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一種麥角甾醇聯(lián)合順鉑主動載藥脂質(zhì)體及其用圖

文檔序號:9897098閱讀:876來源:國知局
一種麥角甾醇聯(lián)合順鉑主動載藥脂質(zhì)體及其用圖
【技術(shù)領域】
[0001] 本發(fā)明設及一種治療肺癌藥物,特別設及一種麥角醬醇聯(lián)合順銷主動載藥脂質(zhì)體 及其用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 牛精芝中主要含有多糖、=祗類化合物、蛋白質(zhì)、維生素、微量元素等化學成分,另 夕h還有超氧岐化酶(SOD)、腺巧、核算、凝集素、氨基酸、固醇類、木質(zhì)素、血壓穩(wěn)定物質(zhì)等。 =祗類化合物被認為是牛精芝苦味的只要來源之一,存在于菌絲體和子實體中。到目前為 止,發(fā)現(xiàn)了近30種=祗類化合物,主要為羊毛醬燒和麥角醬燒兩大母體結(jié)構(gòu)。
[0003] 牛精芝最早被人食用是用來緩解宿醉和治療肝部疾病,近年來也被廣泛研究,進 一步對牛精芝抗肝癌、保肝作用進行了確認。牛精芝研究的另一個熱點是牛精芝的抗腫瘤 作用,除了肝癌,還包括乳腺癌、結(jié)腸癌、口腔癌等。徐泰浩等人對1992-2010年臺灣精芝相 關(guān)碩博論文進行了概括分析發(fā)現(xiàn),對牛精芝的生物活性研究可分為24類,見表1,研究最多 的前5類依次排序為:(1)抗腫瘤,(2)保肝,(3)抗氧化,(4)免疫調(diào)節(jié),(5)抗發(fā)炎,顯示了牛 精芝主要的藥理活性,另外,牛精芝對屯、腦血管疾病、降血糖、降血脂等方面也顯示了一定 的藥理活性。雖然現(xiàn)有技術(shù)報道了牛精芝可W抗肝癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、口腔癌等,但是并未 發(fā)現(xiàn)其具有良好的抗肺癌作用,此外,雖然認知到牛精芝具有抗癌作用,但是,由于牛精芝 成分復雜,人們并未清楚具體何種成分在發(fā)揮針對性的抗癌作用,運極大阻礙了抗癌藥物 的研究。
[0004] 順銷(CDDP)是一種重金屬銷的絡合物,為雙官能團燒化劑,化學名為:順式-二氯 二氨銷(II),為黃色粉末狀結(jié)晶,在水中微溶,不溶于乙醇等一般有機溶劑,溶于二甲基甲 酷胺。它首次在1845年由M.化yrone合成,1978年美國FDA批準其用于臨床治療癌癥。順銷的 發(fā)現(xiàn)帶動了金屬配合物在醫(yī)學領域的發(fā)展,對于癌癥治療具有革命性的意義。其抗癌作用 特點有:(1)為高效廣譜的抗腫瘤藥,可與作用祀點DNA形成OTDP-DNA復合物而發(fā)揮作用,屬 細胞周期非特異性藥物。對腫瘤抑制率為61 %~98%,尤其對實體瘤和對一般化療藥不甚 敏感的腫瘤療效較為顯著;(2)不僅能殺傷腫瘤細胞,抑制細胞修復,還具有較強的放療增 敏作用;(3)與多種抗腫瘤藥物有協(xié)同作用,其毒性譜也與它們有不同,且無交叉耐藥性,因 此易與其它抗腫瘤藥配伍,既有利于臨床的聯(lián)合用藥,還可逆轉(zhuǎn)聯(lián)合化療的毒性。因此,長 期W來順銷在抗癌藥中地位顯著。
