丁烯基]氧基]-4′-溴二苯酮，反式-4-[[4-(烯丙基甲氨基)-2-丁烯基]氧基]-4′-硝基二苯酮，對(duì)[[4′-[(烯丙基甲氨基)甲基]-4-聯(lián)苯基]羰基]芐腈，2-氯-4-硝基苯基·4′-[(二甲氨基)甲基]-4-聯(lián)苯基酮，反式-4-[[4-(烯丙基甲氨基)-2-丁烯基]氧基]-2′，4′-二氯二苯酮，[4-[6-(烯丙基甲氨基)已氧基]苯基]-(4-溴苯基)甲酮，[4-[6-(烯丙基甲氨基)已氧基]-3-氟苯基]-(4-溴苯基)甲酮，[4-[6-(烯丙基甲氨基)已氧基]-2-氟苯基]-(4-溴苯基)甲酮，(E)-[4-[4-(烯丙基甲氨基)丁-2-烯氧基]-3-氟苯基]-(4-溴苯基)甲酮(E)-1-[4-[4-(烯丙基甲氨基)丁-2-烯氧基]苯基]-5-甲基己-4-烯-1-酮，(E)-[4-[4-(烯丙基甲氨基)丁-2-烯氧基]-2-氟苯基]-(4-溴苯基)甲酮。
式Ⅰ化合物及其鹽可按照美國(guó)專(zhuān)利第5106878，5137920和5177067號(hào)所述方法制備。這些專(zhuān)利中未特別命名的化合物是本發(fā)明的目的。這些新化合物的制備描述于下列實(shí)施例中。
式Ⅰ化合物及其鹽具有降膽固醇活性，因而可特別用來(lái)控制和預(yù)防高膽固醇血癥和動(dòng)脈粥樣硬化，而它們是心血管疾病的主要成因。
為證明式Ⅰ化合物及其鹽的降膽固醇活性，進(jìn)行經(jīng)D.L.Brasaemle和Attie A.D.(Biotechniques第6卷，1988年，第418-419頁(yè))改進(jìn)的M.Krieger實(shí)驗(yàn)(Anal.Biochem.第135卷，1983，第383-391頁(yè))。在這次實(shí)驗(yàn)中，利用了該類(lèi)膽固醇合成抑制劑保護(hù)CHO-K1細(xì)胞(取自中國(guó)侖鼠的卵巢細(xì)胞)免受多烯抗生素兩性霉素B的細(xì)胞毒素作用的性質(zhì)。其對(duì)膽固醇合成抑制作用可表達(dá)為對(duì)活細(xì)胞的保護(hù)作用，而且這一保護(hù)作用又可表達(dá)為與未處理細(xì)胞相比存活細(xì)胞的數(shù)目的。下表中以nM/l為單位的EC50值是當(dāng)50%細(xì)胞存活時(shí)化合物濃度。



2，4-二氟苯基。4′-[(烯丙基甲氨基)甲基]-4-聯(lián)苯基酮鹽在上述實(shí)驗(yàn)中測(cè)定的EC50值為400nM/l。
進(jìn)行類(lèi)似J.Biol.Chem.256(1981)，第11923-11931頁(yè)所述的實(shí)驗(yàn)程序以進(jìn)一步證實(shí)式Ⅰ化合物及其鹽的降膽固醇活性。因此，以平行地引起對(duì)LDL受體的刺激作用為基準(zhǔn)，測(cè)定了該類(lèi)化合物對(duì)人體肝細(xì)胞瘤細(xì)胞(Hep G2)中膽固醇合成的抑制作用。將該細(xì)胞置于微量滴定盤(pán)中，用膽固醇合成抑制劑處理。LDL受體的濃度用ELISA方法以C7-LDL抗體為原發(fā)抗體測(cè)定。下表B中以nM/l為單位的EC50值為與對(duì)照組(未經(jīng)處理的細(xì)胞)相比，使受體活性增加了50%時(shí)膽固醇合成抑制劑的濃度。


上述表A和B中取代基R3的2位或3位分別對(duì)應(yīng)于式Ⅰ中-(CH2)nC(O)Q基團(tuán)的鄰位和間位。
這些化合物的毒性低，例如20號(hào)化合物的LD50為1250-2500mg/kg(小鼠口服)。
式Ⅰ化合物及其鹽可用作藥用制劑中的活性成分。該藥用制劑以例如片劑、包衣片劑、糖衣藥丸、軟和硬明膠膠囊、溶液劑、乳劑或混懸液的形式口服給藥，可將活性物質(zhì)與藥用惰性、無(wú)機(jī)或有機(jī)的輔料(carriers)混合以制成上述制劑。例如可以乳糖、玉米淀粉、滑石粉、硬脂酸或其鹽為輔料用于例如片劑、包衣片劑、糖衣藥丸和硬明膠膠囊的制造。用于軟明膠膠囊的適當(dāng)輔料是例如植物油、蠟或脂，但對(duì)于軟明膠膠囊的情況，通常不用輔料，這取決于活性成分的性質(zhì)。
供制備溶液劑和糖漿劑用的適當(dāng)輔料是例如水、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖和葡萄糖。藥用制劑也可包含防腐劑、助溶劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑、增甜劑、著色劑、調(diào)味劑、改變滲透壓的鹽、緩沖劑、包衣劑或抗氧化劑。它們還可包含其它治療上有價(jià)值的物質(zhì)。
