專利名稱：西地那非中間體4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺的綠色合成新工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物中間體的制備方法，更具體說是涉及一種治療男性勃起功能障礙的藥物枸櫞酸西地那非關(guān)鍵中間體4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺的綠色新工藝，屬于醫(yī)藥中間體合成技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
枸櫞酸西地那非由美國輝瑞制藥公司開發(fā)，最早是作為一個(gè)用于治療心血管疾病的5-磷酸二酯酶抑制劑而進(jìn)入臨床研究的。1991年4月，該臨床研究宣告失敗，但受試者報(bào)告的一項(xiàng)導(dǎo)致勃起的副作用引起了研究人員的注意。于是研究人員就西地那非對(duì)陰莖海綿體平滑肌的作用展開了研究，并于1998年3月27日獲得美國聯(lián)邦食品和藥品管理局的上市許可，用于治療男性勃起功能障礙。枸櫞酸西地那非的化學(xué)名為1-甲基-3-正丙基-5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺?；?苯基]-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，2_d]嘧
啶-7-酮枸櫞酸鹽，結(jié)構(gòu)式如下所示
權(quán)利要求
1.一種制備式I所示的4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺的新方法，其特征在于所述的制備方法包括以下步驟(a)式II所示的1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺，在有機(jī)溶劑中并在一定的溫度下，與發(fā)煙硝酸或者混酸反應(yīng)，得到式III所示的4-硝基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺；(b)在離子液體溶劑中和在一定的溫度下，4-硝基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺(III)與金屬鋅和銨鹽進(jìn)行還原反應(yīng)，得到4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺 ⑴。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(a)中所述的有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、 三氯甲烷、四氯化碳、二硫化碳、I，2- 二氯乙烷、I，2- 二溴乙烷、水中的一種或幾種混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(a)中所述的混酸為發(fā)煙硝酸和發(fā)煙硫酸、發(fā)煙硝酸和濃硫酸、濃硝酸和發(fā)煙硫酸或者濃硝酸和濃硫酸中的一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(a)中所述的反應(yīng)溫度為-10°C至溶劑的回流溫度，優(yōu)選10 40°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(b)中所述的離子液體為[bmim][BF4] 或[bmim] [PF6]。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(b)中所述的銨鹽為甲酸銨、氯化銨或硫酸銨中的一種或幾種混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(b)中所述的反應(yīng)溫度為-10°C至 50°C，優(yōu)選 10 40°C。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療男性勃起功能障礙的藥物枸櫞酸西地那非關(guān)鍵中間體4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺的綠色新工藝。該工藝提供的方法安全性高、反應(yīng)易控制，對(duì)環(huán)境污染小，溶劑的回收套用不僅降低了成本，且減少了排放，更加綠色環(huán)保。
文檔編號(hào)C07D231/38GK103044330SQ20131001171
公開日2013年4月17日 申請(qǐng)日期2013年1月14日 優(yōu)先權(quán)日2013年1月14日
發(fā)明者陳再新, 夏正君, 張明光, 王明林, 林送, 馬堰啟, 吉小龍 申請(qǐng)人:常州市亞邦醫(yī)藥研究所有限公司, 常州亞邦制藥有限公司, 亞邦醫(yī)藥股份有限公司