專利名稱：雙環(huán)羧酸衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明有關(guān)以下通式的化合物
其中X為-O-或-CH2-;
Y為-O-，-CH2-CH2-，-CH＝CH-，-C≡C-或-OCH2C6H4-;
Z為-CH2-CH2-，-CH＝CH-或-C≡C-;
R1為氫、低級烷基、低級鏈烯基、環(huán)烷基或芳烷基;
A為-B或-O-B;
B為被基團-COR2、-(O)t-(W)s-COR2或-(CH＝CH)p-COR2取代的單、二或三環(huán)的芳族或雜芳族部分，并且它還可含多達4個的、獨立地選自鹵素、氰基、低級烷基、低級烷氧基、亞磺酰氨基、鏈烷酰基、芳酰基、-(Q)k-(W)s′-E或-(Q)k-(W)s″-C6H4-(W)s’’’-E的額外的取代基，只要所說的取代基
-(Q)k-(W)s′-E或-(Q)k-(W)s″-C6H4-(W)s’’’-E的數(shù)目不多于一個;
E為-COR2或R2;
W為-CR3R4-;
Q為-O-或羰基;
R2為羥基、低級烷氧基或-NR3R4;
R3和R4，每一個各自為氫或低級烷基;
f、h、k、m和t各自為0或1;
n、s和s′各自為1至12中的一個整數(shù);
p為1至2中的一個整數(shù);
s″和s’’’各自為0至12中的一個整數(shù);以及C6H4為1，2-、1，3-或1，4-亞苯基部分，以及它們的幾何和旋光異構(gòu)體和，當R2為羥基時，它們與堿的藥物上合格的鹽。
這些化合物是有效的白三烯B4拮抗劑，因此它們可用于治療炎癥疾病，諸如牛皮癬、炎性腸病、哮喘、過敏癥、關(guān)節(jié)炎、皮炎、痛風、肺部疾病、局部貧血/再灌注損害和誘發(fā)性炎癥，例如脊髓損害。
本發(fā)明的目的是式Ⅰ的化合物及其藥物上可接受的鹽和其用作治療上的活性物質(zhì)，這些化合物的制備，含這些化合物的藥劑及其制造，以及式Ⅰ化合物及其藥物上合格的鹽在控制或防治疾病或增進健康，特別在控制或防止炎性疾病，諸如牛皮癬、炎性腸病、哮喘、過敏癥、皮炎、痛風、肺部疾病、局部貧血/再灌注損害和誘發(fā)性炎癥，例如脊髓損害等方面的應(yīng)用。
以下定義的一般性術(shù)語被用于本說明書中，不管它們在討論中是單獨或一起應(yīng)用的。
此處所用的術(shù)語“低級烷基”，代表含1至7個碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴，優(yōu)選的為含1至4個碳原子，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、新戊基、戊基、庚基等等。術(shù)語“低級烷氧基”指其中的烷基為如上所述烷基的烷基醚基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、戊氧基等等。
術(shù)語“環(huán)烷基”指3至6個碳原子的環(huán)烷基，例如，環(huán)丙基、環(huán)己基等。
術(shù)語“低級鏈烯基”指含2至7個碳原子的直鏈或支鏈的不飽和烴，例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基等等。
術(shù)語“鹵素”指四種鹵素的溴、氯、氟和碘。術(shù)語“芳基”或“單一、二-或三環(huán)芳基”特別指萘基、苯基、蒽基、菲基或諸如此類，它們可以是被鹵素、三氟甲基、低級烷基、苯基、低級烷氧基、氰基或硝基取代的一、二或三取代物。
術(shù)語“芳烷基”指被芳基取代的烷基，例如，芐基、苯乙基或諸如此類基，它們可被鹵素、三氟甲基、低級烷基、低級烷氧基、氰基或諸如此類基所取代。
術(shù)語“低級鏈烷?；敝负哌_7個碳原子的伯或仲鏈烷?；T如乙酰基、丙?；⒍□；?、異丁?；鹊?。術(shù)語“芳酰基”特指苯甲?；蛉〈郊柞；?，例如硝基苯甲?；T如對硝基苯甲?；螓u代苯甲酰基諸如鄰、間或?qū)Φ獗郊柞；?br> 術(shù)語“雜芳族部分”指含一個或多個選自氮、氧、硫的雜原子的5-或6-員環(huán)的單環(huán)雜環(huán)或二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)基，這種基各自可隨意地被一個或二個選自低級烷基、低級烷氧基、氯和氟的取代基取代。當然雜環(huán)是指碳環(huán)部分中一個或多個碳原子獨立地被氧、氮或硫所取代。
5-或6-員環(huán)芳族雜單環(huán)基的例子是吡啶基、咪唑啉基、噻吩基、2-氯噻吩基、呋喃基、嘧啶基、噁唑啉基或諸如此類的基。
雜二環(huán)基的例子是苯并呋喃基、苯并吡喃基、吲哚基、喹啉基、苯并噻吩基或諸如此類的基。
雜三環(huán)基的例子是二苯并呋喃基、咔唑基或諸如此類的基。
基團-(W)-s，s′，s″或s’’’，即-(CR3R4)s，s′，s″，s’’’的例子是1，1-二甲基亞丙基、2，2-二甲基亞丙基、2，6-二甲基亞庚基、1-甲基-1-乙基亞戊基、1-乙基-3-甲基亞己基或諸如此類的基。
此處所用的離去基團指鹵素、優(yōu)選的為溴和碘，低級烷基磺酸基諸如甲基磺酸基、三氟甲基磺酸基或諸如此類的基，芳基磺酸基諸如對甲苯磺酸基或諸如此類的基。
在一組具體的式Ⅰ化合物中，E為-COR2。
在一組優(yōu)選的式Ⅰ化合物中，Y為-O-，R1為低級烷基，n為3～8而m和f為1。
在一組更優(yōu)選的式Ⅰ化合物中，Y為-O-，R1為低級烷基，h為0，m和f為1，n為3～8和A為-O-B，而B為一個單，二或三環(huán)的芳族部分。
在另外一組更優(yōu)選的式Ⅰ化合物中Y為-O-，R1為低級烷基或芳烷基，h為0，m和f為1，n為3～8和A為-B，其中B為單環(huán)的芳族部分，優(yōu)選的為被-(O)t-(W)s-COR2和-(Q)k-(W)s′-E取代的苯基，其中E為COR2，Q為-O-，R2為羥基，t為0，s為2，k為1和s′為1至12。
最優(yōu)選的式Ⅰ化合物是這樣的化合物，其中X和Y為-O-，R1為低級烷基，h為0，m和f為1，n為3～8和A為-B，此處B為單環(huán)芳族部分，優(yōu)選的為被-(O)t-(W)s-COR2和-(Q)k-(W)s′-E取代的苯基，此處E為-COR2，Q為-O-，R2為羥基，t為0，s為2，k為1和s′為1至6。
本發(fā)明最優(yōu)選的例子是2-〔(5-羧基戊基)氧〕-6-〔6-((3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕己基〕苯丙酸;
2-(4-羧基丁氧基)-6-〔6-〔3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕己基〕苯丙酸;
2-〔(5-羧基戊基〕氧〕-6-〔6-〔〔3，4-二氫-4-氧-8-(3-苯丙基)-2H-1-苯并吡喃-7-基〕氧〕己基〕苯丙酸;
2-〔(4-羧基-4-甲基戊基)氧〕-6-〔6-〔(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基〕氧〕己基]苯丙酸;
5-(3-羧基丙氧基)-2-〔6-〔3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕己基〕苯丙酸;
6-(4-羧基丁氧基)-2-〔5-〔(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕戊氧基〕苯丙酸;
E-3-〔5-(3-羧基丙氧基)-2-〔6-[(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕己基〕苯基〕-2-丙烯酸;
3-(2-羧乙基)-4-〔5-〔(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕戊氧基〕苯戊酸;
2-(2-羧乙基)-3-〔6-〔(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕己基〕苯己酸;
2-〔6-〔(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基〕氧〕己基〕-6-〔(5-羥戊基)氧〕苯丙酸;以及2-〔(5-羧戊基)氧〕-6-〔6-〔5，6，7，8-四氫-5-氧-1-丙基-2-萘基)氧〕己基〕苯丙酸。
本發(fā)明的優(yōu)選例是5-〔(3-羧苯基)羰基〕-2-〔5-〔(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕戊氧基〕苯丙酸;
5-〔(3-羧苯基)羰基〕-2-〔6-〔(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕己基〕苯丙酸;
5-〔(3-羧苯基)羰基〕-2-〔6-〔(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕己氧基〕苯丙酸;
5-(3-羧丙氧基)-2-〔5-〔(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕戊氧基〕苯丙酸;
5-(4-羧丁氧基)-2-〔5-〔(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕戊氧基〕苯丙酸半水合物;
5-〔(3-羧苯基)羰基〕-2-〔7-〔(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕庚氧基〕苯丙酸;
5-〔(3-羧苯基)羰基〕-2-〔8-〔(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕辛氧基〕苯丙酸;
5-〔(4-羧苯基)羰基〕-2-〔5-〔(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕戊氧基〕苯丙酸;
3-(2-羧乙基)-4-〔5-〔(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕戊氧基〕-γ-氧代苯丁酸;
5-〔2-(2-羧苯基)-1-氧代乙基〕-2-〔5-〔(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕戊氧基〕苯丙酸;
6-(羧甲氧基)-2-〔5-〔(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕戊氧基〕-1-萘丙酸;
2-〔〔5-〔〔3，4-二氫-4-氧-8-(3-苯丙基)-2H-1-苯并吡喃-7-基〕氧〕戊基〕氧〕苯丙酸;以及2-〔6-〔(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基〕氧〕己基〕苯丙酸。
本發(fā)明的其他例子是外消旋-6-乙?；?7-〔5-〔(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕戊氧基〕-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸;
5-〔5-〔(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕戊氧基〕-2-苯并呋喃羧酸;
6-〔〔5-〔(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕戊基〕氧〕-2，5-喹啉二丙酸;
2-〔5-〔(2，3-二氫-1-氧-4-丙基-1H-茚-5-基)氧〕戊氧基〕苯丙酸;
(E)-3-〔2-〔7-(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)-1，6-庚二炔基〕苯基〕-2-丙烯酸;
5-〔6-〔(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕己基〕-2-噻吩丙酸;
4-〔6-〔(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕己基〕-3-噻吩丙酸;
3-〔6-〔(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕己基〕-2-噻吩丙酸;
2-〔6-〔(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕己基〕-3-噻吩丙酸;
2-〔5-〔(5-氧-2-丙基-5，6，7，8-四氫-1-萘基)氧〕戊氧基〕-苯丙酸;
2-〔5-〔(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕戊氧基〕-5-〔(甲磺?；?氨基〕苯丙酸;
(E)-3-〔5-氰基-2-〔5-〔(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧代戊氧基〕苯基〕-2-丙烯酸;
2-〔5-〔(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕戊氧基〕-5-(3-羧丙氧基)-3，4，6-三甲基苯丙酸;
(E，E)-5-〔2-〔5-〔(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕戊氧基〕苯基〕-2，4-戊二烯酸;
2-〔6-〔(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕己基〕-6-〔(5-氨戊基)氧〕苯丙酸;
2-〔(6-二甲氨基-6-氧代己基)氧〕-6-〔6-〔(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕己基〕苯丙酸以及諸如此類化合物。
根據(jù)本發(fā)明，式Ⅰ化合物及其作為藥物合格的鹽可以通過包括以下步驟的方法來制備(a)為制造式中Y為-O-，f為1和在符號A中R2為低級烷氧基和其余符號如先前所述的式Ⅰ化合物，使通式Ⅱ的化合物與通式Ⅲ的化合物相反應(yīng)。通式Ⅱ化合物為
其中X、R1和m均如先前所述;
通式Ⅲ化合物為
其中Z，h和n如先前所述，A′為-B′或-O-B′，此處B′為被-COR2、-(O)t(W)sCOR2或-(CH＝CH)pCOR2′取代的單、二或三環(huán)芳族或雜芳族部分并且還可含獨立地選自鹵素、氰基、低級烷基、低級烷氧基、亞磺酰氨基、鏈烷?；?、芳?；?(Q)k-(W)s′-E′或-(Q)k-(W)s″-C6H4-(W)s’’’-E′的多達4個的額外取代基，其條件是所說的取代基-(Q)k-(W)s′-E′或-(Q)k-(W)s″-C6H4-(W)s’’’-E′的數(shù)目不大于一個，此處E′為COR2′或R2而R2′為低級烷氧基以及Q、W、C6H4、k、p、s、s′、s″、s’’’和t為如先前所述，而L為離去基團，或者(b)為制造式中Y為-O-，f為1，A為-O-B以及在符號A中R2為低級烷氧基而其余符號如先前所述的式Ⅰ化合物，使通式Ⅴ化合物與通式為HO-B′化合物相反應(yīng)。通式Ⅴ為
其中X、R1、L、m和n如先前所述，在式HO-B′中B′如先前所述，
或者(c)為制造式中X和Y各自為-O-，f和m各自為1和在符號A中R2為低級烷氧基，具有在第8位上的R1和在第7位上的側(cè)鏈，而其余符號如先前所述的式Ⅰ化合物，對通式為
的化合物進行催化加氫，式中Z、R1、A′，h和n如先前所述，或者(d)為制造式中Y為-C≡C-，f為1和在符號A中R2為低級烷氧基，以及在第8位上的R1和在第7位的側(cè)鏈，而其余符號如先前所述的式Ⅰ化合物，使通式X的化合物與通式Ⅺ的化合物反應(yīng)。通式X為
其中X、R1和m如先前所述，通式Ⅺ為
式中Z、A′、h和n如先前所述，或者(e)為制造式中Y為-CH2CH2-，f為1和在符號A中R2為低級烷氧基，在第8位上具有R1和在第7位上具有側(cè)鏈，而其余符號如先前所述的通式Ⅰ化合物，對式中Y為-C≡C-，f為1和在符號A中R2為低級烷氧基，具有在第8位上的R1和在第7位上的側(cè)鏈，而其余符號如先前所述的式Ⅰ化合物進行催化加氫，或者(f)為制造式中Y為-O-，f為1和在符號A中R2為羥基，而其余符號如先前所述的式Ⅰ化合物，皂化式中Y為-O-，f為1和在符號A中R2為低級烷氧基，而其余符號如先前所述的式Ⅰ化合物，或者(g)為制造式中Y為-C≡C-或-CH2CH2-，f為1和在符號A中R2為羥基，具有在第8位上的R1和在第7位上的側(cè)鏈，而其余符號如先前所述的式Ⅰ化合物，皂化式中Y為-C≡C-或-CH2CH2-，f為1和在符號A中R2為低級烷氧基，具有在第8位上的R1和在第7位上的側(cè)鏈，而其余符號如先前所述的式Ⅰ化合物，或者(h)為制造式中Y為-O-，f為1，h為零，R為烯丙基，A為-O-B和B為被基團-CH＝CH-COR2取代的苯基，并且它可能還含有多達4個的獨立地選自鹵素、氰基、低級烷基、低級烷氧基、亞磺酰氨基、鏈烷?；⒎减；?(Q)k-(W)s′-E或-(Q)k-(W)s″-C6H4-(W)s’’’-E的額外取代基，只要所說的取代基-(Q)k-(W)s′-E或-(Q)k-(W)s″-C6H4-(W)s’’’-E的數(shù)目不大于1，而-COR2為低級烷氧羰基，和其余符號如先前所述的式Ⅰ化合物，使通式為
式中X和m如先前所述，的化合物Ⅱb與通式為Ⅻ的化合物反應(yīng)，式Ⅻ為
式中R2′，L和n如先前所述，而r為0至4中的一個整數(shù)，每-R6′獨立地為鹵素、氰基、低級烷基、低級烷氧基、亞磺酰氨基、鏈烷?；⒎减；?(Q)k-(W)s′-E或-(Q)k-(W)s″-C6H4-(W)s’’’-E′，條件是不多于一個的R6′是-(Q)k-(W)s′-E′或-(Q)k-(W)s″-C6H4-(W)s’’’-E′，其中Q，W、E′、C6H4、k、s′、s″和s’’’如先前所述，或者(ⅰ)為制造式中Y為-O-，f為1，h為零，R1為丙基，A為-O-B和B為被基團-CH2CH2-COR2取代的苯基，并且它可能還含有多達4個的獨立地選自鹵素、氰基、低級烷基、低級烷氧基、亞磺酰氨基、鏈烷?；?、芳?；?、-(Q)k-(W)s′-E或-(Q)k-(W)s″-C6H4-(W)s’’’-E的額外取代基，只要所說的取代基-(Q)k-(W)s′-E或-(Q)k-(W)s″-C6H4-(W)s’’’-E的數(shù)目不大于1，而-COR2是低級烷氧羰基和其余符號如先前所述的式Ⅰ化合物，催化加氫式中Y為-O-，f為1，h為零，R1為烯丙基，A為-O-B和B為被基團-CH＝CH-COR2取代的苯基并且它還可含有多達4個的獨立地選自鹵素、氰基、低級烷基、低級烷氧基、亞磺酰氨基、鏈烷?；?、芳?；?、-(Q)k-(W)s′-E或-(Q)k-(W)s″-C6H4-(W)s’’’-E的額外取代基，只要所說的取代基-(Q)k-(W)s′-E或-(Q)k-(W)s″-C6H4-(W)s’’’-E的數(shù)目不大于1，而-COR2是低級烷氧羰基，和其余符號如先前所述的式Ⅰ化合物，或者
