專利名稱：含氮雜環(huán)衍生物，其制備方法及其在制備組蛋白去乙?；涪褚种苿┲械膽玫闹谱鞣椒?br> 技術領域：
:本發(fā)明屬于藥物化學領域，具體涉及一種含氮雜環(huán)衍生物及其制備方法和在制備組蛋白去乙?；窱抑制劑中的應用，以及含有該含氮雜環(huán)衍生物的藥物組合物。
背景技術：
:真核基因的表達異常在許多疾病的發(fā)病機制中有著重要的作用，其表達受遺傳調(diào)控和表觀遺傳調(diào)控雙重調(diào)控。遺傳調(diào)控包括基因轉(zhuǎn)錄、轉(zhuǎn)錄后加工、翻譯以及翻譯后修飾等環(huán)節(jié)；表觀遺傳調(diào)控是指轉(zhuǎn)錄前基因在染色質(zhì)水平上的結(jié)構調(diào)整，它是真核生物一種獨特的調(diào)控機制。表觀遺傳調(diào)控主要包括DNA甲基化、RNA干涉、組蛋白修飾三方面，可以在不改變DNA編碼序列的前提下使基因發(fā)生可遺傳的沉默。由組蛋白修飾所引起的染色體局部構象的改變，在真核生物基因表達調(diào)控中發(fā)揮著重要的作用。組蛋白的翻譯后修飾，包括對組蛋白尾部的賴氨酸和精氨酸殘基的乙酰化、甲基化、磷酸化、以及泛素化等，這些修飾構成了組蛋白密碼。組蛋白密碼作為一種DNA序列之外的基因信息的儲存和補充機制，大大擴展了基因編碼的信息量。其中，組蛋白的乙?；揎椵^為普遍，也是近年來研究最為深入的組蛋白密碼。含4種組蛋白的組蛋白核心圍繞DNA雙鏈組成染色質(zhì)的基本重復單位核小體，這個組蛋白核心包含一個H3-H4四聚體和兩個H2A-H2B 二聚體，組蛋白Hl附著在核小體間的連接部分，并通過它富含正電核的氨基末端和DNA鏈上的負電荷作用以保持染色質(zhì)結(jié)構的穩(wěn)定性。組蛋白在H3和H4上的乙?；揎椵^H2A和H2B更為普遍，比較重要的乙?；稽c是H3上的Lys9和Lysl4、以及H4上的Lys5、Lys8、Lysl2、Lysl6。一般認為，基因的轉(zhuǎn)錄活性和染色體的局部構象密切相關。組蛋白的乙?；?去乙?；梢愿淖?nèi)旧w的局部構象，影響DNA與轉(zhuǎn)錄調(diào)控 的非核小體復合物之間的相互作用，進而調(diào)控特定基因的表達。組蛋白的乙?；绞怯山M蛋白乙?；?Histone acetylases, HATs)和組蛋白去乙?；?Histone deacetylases, HDACs)共同調(diào)控的。HATs能催化乙酰輔酶A上的乙酰基轉(zhuǎn)移到組蛋白的N-端賴氨酸殘基，中和正電荷，使DNA與組蛋白之間的相互作用減弱，染色體呈具轉(zhuǎn)錄活性的松散結(jié)構，有利于轉(zhuǎn)錄因子與DNA結(jié)合，轉(zhuǎn)錄激活。反之，HDACs的去乙?；饔迷斐赊D(zhuǎn)錄抑制。近年的研究表明，抑制HDACs有望用于治療多種疾病，如:白血病，腫瘤，炎癥和神經(jīng)退行性疾病。而其對腫瘤的有效作用最為引人關注。HDACs抑制劑可以抑制白血病或?qū)嶓w腫瘤細胞增殖，并誘導腫瘤細胞分化。HDAC抑制劑一般可使腫瘤細胞停滯于Gl期，但有時也會觀察到G2期細胞增多。幾乎所有HDACs抑制劑都會激活周期蛋白依賴激酶抑制因子 P21CIPI/WAF1 (由 CHKNlA 基因編碼)的轉(zhuǎn)錄，P21CIPI/WAF1 可以與 cyclin E-CDK2 及cyclin A-⑶K2復合物結(jié)合,使其失活；另外,很多HDACs抑制劑還能下調(diào)細胞內(nèi)cyclin A和cyclin D的水平，阻止腫瘤抑制蛋白視網(wǎng)膜母細胞瘤蛋白Rb磷酸化，細胞不能進入S期，細胞周期無法進行。CDKNlA對于HDACs抑制劑介導的Gl期抑制起關鍵作用，如果細胞缺失⑶KNlA基因，剛細胞進入S期，DNA復制，可以檢測到細胞內(nèi)的DNA為4η，細胞易于發(fā)生凋亡。HDAC抑制劑對于P21CIPI/WAF1的激活作用是不依賴于ρ53的，這點尤為重要，因為腫瘤細胞普遍存在于Ρ53功能異常而導致的增殖失控。HDACs抑制劑還能使人正常纖維原細胞及某些腫瘤細胞產(chǎn)生一個G2期調(diào)控點，因此，正常細胞可以以一種安全的方式退出細胞周期，這也可能是HDAC抑制劑對正常細胞或組織幾乎無毒副作用的原因之一。另外，很多研究都觀察到HDACs誘導的調(diào)亡是與蛋白質(zhì)的合成相關的。如果抑制蛋白質(zhì)的合成，會拮抗HDACs誘導的調(diào)亡。 HDACs抑制劑促使細胞退出細胞周期，或者發(fā)生分化或者發(fā)生調(diào)亡等不同的藥理作用是與多種因素相關的。一般來說，細胞退出細胞周期是發(fā)生分化的前提，當用量較高時，HDACs抑制劑通常具有細胞毒作用，能夠誘導細胞調(diào)亡，而在低劑量時，剛會將細胞阻滯于G期，使其退出細胞周期。另外，這與細胞類型有關，同一劑量可能會促進某一種細胞分化，而誘導另一種細胞調(diào)亡。