[0005] 但是,目前臨床所用順銷制劑,如中國藥典2010版和歐洲藥典2001收載的注射用 順銷,英國藥典2000版收載的注射用順銷和順銷注射劑,均為對癌組織、癌細胞沒有選擇性 的普通注射劑,藥物的生物利用度低,毒副作用大。其存在的問題主要表現(xiàn)為:(1)嚴重毒副 作用:順銷及其代謝產(chǎn)物主要從腎臟排泄,故腎毒性大。另有胃腸道毒性、耳毒性及神經(jīng)毒 性等也不可忽視;(2)對某些癌細胞活性較低,如乳腺癌、結(jié)腸癌等;(3)易產(chǎn)生耐藥性;(4) 僅微溶于水,性質(zhì)不穩(wěn)定,見光分解,其水溶液在室溫中放置后會發(fā)生水解而失效,并轉(zhuǎn)變 為有毒卻無抑瘤作用的反銷。
[0006] 鑒于近年來肺癌發(fā)病率、死亡率均高居各類癌癥之首,且比例仍在繼續(xù)升高,如何 減小順銷的毒副作用成為亟需解決的問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的在于提供一種麥角醬醇聯(lián)合順銷主動載藥脂質(zhì)體,采用麥角醬醇部 分代替順銷發(fā)揮功效,在保證抗肺癌效果的同時,顯著降低藥物的毒副作用,對人體的傷害 小,具有祀向性。
[0008] 本發(fā)明還提供了麥角醬醇聯(lián)合順銷主動載藥脂質(zhì)體作為治療肺癌藥物的用途。
[0009] 本發(fā)明解決其技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是:
[0010] -種麥角醬醇聯(lián)合順銷主動載藥脂質(zhì)體,由麥角醬醇脂質(zhì)體、順銷溶液為原料制 成,其中,麥角醬醇與順銷的質(zhì)量比控制為1:1-4:1。
[00川發(fā)明人經(jīng)過長期研究,意外發(fā)現(xiàn)麥角醬醇具有明顯的抗肺癌作用,且細胞毒性低, 對人體的傷害小。而單純的麥角醬醇在進入人體后并不能有效直達病灶,因此,將麥角醬醇 包封于脂質(zhì)體,使其能到達病灶發(fā)揮功效,脂質(zhì)體的祀向性,使得麥角醬醇能更好發(fā)揮抗肺 癌作用。順銷雖然抗癌效果較好,但是其存在極大的毒副作用,運大大限制了順銷的應用, 麥角醬醇為植物中天然存在的化合物,細胞毒性小,本發(fā)明采用新發(fā)現(xiàn)具有較好抗癌效果 且低毒性的麥角醬醇部分代替順銷,聯(lián)合順銷協(xié)同發(fā)揮作用,在保證抗肺癌效果的同時,顯 著降低藥物的毒副作用,對人體的傷害小,且具有祀向性。
[0012] 作為優(yōu)選,所述麥角醬醇脂質(zhì)體中麥角醬醇的含量為5-20wt%,所述脂質(zhì)體由卵 憐脂與膽固醇組成,卵憐脂與膽固醇的摩爾比為1:1-7:1。
[0013] 作為優(yōu)選,所述麥角醬醇脂質(zhì)體中麥角醬醇的含量為8-15wt%,所述脂質(zhì)體由卵 憐脂與膽固醇組成,卵憐脂與膽固醇的摩爾比為3:1-6:1。所述麥角醬醇脂質(zhì)體由麥角醬醇 和脂質(zhì)體制成。
[0014] 作為優(yōu)選,所述麥角醬醇脂質(zhì)體中麥角醬醇的含量為lOwt%,所述脂質(zhì)體由卵憐 脂與膽固醇組成,卵憐脂與膽固醇的摩爾比為5:1。
[001引作為優(yōu)選,所述順銷溶液的濃度為0.03-0.3mg/mL。
[0016] 作為優(yōu)選,所述順銷溶液的濃度為0.15mg/mL。
[0017] 作為優(yōu)選,所述麥角醬醇脂質(zhì)體的制備方法為:稱取卵憐脂、膽固醇、麥角醬醇,加 入氯仿溶解,旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)成薄膜,真空干燥,水化,超聲脫膜,冰浴下探頭超聲處理,過濾,高壓 擠出得麥角醬醇脂質(zhì)體。