如上所述，包含式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受鹽的降膽固醇藥物也是本發(fā)明的目的之一，即所述藥物的制造方法，它包括將一種或多種所述活性成分，必要時(shí)還有一種或多種治療上有價(jià)值的物質(zhì)，制成蓋倫制劑。如上所述，這些活性成分可用來(lái)控制或預(yù)防諸如高膽固醇血癥和動(dòng)脈粥樣硬化等疾病。劑量可在很寬的限度內(nèi)變化，當(dāng)然它應(yīng)適合干各特定病例的個(gè)體需要。一般來(lái)說(shuō)，對(duì)于口服，日劑量約為2mg至2g(優(yōu)選約10-100mg)應(yīng)已足量了。該日劑量可分為一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)單劑量服用，例如飯后服用。
前所未知的式Ⅰ化合物的制備將在下列實(shí)施例中描述。
實(shí)施例1將100ml10%氫氧化鈉水溶液加到由34.5g二溴已烷、9.9g3-氯-4-羥基二苯酮、1.6g四丁基溴化銨和100ml二氯甲烷構(gòu)成的溶液中。將該多相混合物于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。分出有機(jī)相，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠色譜，以已烷/乙酸乙酯(7∶3)洗脫，得4-[(6-(溴己基)氧基]-3-氨二苯酮，m.p.58℃。
將所得二苯酮(3.0g)的乙醇(30ml)溶液與16ml33%N-烯丙基甲胺的乙醇溶液一起在耐壓管(pressuretube)中于90℃加熱1.5小時(shí)。冷卻后，將混合物倒入水中，用乙酸乙酯提取三次。有機(jī)相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，殘留物經(jīng)中性氧化鋁色譜，以已烷/乙酸乙酯(7∶3)洗脫，得4-[[6-(烯丙基甲氨基)已基]氧基]-3-氨二苯酮，其鹽酸鹽的熔點(diǎn)m.p.為133℃。
實(shí)施例2類(lèi)似于實(shí)施例1a)從3，4′-二溴-4-羥基二苯酮出發(fā)，經(jīng)由4-[(6-溴已基)氧基]-3，4′-二溴二苯酮(m.p.97℃)，制得4-[[6-(烯丙基甲氨基)已基]氧基]-3，4′-二溴二苯酮，其鹽酸鹽的m.p.為126-127℃。
b)從3，4′-二溴-4-羥基二苯酮和反式1，4-二溴丁烯出發(fā)，經(jīng)由4-[(4-溴-2-丁烯基)氧基]-3，4′-二溴二苯酮，制得4-[[4-(烯丙基甲氨基)-2-丁烯基]氧基]-3，4′-二溴二苯酮，其鹽酸鹽的m.p.為115-116℃，c)從3-氯-4′-碘-4-羥基二苯酮和1，6-二溴已烷出發(fā)，經(jīng)由3-氯-4′-碘-4-[(6-溴已基)氧基]二苯酮，制得3-氯-4′-碘-4-[[6-(烯丙基甲氨基)已基]氧基]二苯酮，轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。
MSm/e 511(M+，2.4%)，484(2%)，482(4%)，231(2.5%)，154(3.3%)，84(100%)，d)經(jīng)過(guò)4′-溴-3-氯-4-[(6-溴已基)氧基]二苯酮(實(shí)施例3c)，制得4′溴-3-氯-4-[[6-(烯丙基甲氨基)已基]氧基]二苯酮，轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽，MSm/e 465(M+，2%)，463(1.5%)，436(4%)，434(3%)，155(3%)，154(4%)，84(100%)。
實(shí)施例3類(lèi)似于實(shí)施例1a)經(jīng)由4-[4(4-溴-2-丁烯基)氧基]-3，4′-二溴二苯酮(實(shí)施例2b)，以二甲胺代替N-烯丙基甲胺，制得2，4-[[4-(二甲氨基)-2-丁烯基]氧基]-3，4′-二溴二苯酮，轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽，m.p.166-167℃，b)從3-氯-4-羥基二苯酮和1，4-二溴丁烯出發(fā)，經(jīng)由4-[(4-溴-2-丁烯基)氧基]-3-氯二苯酮(m.p.96-97℃)制得4-[[4-(二甲氨基)-2-丁烯基]氧基]-3-氯二苯酮，轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽，m.p.195℃，
