專利名稱：達(dá)比加群衍生物、其制法及抗血栓用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類非肽類的抗凝血酶抑制劑、它們的制備方法以及對(duì)凝血酶的抑制作用和抗血栓的作用。技術(shù)背景
當(dāng)今，血栓性心腦血管疾病已成為威脅人類健康的大敵，動(dòng)脈血栓栓塞性疾病和靜脈血栓栓塞性疾病是臨床上的多發(fā)病。臨床實(shí)驗(yàn)證明，抗凝藥物和抗血小板藥物聯(lián)用的治療效果優(yōu)于單一藥物的治療。
達(dá)比加群酯(Dabigatran Etexilate)由德國(guó)勃林格殷格翰公司開發(fā)，于2008年4 月在德國(guó)和英國(guó)率先上市，這是繼華法林之后50年來上市的首個(gè)新類別口服抗凝血藥物。 本品的上市，是抗凝血治療領(lǐng)域和潛在致死性血栓預(yù)防領(lǐng)域的一項(xiàng)重大進(jìn)展，具有里程碑意義。達(dá)比加群酯是一種新型的合成的直接凝血酶抑制劑，是達(dá)比加群(Dabigatran)的前體藥物，屬非肽類凝血酶抑制劑。口服經(jīng)胃腸吸收后，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為具有直接抗凝血活性的達(dá)比加群。達(dá)比加群結(jié)合于凝血酶的纖維蛋白特異結(jié)合位點(diǎn)，阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，從而阻斷了凝血瀑布網(wǎng)絡(luò)的最后步驟及血栓形成。達(dá)比加群可以從纖維蛋白-凝血酶結(jié)合體上解離，發(fā)揮可逆的抗凝作用。
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
2.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1代表正戊基、正己基或叔丁基。
3.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2代表甲基或乙基。
4.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中藥學(xué)上可接受的鹽為權(quán)利要求1 的通式(I)化合物與下列酸形成的酸加成鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、碳酸、檸檬酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、馬來酸、甲磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸或阿魏酸。
5.一種藥物組合物，其中含有權(quán)利要求1的通式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及藥學(xué)上可接受的載體。
6.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備具有凝血酶抑制作用和抗ADP誘導(dǎo)的血小板聚集雙重功效的藥物的用 途。
7.權(quán)利要求6的用途，其中具有凝血酶抑制作用和抗ADP誘導(dǎo)的血小板聚集雙重功效的藥物是預(yù)防或治療血管血栓栓塞性疾病的藥物。
8.權(quán)利要求7的用途，其中血管血栓栓塞性疾病是靜脈血栓栓塞性疾病或動(dòng)脈血栓栓塞性疾病。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類達(dá)比加群衍生物(I)、它們的制備方法以及對(duì)凝血酶的抑制作用和抗血栓作用。藥理實(shí)驗(yàn)證明，本發(fā)明化合物不僅對(duì)凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集具有抑制作用，而且對(duì)ADP誘導(dǎo)的血小板聚集也有抑制作用。它們可用于治療和預(yù)防各種與血栓形成相關(guān)的疾病，這些疾病包括動(dòng)脈血栓栓塞性疾病，靜脈血栓栓塞性疾病，以及其它血栓性心腦血管疾病。
文檔編號(hào)C07D401/12GK103044404SQ20131001166
公開日2013年4月17日 申請(qǐng)日期2013年1月14日 優(yōu)先權(quán)日2013年1月14日
發(fā)明者徐云根, 楊小治, 龔國(guó)清, 楊文輝, 刁小娟 申請(qǐng)人:中國(guó)藥科大學(xué)