甾醇衍生物的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及甾醇衍生物的制備方法，其包括在作為溶劑的含有3到5個碳原子的醇中，α-環(huán)氧化合物與胺的反應(yīng)。
【專利說明】甾醇衍生物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及留醇衍生物的制備方法，其包括α-環(huán)氧化合物與胺在作為溶劑的含有3到5個碳原子的醇中的反應(yīng)。
【背景技術(shù)】
[0002]低劑量的烷基氨氧基甾醇類是細(xì)胞分化的誘導(dǎo)劑。(de Medina等人，J.Med.Chem.，2009)。
[0003]這類化合物中，最有效的誘導(dǎo)劑分子似乎是下面結(jié)構(gòu)式表示的Dendrogenin A和Dendrogenin B。
[0004]
【權(quán)利要求】
1.通式(I)化合物的制備方法
2.根據(jù)權(quán)利要求1的通式(I)化合物的制備方法，其中所述醇選自1-丙醇、1-丁醇和2-丁醇。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的通式(I)化合物的制備方法，其中通式(III)的胺是通式NHR的一元胺或多元胺，其中R選自: -(CH2)n-OH，其中η是I到4的整數(shù)， -(CH2) η-ΝΗΡ，其中η是I到6的整數(shù)且P是H或保護(hù)基團(tuán)； -(CH2)n-NP-(CH2)m-NHP’，其中η是I到6的整數(shù)，m是I到6的整數(shù)，以及P和P’相同或不同且代表H或保護(hù)基團(tuán)；
-(CH2) n-NP-(CH2)m-NP’-(CH2) ρ-ΝΗΡ”，其中 η 是 I 到 6 的整數(shù)，m 是 I 到 6 的整數(shù)，p 是I到6的整數(shù)，以及P、P’和P”相同或不同且代表H或保護(hù)基團(tuán)； -(CH2)n-X，其中η是I到4的整數(shù)且X =咪唑、吲哚或苯基，任選地被選自O(shè)H、NH2或SH中的一個或幾個基團(tuán)取代。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至 3中任一項的通式(I)化合物的制備方法，其中通式(III)的胺是通式為NHR的一元胺或多元胺，其中R選自: -(CH2)n-OH，其中η是I到4的整數(shù)， -(CH2) η-ΝΗΡ，其中η是I到4的整數(shù)且P是H或保護(hù)基團(tuán)； -(CH2)n-NP-(CH2)m-NHP’，其中η是I到4的整數(shù)，m是I到4的整數(shù)，以及P和P’相同或不同且代表H或保護(hù)基團(tuán)；
-(CH2) n-NP-(CH2)m-NP’-(CH2) ρ-ΝΗΡ”，其中 η 是 I 到 4 的整數(shù)，m 是 I 到 4 的整數(shù)，p 是I到4的整數(shù)，以及P、P’和P”相同或不同且代表H或保護(hù)基團(tuán)； -(CH2)n-X，其中η是I到4的整數(shù)且X =咪唑、吲哚或苯基，任選地被選自O(shè)H、NH2或SH中的一個或幾個基團(tuán)取代。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項的通式(I)化合物的制備方法，其中通式(III)的胺選自組胺、亞精胺、精胺、腐胺、乙醇胺、二氨基丙胺、二氨基丁胺、色胺、5-羥色胺、1，3-二氨基丙烷或N1, N8- 二 -叔丁氧擬基亞精胺。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項的通式(I)化合物的制備方法，其中通式(II)的化合物選自膽甾-5 α，6 α -環(huán)氧-3 β -醇、膽甾烯_5 α，6 α -環(huán)氧-3 β -醇、谷甾_5 α，6 α -環(huán)氧-3 β -醇、菜油甾-5 α，6 α -環(huán)氧-3 β -醇、3 β -乙酰氧基-膽甾_5 α，6 α -環(huán)氧化物、3 β -乙酰氧基-谷留-5 α，6 α -環(huán)氧化物或3 β -乙酰氧基_菜油留_5 α，6 α -環(huán)氧化物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項的通式(I)化合物的制備方法，其中反應(yīng)介質(zhì)中沒有任何催化劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項的通式(I)化合物的制備方法，其中反應(yīng)介質(zhì)包含一種催化劑，如 LiClO4' Sc (Otf) 3、Yb (OTf) 3 或 Ca (Otf)20