c)從4′-溴-3-氯-4-羥基二苯酮和1，6-二溴已烷出發(fā)，經(jīng)由4′-溴-3-氯-4-[(6-溴已基)氧基]二苯酮，制得4′-溴-3-氯-4-[[6-(二甲氨基)已基]氧基]二苯酮，轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽，MSm/e 402(M+-Cl，0.2%)，185(1.3%)，183(1.6%)，155(2%)，128(4%)，58(100%)。
實(shí)施例4a)將35ml硝基苯在冰浴中冷卻，然后依次用5.2g氯化鋁和5.0g4-甲基聯(lián)苯處理。將混合物升至室溫，然后用7.7g3，4-二氯苯甲酰氯處理。將混合物于室溫?cái)嚢?，倒入水中，用二氯甲烷提取。提取物?N鹽酸和水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠色譜，以甲苯/乙酸乙酯9∶1洗脫，得3，4-二氯苯基·4′-甲基-4-聯(lián)苯基酮。
b)將5.0g3，4-二氯苯基·4′-甲基-4-聯(lián)苯基酮、2.7gN-溴代琥珀酰亞胺和20mg偶氮二異丁腈在70ml四氯化碳中的混合物在回流下加熱至沸。濾除沉淀物質(zhì)并蒸發(fā)濾液。殘留物用甲苯/環(huán)已烷重結(jié)晶，得3，4-二氯苯基·4′-溴甲基-4-聯(lián)苯基酮。
c)將1.0g3，4-二氯苯基·4′-溴甲基-4-聯(lián)苯基酮與20ml33%二甲胺的乙醇溶液的混合物加熱至沸4小時(shí)，然后蒸發(fā)混合物。殘留物溶于乙醚，用乙醚鹽酸溶液處理。濾出沉淀的鹽酸鹽并干燥之，得3，4-二氯苯基·4′-[(二甲氨基)甲基]-4-聯(lián)苯基酮鹽酸鹽，m.p.223℃。
實(shí)施例5
將1.0g3，4-二氯苯基·4′-溴甲基-4-聯(lián)苯基酮、1.5mlN-烯丙基甲胺和0.84g碳酸鉀在25ml乙醇中在回流下加熱至沸4小時(shí)。蒸發(fā)混合物，用乙醚提取殘留物。提取液經(jīng)硫酸鎂干燥，用乙醚鹽酸溶液處理，濾出沉淀的鹽酸鹽并干燥之，得4′-[(烯丙基甲按基)甲基]-4-聯(lián)苯基·3，4-二氯苯基酮鹽酸鹽，m.p.160℃。
實(shí)施例6a)將344mg鎂和2.27g1，4-二溴苯溶于15mlTHF制得的Grignard試劑溶液滴加到4-溴-N，N-二甲基芐胺(2g)和四三苯基膦鈀(158mg)的THF(10ml)懸浮液中。滴加是在室溫和氬氣氛中進(jìn)行的。加完后，將混合物再加熱至沸5小時(shí)，然后減壓蒸。然后用乙醚和飽和氯化銨溶液處理殘留物，分出水相，用乙醚提取。有機(jī)提取液用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)之。殘留物經(jīng)硅膠色譜純化，以二氯甲烷/甲醇9∶1洗脫。得4′-溴-N，N-二甲基聯(lián)苯基甲胺，m.p.60-62℃。
b)將0.94g4′-溴-N，N-二甲基聯(lián)苯基甲胺和146mg鎂溶于5mlTHF制得的Grignard試劑溶液滴加到香茅醛(1.07g)的THF(10ml)溶液中。滴加是在室溫和氬氣氛中進(jìn)行的?；旌衔镉谑覝?cái)嚢?小時(shí)，隨后用50ml飽和氯化銨溶液水解。用乙醚提取混合物，用硫酸鎂干燥提取液并蒸發(fā)之。經(jīng)硅膠色譜(以二氯甲烷/甲醇9∶1為洗脫劑)后，得(RS)-4′-[(二甲氨基甲基)-4-聯(lián)苯基]-α-(2，6-二甲基-5-庚烯基)甲醇，MS m/eM+365(21%)，321(19%)，280(36%)，58(100%)。
c)在-70℃下，將DMSO(406mg)的二氯甲烷(2ml)溶液加到草酰氯(327mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中。反應(yīng)混合物攪拌2分鐘，隨后加入b)產(chǎn)物(810mg)的二氯甲烷(5ml)溶液。反應(yīng)混合物再攪拌15分鐘，然后在-70℃下用1.18g三乙胺處理。讓反應(yīng)混合物自然溫?zé)嶂潦覝?，用碳酸鈉水溶液處理。用二氯甲烷提取水相，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥。濃縮、蒸發(fā)后，向所和材料中加入富馬酸(263mg)的乙醇(5ml)熱溶液，沉淀的富馬酸鹽用乙醇重結(jié)晶。得(RS)-4′(二甲氨基甲基)-4-聯(lián)苯基·2，6-二甲基-5-庚烯基酮富馬酸鹽，m.p.116-123℃。
實(shí)施例7a)按類(lèi)似于實(shí)施例6a)的方法，從4-溴甲苯和3-氯溴苯制得3-氯-4′-甲基聯(lián)苯，b.p.110-115℃/20帕。
b)將4.76g3-氯-4′-甲基聯(lián)苯、2.94g六亞甲基四胺和30ml三氟乙酸的混合物在回流下加熱至沸5天。然后將反應(yīng)混合物濃縮，用冰水處理，然后攪拌15分鐘，用碳酸鈉使其呈堿性，用乙醚提取。將乙醚提取液蒸發(fā)并使殘留物經(jīng)硅膠色譜(以二氯甲烷/甲醇9∶1為洗脫劑)后，得2-氯-4-(4′-甲基苯基)苯甲醛，b.p.210-215℃/25帕。
