雙環(huán)雜環(huán)化合物的制作方法
【專利摘要】提供用作為癡呆癥、精神分裂癥、抑郁癥、疼痛(特別是神經障礙性疼痛、纖維肌痛癥)、糖尿病(特別是2型糖尿病)、胰島素抵抗性等11β-羥基類固醇脫氫酶1型相關的疾病治療用藥物組合物的有效成分的化合物。發(fā)現被(雜)芳酰氨基等酰氨基取代的雙環(huán)雜環(huán)化合物(該雙環(huán)雜環(huán)由環(huán)己烷環(huán)與作為雜原子僅含有氮原子的5～6元單環(huán)雜環(huán)縮合形成。)或其制藥學上容許的鹽對11β-HSD1具有優(yōu)異的選擇性抑制作用。籍此，本發(fā)明的雙環(huán)雜環(huán)化合物可以用于癡呆癥、精神分裂癥、抑郁癥、疼痛(特別是神經障礙性疼痛、纖維肌痛癥)、糖尿病(特別是2型糖尿病)、胰島素抵抗等的治療。
【專利說明】雙環(huán)雜環(huán)化合物
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及用作為藥物組合物，例如癡呆癥(特別是阿爾茨海默氏型癡呆癥)、精神分裂癥、抑郁癥、疼痛(特別是神經障礙性疼痛、纖維肌痛癥)、糖尿病(特別是2型糖尿病)、胰島素抵抗性等11 β -羥基類固醇脫氫酶I型(11 β -HSD1)所相關的疾病的治療用藥物組合物的有效成分的雙環(huán)雜環(huán)化合物或其制藥學上容許的鹽。
【背景技術】
[0002]糖皮質激素不僅從腎上腺產生，而且以組織水平從非活性型轉變?yōu)榛钚孕?，通過其受體作用。
[0003]11 β-羥基類固醇脫氫酶(Ι?β-HSD)是催化該轉變的酶，已知存在2種亞型。
11β-羥基類固醇脫氫酶I型(ΙΙβ-HSDl)是將非活性型轉變?yōu)榛钚孕偷拿?、在肝臟高表達，11 β -羥基類固醇脫氫酶2型(11 β -HSD2)是將活性型轉變?yōu)榉腔钚孕偷拿?、在腎臟高表達。 [0004]已知11 β-HSDl在腦部也高表達，但11 β-HSD2在腦部幾乎無表達(ThekkepatC.Sandeep 等,Proceeding of the National Academy of Science (美國國家科學研究院學報)，2004，Vol.101，ρ.6734-6739)。
[0005]關于糖皮質激素與癡呆癥患者的關系，已有阿爾茨海默氏病患者的唾液中或血中的活性型糖皮質激素(皮質醇)濃度上升(Giubilei F.等，Journal ofneuroscienceresearch (神經科學研究雜志)，2001, Vol.66, ρ.262-265、Zeynel A Erkut 第,Neuropsychopharmacology (神經精神藥理學)，2004, Vol.29, p.152-157)、HPA 軸障礙(John G.Csernansky 等，The American journal of Psychiatry (美國精神病學雜志)，2006，Vol.163，p.2164-2169)及皮質醇濃度與腦萎縮指標值的相關關系等(GiubileiF.等，Journal of neuroscience research(神經科學研究雜志)，2001, Vol.66,P.262-265)。此外，通過給正常人或者阿爾茨海默氏病患者施用皮質醇或糖皮質激素制劑，觀察到語言或記憶障礙(A.H.Young等，Psychopharmacology (精神藥理學),1999,Vol.145，ρ.260-266、P.S.Aisen 等，Neurology (神經內科)，2000，Vol.54, p.588-593)。還有，作為11 β -HSDl與認知的關系，有對II型糖尿病患者的非選擇性11 β -HSD抑制劑施用所產生的語言記憶改善作用(Thekkepat C.Sandeep 等，Proceeding of the NationalAcademy of Science (美國國家科學研究院學報)，2004，Vol.101, p.6734-6739)、老齡
11β-HSDl基因敲除小鼠的認知障礙改善作用(Joyce L.W.Yau等，Proceeding of theNational Academy of Science (美國國家科學研究院學報)，2001, Vol.98, p.4716-4721)等報告。
[0006]根據以上所述，11 β -HSDl抑制劑通過抑制向活性型糖皮質激素的轉變，抑制腦內糖皮質激素作用，結果有望改善由糖皮質激素引起的認知障礙。