(k)為制造式中A為-B或-O-B，其中B為被基團-COR2、-(O)t-(W)s-COR2或-(CH＝CH)pCOR2取代的單、二或三環(huán)芳族或雜芳族部分并且它還可以含有高達4個的獨立地選自鹵素、氰基、低級烷基、低級烷氧基、亞磺酰氨基、鏈烷酰基、芳?；?、-(Q)k-(W)s′-E或-(Q)k-(W)s″-C6H4-(W)s’’’-E的額外取代基，只要所說的取代基-(Q)k-(W)s′-E或-(Q)k-(W)s″-C6H4-(W)s’’’-E的數(shù)目不大于1，并且其中E為-COR2和R2為-NR3R4，R3和R4的每一個獨立地為氫或低級烷基，而其余符號如先前所述的式Ⅰ化合物，對式中A為-B或-O-B，其中B為被基團-COR2、-(O)t-(W)s-COR2或-(CH＝CH)pCOR2取代的單、二或三環(huán)芳族或雜芳族部分并且它還可以含多達4個的獨立地選自鹵素、氰基、低級烷基、低級烷氧基、亞磺酰氨基、鏈烷?；?、芳?；?(Q)k-(W)s′-E或-(Q)k-(W)s″-C6H4-(W)s’’’-E的額外取代基，只要所說的取代基-(Q)k-(W)s′-E或-(Q)k-(W)s″-C6H4-(W)s’’’-E的數(shù)目不大于1，以及其中E為-COR2和R2為羥基的式Ⅰ化合物用具有通式R3R4NH的胺，(其中R3和R4如先前所述)進行處理，并且，如果需要的話，(1)將所制得的化合物轉(zhuǎn)變成藥物上可接受的鹽。
上述方法變體的反應(yīng)條件被詳細地敘述在下文的反應(yīng)式解1～6、25和28中。原料可按反應(yīng)圖解1～32或以類似方式制備。式Ⅱ、Ⅲ和Ⅵ化合物為已知化合物或者它們可按如已知化合物的類似方法制備。
其中A′為-B′或-O-B′，此處B′為被基團-COR2′、-(O)t(W)sCOR2′或-(CH＝CH)pCOR2′取代的單、二或三環(huán)芳族或雜芳族部分并且它還可含高達4個的獨立地選自鹵素、氰基、低級烷基、低級烷氧基、亞磺酰氨基、鏈烷?；?、芳酰基、-(Q)k-(W)s′-E′或-(Q)k-(W)s″-C6H4-(W)s’’’-E′的額外取代基，只要所說的取代基-(Q)k-(W)s′-E′或-(Q)k-(W)s″-C6H4-(W)s’’’-E′的數(shù)目不大于1，E′是-COR2′或R2以及R2′為低級烷氧基。
A″為-B″或-O-B″，其中B″為被基團-COR2″、-(O)t(W)sCOR2″或-(CH＝CH)pCOR2″取代的單、二或三環(huán)芳族或雜芳族部分并且它還可含有多達4個的獨立地選自鹵素、氰基、低級烷基、低級烷氧基、亞磺酰氨基、鏈烷?；?、芳?；?(Q)k-(W)s′-E″或-(Q)k-(W)s″-C6H4-(W)s’’’-E″的額外取代基，只要所說的取代基-(Q)k-(W)s′-E″或-(Q)k-(W)s″-C6H4-(W)s’’’-E″的數(shù)目不大于1，E″為-COR2″或R2以及R2″為羥基。
L為離去基團，M為堿金屬，而h、m、n、X、Z和R1如先前所述。
在反應(yīng)式解1中，使式Ⅱ化合物(它為已知化合物或者為可根據(jù)已知方法或如下文所述的方法制備的化合物)與式Ⅲ化合物(它為已知化合物或者為可根據(jù)已知方法或如下文所述的方法制備的化合物)反應(yīng)，反應(yīng)在堿例如堿金屬碳酸鹽諸如碳酸鈉或碳酸鉀存在下，溫度范圍為約25°至約110℃和在極性非質(zhì)子傳遞溶劑諸如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、2-丁酮、二甲基亞砜等中進行。
另外，可以使用美國專利第4931574號的方法。在這種變動中，使式Ⅱ和Ⅲ化合物在堿金屬碳酸鹽，優(yōu)選的為碳酸鉀和相轉(zhuǎn)移催化劑、優(yōu)選的為三〔2-(2-甲氧基乙氧基)乙基〕胺(TDA-1)存在下，在溫度范圍為80°至110℃和芳族烴溶劑、優(yōu)選為甲苯中進行反應(yīng)。
所得的式Ⅰa化合物可使用慣用的方法諸如色層分離或重結(jié)晶加以回收，并且可以通過使用堿金屬氫氧化物諸如氫氧化鋰、氫氧化鈉或鉀，在水與可水混溶的溶劑諸如甲醇、乙醇或四氫呋喃的溶劑混合物中，在溫度范圍為約25°至約60℃下皂化成相應(yīng)的式Ⅰb的酸?？梢酝ㄟ^慣用的方法諸如重結(jié)晶，色層分離等等加以提純。
其中B′、B″、L、X、R1、M、m和n如先前所述。
在反應(yīng)式解2中，使式Ⅱ化合物與式Ⅳ化合物(它是已知化合物)在堿存在下和如反應(yīng)圖解1中所述的條件下相反應(yīng)?？梢酝ㄟ^慣用技術(shù)例如色層分離來回收所制得的式Ⅴ化合物并使它在堿存在下和如在反應(yīng)式解1所述的條件下與通式為HO-B′的化合物反應(yīng)。所生成的通式Ic化合物通過慣用的色層分離或重結(jié)晶法提純。在反應(yīng)式解1的將Ⅰa轉(zhuǎn)化成Ⅰb的條件下皂化Ⅰc化合物得到式Ⅰd的相應(yīng)的酸，而所得的式Ⅰd的相應(yīng)酸可以通過上述的慣用方法純化。
其中R5為低級烷基而R1、L、Z、A′、A″、M、h和n均如先前所述。
在反應(yīng)式解3中，使式Ⅵ的二羥基苯乙酮(一種已知化合物或可以根據(jù)已知方法制備)與式Ⅲ化合物在反應(yīng)式解1的將Ⅱ轉(zhuǎn)化成Ⅰa的所述的條件下反應(yīng)，得到式Ⅶ化合物。在溫度范圍為120°至160℃下和芳族烴溶劑、優(yōu)選為二甲苯中，用式Ⅷ的已知的甲酰胺縮醛處理式Ⅶ化合物，得到一種不能被回收但通過酸處理立刻被環(huán)化成式Ⅸ的色酮產(chǎn)物。進行這種有效的環(huán)化作用的優(yōu)選酸包括有機的磺酸例如對甲苯磺酸。在溫度為60°至80℃下進行這種成環(huán)化作用的優(yōu)選溶劑包括低級鏈烷醇例如甲醇和乙醇。所得的式Ⅸ的色酮通?？梢酝ㄟ^慣用的色層分離法加以回收。催化氫化式Ⅸ的色酮得到式Ⅰe的苯并二氫吡喃-4-酮。此種氫化作用是在常規(guī)的條件下進行的。一種在載體上的過渡金屬催化劑例如在碳或活性炭上的5%或10%的鈀金屬被優(yōu)選。最好這種氫化作用是在室溫和一個大氣壓的氫氣壓力下進行。進行氫化作用的優(yōu)選溶劑是低級鏈烷醇例如甲醇或乙醇，或是諸如乙酸乙酯的酯溶劑。這些溶劑的混合物也可被使用。所得到的式Ⅰe化合物可以通過慣用的色層分離法加以分離和使用如上述皂化和回收酯Ⅰa和Ⅰc的條件皂化成酸Ⅰf。
其中X、R1、Z、A′、A″、M、h、m和n如先前所述。
在反應(yīng)式解4中，在胺堿存在下通過用三氟甲烷磺酸酐處理將式Ⅱa化合物轉(zhuǎn)化成式Ⅹ的相應(yīng)的三氟甲烷磺酸酯。任何慣用的胺堿均可被使用。吡啶和三乙胺被優(yōu)選。這種轉(zhuǎn)變最好在溫度為0°至25℃的二氯甲烷溶劑中進行。式Ⅹ化合物可通過慣用方法例如色層分離加以回收。在鈀催化劑和胺堿存在下，使式Ⅹ化合物與一種能根據(jù)已知方法制備或如下文中所述方法(參見，例如，反應(yīng)式解21，化合物LⅩⅩⅩⅥ和LⅩⅩⅩⅧ)制備的式Ⅺ的炔屬化合物反應(yīng)，得到式Ⅰg化合物。最好，這種轉(zhuǎn)變是在二甲基甲酰胺溶劑中和80°至100℃范圍的溫度下，使用二氯雙(三苯基膦)鈀Ⅱ作為催化劑和三乙胺作為堿的條件下進行。使用慣用的色層分離回收式Ⅰg產(chǎn)物。使用在式解5中所述的條件進行式Ⅰg化合物的常規(guī)的催化氫化，得到式Ⅰi的相應(yīng)的飽和化合物。使用在反應(yīng)式解1中所述的條件進行式Ⅰi化合物的皂化，得到式Ⅰj的相應(yīng)的酸。另外，式Ⅰg化合物可以使用在反應(yīng)式解1中所述的條件直接進行皂化以得到式Ⅰh的相應(yīng)的炔屬酸。式Ⅰh、Ⅰi和Ⅰj化合物可以通過慣用的色層分離法或通過慣用的重結(jié)晶而被回收。
其中r為0至4中的一個整數(shù)，每一個R6′獨立地為鹵素、氰基、低級烷基、低級烷氧基、亞磺酰氨基、鏈烷?；⒎减；?(Q)k-(W)s′-E′或-(Q)k-(W)s″-C6H4-(W)s’’’-E′，只要作為R6′的-(Q)k-(W)s′-E′或-(Q)k-(W)s″-C6H4-(W)s’’’-E′的數(shù)目不大于1，和其中的每-R6″獨立地為鹵素、氰基、低級烷基、低級烷氧基、亞磺酰氨基、鏈烷?；?、芳?；?、-(Q)k-(W)s′-E″或-(Q)k-(W)s″-C6H4-(W)s’’’-E″和只要作為R6″的-(Q)k-(W)s′-E″或-(Q)k-(W)s″-C6H4-(W)s’’’-E″的數(shù)目不大于1，而其中的X、L、R2′、Q、W、C6H4、M、m、n、s′、s″和s’’’均如先前所述。
在反應(yīng)式解5中，使一種式Ⅱb化合物與一種式Ⅻ化合物(它可如在下文反應(yīng)式解13那樣制備)在堿例如堿金屬碳酸鹽的碳酸鈉或碳酸鉀的存在下，在溫度約為25°至約110℃下，在一種極性非質(zhì)子傳遞溶劑例如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、2-丁酮、二甲基亞砜等等中反應(yīng)。另外，可以使用美國專利第4931574號的方法。在此種變型的方法中，使式Ⅱb化合物與式Ⅻ化合物在一種堿金屬碳酸鹽、優(yōu)選為碳酸鉀，和一種相轉(zhuǎn)移催化劑、優(yōu)選為三〔2-(2-甲氧基乙氧基)乙基〕胺(TDA-1)的存在下，在芳烴溶劑、優(yōu)選為甲苯中，在80°至110℃的溫度下反應(yīng)。所生成的式Ⅰk化合物可利用慣用的方法，例如，色層分離或重結(jié)晶而被回收。
催化氫化式Ⅰk化合物得到為式Ⅱ的相應(yīng)的飽和化合物。氫化過程在常規(guī)的條件下進行。更準確地說，一種在載體上的過渡金屬催化劑例如在碳或活性炭上的5%或10%鈀金屬被優(yōu)選。最好氫化過程在室溫和一大氣壓的氫氣壓力下進行。優(yōu)選的氫化作用溶劑是低級鏈烷醇例如甲醇或乙醇，或酯溶劑例如乙酸乙酯或諸如此類的溶劑。還可以使用這些溶劑的混合物。所制得的式Ⅱ化合物可通過慣用的色層分離法或諸如此類的方法加以離析。
式Ⅱ化合物可通過皂化而被轉(zhuǎn)化成式Ⅰm的相應(yīng)的酸，皂化時使用堿金屬氫氧化物例如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀，皂化在水與水可混溶的溶劑例如甲醇、乙醇或四氫呋喃的溶劑混合物中和約25°至約60℃的溫度下進行。式Ⅰm化合物可通過慣用方法諸如重結(jié)晶或色層分離而被提純。
此處R1、X、L、R2′、R2″、M、m和n均如先前所述。
在反應(yīng)式解6中，使式Ⅴ化合物與式ⅩⅢ化合物(它按在下文中反應(yīng)式解20制備)在堿存在下并使用在式解1中所述的條件進行反應(yīng)。使用慣用的重結(jié)晶或色層分離法回收所生成的式ⅩⅣ化合物。使用如反應(yīng)式解1中所述的條件，皂化式ⅩⅣ化合物，得到式Ⅰn的相應(yīng)的二酸，而二酸可以通過例如重結(jié)晶加以回收。
此處m如先前所述。
在反應(yīng)式解7中，一種式ⅩⅤ的醚(已知化合物)被熱解以便進行克萊森重排作用。最好，熱解是在180°至195℃的溫度和存在沸點足夠高的溶劑例如N，N-二乙基苯胺或無任何溶劑存在下進行。此熱解的理想產(chǎn)物是式Ⅱc的相應(yīng)化合物，這種化合物可以通過重結(jié)晶而被回收。所得的式Ⅱc化合物使用反應(yīng)式解5中所述的條件進行催化氫化，得到式Ⅱd的相應(yīng)的飽和化合物，這種飽和化合物可以通過慣用的色層分離、重結(jié)晶或諸如此類的方法被回收。
此處Ar為芳基，R1、R5和L如先前所述。
在反應(yīng)式解8中，使式Ⅵ的二羥基苯乙酮與式ⅩⅥ化合物(已知化合物)反應(yīng)，反應(yīng)條件如將Ⅱ轉(zhuǎn)化成Ⅰa的反應(yīng)式解1中所述，得到為式ⅩⅧ的相應(yīng)化合物。在可以被使用的各種式ⅩⅥ化合物中，芐基氯或芐基溴被優(yōu)選。用式Ⅷ的已知甲酰胺縮醛處理式ⅩⅧ化合物，接著按反應(yīng)式解3中將Ⅶ轉(zhuǎn)化成Ⅸ的方法進行加酸環(huán)化，得到為式ⅩⅨ的相應(yīng)的色酮。式ⅩⅨ的色酮一般通過慣用的色層分離、重結(jié)晶或諸如此類的方法被回收。
在式ⅩⅨ色酮的催化氫化作用時伴隨發(fā)生芳基甲基醚部分的氫解，得到為式Ⅱe的相應(yīng)的色酮。使用慣用的條件進行氫化氫解。一種在載體上的過渡金屬催化劑例如在碳或活性炭上的5%或10%鈀金屬被優(yōu)選。最好，氫化是在室溫和一大氣壓的氫氣壓力下進行。進行氫化氫解的優(yōu)選溶劑是低級鏈烷醇例如甲醇或乙醇，或酯溶劑例如乙酸乙酯，或諸如此類的溶劑。這些溶劑的混合物也可被使用。式Ⅱe的色酮可通過慣用的色層分離法來回收。
其中R2′、R6′、Ar、L、r、和n如先前所述，R7為酸不穩(wěn)定的羥基保護基諸如四氫吡喃基、三苯甲基、叔丁基或諸如此類的基團，而L′為溴、碘或(三氟甲基)亞磺酸基。
在反應(yīng)式解9中，使式ⅩⅩ的苯甲醛(為已知化合物或為可按已知方法或按下文中所說的方法制備的化合物)與式ⅩⅪ的炔屬化合物(為已知化合物)，在鈀催化劑、銅鹽和胺堿存在下反應(yīng)，得到式ⅩⅫ的相應(yīng)化合物。優(yōu)選的鈀催化劑是二氯雙(三苯基膦)鈀Ⅱ和優(yōu)選的銅鹽是碘化亞銅。優(yōu)選的胺堿是三乙胺，它還可用作溶劑介質(zhì)。最好，此反應(yīng)在溫度60°至80℃的范圍內(nèi)進行。所生成的式ⅩⅫ化合物通過慣用的色層分離或諸如此類的方法回收。式ⅩⅫ化合物的催化氫化按反應(yīng)式解4所述的將Ⅰg轉(zhuǎn)化為Ⅰi的方法進行，得到為式ⅩⅩⅢ的相應(yīng)的還原化合物，還原化合物可被方便地回收。所生成的式ⅩⅩⅢ醛與一種現(xiàn)有技術(shù)的式ⅩⅩⅣ正膦縮合，得到式ⅩⅩⅥ的相應(yīng)化合物。最好，縮合在溫度范圍為80°至120℃和芳烴溶劑中進行。甲苯為優(yōu)選的溶劑介質(zhì)。生成的式ⅩⅩⅥ化合物通過色層分離或諸如此類的方法回收并且通過使用酸性催化劑除去保護基R7而被轉(zhuǎn)化成式ⅩⅩⅧ的相應(yīng)的醇。最好，脫保護作用是在低級鏈烷醇溶劑例如甲醇或乙醇中進行。進行脫保護作用的有效酸催化劑是溫度為20°至80℃的有機磺酸或其胺鹽。特別優(yōu)選的是，這種轉(zhuǎn)變作用使用對甲苯磺酸和在甲醇中進行。生成的式ⅩⅩⅧ化合物通過慣用的色層分離或諸如此類的方法回收，并且使用現(xiàn)有技術(shù)中已知的將羥基轉(zhuǎn)變?yōu)殡x去基團L的標準方法將它轉(zhuǎn)變成式ⅩⅩⅩ的相應(yīng)的衍生物。這些方法包括用鹵化試劑例如N-溴-琥珀酰亞胺/三苯膦或N-氯-琥珀酰亞胺/三苯膦在二氯甲烷中處理。另外，式ⅩⅩⅧ化合物可以通過慣用方法，例如用烷基-或芳基磺酰氯和有機胺處理而被轉(zhuǎn)變成式ⅩⅩⅩ的相應(yīng)的磺酸酯。最好，式ⅩⅩⅧ化合物用在溫度為0°至25℃的二氯甲烷、醚或乙酸乙酯中的甲基磺酰氯和三乙胺處理。
另外，式ⅩⅫ的醛可以通過與式ⅩⅩⅣ化合物的縮合(如就像將式ⅩⅩⅢ化合物轉(zhuǎn)變成ⅩⅩⅥ化合物所說的那樣)，被轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的ⅩⅩⅤ化合物。所生成的式ⅩⅩⅤ化合物通過如式ⅩⅫ轉(zhuǎn)變成式ⅩⅩⅢ所說那樣的催化氫化，得到如式ⅩⅩⅦ所示的相應(yīng)的飽和化合物。所生成的式ⅩⅩⅦ化合物如按式ⅩⅩⅥ轉(zhuǎn)變?yōu)棰f那樣地被轉(zhuǎn)變成式ⅩⅩⅨ所示的相應(yīng)的醇。而所生成的式ⅩⅩⅨ化合物如就ⅩⅩⅧ轉(zhuǎn)變成ⅩⅩⅩ所說的那樣地被轉(zhuǎn)變成式ⅩⅩⅪ所示的相應(yīng)化合物。
其中R5、R2′、R6′、L、L′、W、n、s、r和t如同先前所述。
在反應(yīng)式解10中，使式ⅩⅩⅫ化合物(它為已知化合物或者為根據(jù)已知方法或如下文中所述那樣地制造的化合物)與式ⅩⅩⅩⅢ的鏈烯基錫烷(它為已知化合物)反應(yīng)，反應(yīng)在鈀催化劑存在下進行，以得到式ⅩⅩⅩⅣ的相應(yīng)化合物。進行這種轉(zhuǎn)變作用的優(yōu)選鈀催化劑是零價的鈀類例如四(三苯基膦)鈀。轉(zhuǎn)變過程最好在堿金屬鹵代鹽如氯化鋰存在下和惰性醚溶劑、優(yōu)選為二噁烷中進行。優(yōu)選的是此反應(yīng)在溫度范圍為80°至120℃內(nèi)進行。生成的式ⅩⅩⅩⅣ化合物通過標準的色層分離法或諸如此類方法回收。式ⅩⅩⅩⅣ化合物的催化氫化是在先前所述的標準條件下進行的，得到如式ⅩⅩⅩⅤ所示的相應(yīng)的飽和化合物。
式ⅩⅩⅩⅤ化合物通過慣用的色層分離或諸如此類方法被回收并且使用如反應(yīng)式解9中轉(zhuǎn)變ⅩⅩⅩⅧ為ⅩⅩⅩ所述的那樣的，現(xiàn)有技術(shù)中已知的將羥基轉(zhuǎn)變成離去基團的標準方法將它轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的衍生物ⅩⅩⅩⅦ。按類此方法，式ⅩⅩⅩⅣ化合物可被轉(zhuǎn)變成式ⅩⅩⅩⅥ所示的相應(yīng)化合物?；衔铫龊廷魍ㄟ^標準的色層法被回收。
其中R2′、R5、R6′、L、L′、n、p、和r均如先前所述。
在反應(yīng)式解11中，使式ⅩⅩⅩⅧ化合物(為已知的化合物或可按已知方法制備的化合物)與式ⅩⅩⅩⅢ的鏈烯基錫烷在鈀催化劑存在下反應(yīng)，以制備式ⅩⅩⅩⅨ的相應(yīng)化合物。進行此轉(zhuǎn)變作用的催化劑為零價的鈀類例如四(三苯膦)鈀。此轉(zhuǎn)變作用最好在堿金屬鹵化物鹽例如氯化鋰存在下和惰性醚溶劑、優(yōu)選為二惡烷中進行。最好，反應(yīng)是在80°至120℃的溫度范圍內(nèi)進行。通過標準的色層法或諸如此類的方法回收式ⅩⅩⅩⅨ化合物。式ⅩⅩⅩⅨ化合物的催化氫化是在先前所述的標準條件下進行的，得到如式XLⅠ所示的相應(yīng)的飽和化合物。式XLⅠ化合物通過慣用的色層法或諸如此類方法回收，并且使用如反應(yīng)式解9中將式ⅩⅩⅧ化合物轉(zhuǎn)變成式ⅩⅩⅩ化合物那樣的現(xiàn)有技術(shù)中已知的轉(zhuǎn)變羥基為離去基團的標準方法將它轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的衍生物XLⅡ。按類似方法，將式ⅩⅩⅩⅨ化合物轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的式XL化合物。通過標準的色層法回收化合物XL和XLⅡ。
其中R2′、R6′、R7、L、L′、n、p和r均如先前所述。
在反應(yīng)式解12中，使式ⅩⅩⅩⅧ化合物與式ⅩⅪ的炔屬化合物在鈀催化劑、銅鹽和胺堿存在下反應(yīng)，使用反應(yīng)式解4和9中轉(zhuǎn)變ⅩⅩ為ⅩⅫ或轉(zhuǎn)變X為Ⅰg所述的條件，得到式XLⅢ的相應(yīng)化合物。通過慣用的色層法或諸如此類的方法回收生成的式XLⅢ化合物。式XLⅢ化合物的催化氫化是以反應(yīng)式解4中轉(zhuǎn)變Ⅰg為Ⅰi時所述的方法進行的，得到式XLⅤ所示的相應(yīng)的還原化合物，而還原化合物以慣用的方法回收。如反應(yīng)式解9中轉(zhuǎn)變ⅩⅩⅥ為ⅩⅩⅧ那樣，通過使用酸性催化劑除去保護基團R7，使式XLⅤ化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭絏LⅦ所示的相應(yīng)的醇。通過慣用的色層或諸如此類的方法回收式XLⅦ化合物，并且，如反應(yīng)式解9中轉(zhuǎn)變ⅩⅩⅧ為ⅩⅩⅩ所述的那樣，使用現(xiàn)有技術(shù)中轉(zhuǎn)變羥基為離去基團的標準方法，將它轉(zhuǎn)變?yōu)槭絏LⅧ所示的相應(yīng)衍生物。
另一種方法是如轉(zhuǎn)化ⅩⅩⅥ為ⅩⅩⅧ所述的那樣將式ⅩLⅢ的化合物轉(zhuǎn)化為式XLⅣ的化合物。按轉(zhuǎn)化ⅩⅩⅧ為ⅩⅩⅩ所述的那樣將式XLⅣ的化合物轉(zhuǎn)化為式XLⅥ的化合物。
其中R8為氫、低級烷基或芳基而R2′、R6′、L、Ar、n和r均如預(yù)先所述。