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項的通式(I)化合物的制備方法，其中化合物(I)是: 5α-羥基-6 β -[2-(1Η-咪唑_4_基)乙氨基]膽甾_3 β -醇、 5α-羥基-6β-[2_(1Η-咪唑-4-基)乙氨基]菜油甾_3β_醇、.5α-羥基-6β-[2-(1Η-咪唑-4-基)乙氨基]谷甾_3β_醇、.3 β -乙酰氧基-5 α-羥基-6 β -[2-(1Η-咪唑_4_基)乙氨基]膽甾烷、.3β-乙酰氧基-5 α-羥基-6β-[2_(1Η-咪唑-4-基)乙氨基]菜油甾烷、.3β-乙酰氧基-5 α-羥基-6β-[2_(1Η-咪唑-4-基)乙氨基]谷甾烷、.5α-羥基-6 β -[2-(1Η-吲哚_3_基)乙氨基]膽甾_3 β -醇、.50-羥基-6^-[2-(1!1-吲哚-3-基)乙氨基]菜油甾_3β_醇、.5α-羥基-6 β -[2-(1Η-吲哚_3_基)乙氨基]谷甾_3 β -醇、.5α-羥基-6 β -[2-(1Η-吲哚-3-基)乙氨基]膽甾-7-烯_3 β -醇、.3 β -乙酰氧基-5 α-羥基-6 β -[2-(1Η-吲哚_3_基)乙氨基]膽甾烷、.3β-乙酰氧基-5 α-羥基-6β-[2_(1Η-吲哚-3-基)乙氨基]菜油甾烷、.3β-乙酰氧基-5 α-羥基-6β-[2_(1Η-吲哚-3-基)乙氨基]谷甾烷、.3 β -乙酰氧基-5 α-羥基-6 β -[2-(1Η-吲哚_3_基)乙氨基]膽留~1~烯、.5α-羥基-6 β -[2-(1Η-吲哚-3-基-5-醇)乙氨基]膽甾_3 β -醇、.5α-羥基-6 β -[2-(1Η-吲哚-3-基-5-醇)乙氨基]膽甾-7-烯-3 β -醇、.5α-羥基-6 β -[2-(1Η-吲哚-3-基-5-醇)乙氨基]菜油甾_3 β -醇、.5α-羥基-6β-[2-(2-(1Η-吲哚-3-基-5-醇)乙氨基]谷甾-3β-醇、.3 β -乙酰氧基-5 α-羥基-6 β -[2-(2-(1Η-吲哚-3-基-5-醇)乙氨基]膽甾烷、.3 β -乙酰氧基-5 α-羥基-6 β -[2-(1Η-吲哚-3-基-5-醇)乙氨基]膽留-7-烯、.3β-乙酰氧基-5 α-羥基-6β-[2-(2-(1Η-吲哚-3-基-5-醇)乙氨基]菜油甾烷、.3 β -乙酰氧基-5 α-羥基-6 β -[2-(1Η-吲哚-3-基-5-醇)乙氨基]谷甾烷、.5α -羥基-6 β-[3-(4-氨基丁氨基)丙氨基]膽甾-7-烯-3 β-醇、.5α -羥基-6 β-[4-(3-氨基丙氨基)丁氨基]膽留-7-烯-3 β-醇、.5α -羥基-6 β-[3-(4-氨基丁氨基)丙氨基]膽甾-3 β-醇、.5α -羥基-6 β-[4-(3-氨基丙氨基)丁氨基]膽留-3 β-醇、.5α -羥基-6 β-[3-(4-氨基丁氨基)丙氨基]菜油甾-3β-醇、.5α -羥基-6 β-[4-(3-氨基丙氨基)丁氨基]菜油留-3β-醇、.5α -羥基-6 β-[3-(4-氨基丁氨基)丙氨基]谷甾-3 β-醇、.5α -羥基-6 β-[4-(3-氨基丙氨基)丁氨基]谷留-3 β-醇、.5 α -羥基-6 β -[(4-氨基丁基)(3-氨基丙氨基)]膽留-7-烯_3 β -醇、.5 α -羥基-6 β -[(4-氨基丁基)(3-氨基丙氨基)]膽甾-3 β -醇、.5 α -羥基-6 β -[ (4-氨基丁基)(3-氨基丙氨基)]菜油留-3 β -醇、.5 α -羥基-6 β -[(4-氨基丁基)(3-氨基丙氨基)]谷甾-3 β -醇、.5α-羥基-6 β -{3-[4-(3-氨基丙氨基)丁氨基]丙氨基}膽留_7_烯_3 β -醇、.5α-羥基-6 β -{3-[4-(3-氨基丙氨基)丁氨基]丙氨基}膽留_3 β -醇、.5α-羥基-6 β -{3-[4-(3-氨基丙氨基)丁氨基]丙氨基}菜油留_3 β -醇、.5α-羥基-6 β -{3-[4-(3-氨基丙氨基)丁氨基]丙氨基}谷留_3 β -醇、.5 α -羥基-6 β -(4-氨基丁氨基)膽甾-7-烯-3 β -醇、.5 α -羥基-6 β -(4-氨基丁氨基)膽甾-3 β -醇、.5 α -羥基-6 β - (4-氨基丁氨基)菜油甾-3 β -醇、. 