這可能是由于藥物在具體細胞內(nèi)的吸收和代謝速度不同引起的；也可能是由于某些腫瘤細胞內(nèi)缺失調(diào)節(jié)細胞周期或者發(fā)生調(diào)亡所需的基因，例如，過量表達Bcl2的細胞不會發(fā)生由HDACs抑制劑誘導的調(diào)亡，但是卻不會影響HDACs抑制劑對細胞周期的作用。通常情況下，HDACs抑制劑激活P21CIPI/WAF1，使細胞停滯于Gl期控制點，DNA進一步復制為4n，則這些細胞很可能會發(fā)生調(diào)亡。除了促進細胞退出細胞周期，發(fā)生分化，誘導細胞調(diào)亡之外，HDACs抑制劑還能通過其它方式影響腫瘤細胞的生長。HDACs抑制劑能夠激活第I類和第2類組織相容性蛋白基因的轉(zhuǎn)錄，還能上調(diào)輔助刺激因子⑶40，⑶89和⑶86，細胞間粘附因子ICAMl，以及I型和2型干擾素的水平，因此可以放大免疫細胞的識別和激活。例如，HDACs抑制劑能夠提高腫瘤細胞對異基因混合白細胞的敏感度。另外，由于實體瘤的迅速增殖，需要新生血管提供腫瘤細胞所需的氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)，HDACs抑制劑能夠阻止組織缺氧導致的表皮生長因子(EGFR)的表達，從而抑制新生血管的形成。目前已發(fā)現(xiàn)幾類HDACs抑制劑:(I)短鏈脂肪酸，如:丁酸和苯丁酸；(2)羥胺類，如:suberoylanilide hydroxamic acid(SAHA)和 trichostatin A(TSA) ;(3)環(huán)妝類，如:Apicidin, trapocin, FK228和近期發(fā)現(xiàn)的Iargazole ； (4)苯甲酰胺類化合物，如:MS_275。隨著對HDACs家族的進一步發(fā)現(xiàn)和相關的研究，具有類選擇性(classselectivity)和亞型選擇性(isoform selectivity)的抑制劑已經(jīng)成為目前HDACs抑制劑發(fā)展的主流，以便于探索各亞型在疾病中的作用和開發(fā)更有效、毒副作用更小的藥物
發(fā)明內(nèi)容
:本發(fā)明的第一個目的是提供一種對組蛋白去乙?；窱具有抑制作用的含氮雜環(huán)衍生物或者其藥用鹽。本發(fā)明的對組蛋白去乙?；窱具有抑制作用的結(jié)構如式I所示含氮雜環(huán)衍生物或者其藥用鹽:
權利要求
1.構如式I所示的含氮雜環(huán)衍生物或者其藥用鹽，
2.根據(jù)權利要求1所述的含氮雜環(huán)衍生物或者其藥用鹽，其特征在于式Ia中，Ar選自苯環(huán)、聯(lián)苯、萘環(huán)、芐氧基取代的苯環(huán)、苯氧基取代的苯環(huán)、苯胺基取代的苯環(huán)、吲哚基取代的苯環(huán)或苯并[d] [I, 3]亞甲基二氧基。
3.一種權利要求1所述的含氮雜環(huán)衍生物或者其藥用鹽的制備方法，其特征在于包括四步: a、芳基的鹵化物或醇或酸或醛與五元含氮雜環(huán)醛室溫反應，得到式B所示的醛基化合物；
4.權利要求1所述的含氮雜環(huán)衍生物或者其藥用鹽在制備組蛋白去乙?；窱抑制劑中的應用。
5.權利要求1所述的含氮雜環(huán)衍生物或者其藥用鹽在制備治療由于組蛋白去乙酰化酶I活性異常而導致的疾病的藥物中的應用。
6.一種藥物組合物，其含有有效劑量的作為活性成份的權利要求1所述的含氮雜環(huán)衍生物或者其藥用鹽和 藥用載體。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種結(jié)構如式I所示的含氮雜環(huán)衍生物或者其藥用鹽，其制備方法及其應用。R選自式Ia所示含氮雜環(huán)基團時，M選自雙鍵、-(CH2)m-或-C(O)NH(CH2)2-,m選自4-8的正整數(shù)；R選自式Ib所示含氮雜環(huán)基團時，M選自-(CH2)4-；Ar選自苯環(huán)、萘環(huán)、或含1個或兩個取代基的苯環(huán),n選自0或1；X、Y、Y’、Z選自碳或氮且X和Y不能同時選自氮；L選自氫、烷基或芳基。本發(fā)明的含氮雜環(huán)衍生物或者其藥用鹽可用于治療由于組蛋白去乙?；窱活性異常而導致的一系列疾病，具有廣闊的應用前景。其制備方法簡易、快速有效，原料價廉易得，適應于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D405/06GK103086971SQ201310012030
公開日2013年5月8日 申請日期2013年1月11日 優(yōu)先權日2013年1月11日
發(fā)明者蔣晟, 涂正超, 孫巧, 劉春平, 姚毅武, 邱亞濤 申請人:中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院