c)類(lèi)似于實(shí)施例6b)和6c)，從2-氯-4-(4′-甲基苯基)苯甲醛和1，4-二溴苯得到對(duì)溴苯基·2-氯-4′-甲基-4-聯(lián)苯基酮，為無(wú)色油狀物。
MS m/e386(M+，46%)，306(9%)，229(100%)。
d)類(lèi)似于實(shí)施例4b)，從對(duì)溴苯基·2-氯-4′-甲基-4-聯(lián)苯基酮制得對(duì)溴苯基·4′-溴甲基-2-氯-4-聯(lián)苯基酮。
e)類(lèi)似于實(shí)施例4c)，通過(guò)依次用二甲胺和鹽酸處理對(duì)溴苯基·4′-溴甲基-2-氯-4-聯(lián)苯基酮得到對(duì)溴苯基·2-氯-4′-[(二甲氨基)甲基]-4-聯(lián)苯基酮鹽酸鹽，m.p.189-191℃。
實(shí)施例8在0℃和氬氣氛下，將由228mg鎂和1.42g溴丙烷溶于10mlTHF制得的Grignard試劑溶液滴加到4′-[(二甲氨基)甲基]-N-甲氧基-N-甲基-4-聯(lián)苯基甲酰胺(1.16g)的THF(10ml)溶液中。滴加完畢后，將混合物于室溫再攪拌5小時(shí)，然后減壓蒸發(fā)。殘留物用二氯甲烷和飽和氯化銨溶液處理，分出水相，用二氯甲烷提取。有機(jī)提取液用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)之。殘留物用硅膠色譜純化，以二氯甲烷/甲醇95∶5洗脫。與富馬酸的乙醇溶液反應(yīng)后，將4′-[(二甲氨基)甲基]-4-聯(lián)苯基·丙基酮富馬酸鹽，m.p.155-156℃。
實(shí)施例9原材料A)將41g 4-羥基苯甲酸和400ml六甲基二硅氮烷的混合物加熱回流2小時(shí)，然后冷卻、濃縮，溶于400ml二氯甲烷中，加入3滴DMF后，滴加28ml草酰氯。將混合物攪拌、濃縮、干燥。將該酰氯與31g N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽懸浮于520ml二氯甲烷中，混合物在0℃下用73ml N-甲基嗎啉處理2小時(shí)。將混合物溫?zé)徇^(guò)夜，溶于乙酸乙酯中，用水、10%KHSO4水溶液和飽和NaHCO3水溶液洗滌。將有機(jī)相干燥、過(guò)濾、蒸發(fā)，得76g N-甲氧基-N-甲基-三甲硅烷氧基苯甲酰胺，MSm/e 238(M+-CH3)。
B)類(lèi)似于上段A)Ba)從4-羥基苯基乙酸制得N-甲氧基-N-甲基-2-(4-三甲硅烷氧基苯基)乙酰胺，MSm/e 267(M+)，252(M+-CH3)。
Bb)從3-氟-4-羥基苯基乙酸制得N-甲氧基-N-甲基-2-(3-氟-4-三甲硅烷氧基苯基)乙酰胺，MSm/e 285(M+)。
C)在0℃下，將6.3g N-甲氧基-N-甲基三甲硅烷氧基苯甲酰胺滴加到由1g鎂和5.7g 1-溴-4-甲基-3-戊烯制得的Grignard試劑中。攪拌下將反應(yīng)混合物室溫放置過(guò)夜。用10%KHSO4水溶液處理，然后用乙酸乙酯提取。用10%NaCl水溶液將有機(jī)相洗至中性，然后干燥、濃縮。用1N鹽酸使甲硅烷基團(tuán)在10%THF水溶中解離。然后將產(chǎn)物溶解在二氯甲烷中，干燥、蒸發(fā)。經(jīng)硅膠色譜(用二氯甲烷/5%甲醇洗脫)后，得2.1g 1-(4-羥基苯基)-5-甲基已-4-烯-1酮。MSm/e 204(M+)D)類(lèi)似于上段C)，從N-甲氧基-N-甲基-2-(3-氟-4-三甲硅烷氧基苯基)乙酰胺(Bb))制得1-(3-氟-4-羥基苯基)-6-甲基庚-5-烯-2-酮。MSm/e 236(M+)。
E)在冷卻至-78℃的條件下，將45ml正丁基鋰(1.6M已烷溶液)滴加到1，4-二溴苯(18.2g)的THF(140ml)溶液中。然后，在-78下滴加10g N-甲氧基-N-甲基-2-(3-氟-4-三甲硅烷氧基苯基)乙酰胺(Bb)在35mlTHF中的溶液。將反應(yīng)混合物在-78℃攪拌2小時(shí)，然后在攪拌下于室溫放置1小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋后，混合物用10%KHSO4水溶液、飽和NaHCO3溶液和10%NaCl水溶液洗滌。用乙酸乙酯提取后，將有機(jī)相干燥、濃縮。然后用105mlTHF、11mlH2O和5滴1N HCl使甲硅烷基團(tuán)解離。濃縮、溶解在二氯甲烷中、干燥并經(jīng)硅膠色譜(以二氯甲烷/0.5%甲醇為洗脫劑)，得9.2g 1-(4-溴苯基)-2-(3-氟-4-羥基苯基)乙酮。MSm/e 308(M+，1Br)F)類(lèi)似于上段E)，從N-甲氧基-N-甲基-2-(4-三甲硅烷氧基苯基)乙酰胺(Ba))制得1-(4-溴苯基)-2-(4-羥基苯基)乙酮，MSm/e 290(M+，1Br)。