在反應(yīng)式解13中，使式XLⅨ的羥基苯甲醛(它為已知化合物或者為可根據(jù)已知方法或如下文中所述那樣制備的化合物)與式ⅩⅩⅣ的正膦反應(yīng)(使用反應(yīng)式解9中轉(zhuǎn)變ⅩⅩⅢ為ⅩⅩⅥ的方法和條件)得到相應(yīng)的化合物L。通過慣用的色層或諸如此類的方法回收式L的所得的化合物。用作為已知化合物的式LⅠ的酯在堿存在下使式L化合物烷基化，得到式LⅢ所示的相應(yīng)的化合物。這種烷基化是在諸如反應(yīng)圖解1中轉(zhuǎn)變Ⅱ為Ⅰa那樣進行酚的烷基化的標準條件下進行的。用慣用的色層分離法或諸如此類方法回收式LⅢ化合物。另外，式LⅢ化合物可以從相應(yīng)的式XLⅨ化合物通過反轉(zhuǎn)進行這些反應(yīng)次序來制備，換句話說，通過首先用式LⅠ化合物對式XLⅨ化合物進行常規(guī)的烷基化得到式LⅡ化合物。然后用式ⅩⅩⅣ的正膦縮合得到相應(yīng)的式LⅢ化合物。進行這些轉(zhuǎn)變所需的條件如先前所述。
通過使用酸性催化劑除去酯保護基(R8CO)將式LⅢ化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭絃Ⅳ的相應(yīng)的醇。最好，脫保護過程是通過在R2′H的低級鏈烷醇溶劑中的酯基轉(zhuǎn)移而進行的。進行脫保護作用的有效的酸性催化劑是在溫度為20°至80℃下有機磺酸或其胺鹽。特別優(yōu)選的是，在甲醇中使用對-甲苯磺酸進行這種轉(zhuǎn)變過程。通過慣用的色層分離或諸如此類的方法回收所生成的式LⅣ醇，并且使用如反應(yīng)式解9中將ⅩⅩⅧ轉(zhuǎn)變?yōu)棰菢拥膶⒘u基轉(zhuǎn)變?yōu)殡x去基團的標準方法將其轉(zhuǎn)變?yōu)槭舰镜南鄳?yīng)的衍生物。
另外，如在反應(yīng)式解9中將ⅩⅩⅤ轉(zhuǎn)變?yōu)棰魉f的那樣，使式LⅣ化合物催化氫化為式LⅥ所示的相應(yīng)的飽和化合物。將生成的式LⅥ化合物像在反應(yīng)式解9中轉(zhuǎn)變ⅩⅩⅧ為ⅩⅩⅩ那樣地轉(zhuǎn)變成式LⅤ所示的相應(yīng)化合物。
在另一種變體中，對式LⅢ化合物進行常規(guī)的催化氫化得到由式LⅦ所示的相應(yīng)的飽和衍生物。然后將生成的式LⅦ化合物如轉(zhuǎn)變LⅢ為LⅣ所說的那樣地轉(zhuǎn)變?yōu)槭絃Ⅵ所示的相應(yīng)化合物。
式中R2′、R6′、L、Ar、n和r如上所述。
在反應(yīng)式解14中，一種式XLⅨ的羥基苯甲醛使用反應(yīng)式解2中由Ⅱ轉(zhuǎn)變?yōu)棰跛龅姆磻?yīng)條件與式Ⅳ的化合物進行烷基化。使用通常的色譜法或類似方法回收生成的式LⅧ化合物。然后式LⅧ化合物與式ⅩⅩⅣ的正膦進行縮合，得通式Ⅻ的相應(yīng)化合物。進行這類轉(zhuǎn)變所需的條件如上所述。
如反應(yīng)式解13所述制得的式L化合物，使用反應(yīng)式解2中由Ⅱ轉(zhuǎn)變?yōu)棰跛龅姆磻?yīng)條件，也可用式Ⅳ化合物進行烷基化，得式Ⅻ的相應(yīng)化合物。式Ⅻ化合物的催化加氫生成式LⅨ的相應(yīng)飽和衍生物。優(yōu)選的是，在惰性溶劑中使用適于保護離去基團“L”的催化劑來進行加氫。進行還原反應(yīng)的優(yōu)選條件包括使用載于氧化鋁上的銠作為催化劑和用甲苯作為溶劑，1氫氣壓，溫度范圍0～25℃。
式中R2′、R6′、R8、L、W、n、s、r和t如上所述。
代表已知化合物或代表可用已知方法或如下述方法制得的化合物-式LⅩ的酚，在堿存在下與式LⅠ的酯進行烷基化，生成相應(yīng)于式LⅫ的化合物。該烷基化在如反應(yīng)式解1中由Ⅱ轉(zhuǎn)變?yōu)棰馻所述的實現(xiàn)酚的烷基化標準條件下進行。用通常的色譜法或類似方法回收生成式LⅫ的化合物。用酸性催化劑除去酯保護基(R8CO)使式LⅫ化合物轉(zhuǎn)變成相應(yīng)于式LⅩⅢ的醇。如反應(yīng)式解13中由LⅢ轉(zhuǎn)化成LⅣ所述的進行這種轉(zhuǎn)變?？捎猛ǔ５纳V法或類似方法回收式LⅩⅢ化合物，并采用將羥基轉(zhuǎn)變?yōu)殡x去基團例如反應(yīng)式解9中由ⅩⅩⅧ轉(zhuǎn)變成ⅩⅩⅩ的標準方法，把通式LⅩⅢ化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的衍生物LⅪ。
式LⅩ的酚也可與式Ⅳ化合物進行烷基化，生成相應(yīng)于式LⅪ的化合物。烷基化反應(yīng)按反應(yīng)式解2中將Ⅱ轉(zhuǎn)變成Ⅴ所述的條件進行。
式中R2′，R″，L，W，n和S′如上所述。
在反應(yīng)式解16中，式LⅩⅣ二氫香豆素(代表已知化合物)，在堿的存在下，與式LⅩⅤ的酯(也代表已知化合物)進行的烷基化，得到相應(yīng)的式LⅩⅥ的化合物。此烷基化反應(yīng)可在進行酚的烷基化例如反應(yīng)式解13中由L轉(zhuǎn)變成LⅢ所述的標準條件下進行，所得的式LⅩⅥ化合物可用通常的色譜法進行回收。用酸性催化劑在低級烷醇溶劑中，利用內(nèi)酯環(huán)的醇解，將式LⅩⅥ的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭絃ⅩⅦ的相應(yīng)酚。用任何一種普通的酸如鹽酸或硫酸、烷基磺酸或芳基磺酸，進行這種轉(zhuǎn)變。在60～80℃的溫度范圍內(nèi)，用對甲苯磺酸，在甲醇或乙醇中進行這種轉(zhuǎn)變是優(yōu)選的。式LⅩⅦ化合物可以用標準的色譜法或類似方法進行回收。式LⅩⅦ化合物與式Ⅳ化合物的烷基化如在反應(yīng)式解2中由Ⅱ轉(zhuǎn)變?yōu)棰跛龅姆椒▉磉M行，生成相應(yīng)式LⅩⅨa的化合物，后者用色譜法回收。
式LⅩⅦ化合物與式LⅠ化合物進行烷基化，生成相應(yīng)式LⅩⅧ的化合物。此烷基化反應(yīng)按反應(yīng)式解13中由L轉(zhuǎn)變?yōu)長Ⅲ所述的來進行。用通常的色譜法或類似方法回收式LⅩⅧ的化合物按反應(yīng)式解13中LⅢ轉(zhuǎn)變成LⅣ所述的方法轉(zhuǎn)變成相應(yīng)于式LⅩⅩa的醇。式LⅩⅩa的化合物用通常的色譜法或類似方法回收，并將它按反應(yīng)式解9中把ⅩⅩⅧ轉(zhuǎn)變?yōu)棰龅姆椒?，轉(zhuǎn)化為式LⅩⅨa的化合物。
式中R2′、R8、Z、L、W、n和s′如上所述。
在反應(yīng)式解17中，式LⅩⅣ的二氫香豆素與式LⅠ的酯烷基化(如反應(yīng)式解13中由L轉(zhuǎn)變?yōu)長Ⅲ所述的)生成相應(yīng)于式LⅩⅪ的化合物。將所生成的式LⅩⅪ化合物，按反應(yīng)式解16中由LⅩⅥ轉(zhuǎn)變?yōu)長ⅩⅦ所述的，轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)于式LⅩⅫ的酚。用標準的色譜法或類似方法回收式LⅩⅫ的化合物。式LⅩⅫ化合物與式LⅩⅤ化合物進行的烷基化反應(yīng)如反應(yīng)式解16中將LⅩⅣ轉(zhuǎn)變?yōu)長ⅩⅥ所述的來進行，生成相應(yīng)于式LⅩⅩb化合物，后者用色譜法或類似方法來回收。采用反應(yīng)式解9中由ⅩⅩⅧ轉(zhuǎn)變?yōu)棰龅姆椒ǎ蓪⑹絃ⅩⅩb化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)式LⅪⅩb的化合物。
式中R2′、R8、L、W、M、n和s′如上所述。
在反應(yīng)式解18中，代表已知化合物的式LⅩⅩⅢ香豆素的烷基化，是在堿存在下與式LⅩⅤ的酯進行的，生成相應(yīng)于式LⅩⅩⅣ的化合物。烷基化是在如反應(yīng)式解13中由L轉(zhuǎn)變?yōu)長Ⅲ所述的進行酚的烷基化的標準條件下進行的。用通常的色譜法或類似方法回收式LⅩⅩⅣ的化合物。在低級烷醇中使用低級醇堿金屬，利用內(nèi)酯環(huán)的醇解，可把式LⅩⅩⅣ化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)于式La的酚?？梢杂玫图壨榇间嚕图壨榇尖c或低級烷醇鉀進行這種轉(zhuǎn)變?？稍?0℃至80℃的溫度范圍內(nèi)，在甲醇或乙醇中分別用甲醇鈉或乙醇鈉進行這種轉(zhuǎn)變是優(yōu)選的。用標準色譜法回收式La化合物。式La化合物與式Ⅳ化合物進行的烷基化可如反應(yīng)式解2中由Ⅱ轉(zhuǎn)化為Ⅴ中所述的進行生成相應(yīng)于式Ⅻa的化合物，后者用色譜法來回收。用如反應(yīng)式解14中由Ⅻ轉(zhuǎn)變?yōu)長Ⅸ中所述的方式進行式Ⅻa化合物的催化加氫，生成相應(yīng)于式LⅤa的飽和化合物。
式La化合物與式LⅠ化合物進行烷基化反應(yīng)，生成相應(yīng)于式LⅢa的化合物。烷基化反應(yīng)是按照如反應(yīng)式解13中由L轉(zhuǎn)變?yōu)長Ⅲ所述的進行的。以通常色譜法或類似方法回收的式LⅢa化合物，并按反應(yīng)式解13中由LⅢ轉(zhuǎn)變?yōu)長Ⅳ時所述的轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)于式LⅣa的醇。將式LⅣa化合物用色譜法回收，并用反應(yīng)式解9中由ⅩⅩⅧ轉(zhuǎn)變?yōu)棰龇椒?，把它轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)于式Ⅻa的化合物。式LⅣa化合物的催化加氫生成相應(yīng)的飽和化合物LⅥa，后者接著可用先前所述的標準方法而被轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)于式LVa的化合物。
如果需要，式LⅢa的化合物可先進行加氫，然后如前所述除去酯保護基，生成相應(yīng)于式LⅥa的飽和醇。然后，所得的式LⅥa化合物可轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)于式LⅤa的化合物。所有這些轉(zhuǎn)變均用先前所述的標準反應(yīng)和回收方法來進行。
式中R2′、R5、W和C6H4如上所述，而u是一個2或3的整數(shù)在反應(yīng)式解19中，代表已知化合物的式LⅩⅩⅤ的醚酯，在路易斯酸的存在下，與代表已知化合物式LⅩⅩⅥ的酰氯酯發(fā)生弗瑞德-克來福特?；磻?yīng)，生成相應(yīng)于式LⅩⅩⅦ的酮二酯化合物。在該反應(yīng)中可以使用任何標準路易斯酸如鋁、硼或鈦的鹵化物。?；稍谝环N惰性溶劑例如鹵代烴或芳香烴中進行。在25℃至120℃溫度范圍內(nèi)用溶于二氯甲烷中的氯化鋁進行此?；磻?yīng)是優(yōu)選的。式LⅩⅩⅦ化合物可用色譜分離法或重結(jié)晶法回收?？梢杂猛榛蓟衙撏榛墓椒ǎ缬脽o機酸如溴化氫或碘化氫等或它們的胺鹽進行處理，來除去式LⅩⅩⅦ化合物中的低級烷基醚保護基R5。鋁和硼的鹵化物也可使用。在180℃至220℃的溫度范圍內(nèi)將式LⅩⅩⅦ化合物與鹽酸吡啶一起加熱進行脫烷基是優(yōu)選的。因為這種處理也會導(dǎo)致酯基(R2′)的斷裂，因此脫烷基反應(yīng)的酸性產(chǎn)物要用標準的費歇爾酯化條件立即進行再酯化，這種條件包括將該粗的反應(yīng)產(chǎn)物與式R2′H低級烷醇和強酸催化劑如對-甲苯磺酸、氯化氫或亞硫酰氯相接觸。用通常的色譜法或類似方法回收生成的式LⅩⅩⅧ的酮二酯酚產(chǎn)物。
代表已知化合物的式LⅩⅩⅤ化合物與式LⅩⅩⅨ的酐進行弗瑞德-克來福特?；从蒐ⅩⅩⅤ轉(zhuǎn)變?yōu)長ⅩⅩⅦ所述的進行，生成式LⅩⅩⅩ的相應(yīng)酯酸化合物。按照由LⅩⅩⅦ轉(zhuǎn)變?yōu)長ⅩⅩⅧ所述的使式LⅩⅩⅩ化合物進行脫烷基和再酯化，生成可用色譜法或類似方法進行回收的式LⅩⅩⅪ酮二酯酚化合物。
式中R2′和R5如上所述。
在反應(yīng)式解20中，在路易斯酸存在下，式LⅩⅩⅤ的醚酯與已知的式LⅩⅩⅫ高鄰苯二酸酐發(fā)生弗瑞德-克來福特?；磻?yīng)，生成化合物的混合物，后者可用色譜分離法分離成醚和酚餾分。將由此混合物分出的醚產(chǎn)物進行脫烷基和再酯化，得到可用通常色譜法或類似方法進行回收的相應(yīng)于式ⅩⅢ和LⅩⅩⅩⅢ的化合物。進行此轉(zhuǎn)變所用的方法是在反應(yīng)式解19中由LⅩⅩⅤ轉(zhuǎn)變?yōu)長ⅩⅩⅤⅢ所述的方法。
式中R2′、R5、R6′、Ar、W、n、p、s、r和t如上所述。
在反應(yīng)式解21中，代表已知化合物的式LⅩⅩⅩⅣ炔醇，與式LⅩ的酚進行縮合，生成相應(yīng)于式LⅩⅩⅩⅥ的醚化合物。在惰性溶劑中用三芳基膦和式LⅩⅩⅩⅤ的偶氮二羧酸二低級烷基酯處理反應(yīng)物而進行縮合。優(yōu)選的是在25℃至50℃的溫度范圍內(nèi)在四氫呋喃溶液中使用三苯膦和偶氮二羧酸二乙酯來進行縮合反應(yīng)。所得的式LⅩⅩⅩⅥ的產(chǎn)物可用色譜方法式類似方法回收。
在一相似制法中，式LⅩⅩⅩⅣ的烷醇與式LⅩⅩⅩⅤⅡ的酚縮合，生成相應(yīng)于式LⅩⅩⅩⅧ的化合物，而式LⅩⅩⅩⅦ的酚是用這里所述方法制得的(例如見反應(yīng)式解13，化合物L)。
式中R2′、R7、L、W、M、n和s′如上所述。
在反應(yīng)式解22中，式LⅩⅩⅢ的香豆素按照反應(yīng)式解4中Ⅱa轉(zhuǎn)變?yōu)棰龅霓D(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)于式LⅩⅩⅩⅨ的三氟甲烷磺酸酯。所得的式LⅩⅩⅩⅨ化合物用通常的色譜法、重結(jié)晶法或類似方法進行回收。式LⅩⅩⅩⅨ的磺酸酯與式ⅩⅪ的炔類按反應(yīng)式解4中由X轉(zhuǎn)變?yōu)棰駁所述的方法進行縮合，生成能用色譜法或類似方法回收相應(yīng)于式XC的加合物。在低級烷醇溶劑中用低級醇堿金屬使內(nèi)酯環(huán)醇解，從而使式XC化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)于式XCⅠ的酚類肉桂酸酯。按反應(yīng)式解18中使LⅩⅩⅣ轉(zhuǎn)變?yōu)長a所述的進行這種轉(zhuǎn)變。用標準色譜分離法回收式XCⅠ化合物。按反應(yīng)圖解18中式LⅩⅩⅢ化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭絃ⅩⅩⅣ化合物所述的，使式XCⅠ化合物與式LⅩⅤ化合物進行烷基化，生成能用色譜法回收式XCⅡ化合物。用反應(yīng)式解14中Ⅻ轉(zhuǎn)變?yōu)長Ⅸ所述的方法使式XCⅡ化合物進行催化加氫，得到相應(yīng)于式XCⅢ的飽合化合物。按反應(yīng)式解9中使ⅩⅩⅥ轉(zhuǎn)變?yōu)棰龅氖故絏CⅢ化合物中的保護基R7被除去，生成相應(yīng)于式XCⅣ的醇。按反應(yīng)式解9中使ⅩⅩⅧ轉(zhuǎn)變?yōu)棰龅氖顾玫氖絏CⅣ化合物轉(zhuǎn)變?yōu)閄CⅤ。
式中R2′、R6′、R8、L、W、n、r、s和t如上所述。
在反應(yīng)式解23中，代表已知化合物或可用已知方法制得的化合物的式XCⅥ酚，與代表已知化合物的式LⅩⅤa酯，在堿存在下，進行烷基化反應(yīng)，生成式LⅪa產(chǎn)物。這一烷基化，按如反應(yīng)式解13中使式LⅢ化合物轉(zhuǎn)化為式LⅢ化合物所述的進行酚的烷基化的標準條件來進行。以通常的色譜法回收式LⅪa化合物。
式LⅦa的二酯與羧酸酰氯R8COd進行的弗瑞德-克來福特酰化反應(yīng)，生成相應(yīng)于式LⅦb的產(chǎn)物。在標準的弗瑞德-克來福特反應(yīng)條件例如反應(yīng)式解19中使LⅩⅩⅤ轉(zhuǎn)變?yōu)長ⅩⅩⅦ所述的條件下，用路易斯酸進行此?；磻?yīng)。用標準色譜法回收此產(chǎn)品LⅦb。
在堿存在下，式LⅩ的酚與代表已知化合物的式XCⅦ化合物進行烷基化，生成可用色譜法回收的相應(yīng)于式XCⅧ的化合物?？捎梅磻?yīng)式解2中使Ⅱ轉(zhuǎn)變?yōu)棰跛龅姆椒ㄟM行此烷基化反應(yīng)。
式中R2′、R6′、L、W、n、p、r、s、s′和t如上所述。
在反應(yīng)式解24中，在胺堿存在下用三氟甲烷磺酸酐進行處理，使式LⅩ的酚轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)于式ⅩⅩⅫa的三氟甲烷磺酸酯。任何通常的胺堿均可使用，優(yōu)選的是吡啶和三乙胺。這一轉(zhuǎn)變優(yōu)選地在0℃至25℃溫度范圍下在二氯甲烷中進行?？捎猛ǔ５姆椒ɡ缟V法回收式ⅩⅩⅫa化合物。用相似的方法，將式LⅩⅩⅩⅦ酚轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)于式ⅩⅩⅩⅧa的三氟甲烷磺酸酯。
代表已知化合物的式XCⅨ的羥基苯并呋喃羧酸酯，在堿存在下與式Ⅳ的化合物進行烷基化反應(yīng)，生成相應(yīng)于式C的產(chǎn)物，此烷基化反應(yīng)可在進行酚的烷基化標準條件，例如反應(yīng)式解2中為由Ⅱ轉(zhuǎn)變?yōu)棰跛龅臈l件下進行。式C的產(chǎn)物用色譜法進行通常地分離。
代表已知化合物的式XLⅨa二羥基苯甲醛在至少兩摩爾當量堿的存在下，與1摩爾當量式LⅩⅤ化合物進行烷基化反應(yīng)，生成相應(yīng)于式XLⅨb的單烷基化產(chǎn)物。在該烷基化反應(yīng)中，在極性的非質(zhì)子傳遞溶劑中在25℃至80℃的溫度范圍內(nèi)，使用堿金屬氫化物堿是優(yōu)選的。使用氫化鈉在N，N-二甲基甲酰胺中在室溫下進行這種烷基化反應(yīng)是最優(yōu)選的。用色譜法回收式XLⅨb的產(chǎn)物。
代表已知化合物的式ⅩⅩa的溴代酚，在堿存在下與式LⅩⅤ的化合物進行烷基化，生成相應(yīng)于式ⅩⅩb的產(chǎn)物，后者用色譜法回收。在進行酚的烷基化的標準條件例如反應(yīng)式解1中由Ⅱ轉(zhuǎn)變?yōu)棰馻時所描述的條件下進行這種烷基化反應(yīng)。
式中，A’’’是-B’’’或-O-B’’’，其中B’’’是被-COR2’’’-(O)t-(W)s-COR2’’’或-(CH＝CH)pCOR2’’’取代的芳香單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)部分或雜芳香單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)部分，而且它還可含高達4個附加的取代基，這些取代基獨自選自鹵素、氰基、低級烷基、低級烷氧基、磺酰胺基、鏈烷?；?、芳?；?，-(Q)k-(W)s′-E’’’或-(Q)k-(W)s″-C6H4-(W)s’’’-E’’’，其前提是不多于1個該取代基是-(Q)k-(W)s′-E’’’或-(Q)k-(W)s″-C6H4-(W)s’’’-E’’’，E’’’是COR2’’’以及R2’’’是NR3R4，而其中R1、R3、R4、A″、Q、W、X、Y、Z、f、h、k、m、n、p、s、s′、s’’’和t如前所述。