[0018] 作為優(yōu)選,探頭超聲處理的參數(shù)為:超聲時間20min,超聲2s,停Is,超聲功率900W, 高壓擠出的壓力為400-50化S i。
[0019] 作為優(yōu)選,所述水化采用氯化錠溶液水化,氯化錠溶液的濃度為0.1-1.5mmol ? L ^。當順銷溶液作為水化液通過水化進行包封,發(fā)現(xiàn)其包封率低于10%,說明薄膜分散法不 適合包封順銷運一藥物。順銷為弱堿性藥物,本發(fā)明采用氯化錠梯度法制備,包封率可達到 50%W 上。
[0020] 氯化錠梯度法制備主動載藥脂質(zhì)體,主要過程為:麥角醬醇脂質(zhì)體制備及氯化錠 梯度形成、載藥。其中,氯化錠梯度形成至為重要。其基本原理是,一定濃度的氯化錠包于脂 質(zhì)體內(nèi)水相,通過透析除去外水相的氯化錠。在內(nèi)外濃度差的推動下,由于氨分子的擴散系 數(shù)遠大于氯化錠,隨著氨分子的擴散,脂質(zhì)體內(nèi)逐步質(zhì)子化,從而由氯化錠梯度間接形成抑 梯度。在此梯度下,順銷在外水相W分子狀態(tài)存在,跨膜能力強,內(nèi)水相中W離子化狀態(tài)存 在,難W擴散,從而形成穩(wěn)定的包封狀態(tài)。
[0021] -種麥角醬醇聯(lián)合順銷主動載藥脂質(zhì)體作為治療肺癌藥物的用途。
[0022] 本發(fā)明的有益效果是:采用麥角醬醇部分代替順銷發(fā)揮功效,在保證抗肺癌效果 的同時,顯著降低藥物的毒副作用,對人體的傷害小,具有祀向性。
【附圖說明】
[0023] 圖1是各脂質(zhì)體透射電鏡圖。
[0024] 圖2是麥角醬醇聯(lián)合順銷主動載藥脂質(zhì)體累積釋放度。
[0025] 圖3是原料藥及脂質(zhì)體的24h MTT試驗結(jié)果,與相同稀釋倍數(shù)的麥角醬醇順銷脂質(zhì) 體組相比,*沖<0.01。
【具體實施方式】
[0026] 下面通過具體實施例,對本發(fā)明的技術(shù)方案作進一步的具體說明。
[0027] 本發(fā)明中,若非特指,所采用的原料和設備等均可從市場購得或是本領域常用的。 下述實施例中的方法,如無特別說明,均為本領域的常規(guī)方法。
[002引實施例;
[0029] -種麥角醬醇聯(lián)合順銷主動載藥脂質(zhì)體,由麥角醬醇脂質(zhì)體、順銷溶液為原料制 成,其中,麥角醬醇(市售)與順銷(市售)的質(zhì)量比控制為1:1-4:1。所述麥角醬醇脂質(zhì)體中 麥角醬醇的含量為5-20wt%,所述脂質(zhì)體由卵憐脂與膽固醇組成,卵憐脂與膽固醇的摩爾 比為1:1-7:1所述順銷溶液的濃度為0.03-0.3mg/mL。
[0030] 麥角醬醇聯(lián)合順銷主動載藥脂質(zhì)體制備時,先制備麥角醬醇脂質(zhì)體,然后將麥角 醬醇脂質(zhì)體透析后,與順銷溶液解育后而得。
[0031] 一、麥角醬醇脂質(zhì)體最佳制備工藝
[0032] 1.1、單因素考察
[0033] 1.1.1卵憐脂與膽固醇摩爾比考察
[0034] 本實驗考察了麥角醬醇載藥5%時,卵憐脂與膽固醇的比例(摩爾比),設置二者比 例為1:1、3:1、5:1、7:1,其包封率分別為71.59%、89.15%、92.58%、96.62%。二者比例為 1:1時,由于膽固醇的比例較高,脂質(zhì)體的剛性增強,而二者為7:1時,放置后容易出現(xiàn)沉淀。
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