G)將14ml硝基苯用冰浴冷卻，然后依次與3.8gAlCl3和5-甲基已酰氯(3.7g)的硝基苯(5ml)溶液混合，攪拌混合物，然后用2.7ml 2-氟甲氧基苯處理。溶液攪拌過(guò)夜后倒入冰水中并用二氯甲烷提取。提取液用水和10%NaCl水溶液洗滌，然后干燥、濃縮并用戊烷重結(jié)晶，得5.31g 1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基已-1-酮，MSm/e 238(M+)。
H)類(lèi)似于上段G)Ha)從4-溴苯甲酰氯和2-氟甲氧基苯制得(4-溴苯基)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)甲酮，m.p.142-143℃，Hb)從4-氰基苯甲酰氯和2-氟甲氧基苯制得4-(3-氟-4-甲氧基苯甲?；?芐腈，m.p.132.5-133℃。
Hc)從4-溴苯甲酰氯和3-氟甲氧基苯制得(4-溴苯基)-(2-氟-4-甲氧基苯基)甲酮，MSm/e 308(M+，1Br)。
Hd)從2，6-二氟苯甲酰氯和2-氟用氧基苯制得(2，6-二氟苯基)-3-氟-4-甲氧基苯基)甲酮，m.p.79-83℃。
I)在125℃下，將3.9g(2，6-二氟苯基)-(3-氟-4-甲氧基苯基)甲酮(Hd))在30ml乙酸中的溶液與20ml 62%HBr水溶液一起攪拌，然后蒸發(fā)、與甲苯一起再度蒸發(fā)，溶解于乙酸乙酯中。有機(jī)相用NaHCO3飽和水溶液和10%NaCl溶液洗滌、干燥，得3.6g(2，6-二氟苯基)-(3-氟-4-羥基苯基)甲酮MSm/e 252(M+)。
J)類(lèi)似地Ja)從(4-溴苯基)-(3-氟-4-甲氧基苯基)甲酮(Ha))制得(4-溴苯基)-(3-氟-4-羥基苯基)甲酮，m.p.183-184℃，Jb)從(4-溴苯基)-(2-氟-4-甲氧基苯基)甲酮(Hc))制得(4-溴苯基)-(2-氟-4-羥基苯基)甲酮，MSm/e 294(M+，1Br)，Jc)從甲氧基苯和5-甲基已酰氯經(jīng)由1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基已-1-酮，直接制得1-(4-羥基苯基)-5-甲基已-1-酮，MSm/e 206(M+)。
K)在5℃下，用70ml BBr3處理50g 4-(3-氟-4-甲氧基苯甲酰基)芐腈在550ml二氯甲烷中的溶液，室溫?cái)嚢?。滴?升1M NaOH，同時(shí)用冰冷卻。然后，將混合物用飽和NH4Cl水溶液和二氯甲烷提取。有機(jī)相用水洗滌、干燥。用乙醚重結(jié)晶后得34g 4-(3-氟-4-羥基苯甲?；?芐腈，m.p.168.5-169.5℃。
產(chǎn)物類(lèi)似于實(shí)施例1，a)從4′-溴-4-羥基二苯酮和1，6-二溴已烷出發(fā)，經(jīng)由4′-溴-4-[(6-溴已基)氧基]二苯酮，并與N-烯丙基甲胺反應(yīng)，得[4-[6-(烯丙基甲氨基)已氧基]苯基]-(4-溴苯基)甲酮?dú)滗逅猁}，m.p.117-119℃，b)從4′-溴-4-羥基二苯酮和1，4-二溴丁烷出發(fā)，經(jīng)由4′-溴-4-[(6-溴丁基)氧基]二苯酮，并與N-烯丙基甲胺反應(yīng)，得[4-[4-(烯丙基甲氨基)丁氧基]苯基]-(4-溴苯基)甲酮?dú)滗逅猁}，m.p.149-151℃，
c)從(4-溴苯基)-(3-氟-4-羥基苯基)甲酮(Ja))和1，6-二溴已烷發(fā)出，經(jīng)由[4-(6-溴已基)-3-氟苯基]-(4-溴苯基)甲酮，并與N-烯丙基甲胺反應(yīng)，得[4-[6-(烯丙基甲氨基已氧基]-3-氟苯基]-(4-溴苯基)甲酮，轉(zhuǎn)變成鹽酸鹽，MSm/e447(M，1Br)，d)從(4-溴苯基)-(2-氟-4-羥基苯基)甲酮(Jb))和1，6-二溴已烷發(fā)出，經(jīng)由[4-(6-溴已基)-2-氟苯基]-(4-溴苯基)甲酮，并與N-烯丙基甲胺反應(yīng)，得[4-[6(烯丙基甲氨基己氧基]-2-氟苯基]-(4-溴苯基)甲酮，轉(zhuǎn)變成鹽酸鹽，m.p.106-109℃，e)從4′-三氟甲基-4-羥基二苯酮和(E)-1，4-二溴丁烯出發(fā)，經(jīng)由(E)-[4-[4-溴丁-2-烯氧基]苯基]-(4-三氟甲基苯基)甲酮，并與N-烯丙基甲胺反應(yīng)，得(E)-[4-[4-(烯丙基甲氨基)丁-2-烯氧基]苯基]-(4-三氟甲基苯基)甲酮，轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽，MSm/e