在反應(yīng)式解25中，式Io的酸通過與胺R3R4NH反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為相應(yīng)于式Ⅰp的酰胺。這一反應(yīng)可以用任何由酸生成酰胺的標準方法來進行。這些包括用1，1′-羰基二咪唑和胺處理此酸，或?qū)⑺岜┞队趬A(一種碳化二亞胺)和胺中，應(yīng)該明白，如果在起始的酸中存在多于1個羧基，則所有這些基團將轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰胺鍵。用1-(3-二甲氨丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸，1-羥基苯并三唑，三乙胺和胺R3R4NH，在二氯甲烷溶液中在室溫下，處理式Io的酸進行酰胺化反應(yīng)，是優(yōu)選的。用色譜法或再結(jié)晶法回收式Ip的酰胺。
式中Ar、R2′、R8、L和n如上所述。
在反應(yīng)式解26中，代表已知化合物的式CI羥二醛，采用前述(反應(yīng)式解9)的反應(yīng)條件，與式ⅩⅩⅣ的正膦縮合，生成用通常色譜法回收的相應(yīng)于式CⅡ的二酯產(chǎn)物。式CⅡ化合物在堿存在下與式LⅠ的酯的烷基化，生成式CⅢ化合物。在如反應(yīng)式解13先前所述的進行酚的烷基化反應(yīng)的標準條件下，進行本烷基化。用通常的色譜法回收式CⅢ化合物。
把這反應(yīng)順序反過來，也可由式CⅠ化合物制得式CⅢ化合物。換句話說，首先用式LⅠ化合物使式CⅠ化合物通常地發(fā)生烷基化，生成式CⅣ化合物，然后式CⅣ化合物與式ⅩⅩⅣ正膦縮合，生成式CⅢ化合物。進行這些轉(zhuǎn)變所需的條件如前所述。在前述條件下式CⅢ的催化加氫生成相應(yīng)于式CⅤ的飽和三酯。用酸性催化劑除去酯保護基R8CO，使式CⅤ化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)于式CⅥ的羥基二酯。這一轉(zhuǎn)化按反應(yīng)式解13中由式LⅢ化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭絃Ⅳ化合物所述的來進行。用通常的色譜法回收式CⅥ化合物，并用使羥基變?yōu)殡x去基團的現(xiàn)有技術(shù)公知的標準方法，例如反應(yīng)式解9中由式ⅩⅩⅧ化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭舰衔飼r所述的方法，把它轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的衍生物CⅦ。
式中R2′、R7、L、W、n和s′如上所述。
在反應(yīng)式解27中，式XCⅠ的羥基肉桂酸酯(反應(yīng)式解22)正如反應(yīng)式解4中把式Ⅱa化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭舰衔飼r所述的被轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的三氟甲烷磺酸酯CⅧ。用通常的色譜法回收式CⅧ化合物。用代表已知化合物的式CⅧ磺酸酯與式CⅨ炔酯縮合按反應(yīng)式解4中式Ⅹ化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭舰駁相應(yīng)化合物所述方法進行，生成式CⅩ加合物，后者用色譜法回收。用通常的催化加氫把式CⅩ化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)于式CⅪ的飽和二酯，并用標準色譜分離法予以回收。把式CⅪ化合物中的保護基R7除去如反應(yīng)式解9把ⅩⅩⅥ化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)于式ⅩⅩⅧ化合物所述的進行，并生成相應(yīng)于式CⅫ的羥基二酯。把式CⅫ化合物如反應(yīng)式解9中把式ⅩⅩⅧ化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭舰衔飼r所述的轉(zhuǎn)變?yōu)槭紺ⅩⅢ化合物。
式中R1、R2′、R2″、R8、L、M、X、m和n如上所述。
在反應(yīng)式解28中，式ⅩCⅠa二羥基肉桂酸酯與式LⅠ化合物的烷基化，生成相應(yīng)于式CⅩⅣ的羥基二酯。該烷基化按反應(yīng)式解13中式L化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)于式LⅢ的化合物所述的進行。把用通常色譜法回收的式CⅩⅣ化合物如上述的條件下進行催化加氫，生成相應(yīng)于式CⅩⅤ的飽和化合物。將式CⅩⅤ化合物按如反應(yīng)式解9中把式ⅩⅩⅧ化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)于式ⅩⅩⅩ的化合物所述的轉(zhuǎn)變?yōu)槭紺ⅩⅥ化合物，用反應(yīng)式解1中所述的反應(yīng)條件，將式Ⅱ化合物與相應(yīng)于式CⅩⅥ化合物的烷基化，生成式Ⅰq的產(chǎn)物二酯，該二酯可用通常的色譜法回收。用反應(yīng)式解1中所述的條件使式Ⅰq化合物皂化，生成相應(yīng)于式Ⅰr的羥基酸產(chǎn)物，后者用通常的重結(jié)晶法或色譜法進行回收。
式中R1′是氫、低級鏈烯基、環(huán)烷基或芳基、而L和n如上所述。
在反應(yīng)式解29中，把式CⅩⅦ已知化合物1，3-二甲氧基苯首先用強堿進行處理，隨后用代表已知化合物的式CⅩⅧ化合物的烷化試劑進行處理轉(zhuǎn)變?yōu)槭紺ⅩⅨ化合物，優(yōu)選的是，此烷基化中所用的堿是有機鋰例如甲基鋰，苯基鋰，正-丁基鋰等，以及烷基化在惰性醚溶劑中進行的。特別優(yōu)選的是，烷基化是在-20°至室溫的溫度范圍內(nèi)在四氫呋喃中用正-丁基鋰進行的。用通常的色譜法回收式CⅩⅨ產(chǎn)物。
在標準的弗瑞德-克來福特反應(yīng)條件例如反應(yīng)式解19和23中所述的條件下使式CⅩⅨ化合物乙?；上鄳?yīng)于式CⅩⅩ的苯乙酮產(chǎn)物。后者用色譜法回收。在標準的脫甲基反應(yīng)條件下例如在-50℃至室溫，在二氯甲烷溶液中，用三溴化硼，處理式CⅩⅩ化合物生成相應(yīng)于式Ⅵa的二羥基苯乙酮產(chǎn)物，后者用通常色譜法或再結(jié)晶法進行回收。
式中R2′、W、n和u如上所述。
在反應(yīng)式解30中，將由反應(yīng)式解19得到的式LⅩⅩⅪ化合物進行催化加氫，生成相應(yīng)于式CⅩⅪ的化合物。按照從芳香羰基中進行氫解除氧的標準反應(yīng)條件進行還原反應(yīng)，例如在貴金屬催化劑上進行還原。優(yōu)選的是用載在碳上的鈀作為催化劑進行還原。加氫可在通常溶劑例如乙醇、乙酸乙酯或乙酸中進行。優(yōu)選的是在室溫至50℃，在96至345 KPa氫壓下在醋酸中進行此加氫反應(yīng)。式CⅩⅪ的化合物用通常的色譜法回收。
在相似反應(yīng)條件下，式ⅩⅩⅩⅣa化合物(反應(yīng)式解10)的催化加氫-氫解生成相應(yīng)于式ⅩⅩⅩⅤa化合物。在這種情況下，存在于起始化合物中的烯烴功能團也被還原了。
式中L、W、R2′、n和s′如上所述。
在反應(yīng)式解31中，讓代表已知化合物的式CⅩⅫ的甲氧基萘酚，在酸性催化劑存在下，與式CⅩⅩⅢ代表的也是已知化合物的原丙烯酸三乙酯反應(yīng)，進行克萊森重排反應(yīng)。在這一轉(zhuǎn)變中用一種羧酸作為催化劑是優(yōu)選的，最優(yōu)選的酸性催化劑是三甲基醋酸。這一反應(yīng)可在100℃至150℃溫度范圍內(nèi)在惰性溶劑例如芳香烴中進行。在回流甲苯中進行這一反應(yīng)是優(yōu)選的。此反應(yīng)的起始產(chǎn)物是原酸酯，不將它回收而是直接用稀酸處理，生成式CⅩⅩⅣ內(nèi)酯產(chǎn)物和相應(yīng)的開環(huán)(open)羥基乙基酯的混合物。此混合物暴露于強酸最好是對-甲苯磺酸時即生成純內(nèi)酯CⅩⅩⅣ，后者用通常的色譜法或重結(jié)晶法進行回收。在進行這一脫烷基反應(yīng)的標準條件下，最好是與鹽酸吡啶熔融，使式CⅩⅩⅣ化合物脫去甲基。在200℃至250℃的溫度范圍內(nèi)進行脫甲基化反應(yīng)是優(yōu)選的。因為這些去甲基化反應(yīng)條件也引起內(nèi)酯環(huán)的打開，所以用強酸處理粗產(chǎn)品是為了再環(huán)化分離出的羥基酸。優(yōu)選這種環(huán)化是在回流甲苯中用對甲苯磺酸處理去甲基化產(chǎn)物進行的。用通常的色譜法或重結(jié)晶法回收式CⅩⅩⅤ的產(chǎn)物。
式CⅩⅩⅤ化合物與式LⅩⅤ化合物的烷基化，按反應(yīng)圖解16中式LⅩⅣ化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)于式LⅩⅥ的化合物時所述的方法進行，生成式CⅩⅩⅥ的產(chǎn)物，后者用通常色譜法回收。
按反應(yīng)式解16中把式LⅩⅥ化合物轉(zhuǎn)變成式LⅩⅦ化合物所述的方法，把式CⅩⅩⅥ化合物轉(zhuǎn)變成相應(yīng)于式CⅩⅩⅦ化合物。式CⅩⅩⅦ化合物用通常色譜法回收，并按反應(yīng)式解16中式LⅩⅦ化合物轉(zhuǎn)變成式LⅪⅩa化合物所述的方法，被轉(zhuǎn)變成式CⅩⅩⅧ化合物。用通常色譜法回收式CⅩⅩⅧ化合物。
式中R1′、R2′、L和n如上所述。
在反應(yīng)式解32中，在堿催化劑存在下，讓式CⅩⅩⅨ的已知化合物6-甲氧基-2-甲基喹啉與式CⅩⅩⅩ已知化合物三溴乙醛反應(yīng)得到式CⅩⅩⅪ的產(chǎn)物。在這一反應(yīng)中用胺堿特別是用吡啶作催化劑，以及在50℃至100℃溫度范圍內(nèi)，在極性的非質(zhì)子傳遞溶劑中優(yōu)選是在N，N-二甲基甲酰胺中進行這一反應(yīng)，是優(yōu)選的。用通常的色譜法或再結(jié)晶法回收式CⅩⅩⅪ化合物，并通過把得自式CⅩⅩⅫ已知酯的烯醇酯(enolate)進行烷基化而把式CⅩⅩⅪ化合物轉(zhuǎn)化為式CⅩⅩⅩⅢ化合物。所需的烯醇酯是用強堿處理CⅩⅩⅫ酯而產(chǎn)生的。此堿使用二低級烷基胺的堿金屬鹽特別是二異丙基氨化鋰是優(yōu)選的。烷基化反應(yīng)在-78℃至25℃的溫度范圍內(nèi)，在惰性溶劑優(yōu)選四氫呋喃中進行。式CⅩⅩⅩⅢ化合物用通常的色譜法回收，并在回流下用強酸最好是48%氫溴酸水溶液進行處理，使之脫去甲基。
因為這些條件也導(dǎo)致酯的水解，因此粗的脫甲基產(chǎn)物在酸催化劑最好是乙酰氯存在下，用醇R2′H來處理，使之再酯化，生成相應(yīng)的酚產(chǎn)物CⅩⅩⅩⅣ，后者用通常色譜法或再結(jié)晶法回收。使式CⅩⅩⅣ與原丙烯酸三乙酯即式CⅩⅩⅢ化合物反應(yīng)，所采用的方法是反應(yīng)式解31中式CⅩⅫ化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭紺ⅩⅩⅣ化合物所描述的。然而，在這種情況下被回收的是式CⅩⅩⅩⅤ的原酸酯，而不是相應(yīng)的內(nèi)酯。將式CⅩⅩⅩⅤ化合物轉(zhuǎn)變成相應(yīng)于式CⅩⅩⅩⅥ的化合物，其方法是在室溫下，在水和有機溶劑最好是乙醚的混合物中，用強酸最好是對甲苯磺酸進行處理。用通常的色譜法回收式CⅩⅩⅩⅥ化合物，并如反應(yīng)式解16中把式LⅩⅦ化合物轉(zhuǎn)變成相應(yīng)于式LⅩⅠⅩa化合物所述的把式CⅩⅩⅩⅥ化合物轉(zhuǎn)變成式CⅩⅩⅩⅦ化合物。以通常的色譜法回收化合物CⅩⅩⅩⅦ。
當式Ⅰ化合物含有與堿會導(dǎo)致鹽的形成的酸性官能度時，本發(fā)明也涉及式Ⅰ化合物的鹽。含羧基的式Ⅰ化合物與含有無毒、藥物上可接受的陽離子的堿起反應(yīng)制得式Ⅰ化合物的鹽。一般來說，任何將與羧酸生成鹽以及其藥理性質(zhì)將不會引起不良生理作用的堿類，都屬于本發(fā)明的范圍。
因此適合的堿包括例如堿金屬和堿土金屬的氫氧化物，碳酸鹽等等，例如，氫氧化鈣、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀等等，氨，伯、仲和叔胺例如單烷基胺、二烷基胺、三烷基胺，如甲胺、二乙胺、三乙胺等等，含氮雜環(huán)胺類如哌啶等等。如此生成的鹽是式中R2是羥基的相應(yīng)于式Ⅰ化合物的官能相當物，本技術(shù)領(lǐng)域技術(shù)熟練人員將會正確評價，本發(fā)明所包括的各種鹽類僅限于在形成相應(yīng)的鹽時所用的堿應(yīng)是無毒并在生理上可接受的這一尺度內(nèi)的。
作為白三烯B4拮抗藥的式Ⅰ化合物有用活性可由如下陳述說明。
方法學(xué)LTB4接受體結(jié)合性檢測可以在微量滴定計深孔中進行結(jié)合性檢測。在檢驗化合物的存在或不存在下，將在Gey鹽溶液中的分離出的人類嗜中粒細胞與0.5nM3H-LTB4一起在冰上培育45分鐘。加入12毫升冰冷50mMTris(pH7.4)隨后在真空下通過GF/c過濾器進行快速過濾中止檢測。用閃爍計數(shù)法測定放射性。非特異性結(jié)合定義為不被超過100倍未標記LTB4置換的那種結(jié)合。特異性結(jié)合定義為總結(jié)合與非特異性結(jié)合的差值。用LIGAND進行結(jié)合數(shù)據(jù)的非線性分析(見Munson和Rodbard，1980)，用Cheng-Prusoff關(guān)系測定Ki(抑制常數(shù))(見Cheng和Prusoff，1973)。
當試驗本發(fā)明的式Ⅰ的代表性化合物時，得到結(jié)果列于表Ⅰ，并以3H-LTB4結(jié)合性的抑制來表示。
表 Ⅰ人嗜中性白血球?qū)嵤├? 試驗化合物 (Ki,nM)4 2-[5-[(3,4-二氫-4-氧代 29-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧]戊氧基]-苯丙酸8 2-[5-[(3,4-二氫-4-氧代 63-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧]戊基]-苯丙酸10 2[[5-(5-氧代-1-丙基-5, 786,7,8-四氫-2-萘基)氧]戊氧基]苯丙酸11 外消旋-6-乙?；?7-[5-[(3, 1054-二氫-4-氧代-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧]-戊氧基]--3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸13 2-[5-[(3,4-二氫-4-氧代 70-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-
基)氧]戊氧基]苯氧基]乙酸17 5-氯-2-[5-[3,4-二氫-4 36-氧代-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧]戊氧基]苯丙酸19 7-[5-[(3,4-二氫-4-氧代 250-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧]戊氧基]-2-苯并呋喃羧酸20 5-[(3-羧基苯基)羰基]-2- 2[5-[(3,4-二氫-4-氧代-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧]戊氧基]苯丙酸22 5-[(3-羧基苯基)羰基]-2- 3[6-[(3,4-二氫-4-氧代-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧]已氧基]苯丙酸24 5-[(3-羧基苯基)羰基]-2- 15[4-[(3,4-二氫-4-氧代-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧]丁氧基]苯丙酸26 5-[5-[(3,4-二氫-4-氧代 270-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧]戊氧基]2-苯并呋喃羧酸33 5-乙?；?2-[5-[(3,4-二 10氫-4-氧代-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧]戊氧基]苯丙酸37 2-[6-(3,4-二氫-4-氧代- 108-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧]已基]苯丙酸39 2-[3-[[(3,4-二氫-4-氧 100代-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧]甲基]苯基甲氧基]苯丙酸40 2-[5-[(2,3-二氫-3-氧代 75-7-丙基苯并吡喃-6-基)氧]戊氧基]-苯丙酸47 5-(3-羧基丙氧基)-2-[5- 3[(3,4-二氫-4-氧代-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧]戊氧基]苯丙酸54 5-(3-羧基丙氧基)-2-[6- 1[(3,4-二氫-4-氧代-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧]已基]苯丙酸58 5-(4-羧基丁氧基)-2-[5- 4[(3,4-二氫-4-氧代-8-丙基2H-1-苯并吡喃-7-基]氧]戊氧基]苯丙酸半水合物62 6-(4-羧基丁氧基)-2-[5- 0.8[(3,4-二氫-4-氧代-8-丙基
-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧]戊氧基]苯丙酸68 3-[5-[(3,4-二氫-4-氧代 60-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧]戊氧基]苯丙酸73 2-[5-[(3,4-二氫-4-氧代 150-8-(苯基甲基)-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧]苯氧基]苯丙酸79 2-[5-[(5-氧代-2-丙基-5, 15006,7,8-四氫-萘基)氧]戊氧基]-苯丙酸81 5-[(3-羧基苯基)羰基]-2- 3[7-[(3,4-二氫-4-氧代-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧]庚氧基]苯丙酸83 5-[(3-羧基苯基)羰基]-2- 3[8-[(3,4-二氫-4-氧代-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧]辛氧基]苯丙酸85 5-[(4-羧基苯基)羰基]-2- 3[5-[(3,4-二氫-4-氧代-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧]戊氧基]苯丙酸87 3-(2-羧基乙基)-4-[5-[(3, 3