5 α -羥基-6 β -(4-氨基丁氨基)谷留-3 β -醇、 .5α-羥基-6 β-(3-氨基丙氨基)膽留-7-烯-3 β-醇、 . 5 α -羥基-6 β -(3-氨基丙氨基)膽留-3 β -醇、 . 5α-羥基-6 β-(3-氨基丙氨基)菜油留-3β-醇、 . 5α-羥基-6 β-(3-氨基丙氨基)谷留-3β-醇、 . 3 β -乙酰氧基-5 α-羥基-6 β - [3- (4-氨基丁氨基)丙氨基]膽甾_7_烯、 . 3 β -乙酰氧基-5 α-羥基-6 β - [4- (3-氨基丙氨基)丁氨基]膽甾_7_烯、 . 3 β -乙酰氧基-5 α-羥基-6 β -[3-(4-氨基丁氨基)丙氨基]膽留焼、 . 3 β -乙酰氧基-5 α-羥基-6 β -[4-(3-氨基丙氨基)丁氨基]膽留焼、. 3 β -乙酰氧基-5 α-羥基-6 β -[3-(4-氨基丁氨基)丙氨基]菜油留焼、 . 3 β -乙酰氧基-5 α-羥基-6 β -[4-(3-氨基丙氨基)丁氨基]菜油留焼、 . 3 β -乙酰氧基-5 α-羥基-6 β -[3-(4-氨基丁氨基)丙氨基]谷留焼、 . 3 β -乙酰氧基-5 α-羥基-6 β -[4-(3-氨基丙氨基)丁氨基]谷留焼、 . 3 β -乙酰氧基-5 α-羥基-6 β -[ (4-氨基丁基)(3-氨基丙氨基)]膽留~?~烯、 .3 β -乙酰氧基-5 α-羥基-6 β -[ (4-氨基丁基)(3-氨基丙氨基)]膽留焼、 . 3 β -乙酰氧基-5 α-羥基-6 β -[ (4-氨基丁基)(3-氨基丙氨基)]菜油留焼、 . 3 β -乙酰氧基-5 α-羥基-6 β -[ (4-氨基丁基)(3-氨基丙氨基)]谷留焼、 . 3 β -乙酰氧基-5 a -?基-6 β -{3-[4-(3-氨基丙氨基)丁氨基]丙氨基}膽留_7_烯、 . 3 β -乙酰氧基-5 α-羥基-6 β -{3-[4-(3-氨基丙氨基)丁氨基]丙氨基}膽留焼、 . 3 β -乙酰氧基-5 α-羥基-6 β -{3-[4-(3-氨基丙氨基)丁氨基]丙氨基}菜油留焼、 . 3 β -乙酰氧基-5 α-羥基-6 β -{3-[4-(3-氨基丙氨基)丁氨基]丙氨基}谷留焼、 . 3β-乙酰氧基-5 α-羥基-6β-(4-氨基丁氨基)膽留-7-烯、 . 3 β -乙酰氧基-5 α-羥基-6 β -(4-氨基丁氨基)膽甾烷、. 3 β -乙酰氧基-5 α-羥基-6 β - (4-氨基丁氨基)菜油甾烷、 .3 β -乙酰氧基-5 α-羥基-6 β -(4-氨基丁氨基)谷甾烷、 . 3 β -乙酉先氧基-5 α-羥基_6 β -(3-氛基丙氛基)膽留-1-稀、 . 3 β -乙酰氧基-5 α-羥基-6 β -(3-氨基丙氨基)膽留焼、或 . 3 β -乙酰氧基-5 α-羥基-6 β -(3-氨基丙氨基)菜油留焼。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項的通式(I)化合物的制備方法，其中從步驟b)回收的化合物包含至少一個氨基保護(hù)基團(tuán)并進(jìn)一步和去保護(hù)劑反應(yīng)，以從所述化合物去除氨基保護(hù)基團(tuán)。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項的通式(I)化合物的制備方法，其中通式(II)的α-環(huán)氧化物通過下述步驟獲得: a)間氯過氧苯甲酸與通式(IV)的化合物反應(yīng):
12.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項的通式(I)化合物的制備方法，其中化合物(II)選自膽留醇、谷留醇、菜油留醇、7-脫氫膽留醇、7-脫氫谷留醇或7-脫氫菜油甾醇。
【文檔編號】C07J75/00GK104039807SQ201280065737
【公開日】2014年9月10日 申請日期:2012年11月23日 優(yōu)先權(quán)日:2011年11月24日
【發(fā)明者】M·普瓦羅, M·帕亞爾斯, P·德梅迪納, S·普瓦羅 申請人:國家醫(yī)療保健研究所, 艾菲徹姆