M398(M+H+)，f)從(4-溴苯基)-(3-氟-4-羥基苯基)甲酮(Ja))和(E)-1，4-二溴丁烯出發(fā)，經(jīng)由(E)-[4-(4-溴丁-2-烯氧基]-3-氟苯基]-(4-溴苯基)甲酮，并與N-烯丙基甲胺反應(yīng)，得(E)-[4-[4-(烯丙基甲氨基)丁-2-烯氧基]-3-氟苯基]-(4-溴苯基)甲酮，轉(zhuǎn)變成鹽酸鹽，MSm/e 418(M+H+，1Br)，g)從1-(4-羥基苯基)-5-甲基已-1-酮(Jc)和(E)-1，4-二溴丁烯出發(fā)，經(jīng)由(E)-1-[4-[4-溴丁-2-烯氧基]苯基]-5-甲基已-1-酮，并與N-烯丙基甲胺反應(yīng)，得(E)-1-[4-[4-(烯丙基甲胺基)丁-2-烯氧基]苯基-5-甲基已-1-酮，轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽，m.p.105-106℃。
h)從(4-羥基苯基)-(4-碘苯基)甲酮和(E)-1，4-二溴丁烯出發(fā)，經(jīng)由(E)-[4-[4-溴丁-2-烯氧基]苯基]-(4-碘苯基)甲酮，并與N-烯丙基甲胺反應(yīng)，得(E)-[4-[4-(烯丙基甲氨基)丁-2-烯氧基]苯基]-(4-碘苯基)甲酮，轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽，m.p.152-153℃，i)從1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基已-1-酮(G))出發(fā)，經(jīng)由1-(3-氟-4-羥基苯基)-5-甲基已-1-酮和(E)-1-[4-溴丁-2-烯氧基]-3-氟苯基]-5-甲基已-1-酮，并與N-烯丙基甲胺反應(yīng)，得(E)-1-[4-(烯丙基甲氨基)丁-2-烯氧基]-3-氟苯基]-5-甲基已-1-酮，它以氫溴酸鹽的形式被分離出來(lái)，m.p.106-107℃，j)從4-(3-氟-4-羥基苯甲酰基)芐腈(K))和(E)-1，4-溴丁烯出發(fā)，經(jīng)由(E)-4-[4-(4-溴丁-2-烯氧基)-3-氟苯甲?；鵠芐腈，并與N-烯丙基甲胺反應(yīng)，得(E)-[4-[4-(烯丙基甲按基)丁-2-烯氧基]-3-氟苯甲酰基]芐腈，MSm/e364(M)，k)從4-(4-羥基苯甲酰基)芐腈和(E)-1，4-二溴丁烯出發(fā)，經(jīng)由(E)-4-[4-(4-溴丁-2-烯氧基)苯甲酰)芐腈，并與N-烯丙基甲胺反應(yīng)，得(E)-4-[4-[4-(烯丙基甲氨基)丁-2-烯氧基]苯甲?；S腈，MSm/e 346(M+)，l)從(2，6-二氟苯基)-(3-氟-4-羥基苯基)甲酮(I))和(E)-1，4-二溴丁烯出發(fā)，經(jīng)由(E)-[4-[4-溴丁-2-烯氧基]-3-氟苯基]-(2，6-二氟苯基)甲酮，并與N-烯丙基甲胺，得(E)-[4-[4-(烯丙基甲氨基)丁-2-烯氧基]-3-氟苯基]-(2，6-二氟苯基)甲酮，它以氫溴酸鹽的形式被分離出來(lái)，m.p.162℃，
m)從1-(4-羥基苯基)-5-甲基已-4-烯-1-酮(C))和(E)-1，4-二溴丁烯出發(fā)，經(jīng)由(E)-1-[4-[4-溴丁-2-烯氧基]苯基]-5-甲基已-4-烯-1-酮，并與N-烯丙基甲胺反應(yīng)，得(E)-1-[4-[4-(烯丙基甲氨基)丁-2-烯氧基]苯基]-5-甲基已-4-烯-1-酮，它以富馬酸鹽的形式被分離出來(lái)，MSm/e 327(M+)，n)從(4-溴苯基)-(2-氟-4-羥基苯基)甲酮(Jb))和(E)-1，4-二溴丁烯出發(fā)，經(jīng)由(E)-[4-[4-溴丁-2-烯氧基]-2-氟苯基]-(4-溴苯基)甲酮，并與N-烯丙基甲胺反應(yīng)，得(E)-[4-[4-(烯丙基甲氨基)丁-2-烯氧基]-2-氟苯基]-(4-溴苯基)甲酮，它以鹽酸鹽的形式被分離出來(lái)，m.p.88-92℃，o)從4-氟-4′-羥基二苯酮和(E)-1，4-二溴丁烯出發(fā)，經(jīng)由(E)-[4-[4-溴丁-2-烯氧基]苯基]-4-(4-氟苯基)甲酮，并與N-烯丙基甲胺反應(yīng)，得(E)-[4-[4-(烯丙基甲氨基)丁-2-烯氧基]苯基]-(4-氟苯基)甲酮，轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽，MSm/e 