4-二氫-4-氧代-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧]戊氧基]-δ-氧代苯戊酸89 3-(2-羧基乙基)-4-[5-[(3, 44-二氫-4-氧代-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧]戊氧基]-γ-氧代苯丁酸92 5-[2-(2-羧基苯基)-1-氧代 5乙基]-2-[5-[(3,4-二氫-4-氧代-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧]戊氧基]苯丙酸95 5-[[2-(羧基甲基)苯基]羰基] 8-2-[5-[(3,4-二氫-4-氧代-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧]戊氧基]苯丙酸99 5-[(3-羧基苯基)羰基]-2- 1[6-[(3,4-二氫-4-氧代-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧]已基]苯丙酸101 (E)-5-[(3-羧基苯基)羰基] 4-2-[6-[(3,4-二氫-4-氧代-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧]-1-已烯基]苯丙酸106 2-[6-(3,4-二氫-4-氧代- 20
8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)已氧基]-苯丙酸107 2-[6-(3,4-二氫-4-氧代- 508-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)-5-已炔氧基]-苯丙酸109 (E)-3-[2-[5-[(3,4- 80二氫-4-氧代-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧]戊氧基]苯基]-2-丙烯酸114 (E)-4-[3-(2-羧基乙炔基) 1-4-[6-[(3,4-二氫-4-氧代-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧]已基]苯氧基]丁酸118 2-[5-[(3,4-二氫-4-氧代 607-8-戊基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧]戊氧基]-苯丙酸126 2-(4-羧基丁氧基)-6-[6- 1.5[(3,4-二氫-4-氧代-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧]已基]苯丙酸138 4-(3-羧基丙氧基)-2-[5- 88[(3,4-二氫-4-氧代-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧]戊氧基]苯丙酸
145 2-[5-[(3,4-二氫-4-氧代 30-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧]戊氧基]苯丁酸147 2-[5-[(3,4-二氫-4-氧代 200-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧]戊氧基]苯戊酸152 2-(羧基甲氧基)-6-[6-[(3, 14-二氫-4-氧代-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧]已基]苯丙酸157 2-[(5-羧基戊基)氧]-6-[6 1-[(3,4-二氫-4-氧代-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧]已基]苯丙酸163 4-[5-[(3,4-二氫-4-氧代 3-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧]戊氧基]-1,3-苯二丙酸169 2-(2-羧基乙基)-3-[6-[(3, 14-二氫-4-氧代-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧]已基]苯已酸174 2-[(4-羧基-4-甲基戊基)氧] 1-6-[6-[(3,4-二氫-4-氧代-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7
7-基)氧]已基]苯丙酸180 2-[6-[(3,4-二氫-4-氧代 1-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧]已基]-6-[(5-羥戊基)氧]苯丙酸184 2-[(7-羧基戊基)氧]-6-[6 1-[(3,4-二氫-4-氧代-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧]已基]苯丙酸188 2-[(8-羧基辛基)氧]-6-[6 3-[(3,4-二氫-4-氧代-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧]已基]苯丙酸195 2-[[5-[[3,4-二氫-4-氧 95代-8-(3-苯基丙基)-2H-1-苯并吡喃-7-基]氧]戊基]氧]苯丙酸196 2-[6-[(3,4-二氫-4-氧代 200-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧]已基]-6-[[5-(二甲基氨基)-5-戊氧基]氧]-N,N-二甲基苯丙酰胺200 2-[(5-羧基戊基)氧]-6-[6 1-[[3,4-二氫-4-氧代-8-
(3-苯基丙基)-2H-1-苯并吡喃-7-基]氧]已基]苯丙酸205 2-(3-羧基丙氧基)-6-[6- 1[(3,4-二氫-4-氧代-8-丙基-2H-1-苯并呋喃-7-基)氧]已基]苯丙酸206 2-[(5-羧基戊基)氧]-6-[6 3-[(5,6,7,8-四氫-5-氧代-1-丙基-2-萘基)氧]已基]苯丙酸211 3-(2-羧基乙基)-4-[6-[(3, 0.84-二氫-4-氧代-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧]已基]-δ-氧代苯戊酸215 3-(2-羧基乙基)-4-[[5-[(3, 34-二氫-4-氧代-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧]戊基]氧]苯戊酸219 3-(2-羧基乙基)-4-[6-[(3, 14-二氫-4-氧代-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧]已基]苯戊酸226 7-(羧基甲氧基)-2-[[5-[(3, 14-二氫-4-氧代-8-丙基-2H-
1-苯并吡喃-7-基)氧]戊基]氧]-1-萘丙酸231 6-(羧基甲氧基)-2-[[5-[(3, 0.84-二氫-4-氧代-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧]戊基]氧]-1萘丙酸238 6-[[5-[(3,4-二氫-4-氧 2代-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)-氧]戊基]氧]-2,5-喹啉二丙酸完整的嗜中性白血球的分離由檸檬酸鹽或肝素處理的血制得人的嗜中性白血球。此血用低minus鈣鎂Hank平衡鹽溶液(HBSS)來稀釋成1∶1，并用10毫升淋巴細胞分離介質(zhì)(Organon，Teknika)使之處于下層，隨后在室溫下在500xg下離心30分鐘。將上層清液移至紅血細胞粒。加入低鈣鎂HBSS使之成為25毫升，往此加入在0.85%NaCl中的6%葡聚糖25毫升。將樣品混合，并在室溫下放置20分鐘，除去上層清液，在4℃下在500xg離心5分鐘。用0.2%鹽水20毫升將細胞粒再懸浮20秒鐘，隨后加入20毫升1.6%鹽水，將樣品在4℃在500xg離心5分鐘，使細胞溶解重復(fù)進行，并使細胞(90-95%嗜中性白血球)在Gey鹽溶液中以2×106個細胞/毫升被再懸浮。
鈣流動檢測使用Fura2標記的人嗜中性白血球來測定LTB4引起的細胞內(nèi)鈣濃度的變化。在無鈣鎂Hank平衡鹽溶液中用5μMFura2對濃度為2～5×106個/毫升的細胞進行標記30分鐘。將細胞洗滌并重新懸浮在Gey溶液中，最終濃度為1～2×107個細胞/毫升。加入2.4nM LTB4以引發(fā)鈣的流動(Flux)，恰在加入LTB4前向細胞加入濃度合適的被試驗化合物。當LTB4引發(fā)的鈣流動產(chǎn)生50%抑制所需化合物濃度時測量IC50。用Perkin Elmer LS-5B型分光熒光計在37℃進行熒光測量，用比率法(細胞熒光與介質(zhì)熒光的比率)測定鈣濃度。
當試驗本發(fā)明式Ⅰ的代表性化合物時，得到了其結(jié)果列于表Ⅱ，并以在人嗜中性白血球中對LTB4所導(dǎo)致的鈣流動的抑制來表示。
表 Ⅱ鈣流量被檢驗化合物 (IC50,nM)2-[5-[(3,4-二氫-4-氧代-8-丙 26基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧]戊氧基]苯丙酸外消旋-6-乙酰基-7-[5-[(3,4-二 300氫-4-氧代-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧]戊氧基]-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸5-氯-2-[5-[(3,4-二氫-4-氧代 70-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧]
戊氧基]苯丙酸5-[(3-羧基苯基)羰基]-2-[5-[(3, 14-二氫-4-氧代-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基]氧]戊氧基]苯丙酸5-[(3-羧基苯基)羰基]-2-[6-[(3, 14-二氫-4-氧代-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基]氧]已氧基]苯丙酸5-[(3-羧基苯基)羰基]-2-[4-[(3, 114-二氫-4-氧代-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧]丁氧基]苯丙酸5-[(3-羧基丙氧基)-2-[6-[(3, 24-二氫-4-氧代-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧]已基]苯丙酸2-(4-羧基丁氧基)-6-[6-[(3,4 2-二氫-4-氧代-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧]已基]苯丙酸2-[(5-羧基戊基)氧]-6-[6-[(3, 14-二氫-4-氧代-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧]已基]苯丙酸2-(羧基甲氧基)-6-[6-[(3,4-二 3氫-4-氧代-8-丙基-2H-1苯并吡喃-7-基)氧]已基]苯丙酸2-(2-羧基乙基)-3-[6-[(3,4- 1二氫-4-氧代-8-丙基-2H-1-苯并吡喃
-7-基)氧]已基]苯已酸2-[6-[(3,4-二氫-4-氧代-8-丙 1基-2H-1-苯并吡喃-7-基)-氧]已基]-6-[(5-羥戊基)氧]苯丙酸LTB4引起的皮膚炎癥皮內(nèi)注射入含120ng LTB4的50微升Gey鹽溶液/10%DMSO，在無毛豚鼠中引起皮膚炎癥。沿著動物的背部皮膚進行注射，用共注射、靜脈注射或口服的形式，在不同時間服下被試驗化合物。在LTB4注射后4至6小時試驗動物無痛死去，而在注射部位做出均勻皮膚穿孔(punches)，在0.5%十六烷基三甲基溴化銨中1分鐘使穿孔均勻化，并在14000xg離心20分鐘，用二甲氧基聯(lián)苯胺作為底物，從動力學(xué)檢測法測定髓過氧物酶活性以測量白血球的累積。一般的皮膚表示髓過氧物酶的含量為0.02～0.04U/每孔，用120ng LTB4注射過的皮膚能顯示出0.30～0.40U/每孔的髓過氧物酶含量。LTB4導(dǎo)致的白血球累積在蘇木精/曙紅染色的區(qū)域組織學(xué)上被證實了。ID50值是以使LTB4導(dǎo)致的皮膚發(fā)炎被抑制50%時所需被檢測化合物劑量而來測定的。
5-〔(3-羧基苯基)羰基〕-2-〔5-〔(3，4-二氫-4-氧代-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕戊氧基〕苯丙酸(實施例20)，在內(nèi)皮LTB4注射和口服30毫克/公斤時，用LTB4進行共注射，靜脈注射給藥6毫克/公斤，其ID50′s為100ng。
5-(3-羧基丙氧基)-2-〔6-〔(3，4-二氫-4-氧代-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕已基〕苯丙酸(實施例54)，當用LTB4進行共注射及口服5毫克/公斤時，其ID50′s為10ng。
3-(2-羧基乙基)-4-〔5-〔(3，4-二氫-4-氧代-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕戊氧基〕-δ-氧代苯丙酸(實施例87)，用共注射其ID50為20ng。
6-(4-羧基丁氧基)-2-〔5-〔(3，4-二氫-4-氧代-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕戊氧基〕苯丙酸(實施例62)，用共注射，其ID50為35ng。
5-〔(3-羧基苯基)羰基〕-2-〔6-〔(3，4-二氫-4-氧代-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕己基〕苯丙酸(實施例99)，用共注射，其ID50為20ng。豚鼠支氣管收縮劑(體內(nèi))重300至500克的雄豚鼠(Hartley系)用尿烷(2克/公斤)在內(nèi)腹膜處麻醉，并把一支聚乙烯套管插入頸動脈以進行供服藥。從插入在頸部并連接到Gould P 23ID壓力傳感器的套管記錄下呼吸管壓力，在作了動物外科準備后，用一段時間使肺功能穩(wěn)定化，在服入白三烯B4之前5分鐘，按照下述的方案靜脈注射入被檢驗化合物用琥珀酰膽堿(1.2毫克/公斤i.v.)將動物麻醉并以40次呼吸/分鐘和2.5cc潮汐體積進行機械性呼吸(Harvard roded呼吸器)，然后在服入白三烯B4之前1分鐘，從靜脈注射入心得安(0.1毫米/公斤)，之后，此動物用得自靜脈的白三烯B4(1微克/公斤)的中間收縮劑量進行激發(fā)(Challenged)。
前期和峰值期通風器壓力讀數(shù)的變化(cmH2O)是5個對照物和5個藥物處理過的動物平均，用下式計算抑制百分數(shù)((對照-藥物處理過的)/對照)×100當試驗各種藥物濃度時，每一濃度下的百分抑制以10g濃度(橫坐標)對百分抑制(縱坐標)作圖，并由線性回歸分析測定ID50，當試驗化合物的劑量引起50%抑制由LTB4導(dǎo)致支氣管收縮。
當本發(fā)明的式Ⅰ代表性化合物被用作被試驗化合物時，得到了下面的結(jié)果
醋酸結(jié)腸炎在評估結(jié)腸炎前，將一只重175～225克的雄性Wistar鼠用試驗化合物進行預(yù)處理，用量10毫克/公斤，每日兩次，共3天(72小時)。兩天(48小時)后，用2毫升3.5%醋酸來灌腸以引起結(jié)腸炎;10秒鐘后用pH7.4磷酸鹽緩沖鹽水3毫升中和醋酸。三天(72小時)后，把此動物宰殺，按在皮膚發(fā)炎模式所述的方法測定粘膜刮面處的髓過氧物酶活性。髓過氧物酶的含量以單位/gm粘物來表示。
此試驗所得結(jié)果如下醋酸 46.8+/-7.4 N=10對照物 6.8+/-0.9 N=105-(3-羧基丙氧基)-2-〔6-〔(3，4-二氫-4-氧代-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕己基〕苯丙酸(實施例54)19.5+/-3.9 N＝10(68%抑制)參考文獻Cheng，Y.及Prusoff，W.H.(1973)引起酶反應(yīng)50%抑制(I50)抑制常數(shù)(Ki)與抑制劑濃度的相互關(guān)系Biochem.Pharmacol.，22.3099-3108Munson.P.J.及Rodbard，D.(1980)LIGAND表征配位體結(jié)合體系用的通用計算機化方法，Anal.Biochem.，107，220-239。
在本發(fā)明的實施中，所服用的式Ⅰ化合物或其鹽的劑量和服用頻度取決于服用式Ⅰ具體化合物或鹽的效力和活性的持續(xù)性，也取決于服用途徑，以及病情的嚴重性和性質(zhì)及待處理哺乳動物的年齡，等等。用于實施本發(fā)明的式Ⅰ化合物及其鹽的口服劑量可以在每日2毫克至約2克的范圍內(nèi)，優(yōu)選值為每日約2毫克至約1克，不管一次服或分次服。
下面的實施例進一步解釋本發(fā)明可以按現(xiàn)有技術(shù)中公知的方法，來服用式Ⅰ的化合物或其鹽，或者含有治療有效量式Ⅰ化合物，對映體或外消旋體或它們的鹽的組合物。因此式Ⅰ的化合物或其鹽可以單獨服用，也可以與其它藥劑例如抗組織胺、介體釋放抑制劑、甲基黃嘌呤、β興奮劑或治喘息甾體例如脫氫可的松和脫氫皮質(zhì)甾醇一起服用，可以口服，非腸道使用，直腸服，或吸入例如以氣溶膠，微粉碎粉末或噴霧化溶液形式。在口服中，它們可以以例如片劑、膠囊的形式服用，與滑石、淀粉、奶糖或其他惰性成份即藥物上可接受的載體的混合物;或以例如水溶液，懸浮液，酏、或水醇溶液的形式服用，與糖或其他增甜劑、香味劑、著色劑、增稠劑和其他通用藥物賦形劑的混合物。為進行非腸道使用，它們可以溶液或懸浮液來服用例如作成水溶液或花生油溶液或用這種服用形式常用的賦形劑或載體制成的懸浮液。為進行氣溶膠式服用，它們可溶于一種合適的藥物上可接受溶劑，例如乙醇或可混溶溶劑混合物之中，并與藥物上可接受的推進劑相混合。為了使用，把這種氣溶膠組合物裝入受壓容器中，后者安有適于受壓組合物釋出的閥。氣溶膠閥最好是計量閥，后者是一種能有效地釋放預(yù)定有效劑量氣溶膠組合物的閥。
應(yīng)該明白，這里所用的式Ⅰ當Y和/或Z是-CH＝CH-時，包括其幾何異構(gòu)體，如這里進一步解釋的使用已知的方法，這種幾何異構(gòu)體可分離成各自的E-異構(gòu)體及Z-異構(gòu)體。
此外，因為本發(fā)明式Ⅰ化合物可具有一個不對稱碳原子，故它們一般以外消旋混合物而獲得。也應(yīng)明白，對映體和非對映體也構(gòu)成本發(fā)明的一部分，把這種外消旋物離析成光學(xué)活性異構(gòu)體可按已知方法來進行。一些外消旋混合物能以低共熔混合物沉淀出，然后可進行分離。然而，化學(xué)離析法是優(yōu)選的，根據(jù)這一方法，用光學(xué)活性拆分劑，由式Ⅰ化合物的外消旋混合物生成非對映體。用選擇結(jié)晶法或色層法把所生成的非對映體分開，并轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的光學(xué)異構(gòu)體，因此本發(fā)明包括式Ⅰ化合物的外消旋化合物以及它們的光學(xué)活性異構(gòu)體(對映體)。
在下列實施例中，“常規(guī)處理”方法包括用指定溶劑的三種萃取方法。合并有機萃取物，用水和飽和食鹽水洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，在水吸氣器壓力下過濾和濃縮，殘渣在45℃/高真空下干燥至恒重。除了氫化之外，所有的反應(yīng)均在氮或氬氣的惰性氣氛下進行的。所有溫度均以攝氏溫標給出。