[0007]除了癡呆癥外，與壓力有較深關聯(lián)，發(fā)現有HPA軸障礙及血漿中皮質醇増加等的精神分裂癥(X.Y.Zhang 等，Neuropsychopharmacology (神經精神藥理學),2005, Vol.30,ρ.1532-1538)、抑郁癥(Bernard J.Carroll 等，Archives of General Psychiatry (普通精神病學檔案)，1981，Vol.38，p.15-22)、精神焦慮(Veen G.等，Metabolism(代謝)，2009，Vol.58,p.821-827)、心理創(chuàng)傷后應激障礙(PTSD) (Charney D.S.等,Archives of GeneralPsychiatry (普通精神病學檔案)，1993, Vol.50,p.295-305)、注意力缺陷/多動障礙(AD/HD) (Hong H.J.等，Yonsei Medical Journal (延世醫(yī)學雜志)，2003, Vol.44, ρ.608-614)、恐慌癥(Angelika E.等，Neuropsychopharmacology (神經精神藥理學)，2006, Vol.31,P.2515-2522)、睡眠障礙(Andersen M.L.等，Journal of sleep research (睡眠研究雜志)，2005，Vol.14，p.83-90)等中樞性疾病也期待由11 β -HSDl抑制劑帶來的改善效果。
[0008]此外，關于11 β -HSDl與代謝疾病的關系，已知肥胖者的脂肪組織中的11 β -HSDl的活性允進(Rask Ε.等，The Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism(臨床內分泌與代謝雜志)，2001，Vol.86，p.1418-1421)，有報告稱11 β -HSDl活性與作為肥胖度的指標的ΒΜΙ、作為胰島素抵抗性的指標的H0MA-1R、空腹時血糖值表現出高相關性(LindsayR.S.等，The Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism(臨床內分泌與代謝雜志),2003, Vol.88，p.2738-2744)。還有報告稱:脂肪組織選擇性地過量表達11 β -HSDl的轉基因小鼠的脂肪組織內的糖皮質激素上升，呈現胰島素抵抗性、內臟脂肪型肥胖、高血脂癥、高血壓(Masuzaki H.等，Science (科學)，2001，Vol.294, p.2166-2170、MasuzakiH.等，The Journal of Clinical Investigation(臨床研究雜志)，2003, Vol.112,p.83-90),11 β -HSDl基因敲除小鼠呈現葡萄糖耐受性改善、血中甘油三酯降低、HDL-類固醇上升(Morton N.Μ.等，The Journal of Biological Chemistry (生物化學雜志)，2001,Vol.276，p.41293-41300)。
[0009]從這些可知，11 β -HSDl選擇性抑制劑通過抑制向活性型糖皮質激素的轉變，抑制組織內糖皮質激素作用，從而有望改善糖皮質激素引起的高血糖、胰島素抵抗性、肥胖、高血脂癥、高血壓等代謝異常。
[0010]還有報告稱非選擇性11 β -HSD抑制劑生胃酮在小鼠胰腺β -細胞改善由非活性糖皮質激素添加引起的胰島素分泌減少(Davani B.等，The Journal of BiologicalChemistry (生物化學雜志)，2000，Vol.275，p.34841-34844), 11 β -HSDl 抑制劑不僅可以改善胰島素抵抗性，還能夠促進胰島素分泌，改善高血糖。
[0011]此外，有報告稱具有11 β -HSDl抑制作用的三唑化合物對作為神經障礙性疼痛的動物模型的脊神經結扎模型、及由利血平反復給藥引起的纖維肌痛癥的動物模型有效(專利文獻I)、11 β -HSDl抑制劑被期望對疼痛、特別是神經障礙性疼痛、纖維肌痛癥的治療有效。
[0012]其他11 β-HSDl相關的疾病可例舉骨質疏松癥(Cooper M.S.等，骨(Bone)，2000, Vol.27, ρ.375-381)、青光眼(Rauz S.等，眼科學研究與視力學(InvestigativeOpthalmology&Visual Science)，2001，Vol.42, p.2037-2042)，期待著 11 β -HSDl 抑制劑對