338(M-H+)，p)從1-(3-氟-4-羥基苯基)-6-甲基庚-5-烯-2-酮(D))和(E)-1，4-二溴丁烯出發(fā)，經(jīng)由(E)-1-[4-[4-溴丁-2-烯氧基]-3-氟苯基]-6-甲基庚-5-烯-2-酮，并與N-烯丙基甲胺反應(yīng)，得(E)-1-[4-[4-(烯丙基甲氨基)丁-2-烯氧基]-3-氟苯基]-6-甲基庚-5-烯-2-酮，它以富馬酸鹽的形式被分離出來(lái)，MSm/e359(M)，q)從1-(4-溴苯基)-2-(3-氟-4-羥基苯基)乙酮(E))和(E)-1，4-二溴丁烯出發(fā)，經(jīng)由(E)-2-[4-[4-溴丁-2-烯氧基]-3-氟苯基]-(4-溴苯基)乙酮，并與N-烯丙基甲胺反應(yīng)，得(E)-2-[4-[4-(烯丙基甲氨基)丁-2-烯氧基]-3-氟苯基]-(4-溴苯基)乙酮，它以鹽酸鹽的形式被分離出來(lái)，m.p.114-116℃，r)從1-(4-溴苯基)-2-(4-羥基苯基)乙酮(Fa))和(E)-1，4-二溴丁烯出發(fā)，經(jīng)由(E)-2-[4-[4-溴丁-2-烯氧基]苯基]-1-(4-溴苯基)乙酮，并與N-烯丙基甲胺反應(yīng)，得(E)-2-[4-[4-(烯丙基甲氨基)丁-2-烯氧基]苯基]-1-(4-溴苯基)乙酮，它以鹽酸鹽的形式被分離出來(lái)，m.p.150-153℃，s)從4′-溴-4-羥基二苯酮和(E)-1，4-二溴丁烯出發(fā)，經(jīng)由(E)-[4-(4-溴丁-2-烯氧基)苯基]-(4-溴苯基)甲酮，并與N-乙基甲胺反應(yīng)，得(E)-[4-[4-(乙基甲氨基)丁-2-烯氧基]苯基]-(4-溴苯基)甲酮?dú)滗逅猁}，m.p.171.5℃(分解)。
實(shí)施例10類(lèi)似于實(shí)施例4c)，通過(guò)用N-烯丙基甲胺處理4′-溴甲基-2-氯對(duì)溴苯基·4-聯(lián)苯基酮制得4′-[(烯丙基甲氨基)甲基]-2-氯-4-聯(lián)苯基·對(duì)溴苯基酮，MSm/e 453(M+，1Br)。
實(shí)施例11類(lèi)似于實(shí)施例8，從5-溴-2-甲基戊烯和4′-[(N-烯丙基甲氨基)甲基]-N-甲基-4-聯(lián)苯基甲酰胺制得4′-[(烯丙基甲氨基)甲基]-4-聯(lián)苯基·4-甲基-3-戊烯基酮，MSm/e347(M+)。
蓋倫制劑實(shí)施例一種硬明膠膠囊，它含有例如3，125，6.25，12.5，25或50mg式Ⅰ化合物或其鹽和微晶乳糖，最終填充重量為580-590mg。
權(quán)利要求
1.式Ⅰ化合物及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽在制造降膽固醇藥物中的用途，式Ⅰ如下 式中R1和R2之一是C1-7烷基，另一個(gè)是C1-7烷基或C2-6鏈烯基甲基；L是C1-11亞烷基或C2-11亞烯基，它可選地通過(guò)氧原子與苯基鍵合，或者L是1，4-亞苯基；n=0，或者L包含氧原子，n=0或1；Q是C1-7烷基，C2-10鏈烯基或式Q1基團(tuán) R是H，鹵素，CF3，CN或NO2；R3和R4是H，C1-4烷基或鹵素，且R5是H或當(dāng)R是H時(shí)，R5是H或鹵素。
2.按照權(quán)利要求1的用途，其中n＝0且R5是H。
3.按照權(quán)利要求1或2的用途，其中a)R′是甲基，R2是甲基、乙基、丙基或烯丙基和/或b)L是基團(tuán)-CH＝CHCH2O-(特別是反式的)，-(CH2)5-，-(CH2)6，-(CH2)3O-，-(CH2)5O-，-(CH2)6O-或1，4-亞苯基和/或c)R3是H，Br，Cl，F(xiàn)或CH3和/或d)Q是丙基、戊基、異己基、4-甲基-3-戊烯基或2，6-二甲-5-庚烯基，或者e)Q是基團(tuán)Q′，其中R是H，Br，Cl，F(xiàn)，I，CF3，CN或NO2和/或R4是H，Br，Cl，F(xiàn)或CH3和/或R5是H或F。
4.按照權(quán)利要求1或2的用途，其中a)L是C5-11亞烷基或C5-11亞烷氧基，特別是-(CH2)6-或-(CH2)50-;C3-11鏈烯基氧基，特別是-CH＝CHCH2O-或1，4-亞苯基和/或b)R3是H或鹵素和/或c)Q是C2-10鏈烯基，特別是4-甲基-3-戊烯基或者是基團(tuán)Q′，其中R是CN，NO2或鹵素，特別是Br，Cl或F，且R4是H或Cl，
5.按照權(quán)利要求4的用途，其中a)R′是甲基，R2是甲基或烯丙基和/或b)L是-(CH2)5O-，CH＝CHCH2O-或1，4-亞苯基和/或c)R3是H或F和/或d)Q是4-甲基-3-戊烯基或基團(tuán)Q′，其中R是Br，Cl，CN或NO2，R4是H或Cl且R5是H。
6.按照權(quán)利要求1或2的下列化合物的用途反式-4-[[4-(烯丙基甲氨基)-2-丁烯基]氧基]-4′-溴二苯酮，反式-4-[[4-(烯丙基甲氨基)-2-丁烯基]氧基]-4′-硝基二苯酮，對(duì)[[4′-[(烯丙基甲氨基)甲基]-4-聯(lián)苯基]羰基]芐腈，2-氯-4-硝基苯基·4′-[(二甲氨基)甲基]-4-聯(lián)苯基酮，反式-4-[[4-(烯丙基甲氨基)-2-丁烯基]氧基]-2′，4′-二氯二苯酮，