實施例1制備7-(苯基甲氧基)-8-丙基-4H-1-苯并吡喃-4-酮于120～130℃油浴中攪拌并加熱3.09克(10.88毫摩爾)1-〔2-羥基-4-(苯基甲氧基)-3-丙基苯基〕乙酮、1.55克(13毫摩爾)二甲基甲酰胺二甲基縮醛和2.7毫升二甲苯的混合物，使用維格羅分餾柱經(jīng)2小時蒸餾出甲醇。然后將浴溫升至150～160℃并在該溫度下再對反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。將混合物冷卻并在60℃/高真空下進行濃縮。再將2.48克(13毫摩爾)對甲苯磺酸-水合物和25毫升乙醇加到粘稠、紅棕色、油狀殘渣中。將所得溶液攪拌并回流1.5小時，然后進行冷卻并用100毫升水進行稀釋。用乙醚按常規(guī)方法進行處理獲得一種粗產(chǎn)品，通過在硅膠上進行快速色層分離并用1∶1的己烷-乙醚進行洗脫而對該粗產(chǎn)品進行純化。從而獲得2.8克(87.5%)米黃色固體的7-(苯基甲氧基)-8-丙基-4H-1-苯并吡喃-4-酮。分析試樣是由另外的實驗通過從乙酸乙酯-乙烷中重結(jié)晶而獲得的一種熔點為87.5～89℃的無色固體。
C19H18O3的分析計算值為C，77.53;H，6.16實測值為C，77.34;H，6.06%。
實施例2制備2，3-二氫-7-羥基-8-丙基-4H-1-苯并吡喃-4-酮在氫氣氛中攪拌3.99克(13.57毫摩爾)的7-(苯基甲氧基)-8-丙基-4H-1-苯并吡喃-4-酮、0.8克的在活性碳上含量為10%的鈀和300毫升的1∶1甲醇-乙酸乙酯的混合物。氫化作用的進程是用薄層色譜法(TLC)監(jiān)測的。該混合物通過硅藻土(Celite)填塞層被吸濾，然后用乙酸乙酯洗滌濾餅，合并濾液和洗滌液并在真空下濃縮，從而給出2.78克米黃色固體。在硅膠上進行快速色層分離并用1∶1的己烷-乙醚洗脫制得1.7克(60.8%)的2，3-二氫-7-羥基-8-丙基-4H-1-苯并吡喃-4-酮。從己烷-乙酸乙酯中重結(jié)晶制得熔點為126～129℃的無色固體試樣。
C12H14O3分析計算值為C，69.89;H，6.84實測值為C，69.69;H，6.92%實施例32-〔(5-溴代戊基)氧代〕苯丙酸甲酯的制備將3.6克(20毫摩爾)的2-羥基苯丙酸甲酯、22毫升(160毫摩爾)的1，5-二溴代戊烷、8.73克(63.3毫摩爾)無水粒狀碳酸鉀和145毫升乙腈的混合物攪拌并回流24小時。將所得漿液冷卻并用300毫升乙醚稀釋、通過吸濾除去固體并用乙醚充分洗滌濾餅。合并濾液和洗滌液并在真空下進行濃縮制得38.59克棕色油狀物，該油狀物在200克硅膠上進行色層分離并用49∶1和19∶1的己烷-乙醚洗脫。合并含有所要產(chǎn)物的各級份并進行濃縮制得5.86克油狀物，將該油狀物溶解在50毫升含0.2克對-甲苯磺酸-水合物的甲醇中。該溶液在進行冷卻和真空下濃縮之前要在室溫下攪拌17小時并回流5小時。將該殘渣溶于乙醚中再用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌該溶液然后用常規(guī)方法處理。將該油狀殘留物在100克硅膠上進行色層分離，用19∶1的己烷-乙醚洗脫制得4.85克(73.7%)的2-〔(5-溴代戊基)氧代〕苯丙酸甲酯(無色固體)。
實施例4制備2-〔5-〔(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧代〕戊基氧〕苯丙酸將0.43克(2.1毫摩爾)的2，3-二氫-7-羥基-8-丙基-4H-1-苯并吡喃-4-酮、0.66克(2.0毫摩爾)2-〔(5-溴代戊基)氧代〕苯丙酸甲酯、1.0克(7.25毫摩爾)無水粒狀碳酸鉀、8.4毫升無水N，N-二甲基甲酰胺和16.8毫升丙酮的混合物進行攪拌并回流5小時。吸濾所得漿液并用丙酮充分洗滌固體物。在真空下濃縮濾液和洗滌液并將殘留物溶在乙醚中并用常規(guī)方法進行處理制得0.9克黃色油狀物。該物料首先通過在硅膠上進行快速色層分離并用1∶1的己烷-乙醚洗脫，然后再通過常規(guī)的色層分離(在150克硅膠上，并用9∶1的甲苯-乙酸乙酯洗脫)而被純化，制得0.63克(69.4%)2-〔5-〔(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕戊氧基〕苯丙酸甲酯(一種粘稠油狀物)。將該物料溶于15毫升四氫呋喃中并加入1.4毫升的3N的氫氧化鋰水溶液。該混合物于室溫下攪拌60小時，然后用水稀釋再用乙醚萃取兩次(廢棄乙醚萃取物)，用3N的鹽酸水溶液酸化該堿水溶液并用乙醚按常法進行處理，制得粘稠的油狀產(chǎn)物并對其進行結(jié)晶。再從己烷-乙酸乙酯中進行重結(jié)晶則制得0.32克(52.4%)且熔點為82～85℃的無色固體2-〔5-〔3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕-戊氧基〕苯丙酸。
C26H33O6的分析計算值為C，70.89;H，7.32實測值為C，70.65;H，7.28%。
實施例5制備2-(5-羥基-1-戊炔基)苯甲醛將氬氣鼓泡通入攪拌的11.1克(60毫摩爾)2-溴代苯甲醛、6.5克(77毫摩爾)4-戊炔-1-醇、450毫克無水碘化亞銅和240毫升干燥的三乙胺的混合物，再加入840毫克二氯雙(三苯基膦)鈀(Ⅱ)。將混合物加熱到90℃并在該溫度下攪拌3小時，在此期間內(nèi)出現(xiàn)密實的沉淀和暗黑色。該反應(yīng)混合物被冷卻并注入干冰與3N鹽酸的混合物中。按常規(guī)方法用二氯甲烷進行萃取處理制得12.7克紅棕色油狀物。該物料在硅膠上通過快速色層分離并用2∶1的己烷-乙酸乙酯進行洗脫而被純化。最后制得5.4克(48%)油狀的2-(5-羥基-1-戊炔基)苯甲醛。
實施例6制備2-(5-羥基戊基)苯丙酸甲酯對2.4克(12.7毫摩爾)2-(5-羥基-1-戊炔基)苯甲醛、5.0克(15毫摩爾)(三苯基正亞膦基)乙酸甲酯和200毫升甲苯的混合物進行攪拌并回流4小時然后在室溫下保持過夜。在真空下濃縮所得到的溶液。將該殘留物(9.2克)與9.9克從獨立實驗用相同方法制得的粗產(chǎn)品合并再于硅膠上進行快速色層分離和用2∶1的甲苯乙酸乙酯洗脫。制得4.9克淡黃色的油狀物。該物料被溶解在200毫升甲醇中并用1克在活性碳上含量為10%的鈀處理該溶液。然后在氫氣氛中室溫下對該混合物攪拌5.5小時，在此期間內(nèi)理論體積量的氫被吸收。通過吸濾除去催化劑并在真空下濃縮該濾液則產(chǎn)生4.87克(75.8%)無色油狀的2-(5-羥基戊基)-苯丙酸甲酯。
實施例7制備2-(5-碘代戊基)苯丙酸甲酯對4.87克(19.48毫摩爾)由實施例6制得的2-(5-羥基戊基)苯丙酸甲酯、4.15毫升吡啶和18毫升氯仿的溶液進行攪拌，當5.07克(26.6毫摩爾)對-甲苯磺酰氯被一次加入時用于冰浴冷卻。該混合物于0～5℃下攪拌1小時，然后在注入飽和碳酸氫鈉溶液中之前于該溫度(0～5℃)下保持過夜。按常法用二氯甲烷處理，制得一種無色油狀的甲苯磺酸酯并用4.5克(30毫摩爾)碘化鈉和50毫升丙酮對其進行處理。得到的混合物于室溫下攪拌2小時，在0～5℃下保持過夜，最后，在加入100毫升丙酮之后回流5小時。該混合物被注入水中并按常規(guī)方法用乙醚進行處理(乙醚溶液再用硫代硫酸鈉水溶液洗滌)給出一種黃色的油狀物。于硅膠上進行快速色層分離并用10∶1的己烷-乙酸乙酯洗脫制得5.75克(82%)無色固體的2-(5-碘代戊基)苯丙酸甲酯。
實施例8制備2-〔5-〔(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕戊基〕苯丙酸使用例4的方法制備2-〔5-〔(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕戊基〕苯丙酸甲酯，產(chǎn)率為67.5%，其原料為0.35克(1.69毫摩爾)2，3-二氫-7-羥基-8-丙基-4H-1-苯并吡喃-4-酮和0.54克(1.5毫摩爾)2-(5-碘代戊基)苯丙酸甲酯。0.5克(1.14毫摩爾)該酯的試樣用20毫升甲醇和3毫升1N的氫氧化鈉水溶液處理。該混合物被攪拌并回流2.5小時，然后在真空下除去溶劑。該殘留物用水稀釋、酸化和按常規(guī)方法用乙醚處理。該產(chǎn)物于己烷-乙酸乙酯中重結(jié)晶得到熔點為94～96℃的無色固體2-〔5-〔3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕戊基〕苯丙酸，全部產(chǎn)率為58.2%。
C26H32O5的分析計算值為C，73.56;H，7.60實測值為C，73.21;H，7.66%實施例9制備6-羥基-5-丙基-1，2，3，4-四氫化萘-1-酮將1.78克(8.81毫摩爾)6-(2-丙烯基氧)-1，2，3，4-四氫化萘-1-酮的試樣于180～195℃下加熱1.5小時，再于215℃下加熱1.5小時。冷卻所得到的暗棕色油狀物并將其溶解在溫熱的乙酸乙酯中。該溫熱溶液用Norit-A處理，并且通過Celite(硅藻土)填塞層吸濾該混合物。該濾餅用乙酸乙酯充分洗滌然后合并濾液和洗滌液并在減壓下對其進行濃縮。該殘留物于45℃/高真空下被干燥結(jié)果給出1.6克褐色固體，用薄層色譜法和核磁共振法分析表明該固體是5-和7-烯丙基異構(gòu)體，使該物料從乙酸乙酯中重結(jié)晶兩次給出0.9克(50.5%)熔點為147～149℃的所需純度的5-烯丙基異構(gòu)體。該物料被溶解在45毫升乙醇中并用0.1克在活性碳上含量為10%的鈀進行處理。該物料于室溫下氫氣氛中攪拌25分鐘，在此期間內(nèi)吸收了1個當量的氫氣。通過在Celite上進行吸濾來除去該催化劑并在真空下濃縮該濾液，制備出0.9克(約100%)的熔點為159～160℃的純白色固體6-羥基-5-丙基-1，2，3，4-四氫化萘-1-酮。
C12H16O2的分析計算值為C，76.44;H，7.90實測值為C，76.13;H，7.83%。
實施例10制備2-〔〔5-(5-氧-1-丙基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-氧〕戊氧基〕苯丙酸使用實施例4的方法，制備2-〔〔5-(5-氧-1-丙基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-氧〕戊氧基〕苯丙酸甲酯油狀物，產(chǎn)率為80.7%且其起始原料為0.38克(1.86毫摩爾)6-羥基-5-丙基-1，2，3，4-四氫-萘-1-酮和0.66克(2.0毫摩爾)2-(5-溴代戊基氧)苯丙酸甲酯。采用實施例4的方法使該酯進行皂化然后再于己烷-乙酸乙酯中進行重結(jié)晶，結(jié)果產(chǎn)生一種熔點為90～92℃的無色固體的2-〔〔5-(5-氧-1-丙基-5，6，7，8-四氫-2-萘基〕氧〕戊基氧〕苯丙酸，其產(chǎn)率為77%。
C27H34O5的分析計算值為C，73.95;H，7.81實測值為C，73.89;H，7.92%實施例11制備外消旋-6-乙酰基-7-〔5-〔(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕戊氧基〕-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸對于0.8克(3.88毫摩爾)2，3-二氫-7-羥基-8-丙基-4H-1-苯并吡喃-4-酮，1.6克(3.88毫摩爾)外消旋-6-乙?；?7-〔〔5-〔甲基磺酰基)氧〕戊基〕氧〕-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸甲酯、0.78克(5.65毫摩爾)無水碳酸鉀、0.082克三〔2-(2-甲氧基乙氧基)乙基〕胺(TDA-1)和20毫升甲苯的混合物進行攪拌并回流6小時。冷卻之后，將反應(yīng)混合物用乙醚和甲苯稀釋并進行吸濾。該固體物再用更多的甲苯和乙醚洗滌然后將濾液和洗滌液合并和在真空下濃縮。將該殘渣溶解在1∶1的乙醚-二氯甲烷中并用水和鹽水洗滌。完成常規(guī)方法處理之后得到的固體殘渣通過使用1∶1的己烷-乙酸乙酯洗脫的快速色層分離法進行純化，最后得到1.85克(91%)外消旋-6-乙?；?7-〔5-〔(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕戊基氧〕-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸甲酯，它是一種熔點為131～133℃的固體。使用上面實施例8中所述的方法對該物料進行皂化，在從己烷-乙酸乙酯中重結(jié)晶之后，給出一種熔點為148～151℃的灰白色固體的外消旋-6-乙酰基-7-〔5-〔(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-1-基)氧〕戊基氧〕-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸。其產(chǎn)率為38.4%。
C29H34O8的分析計算值為C，68.22;H，6.71實測值為C，67.87;H，6.92%實施例12制備〔2-〔(5-溴代戊基)氧〕苯氧基〕乙酸甲酯對2.6克(10毫摩爾)2-〔(5-溴代戊基)氧〕苯酚、1.8克(12毫摩爾)溴代乙酸甲酯、4.4克(32毫摩爾)無水粒狀碳酸鉀和60毫升干燥的乙腈的混合物進行攪拌并回流20小時。冷卻并吸濾該混合物。用乙醚洗滌該固體并合并濾液和洗滌液，然后在真空下將其濃縮，該油狀殘留物通過在硅膠上使用3∶1的己烷-乙醚洗脫的快速色層分離法而被純化。結(jié)果獲得2.2克(66.5%)油狀的〔2-〔(5-溴代戊基)氧〕苯氧基〕乙酸甲酯。
實施例13制備〔2-〔5-〔(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕戊基氧〕苯氧基乙酸采用實施例4的方法，制備〔2-〔5-〔(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕戊基氧〕苯氧基〕乙酸，全部產(chǎn)率為72.3%，其起始物料為0.31克(1.5毫摩爾)2，3-二氫-7-羥基-8-丙基-4H-1-苯并吡喃-4-酮和0.53克(1.6毫摩爾)〔2-〔(5-溴代戊基)氧〕苯氧基〕乙酸甲酯，它是從己烷-乙酸乙酯中重結(jié)晶而得的一種熔點為98～99℃的無色固體。
C25H30O7的分析計算值為C，67.86;H，6.83實測值為C，67.90;H，6.87%實施例142-〔(5-溴代戊基)氧〕-5-氯代苯甲醛的制備對7.82克(50毫摩爾)5-氯代水楊醛、92.1克(0.4摩爾)1，5-二溴戊烷、22.1克(0.15摩爾)粒狀無水碳酸鉀和360毫升乙腈的混合物進行攪拌并回流20小時。冷卻所得到的漿料并用300毫升乙醚對其進行稀釋。通過吸濾除去固體物并用乙醚充分洗滌固體物。合并濾液和洗滌液并在水抽氣器壓力下對其進行濃縮，通過在高真空下蒸餾除去過量的1，5-二溴戊烷。殘留物于硅膠上采用4∶1的己烷-乙醚洗脫的快速色層分離后制得12.5克(81.8%)黃色油狀的2-〔(5-溴代戊基)氧〕-5-氯代苯甲醛。
實施例15(E/Z)-3-〔2-〔(5-溴代戊基)氧〕-5-氯代苯基〕-2-丙烯酸甲酯的制備對2克(6.54毫摩爾)2-〔(5-溴代戊基)氧〕-5-氯代苯甲醛、2.4克(7.17毫摩爾)甲基(三苯基正亞膦基)乙酸酯和100毫升甲苯的混合物進行攪拌并回流4小時，然后于室溫下攪拌過夜?；旌衔锉晃鼮V并在真空下濃縮該濾液。用己烷研制該油狀的殘留物使之形成一種料漿，該漿液被吸濾，再用己烷充分地洗滌固體的(三苯基膦氧化物)。合并濾液和洗滌液并在真空下進行濃縮，產(chǎn)生出2.57克黃色油狀物，該油狀物在50克硅膠上進行色層分離。再用9∶1的己烷-乙醚洗脫，制得2.02克(85.4%)(E/Z)-3-〔2-〔(5-溴代戊基)氧〕-5-氯代苯基〕-2-丙酸甲酯，它是一種無色油狀物。
實施例162-〔(5-溴代戊基)氧〕-5-氯代苯丙酸甲酯的制備對2.02克(5.59毫摩爾)3-〔2-〔(5-溴代戊基)氧〕-5-氯代苯基〕-2-丙酸甲酯(E/Z異構(gòu)體的混合物)、90毫升四氫呋喃、190毫升甲苯和1.26克在氧化鋁上含量為5%的銠的混合物進行攪拌，該操作是在室溫下氫氣氛中一直進行到完成還原反應(yīng)。通過吸濾除去催化劑并在真空下濃縮濾液，產(chǎn)生2.05克(約100%)2-〔(5-溴代戊基)氧〕-5-氯代苯丙酸甲酯的淡黃色油狀物，該油狀物無需純化即可使用。
實施例175-氯-2-〔5-〔(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕戊氧基〕苯丙酸的制備使用例4的方法，制備5-氯-2-〔5-〔(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕戊氧基〕苯丙酸甲酯，該酯是一種淡黃色的油狀物，以定量產(chǎn)率由0.62克(3毫摩爾)2，3-二氫-7-羥基-8-丙基-4H-1-苯并吡喃-4-酮和1.21克(3.33毫摩爾)2-〔(5-溴代戊基)氧〕-5-氯代苯丙酸甲酯為起始原料制備的，再使用例4的方法對其進行皂化則制得1.01克(71%)5-氯-2-〔5-〔(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕戊氧基〕苯丙酸，該酸是熔點為101～103℃的無色固體。
C26H31ClO6的分析計算值為C，65.75;H，6.58;Cl，7.46實測值為C，65.91;H，6.61;Cl，7.44%實施例187-〔(5-溴代戊基)氧〕-2，3-二氫-8-丙基-4H-1-苯并吡喃-4-酮的制備對0.413克(2.00毫摩爾)2，3-二氫-7-羥基-8-丙基-4H-1-苯并吡喃-4-酮、3.0克(13.05毫摩爾)1，5-二溴代戊烷、1.4克(10.13毫摩爾)無水粒狀碳酸鉀和31毫升2-丁酮的混合物進行攪拌并回流18小時。吸濾所得到的漿料并用乙酸乙酯充分洗滌該固體。合并濾液和洗滌液并在真空下對其進行濃縮，再通過于75克硅膠上使用4∶1的己烷-乙酸乙酯洗脫的快速色層分離法純化該殘留物，最后產(chǎn)生0.627克(88%)的標題化合物，該化合物是一種熔點為47-48℃的白色固體。
C17H23BrO3的分析計算值C，57.47;H，6.53;Br，22.49實測值C，57.24;H，6.49;Br，22.69%實施例197-〔5-〔(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕戊氧基〕-2-苯并呋喃羧酸的制備對0.556克(1.57毫摩爾)7-〔(5-溴代戊基)氧〕-2，3-二氫-8-丙基-4H-1-苯并吡喃-4-酮、0.323克(1.57毫摩爾)7-羥基-2-苯并呋喃羧酸乙酯、0.866克(6.26毫摩爾)粒狀無水碳酸鉀和16毫升2-丁酮的混合物進行攪拌并回流16.5小時。所得漿料被吸濾并用乙酸乙酯充分地洗滌該固體。合并濾液和洗滌液并在真空下將其濃縮，然后通過在70克硅膠上用4∶1己烷-乙酸乙酯洗脫的快速色層分離法純化該殘留物產(chǎn)生0.527克(70%)7-〔5-〔(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕-戊氧基〕-2-苯并呋喃羧酸乙酯，它是一種熔點為79.5～81℃的白色固體。將0.262克(0.55毫摩爾)該酯在3.5毫升四氫呋喃和3.5毫升水中的混合物用35.1毫克(0.84毫摩爾)氫氧化鋰-水合物處理并將該混合物攪拌17.5小時。用16毫升3N的硫酸水溶液酸化以后，再按常規(guī)方法用乙醚和乙酸乙酯處理所得到的混合物，該粗產(chǎn)品從己烷-乙酸乙酯中重結(jié)晶出來則得到0.185克(74.9%)的標題化合物，該化合物是熔點為152～153.5℃的白色固體。