其的改善效果。
[0013]專利文獻2中記載了下式(A)所示的化合物具有11 β -HSDl抑制作用，對糖尿病
性疾病、代謝綜合癥等疾 病的治療有用。但是，相當于本申請的酰胺的部分為環(huán)酰胺。
[0014]
【權利要求】
1.式(I)所示的化合物或其制藥學上容許的鹽，

2.如權利要求1所述的化合物，η為O。
3.如權利要求2所述的化合物，R1為環(huán)丙基。
4.如權利要求3所述的化合物，A環(huán)和與其鄰接的環(huán)縮合形成的二環(huán)式環(huán)為4，5，6，7-四氫吲唑-5-基。
5.如權利要求4所述的化合物，R3為各自可被選自Q群的基團取代的苯基、吲哚基或吲唑基， Q群為由鹵素、低級烷基、鹵代低級烷基、_0R°、低級亞烷基-0R°、-S-低級烷基、芳基、雜環(huán)基及低級亞烷基-雜環(huán)基構成的群，Q群中的芳基及雜環(huán)基可被鹵素、氰基、低級烷基、-ORtl或氧基取代， RtlS-H或低級烷基。
6.如權利要求5所述的化合物，R3為可被選自(i)各自可被鹵素或氰基取代的苯基或吡啶基、(ii)鹵素、(iii)低級烷基及(iv)-O-低級烷基的基團取代的苯基。
7.如權利要求5所述的化合物，R3為可以被低級烷基或-O-低級烷基取代的吲哚基。
8.如權利要求1所述的化合物或其制藥學上容許的鹽，選自 (-)-N-環(huán)丙基-4-異丙氧基-N- (4，5，6，7-四氫-1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺、 (-)_2’ -氰基-N-環(huán)丙基-6’ -氟-N- (4，5，6，7-四氫-1H-吲唑-5-基)聯(lián)苯-4-氨甲酰、 N-環(huán)丙基-1-甲基-N- (4，5，6，7-四氫-1H- B引唑-5-基)-1H- B引哚-4-氨甲酰、 N-環(huán)丙基-7-甲氧基-1-甲基-N-(4，5，6，7-四氫-1H-吲唑-5-基)-1H-吲哚-4-氨甲酰、 2’ -氰基-N-環(huán)丙基-4’ -氟-N-(4，5,6, 7-四氫-1H-吲唑-5-基)聯(lián)苯_4_氨甲酰、 2’ -氰基-N-環(huán)丙基-3-氟-N-(4，5,6, 7-四氫-1H-吲唑-5-基)聯(lián)苯_4_氨甲酰、 N-環(huán)丙基-2’，6’_ 二氟-N-(4，5，6，7-四氫-1H-吲唑-5-基)聯(lián)苯_4_氨甲酰、 N-環(huán)丙基-4- (3，5- 二氟吡啶-4-基)-N- (4，5，6，7-四氫-2H-吲唑-5-基)苯甲酰胺、 及N-環(huán)丙基-4-異丙氧基-2-甲氧基-N-(4，5，6，7-四氫-1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺。
9.藥物組合物，包含如權利要求1所述的化合物或其制藥學上容許的鹽與制藥學上容許的載體。
10.如權利要求9所述的藥物組合物，其特征在于，為11β -羥基類固醇脫氫酶I型抑制劑。
11.如權利要求9所述的藥物組合物，其特征在于，為癡呆癥、精神分裂癥、抑郁癥、或疼痛的預防或治療藥。
12.如權利要求9所述的藥物組合物，其特征在于，為癡呆癥的預防或治療藥。
13.如權利要求9所述的藥物組合物，其特征在于，為疼痛的預防或治療藥。
14.權利要求1所述的化合物或其制藥學上容許的鹽的使用，用于制造11β_羥基類固醇脫氫酶I型抑制劑、或者癡呆癥、精神分裂癥、抑郁癥、或疼痛的預防或治療藥。
15.權利要求1所述的化合物或其制藥學上容許的鹽的使用，用于癡呆癥、精神分裂癥、抑郁癥、或疼痛的預防或治療。
16.如權利要求1所述的化合物或其制藥學上容許的鹽，用于癡呆癥、精神分裂癥、抑郁癥、或疼痛的預防或治療。
17.癡呆癥、精神分裂癥、抑郁癥、或疼痛的預防或治療方法，包括將權利要求1所述的化合物或其鹽的有效量施用于患者。
【文檔編號】C07D471/04GK103917524SQ201280051414
【公開日】2014年7月9日 申請日期:2012年10月17日 優(yōu)先權日:2011年10月18日
【發(fā)明者】川上晉平, 櫻井稔, 河野則征, 鈴木貴之, 白石宜之, 浜口涉, 關岡龍一, 森友博幸, 森友紋子 申請人:安斯泰來制藥有限公司