7.按照權(quán)利要求1的下列化合物的用途[4-[6-(烯丙基甲氨基)己氧基]苯基]-(4-溴苯基)甲酮，[4-[6-(烯丙基甲氨基)已氧基]-3-氟苯基]-(4-溴苯基)甲酮，[4-[6-(烯丙基甲氨基)已氧基]-2-氟苯基]-(4-溴苯基)甲酮，(E)-[4-[4-(烯丙基甲氨基)丁-2-烯氧基]-3-氟苯基]-(4-溴苯基)甲酮(E)-1-[4-[4-(烯丙基甲氨基)丁-2-烯氧基]苯基]-5-甲基已-4-烯-1-酮，(E)-[4-[4-(烯丙基甲氨基)丁-2-烯氧基]-2-氟苯基]-(4-溴苯基)甲酮。
8.按照權(quán)利要求1或2的化合物，它選自4-[[6-(烯丙基甲氨基)已基]氧基]-3-氯二苯酮，4-[[6-(烯丙基甲氨基)已基]氧基]-3，4′-二溴二苯酮，4-[[4-(烯丙基甲氨基)-2-丁烯基]氧基]-3，4′-二溴二苯酮，3-氯-4′-碘-4-[[6-(烯丙基甲氨基)已基]氧基]二苯酮，4′-溴-3-氯-4-[[6-(烯丙基甲氨基)已基]氧基]二苯酮，2，4-[[4-(二甲氨基)-2-丁烯基]氧基]-3，4′-二溴二苯酮，4-[[4-(二甲氨基)-2-丁烯基]氧基]-3-氯二苯酮，4′-溴-3-氯-4-[[6-(二甲氨基)已基]氧基]二苯酮，3，4-二氯苯基·4′[(二甲氨基)甲基]-4-聯(lián)苯基酮，4′-[(烯丙基甲氨基)甲基]-4-聯(lián)苯基·3，4-二氯苯基酮，(RS)-4′-(二甲氨基甲基)-4-聯(lián)苯基·2，6-二甲基-5-庚烯基酮，對(duì)溴苯基·2-氯-4′-[(二甲氨基)甲基]-4-聯(lián)苯基酮，4′-[(二甲氨基)甲基]-4-聯(lián)苯基·丙基酮
9.按照權(quán)利要求1的化合物，它選自[4-[6(烯丙基甲氨基)已氧基]苯基]-(4-溴苯基)甲酮，[4-[4-(烯丙基甲氨基)丁氧基]苯基]-(4-溴苯基)甲酮，[4-[6-(烯丙基甲氨基)已氧基]-3-氟苯基]-(4-溴苯基)甲酮，[4-[6-(烯丙基甲氨基)已氧基]-2-氟苯基]-(4-溴苯基)甲酮，(E)-[4-[4-(烯丙基甲氨基)丁-2-烯氧基]苯基]-(4-三氟甲基苯基)甲酮，(E)-[4-[4-(烯丙基甲氨基)丁-2-烯氧基]-3-氟苯基]-(4-溴苯基)甲酮(E)-1-[4-[4-(烯丙基甲氨基)丁-2-烯氧基]苯基]-5-甲基已-1-酮，(E)-[4-[4-(烯丙基甲氨基)丁-2-烯氧基]苯基]-(4-碘苯基)甲酮，(E)-1-[4-(烯丙基甲氨基)丁-2-烯氧基]-3-氟苯基]-5-甲基已-1-酮，(E)-[4-[4-(烯丙基甲氨基)丁-2-烯氧基]-3-氟苯甲?；鵠芐腈，(E)-4-[4-[4-(烯丙基甲氨基)丁-2-烯氧基]苯甲?；鵠芐腈，(E)-[4-[4-(烯丙基甲氨基)丁-2-烯氧基]-3-氟苯基]-(2，6-二氟苯基)甲酮，(E)-1-[4-[4-(烯丙基甲氨基)丁-2-烯氧基]苯基]-5-甲基己-4-烯-1-酮，(E)-[4-[4-(烯丙基甲氨基)丁-2-烯氧基]-2-氟苯基]-(4-溴苯基)甲酮，(E)-[4-[4-(烯丙基甲氨基)丁-2-烯氧基]苯基]-(4-氟苯基)甲酮，(E)-1-[4-[4-(烯丙基甲氨基)丁-2-烯氧基]-3-氟苯基]-6-甲基庚-5-烯-2-酮，(E)-2-[4-[4-(烯丙基甲氨基)丁-2-烯氧基]-3-氟苯基]-1-(4-溴苯基)乙酮，(E)-2-[4-[4-(烯丙基甲氨基)丁-2-烯氧基]苯基]-1-(4-溴苯基)乙酮，(E)-(4-溴苯基)-[4-[4-(乙基甲氨基)丁-2-烯氧基]苯基]甲酮，4′-[(烯丙基甲氨基)甲基]-2-氯-4-聯(lián)苯基·對(duì)溴苯基酮，4′-[(烯丙基甲氨基)甲基]-4-聯(lián)苯基·4-甲基-3-戊烯基酮。
10.降膽固醇藥物，它包含一種或多種作為活性成分的按照權(quán)利要求1，8或9的式Ⅰ化合物或其鹽。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了式I化合物及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽在制造降膽固醇藥物中的用途，以及式I所代表的新化合物。其中式I中R
文檔編號(hào)C07C225/08GK1103781SQ9410844
公開(kāi)日1995年6月21日 申請(qǐng)日期1994年7月13日 優(yōu)先權(quán)日1993年7月14日
發(fā)明者J·伊比, P·圭里, S·喬力登, O·莫蘭德 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司