C26H28O7的分析計算值C，69.01;H，6.24實測值C，68.84;H，6.39%。
實施例205-〔(3-羧基苯基)羰基〕-2-〔5-〔(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕戊氧基〕苯丙酸的制備以0.275克(0.78毫摩爾)7-〔(5-溴代戊基)氧〕-2，3-二氫-8-丙基-4H-1-苯并吡喃-4-酮和0.286克(0.77毫摩爾)5-〔〔3-(乙氧基羰基)苯基〕羰基〕-2-羥基苯丙酸乙酯為起始原料制得(0.163克;總產(chǎn)率為52%)5-〔(3-羧基苯基)羰基〕-2-〔5-〔(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕戊氧基〕苯丙酸，該酸是一種熔點為122～128℃的白色固體。它是使用實施例19的方法從己烷-乙酸乙酯中重結(jié)晶而得到的。
C34H35O9的分析計算值C，69.37;H，6.17實測值C，69.86;H，6.58%。
實施例212-〔(6-溴代己基)氧〕-5-〔〔3-乙氧基羰基)苯基〕-羰基苯丙酸乙酯的制備將0.393克(1.06毫摩爾)5-〔〔3-(乙氧基羰基)苯基〕羰基〕-2-羥基苯丙酸乙酯、2.06克(8.44毫摩爾)1，6-二溴代己烷、0.882克(6.39毫摩爾)粒狀無水碳酸鉀和15毫升2-丁酮的混合物進行攪拌并回流18.5小時。得到的漿料被吸濾并用乙酸乙酯充分地洗滌該固體，合并濾液和洗滌液并于真空下將其濃縮，再通過于75克硅膠上用5∶1的己烷-乙酸乙酯洗脫的快速色層分離法純化該殘留物制得一種無色油狀的標題化合物，其產(chǎn)量為0.43克(產(chǎn)率為75.8%)。
C27H33BrO6的分析計算值C，60.79;H，6.24;Br，14.98實測值C，60.41;H，6.27;Br，15.30%實施例225-〔(3-羧基苯基)羰基〕-2-〔6-〔(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕己氧基〕苯丙酸的制備對0.144克(0.70毫摩爾)2，3-二氫-7-羥基-8-丙基-4H-1-苯并吡喃-4-酮、0.371克(0.70毫摩爾)2-〔(6-溴代己基)氧〕-5-〔〔3-(乙氧基羰基)苯基〕羰基〕苯丙酸乙酯、0.479克(3.47毫摩爾)粒狀無水碳酸鉀和13.1毫升2-丁酮的混合物進行攪拌并回流18小時。吸濾所得到的漿料并用乙酸乙酯充分洗滌該固體物。合并濾液和洗滌液并在真空下將其濃縮，然后通過在75克硅膠上用3∶1的己烷-乙酸乙酯洗脫的快速色層分離法純化該殘留物，產(chǎn)生出0.37克(80.6%)2-〔6-〔(2，3-二氫-4-氧-8-丙基-4H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕己氧基〕-5-〔〔3-(乙氧基羰基)苯基〕羰基〕-苯丙酸乙酯，該酯是熔點為58～59.5℃的白色固體。將0.331克(0.50毫摩爾)的該酯在6毫升四氫呋喃和6毫升水中的混合物用64.7毫克(1.54毫摩爾)氫氧化鋰-水合物處理，并在用17毫升3N的硫酸水溶液酸化之前將所得到的混合物于室溫下攪拌25.5小時。按常規(guī)方法用乙酸乙酯處理后制得粗產(chǎn)品，該粗產(chǎn)品從己烷-乙酸乙酯中重結(jié)晶得到一種熔點為169～172℃的白色固體標題化合物，其產(chǎn)量為0.242克(收率79.7%)。
C35H38O9的分析計算值C，69.75;H，6.36實測值C，69.57;H，6.36%實施例232-(4-溴代丁氧基)-5-〔〔3-(乙氧基羰基)-苯基〕羰基〕苯丙酸乙酯的制備采用例21的方法，以0.388克(1.05毫摩爾)的5-〔〔3-(乙氧基羰基)苯基〕羰基〕-2-羥基苯丙酸乙酯和1.81克(8.38毫摩爾)1，4-二溴代丁烷為起始原料制得一種無色油狀的標題化合物，其產(chǎn)率為81.2%C25H29Bro6的分析計算值C，59.41;H，5.78;Br，15.81實測值C，59.19;H，5.75;Br，15.51%實施例245-〔(3-羧基苯基)羰基〕-2-〔4-〔(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧]丁氧基]苯丙酸的制備采用例22的方法，以0.144克(0.70毫摩爾)2，3-二氫-7-羥基-8-丙基-4H-1-苯并吡喃-4-酮和0.35克(0.69毫摩爾)2-(4-溴代丁氧基)-5-〔〔3-(乙氧基羰基)-苯基]羰基]苯丙酸乙酯為起始原料制得標題化合物(0.202克;全部產(chǎn)率為63.4%)，該化合物是熔點為177～180℃的白色固體(是從己烷-乙酸乙酯中重結(jié)晶的)。
C33H34O9的分析計算值C，68.98;H，5.96實測值C，68.98;H，6.06%實施例255-〔(5-溴代戊基)氧〕-2-苯并呋喃羧酸乙酯的制備采用例21的方法，以2.41克(11.69毫摩爾)5-羥基-2-苯并呋喃羧酸乙酯和8.06克(35.06毫摩爾)1，5-二溴代戊烷為起始原料制得標題化合物(3.03克，73%)，該化合物是熔點為31℃的白色固體。
C16H19BrO4的分析計算值C，54.10;H，5.39;Br，22.50實測值C，54.03;H，5.28;Br，22.36%實施例265-〔5-〔(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕戊氧基〕-2-苯并呋喃羧酸的制備采用實施例22的方法，以0.207克(1.00毫摩爾)2，3-二氫-7-羥基-8-丙基-4H-1-苯并吡喃-4-酮和0.355克(1.00毫摩爾)5-〔(5-溴代戊基)氧〕-2-苯并呋喃羧酸乙酯為起始原料制得0.093克(20.5%)的標題化合物，該化合物是熔點為192～195℃的灰白色固體(是從己烷-乙酸乙酯中重結(jié)晶的)。
C26H28O7的分析計算值C，69.01;H，6.24實測值C，68.63;H，6.25%實施例272-〔〔5-(乙酰氧基)戊基〕氧〕苯甲醛的制備對12.2克(0.1摩爾)水楊醛、23克(0.11摩爾)乙酸5-溴代戊酯、44.2克(0.3摩爾)粒狀無水碳酸鉀和700毫升乙腈的混合物進行攪拌并回流20小時。冷卻之后，吸濾所得到的混合物并用乙醚充分洗滌該固體。合并濾液和洗滌液并在真空下將其濃縮，制得一種黃色油狀物，通過在硅膠上用4∶1的己烷-乙醚洗脫的快速色層分離法純化該油狀物。最后制得10.9克(43.6%)2-〔〔5-(乙?；?戊基〕氧〕苯甲醛油狀物。
實施例28(E/Z)-3-〔2-〔〔5-(乙?；?戊基〕氧〕苯基〕-2-丙烯酸甲酯的制備對3，75克(15毫摩爾)2-〔〔5-(乙酰基氧)戊基〕氧〕苯甲醛、6.02克(18毫摩爾)甲基(三苯基正亞膦基)乙酸酯和200毫升甲苯的混合物進行攪拌并回流4小時，然后于室溫下攪拌過夜。在減壓下除去溶劑，并且在硅膠上用2∶1的己烷-乙醚洗脫來快速色層分離該油狀的殘留物。結(jié)果得到4.4克(96%)(E/Z)-3-〔2-〔〔5-(乙?；?戊基〕氧〕苯基〕-2-丙烯酸甲酯油狀物。
實施例292-〔〔5-(乙酰氧基)戊基〕氧〕苯丙酸甲酯的制備使4.4克(E/Z)3-〔2-〔〔5-(乙酰氧基)戊基〕氧〕苯基〕-2-丙烯酸甲酯和0.5克的在碳中含量為10%的鈀在200毫升乙酸乙酯中的混合物于氫氣氛中攪拌直至停止攝取氫。通過吸濾除去催化劑并在真空下濃縮濾液則產(chǎn)生出4.3克(97%)2-〔〔5-(乙酰氧基)戊基〕氧〕苯丙酸甲酯，該酯是一種無色的油狀物。
實施例302-〔〔5-(乙酰氧基)戊基〕氧〕-5-乙?；奖峒柞サ闹苽涫?.3克(13.96毫摩爾)2-〔〔5-(乙酰氧基)戊基〕氧〕苯丙酸甲酯和2.18克(27.8毫摩爾)新蒸出的乙酰氯在250毫升干燥的二氯甲烷中的溶液用冰浴冷卻下進行攪拌同時將7.5克(56.7毫摩爾)無水氯化鋁一次加入。然后在用冰處理之前再將所得到的混合物于0～5℃下攪拌2小時。再用二氯甲烷按常規(guī)方法處理后則得到一種油狀物，該油狀物在100克硅膠上進行色層分離。用1∶1的己烷-乙醚洗脫制得4.22克(86.4%)2-〔〔5-(乙酰氧基)戊基〕氧〕-5-乙酰基苯丙酸甲酯該酯為近乎于無色的油狀物。
實施例312-〔(5-羥基戊基)氧〕-5-乙酰基苯丙酸甲酯的制備將4.22克(12.06毫摩爾)2-〔〔5-(乙酰氧基)戊基〕氧〕-5-乙?；奖峒柞ズ?.1克對-甲苯磺酸-水合物于50毫升甲醇中的溶液攪拌并回流3.5小時，再于室溫下攪拌21小時。于真空下除去大部分甲醇再用水稀釋該殘留物然后按常規(guī)方法用乙醚處理(合并起來的乙醚萃取物再用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌)。該產(chǎn)物通過在硅膠上用1∶2的己烷-乙酸乙酯洗脫的快速色層分離法加以純化。最后制得3.6克(97%)粘稠油狀的2-〔(5-羥基戊基)氧〕-5-乙?；奖峒柞?。
實施例322-〔〔5-〔(甲基磺酰基)氧〕戊基〕氧〕-5-乙?；奖峒柞サ闹苽湓谟帽鋮s下攪拌0.62克(2毫摩爾)2-〔(5-羥基戊基)氧〕-5-乙?；奖峒柞ズ?毫升三乙基胺于6毫升乙酸乙酯中的溶液，同時滴加0.6毫升甲磺酰氯。得到的混合物于0～5℃下攪拌1.33小時然后注入到冰-3N鹽酸中。按常規(guī)方法用乙酸乙酯處理后則得到0.96克2-〔〔5-(甲基磺?；?氧〕戊基〕氧〕-5-乙酰基苯丙酸甲酯，該酯是一種油狀物并且不需進一步純化即可使用實施例335-乙酰基-2-〔5-〔(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕戊氧基〕苯丙酸的制備采用例11的方法并以0.2克(1毫摩爾)2，3-二氫-7-羥基-8-丙基-4H-1-苯并吡喃-4-酮和0.39克(1毫摩爾)2-〔〔5-〔(甲基磺?；?氧〕戊基〕氧〕-5-乙酰基苯丙酸甲酯為起始原料，制得5-乙酰基-2-〔5-〔(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕戊氧基〕苯丙酸，該酸是一種熔點為115～118℃的無色固體(從己烷-乙酸乙酯中重結(jié)晶的)，全部產(chǎn)率為64.3%C28H34O7的分析計算值C，69.69;H，7.10實測值C，69.47;H，7.22%實施例342-(6-羥基-1-己炔基)苯甲醛的制備采用例5的方法并以11.1克(60毫摩爾)2-溴代苯甲醛和7.62克(77摩爾)5-己炔-1-醇為起始原料制得了2-(6-羥基-1-己炔基)苯甲醛，該醛為一種黃色的油狀物，其收率為59.4%。
實施例352-(6-羥基己基)苯丙酸甲酯的制備采用實施例6的方法，將7.2克(35.6毫摩爾)的2-(6-羥基-1-己炔基)苯甲醛以78%的總收率轉(zhuǎn)化為一種無色油狀的2-(6-羥基己基)苯丙酸甲酯實施例362-〔6-〔(甲基磺?；?氧〕己基〕苯丙酸甲酯的制備采用實施例32的方法，將2-(6-羥基己基)苯丙酸甲酯(2毫摩爾)以定量的產(chǎn)率轉(zhuǎn)化黃色油狀的2-〔6-(甲基磺?；?氧〕己基〕苯丙酸甲酯。
實施例372-〔6-〔(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕己基〕苯丙酸的制備采用實施例11的方法并以0.2克(1毫摩爾)2，3-二氫-7-羥基-8-丙基-4H-1-苯并吡喃-4-酮和0.32克(1毫摩爾)2-〔6-〔(甲基磺酰基)氧〕己基〕苯丙酸甲酯為起始原料，以45.6%的總收率制得一種熔點為98～99℃的無色固體2-〔6-〔(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕己基〕苯丙酸(是從己烷-乙酸乙酯中重結(jié)晶的)。
C27H34O5的分析計算值C，73.95;H，7.81實測值C，73.89;H，7.89%。
實施例382-〔3-(氯甲基)苯基甲氧基〕苯丙酸甲酯的制備將1.8克(10毫摩爾)2-羥基苯丙酸甲酯、14克(80毫摩爾)α，α′-二氯-間二甲苯、4.25克(30.8毫摩爾)粒狀無水碳酸鉀和70毫升乙腈的混合物攪拌并回流4小時。冷卻以后，用200毫升乙醚稀釋所得到的混合物并進行吸濾。再用乙醚充分洗滌該固體物然后合并濾液和洗滌液并在真空下濃縮。該油狀殘留物于100克硅膠上進行色層分離。用19∶1的己烷-乙醚洗脫產(chǎn)生1.74克(54.6%)無色油狀的2-〔3-(氯甲基)苯基甲氧基〕苯丙酸甲酯。
實施例392-〔3-〔(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕甲基〕苯基甲氧基〕苯丙酸的制備采用實施例4的方法并以0.62克(3毫摩爾)2，3-二氫-7-羥基-8-丙基-4H-1-苯并吡喃-4-酮和1.05克(3.3毫摩爾)2-〔3-(氯甲基)苯基甲氧基〕苯丙酸甲酯為起始原料以52%的總產(chǎn)率制得一種熔點為132～135℃的灰白色固體2-〔3-〔〔(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕甲基〕苯基甲氧基〕苯丙酸(從乙腈中重結(jié)晶的)。
C29H30O6的分析計算值C，73.40;H，6.37實測值C，73.19;H，6.31%。
實施例402-〔5-〔(2，3-二氫-3-氧-7-丙基苯并呋喃-6-基)氧〕-戊氧基〕苯丙酸的制備將0.154(0.8毫摩爾)6-羥基-7-丙基-2H-苯并呋喃-3-酮、0.27克(0.82毫摩爾)2-〔(5-溴代戊基)氧〕苯丙酸甲酯、0.382克(2.77毫摩爾)粒狀無水碳酸鉀和6毫升無水N，N-二甲基甲酰胺的混合物于60～65℃下攪拌3小時。冷卻所得漿料并在真空下除去溶劑，該殘渣通過在硅膠上用7∶3和6∶4的己烷-乙酸乙酯洗脫的快速色層分離法被純化，制得一種淡黃色的油狀2-〔5-〔(2，3-二氫-3-氧-7-丙基苯并呋喃-6-基)氧〕戊氧基〕苯丙酸甲酯(其產(chǎn)量為0.24克，產(chǎn)率為68%)。將0.1克(0.227毫摩爾)該物料的試樣溶解在10毫升四氫呋喃中并加入1毫升3N的鹽酸水溶液。該混合物于室溫下攪拌2.5小時，然后于60～65℃下加熱28小時。于室溫下攪拌過夜之后，用水稀釋該溶液并按常規(guī)方法用二氯甲烷進行處理則產(chǎn)生一種粘稠的油狀物。在硅膠上用乙酸乙酯和9∶1的乙酸乙酯-甲醇洗脫的快速色層分離生產(chǎn)出0.04克(41.5%)2-〔5-〔(2，3-二氫-3-氧-7-丙基苯并呋喃-6-基)氧〕戊氧基〕苯丙酸，該酸是一種結(jié)晶的淡黃色膠質(zhì)物。用乙醚-己烷研制試樣制得一種熔點為101～102.5℃的淡黃色固體。
實施例414-(3-甲?；?4-羥基苯氧基)丁酸乙酯的制備將60%氫化鈉-礦物油分散液的試樣1.86克(46.4毫摩爾)用庚烷洗至無油并懸浮到100毫升二甲基亞砜中。該漿料在室溫下攪拌，同時用5分鐘的時間將2.76克(20毫摩爾)2，5-二羥基苯甲醛于10毫升二甲基亞砜中的溶液滴入。得到的混合物在室溫下攪拌45分鐘，在此期間內(nèi)放出氫氣并發(fā)出暗紅橙色。向攪拌過的混合物中滴加4.3克(22毫摩爾)用5毫升二甲基亞砜洗過的4-溴代丁酸乙酯。該反應(yīng)混合物于室溫下攪拌1.5小時，再于70℃下攪拌18小時。冷卻之后，漆黑色的混合物被注入到200毫升0.75N的冷鹽酸中。按常規(guī)方法用乙醚處理之后產(chǎn)生3.84克暗棕色的油狀物，該油狀物于100克硅膠上進行色層分離。用4∶1的己烷-乙醚洗脫產(chǎn)生0.79克(15.7%)黃色油狀的4-(3-甲?；?4-羥基苯氧基)丁酸乙酯。
實施例424-〔〔5-(乙酰氧基)戊基〕氧〕-3-甲?；窖趸扯∷嵋阴サ闹苽鋵⒂缮厦鎸嵤├频玫?-(3-甲?；?4-羥基苯氧基)丁酸乙酯(0.79克;3.13毫摩爾)、0.72克(3.44毫摩爾)5-溴代戊基乙酸酯、1.37克(9.93毫摩爾)粒狀無水碳酸鉀和23毫升乙腈的混合物攪拌并回流18小時，冷卻所得到的棕黃色漿料、用75毫升乙醚稀釋并吸濾，用乙醚充分洗滌固體物，合并濾液和洗滌液并在真空下濃縮后產(chǎn)生1.22克4-〔〔5-(乙酰氧基)戊基〕氧〕-3-甲?；窖趸扯∷嵋阴ィ擋ナ且环N不需進一步純化即可使用的淡黃色油狀物。
實施例43(E/Z)-4-〔4-〔〔5-(乙酰氧基)戊基〕氧〕-3-(3-乙氧基-3-氧-1-丙烯基)苯氧基〕丁酸乙酯的制備將由上面實施例得到的粗制4-〔〔5-(乙酰氧基)戊基〕氧〕-3-甲?；窖趸扯∷嵋阴?1.22克;3.13毫摩爾)、1.63克(4.68毫摩爾)(乙酯基亞甲基)三苯基正膦和10毫升甲苯的混合物攪拌并回流4.5小時然后再于室溫下攪拌過夜。在減壓下除去溶劑再用1∶1的己烷-乙醚研制該油狀的殘留物。得到的固體被吸濾出來并用1∶1的己烷-乙醚洗滌。合并濾液和洗滌液并在真空下加以濃縮則產(chǎn)生出2.3克油狀物，該油狀物被放在硅膠上用1∶1的己烷-乙醚洗脫而進行快速色層分離。最后得到1.1克(78%)(E/Z)-4-〔4-〔〔5-(乙酰氧基)戊基〕氧〕-3-(3-乙氧基-3-氧-1-丙烯基)苯氧基〕丁酸乙酯該酯是一種油狀物。
實施例442-〔〔5-(乙酰氧基)戊基〕氧〕-5-(4-乙氧基-4-氧代丁氧基)苯丙酸乙酯的制備使1.1克(2.4毫摩爾)(E/Z)-4-〔4-〔〔5-(乙酰氧基)戊基〕氧〕-3-(3-乙氧基-3-氧-1-丙烯基)苯氧基〕丁酸乙酯(由上面實施例制得的)和0.15克的在活性碳上含量為10%的鈀在50毫升乙酸乙酯和10毫升乙醇中的混合物于氫氣氛下攪拌直至停止攝取氫氣時為止。通過吸濾除去催化劑并在真空下濃縮濾液則產(chǎn)生1.0克(91%)2-〔〔5-(乙酰氧基)戊基〕氧〕-5-(4-乙氧基-4-氧代丁氧基)苯丙酸乙酯，該酯是無色的油狀物。
實施例452-〔(5-羥基戊基)氧〕-5-(4-乙氧基-4-氧代丁氧基)苯丙酸乙酯的制備將由上面實施例得到的2-〔〔5-(乙酰氧基)戊基〕氧〕-5-(4-乙氧基-4-氧代丁氧基)苯丙酸乙酯1.0克(2.2毫摩爾)和0.018克對甲苯磺酸-水合物在10毫升乙醇中的溶液攪拌并回流30小時再于室溫下攪拌21小時。在真空下除去大部分乙醇再用水稀釋殘留物并按常規(guī)方法用乙醚處理(合并的乙醚萃取物再用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌)。該產(chǎn)物通過在硅膠上用1∶1的己烷-乙酸乙酯洗脫的快速色層分離法純化。結(jié)果制得0.6克(66.5%)2-〔(5-羥基戊基)氧〕-5-(4-乙氧基-4-氧代丁氧基)苯丙酸乙酯，該酯是一種粘稠的油狀物。
實施例462-〔〔5-〔(甲基磺?；?氧〕戊基〕氧〕-5-(4-乙氧基-4-氧代丁氧基)苯丙酸乙酯的制備采用實施例32的方法，使由上面實施例得到的2-〔(5-羥基戊基)氧〕-5-(4-乙氧基-4-氧代丁氧基)苯丙酸乙酯(0.6克;1.46毫摩爾)轉(zhuǎn)化為2-〔〔5-〔(甲基磺?；?氧〕戊基〕氧〕-5-(4-乙氧基-4-氧代丁氧基)苯丙酸乙酯，其產(chǎn)率基本上是定量的并且無需再純化即可使用。
實施例475-(3-羧基丙氧基)-2-〔5-〔(3，4-2H-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕戊基氧〕苯丙酸的制備采用實施例11的方法并以0.28克(1.4毫摩爾)2，3-二氫-7-羥基-8-丙基-4H-1-苯并吡喃-4-酮和0.7克(1.4毫摩爾)2-〔5-(甲基磺?；?氧代戊氧基〕-5-(3-乙氧基羰基丙氧基)苯丙酸乙酯為起始原料制備5-(3-乙氧基羰基丙氧基)-2-〔5-〔(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕戊氧基〕苯丙酸乙酯，其產(chǎn)率為83.6%(0.7克)，該酯為一種固體。用在25毫升四氫呋喃中的3毫升3N氫氧化鋰水溶液在室溫下對該二酯(1.17毫摩爾)進行皂化37小時。按實施例4處理則得到一種淺棕色油狀的酸，該酸采用在硅膠上用95∶5∶1的氯仿-甲醇-乙酸洗脫的快速色層法進行分離。最后得到0.39克(61.5%)純凈的5-(3-羧基丙氧基)-2-〔5-〔(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕戊氧基〕苯丙酸。再從己烷-乙酸乙酯中重結(jié)晶出一種熔點為119～124℃的無色固體。
C20H38O9的分析計算值C，66.40;H，7.06實測值C，66.21;H，7.10%實施例484-(4-溴-3-甲?；窖趸?丁酸乙酯的制備將3.5克(17.4毫摩爾)2-溴-5-羥基苯甲醛、3.7克(19毫摩爾)4-溴代丁酸乙酯、5.5克(40毫摩爾)粒狀無水碳酸鉀和40毫升干燥的二甲基亞砜的混合物在室溫下攪拌5小時然后保持在室溫下過夜。得到的漿料注入到冰-水中再用乙醚按常規(guī)方法處理產(chǎn)生一種油狀的產(chǎn)物，使該產(chǎn)物在硅膠上進行快速色層分離用2∶1的己烷-乙醚洗脫，制得4.4克(80.3%)4-(4-溴-3-甲?；窖趸?丁酸乙酯油狀產(chǎn)物。
實施例49外消旋-4-〔3-甲?；?4-〔6-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕-1-己炔基〕苯氧基〕丁酸乙酯的制備采用實施例5的方法并以3.15克(10毫摩爾)4-(4-溴-3-甲?；窖趸?丁酸乙酯和2.34克(12.8毫摩爾)外消旋-6-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕-1-己炔為起始原料以93.7%的產(chǎn)率制得外消旋-4-〔3-甲?；?4-〔6-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕-1-己炔基〕苯氧基〕丁酸乙酯的油狀物。
實施例50外消旋-(E)-4-〔3-(3-甲氧基-3-氧-1-丙烯基)-4-〔6-(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕-1-己炔基〕苯氧基〕丁酸乙酯的制備采用實施例28的方法并以3.9克(9.37毫摩爾)外消旋-4-〔3-甲?；?4-〔6-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕-1-己炔基〕苯氧基〕丁酸乙酯和3.69克(11毫摩爾)甲基(三苯基正亞膦基)乙酸酯為起始原料以98%的產(chǎn)率制得外消旋-(E)-4-〔3-(3-甲氧基-3-氧-1-丙烯基)-4-〔6-(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕-1-己炔基〕苯氧基〕丁酸乙酯的油狀產(chǎn)物。
實施例51外消旋-2-〔6-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕己基〕-5-(4-乙氧基-4-氧代丁氧基)苯丙酸甲酯的制備在300毫升甲醇中使4.3克(9.1毫摩爾)外消旋-(E)-4-〔3-(3-甲氧基-3-氧-1-丙烯基)-4-〔6-(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕-1-己炔基〕苯氧基〕丁酸乙酯的試樣在300毫升甲醇中的0.5克的活性碳上含量為10%的鈀于室溫和大氣壓力下進行氫化直至停止攝取氫為止。吸濾催化劑并用乙酸乙酯洗滌。合并濾液和洗滌液并濃縮之，生產(chǎn)出4.26克(97.8%)外消旋-2-〔6-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕己基〕-5-(4-乙氧基-4-氧代丁氧基)苯丙酸甲酯油狀物。
實施例522-(6-羥基己基)-5-(4-甲氧基-4-氧代丁氧基)-苯丙酸甲酯的制備將4.26克(8.91毫摩爾)外消旋-2-〔6-〔(3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕己基〕-5-(4-乙氧基-4-氧代丁氧基)苯丙酸甲酯、0.16克對甲苯磺酸-水合物和75毫升甲醇的溶液攪拌并回流24小時。真空下除去溶劑并將殘留物溶于乙醚中。該乙醚溶液用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌并按常規(guī)方法處理產(chǎn)出一種油狀物。在硅膠上用1∶1的己烷-乙酸乙酯洗脫來對該物料進行快速色層分離。結(jié)果得到2.0克(59%)2-(6-羥基己基)-5-(4-甲氧基-4-氧代丁氧基)苯丙酸甲酯，該酯是一種無色的油狀物。
實施例532-〔6-〔(甲基磺酰基)氧〕己基〕-5-(4-甲氧基-4-氧代丁氧基)苯丙酸甲酯的制備采用實施例32的方法，使2-(6-羥基己基)-5-(4-甲氧基-4-氧代丁氧基)苯丙酸甲酯轉(zhuǎn)化成2-〔6-〔(甲基磺?；?氧〕己基〕-5-(4-甲氧基-4-氧代丁氧基)苯丙酸甲酯，基本上如定量的產(chǎn)率的油狀物。
實施例545-(3-羧基丙氧基)-2-〔6-〔(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕己基〕苯丙酸的制備采用實施例11的方法并以0.28克(1.4毫摩爾)2，3-二氫-7-羥基-8-丙基-4H-1-苯并吡喃-4-酮和0.64克(1.4毫摩爾)2-〔6-〔(甲基磺?；?氧〕己基〕-5-(4-甲氧基-4-氧代丁氧基)苯丙酸甲酯為起始原料，以86.7%的產(chǎn)率制得油狀的5-(4-甲氧基-4-氧代丁氧基)-2-〔6-〔(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕己基〕苯丙酸甲酯(0.69克)。用在20毫升四氫呋喃中的2毫升3N氫氧化鋰溶液并于室溫下使該二酯(1.21毫摩爾)皂化24小時。用實施例4方法進行處理產(chǎn)生一種淺棕色的油狀酸，使該酸在硅膠上用95∶5∶1的氯仿-甲醇-乙酸洗脫而進行快速色層分離。結(jié)果得到0.6克(91.8%)的純凈的5-(3-羧基丙氧基)-2-〔6-〔(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕己基〕苯丙酸。從己烷-乙酸乙酯中重結(jié)晶便得到0.49克(75%)的無色固體其熔點為119～120℃。
C31H40O8的分析計算值C，68.87;H，7.46實測值C，68.69;H，7.30%實施例555-(5-乙氧基-5-氧代戊氧基)-2-羥基苯丙酸乙酯的制備將1.5克(9.15毫摩爾)6-羥基-3，4-二氫香豆素、2.1克(10毫摩爾)5-溴代戊酸乙酯、4.16克(30毫摩爾)粒狀無水碳酸鉀和15毫升N，N-二甲基甲酰胺的混合物于室溫下攪拌23小時。得到的暗棕色漿料用乙醚稀釋并用水和鹽水洗滌。完成常規(guī)處理后得到2.32克紅橙色油狀物，該油狀物于50克硅膠上進行色層分離。用1∶1的己烷-乙醚洗脫得到2.03克黃色油狀物，該油狀物是所要的5-〔(3，4-二氫-2-氧-2H-1-苯并吡喃-6-基)氧〕戊酸乙酯和雜質(zhì)的混合物。將該物料溶解在25毫升乙醇中，再加入52毫克對甲苯磺酸-水合物。將得到的溶液攪拌和回流22.5小時然后在真空下濃縮。將該殘留物溶于乙醚中再用常規(guī)方法處理該乙醚溶液，產(chǎn)生一種淡黃色的油狀物。使該物料于50克硅膠上進行色層分離。用1∶1的己烷-乙醚洗脫產(chǎn)生1.90克(61.4%)的5-(5-乙氧基-5-氧代戊氧基)-2-羥基苯丙酸乙酯，該酯為一種淺黃色的油狀物。
實施例562-〔(5-羥基戊基)氧〕-5-(5-甲氧基-5-氧代戊氧基)苯丙酸甲酯的制備由上面實施例制得的1.9克(5.62毫摩爾)5-(5-乙氧基-5-氧代戊氧基)-2-羥基苯丙酸乙酯、1.29克(6.18毫摩爾)5-溴代戊基乙酸酯、2.15克(15.6毫摩爾)粒狀無水碳酸鉀和15毫升二甲基亞砜的混合物于室溫下攪拌18.5小時。用乙醚稀釋所得漿料并用水和鹽水洗滌。該乙醚溶液按常規(guī)方法處理，產(chǎn)生2.64克淺黃色油狀物。將該物料溶于50毫升甲醇中并加入0.1克對甲苯磺酸-水合物。將該溶液攪拌并回流23小時然后于真空下濃縮。將該殘留物溶解在乙醚中，并且在按常規(guī)方法處理之前用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌該乙醚溶液，得到2.18克油狀物。將該物料于50克硅膠上進行色層分離。用1∶1的己烷-乙酸乙酯洗脫，制得1.46克(65.6%)2-〔(5-羥基戊基)氧〕-5-(5-甲氧基-5-氧代戊氧基)苯丙酸甲酯，該酯為一種近似無色的油狀物。
實施例572-〔〔5-(甲基磺?；?氧〕戊基〕氧〕-5-(5-甲氧基-5-氧代戊氧基)苯丙酸甲酯的制備使用實施例32的方法將上例所得的2-〔(5-羥基戊基)氧〕-5-(5-甲氧基-5-氧代戊氧基)苯丙酸甲酯(1.46克;3.7毫摩爾)轉(zhuǎn)化成2-〔〔5-〔(甲基磺?；?氧〕戊基〕氧〕-5-(5-甲氧基-5-氧代戊氧基)苯丙酸甲酯，一種基本上按定量產(chǎn)率制得的油狀物。
實施例585-(4-羧基丁氧基)-2-〔5-〔(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕戊氧基〕苯丙酸半水合物的制備采用實施例11的方法和以0.28克(1.4毫摩爾)2，3-二氫-7-羥基-8-丙基-4H-1-苯并吡喃-4-酮和0.66克(1.4毫摩爾)2-〔〔5-〔(甲基磺酰基)氧〕戊基〕氧〕-5-(5-甲氧基-5-氧代戊氧基)苯丙酸甲酯為起始原料以61%的收率制得(0.5克)無色固體5-(5-甲氧基-5-氧代戊氧基)-2-〔5-〔(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕戊氧基〕苯丙酸甲酯。用3毫升3N的氫氧化鋰水溶液于20毫升四氫呋喃中和室溫下將該二酯(0.85毫摩爾)皂化24小時。按實施例4處理之后產(chǎn)生一種晶狀的酸，將該酸于硅膠上用95∶5∶1的氯仿-甲醇-乙酸洗脫而進行快速色層分離。得到0.44克(93%)純的5-(4-羧基丁氧基)-2-〔5-〔(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕戊氧基〕苯丙酸。再從乙酸乙酯中重結(jié)晶，制得0.35克(74%)熔點為138～139℃的無色固體。
C31H40O9·0.5H2O的分析計算值C，65.83;H，7.13實測值C，66.19;H，7.21%實施例592-羥基-6-〔(5-羥基戊基)氧〕苯丙酸甲酯的制備將1.17克(7.13毫摩爾)5-羥基-3，4-二氫香豆素、1.64克(7.85毫摩爾)5-溴代戊基乙酸酯、2.72克(19.74毫摩爾)粒狀無水碳酸鉀和18毫升二甲基亞砜的混合物于室溫下攪拌18小時。用乙醚稀釋得到的桃紅色漿料再用水將其洗滌三次用飽和鹽水洗滌一次。完全常規(guī)處理后得到0.76克黃色油狀物。合并水洗滌液并用6N的鹽酸進行酸化。按常規(guī)方法用乙醚處理，得到1.43克粘稠的紅色油狀物。合并這些中性和酸性產(chǎn)品，并溶解在含有0.11克對甲苯磺酸的60毫升甲醇中再將該溶液攪拌和回流20.5小時。在減壓下除去甲醇剩下一種油狀物，再將該油狀物溶于乙醚中。該乙醚溶液用稀碳酸氫鈉洗滌然后按常規(guī)方法處理，得到一種黃色油狀物。通過在硅膠上用1∶2的己烷-乙酸乙酯洗脫的快速色層分離法純化該物料。結(jié)果制得1.4克(69.6%)2-羥基-6-〔(5-羥基-戊基)氧〕苯丙酸甲酯，該酯是一種黃色的粘稠油狀物。
實施例606-〔(5-羥基戊基)氧〕-2-(5-乙氧基-5-氧代戊氧基)苯丙酸甲酯的制備將1.4克(4.96毫摩爾)由上面實施例制得的2-羥基-6-〔(5-羥基戊基)氧〕苯丙酸甲酯、1.13克(5.4毫摩爾)5-溴代戊酸乙酯、1.57克(11.4毫摩爾)粒狀無水碳酸鉀和12毫升二甲基亞砜的混合物于室溫下攪拌6小時。得到的漿料被吸濾并用乙酸乙酯充分洗滌該固體物。合并濾液和洗滌液并用水進行處理。按常規(guī)方法用乙醚處理后得到一種油狀產(chǎn)物，該產(chǎn)物通過在硅膠上的色層分離法而被純化。用1∶3己烷-乙醚洗脫得到1.0克(49.3%)6-〔(5-羥基戊基)氧〕-2-(5-乙氧基-5-氧代戊氧基)苯丙酸甲酯，該酯為一種油狀物。
實施例616-(5-乙氧基-5-氧代戊氧基)-2-〔〔5-〔(甲基磺?；?氧〕戊基〕氧〕苯丙酸甲酯的制備采用實施例32的方法，將由上面實施例制得的6-〔(5-羥基戊基)氧〕-2-(5-乙氧基-5-氧代戊氧基)苯丙酸甲酯(1.0克;2.43毫摩爾)以84%的產(chǎn)率轉(zhuǎn)化為6-(5-乙氧基-5-氧代戊氧基)-2-〔〔5-〔(甲基磺?；?氧〕戊基〕氧〕苯丙酸甲酯油狀物。
實施例626-(4-羧基丁氧基)-2-〔5-〔(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕戊氧基〕苯丙酸的制備采用實施例11的方法并用0.2克(1.0毫摩爾)的2，3-二氫-7-羥基-8-丙基-4H-1-苯并吡喃-4-酮和0.49克(1.0毫摩爾)的6-(5-乙氧基-5-氧代戊氧基)-2-〔〔5-〔(甲基磺?；?氧〕戊基〕氧〕苯丙酸甲酯為起始原料以72%的產(chǎn)率制得(0.43克)無色固體的6-(5-乙氧基-5-氧代戊氧基)-2-〔5-〔(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕戊氧基〕苯丙酸甲酯。用2毫升3N的氫氧化鋰水溶液于20毫升四氫呋喃中和室溫下將該二酯(0.72毫摩爾)皂化24小時。按實施例4方法處理后得到一種晶狀的酸，該酸在硅膠上用95∶5∶1的氯仿-甲醇-乙酸洗脫而進行快速色層分離。結(jié)果得到0.35克純的6-(4-羧基丁氧基)-2-〔5-〔(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕戊氧基〕苯丙酸，再從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶得到0.22克(55%)熔點為85～87℃的無色固體。
C31H40O9的分析計算值C，66.89;H，7.24實測值C，67.06;H，7.35%實施例633-〔〔5-(乙酰氧基)戊基〕氧〕苯甲醛的制備將1.22克(10毫摩爾)3-羥基苯甲醛、2.3克(11毫摩爾)5-溴代戊基乙酸酯、3.82克(27.7毫摩爾)粒狀無水碳酸鉀和25毫升二甲基亞砜的混合物于室溫下攪拌20小時。得到的棕色漿料用乙醚稀釋并用水和飽和鹽水洗滌。完成常規(guī)處理后得到2.59克(100%)3-〔〔5-(乙酰氧基)戊基〕氧〕苯甲醛，它是一種黃色油狀物，無需再進一步提純即可使用。
實施例64(E)-3-〔3-〔〔5-(乙酰氧基)戊基〕氧〕苯基〕-2-丙烯酸甲酯的制備采用實施例28的方法以80%的產(chǎn)率從2.6克(10.4毫摩爾)3-〔〔5-(乙酰氧基)戊基〕氧〕苯甲醛和4.0克(12毫摩爾)甲基(三苯基正膦亞基)乙酸酯制得熔點為65～67℃的無色固體標題化合物。
實施例653-〔〔5-(乙酰氧基)戊基〕氧〕苯丙酸甲酯的制備采用實施例29的方法(除甲醇被用作溶劑外)，氫化(E)-3-〔3-〔〔5-(乙酰氧基)戊基〕氧〕苯基〕-2-丙烯酸甲酯制得3-〔〔5-(乙酰氧基)戊基〕氧〕苯丙酸甲酯，它是一種淡黃色的油狀物產(chǎn)率為97%。
實施例663-〔(5-羥基戊基)氧〕苯丙酸甲酯的制備采用實施例31的方法，以61%的產(chǎn)率將3-〔〔5-(乙酰氧基)戊基〕氧〕苯丙酸甲酯轉(zhuǎn)化為無色油狀的3-〔(5-羥基戊基)氧〕苯丙酸甲酯。
實施例673-〔〔5-〔(甲基磺?；?氧〕戊基〕氧〕苯丙酸甲酯的制備采用實施例32的方法將從前實施例得到的3-[(5-羥基戊基)氧]苯丙酸甲酯以定量的產(chǎn)率轉(zhuǎn)化為油狀的3-[[5-[(甲基磺?；?氧]戊基〕氧〕苯丙酸甲酯。
實施例683-〔5-〔(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕戊氧基〕苯丙酸的制備采用實施例11的方法并以0.28克(1.4毫摩爾)的2，3-二氫-7-羥基-8-丙基-4H-1-苯并吡喃-4-酮和0.48克(1.4毫摩爾)的3-〔〔5-〔(甲基磺酰基)氧〕戊基〕氧〕苯丙酸甲酯為起始原料并以57%的產(chǎn)率制得0.36克黃色油狀的3-〔5-〔(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕戊氧基〕苯丙酸甲酯。用2毫升3N的氫氧化鋰水溶液于20毫升四氫呋喃中和室溫下將該二酯(0.79毫摩爾)皂化22小時。按實施例4處理后得到晶狀的3-〔5-〔(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕戊氧基〕苯丙酸。從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶得到0.30克(86%)無色固體，熔點為124～125℃。
C26H32O6的分析計算值C，70.89;H，7.32實測值C，70.94;H，7.32%實施例697-(苯基甲氧基)-8-(苯基甲基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮的制備采用實施例1的方法，將14.02克(42.3毫摩爾)1-〔2-羥基-4-(苯基甲氧基)-3-(苯基甲基)苯基〕乙酮轉(zhuǎn)化為7-(苯基甲氧基)-8-(苯基甲基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，它是一種米黃色的固體，產(chǎn)率為59%。從另外的實驗中通過從乙醚中重結(jié)晶制得無色固體的分析試樣其熔點為108.5～109.5℃。
C23H18O3的分析計算值C，80.67;H，5.30實測值C，80.52;H，5.46%實施例702，3-二氫-7-羥基-8-(苯基甲基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮的制備采用實施例2的方法，對5.7克(16.6毫摩爾)的7-(苯基甲氧基)-8-(苯基甲基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮進行催化加氫，制得2，3-二氫-7-羥基-8-(苯基甲基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，它是一種固體，產(chǎn)率為45%。通過從乙腈中重結(jié)晶得到無色固體試樣，其熔點為176～176.5℃C16H14O3的分析計算值C，75.58;H，5.55實測值C，75.34;H，5.58%實施例712-〔(5-羥基戊基)氧〕苯丙酸甲酯的制備采用實施例31的方法，將2-〔〔5-(乙酰氧基)-戊基〕氧〕苯丙酸甲酯(從實施例29得到的)以91.5%的產(chǎn)率轉(zhuǎn)化為2-〔(5-羥基戊基)氧〕苯丙酸甲酯。它是一種無色粘稠的油狀物，產(chǎn)率為91.5%。
實施例722-〔〔5-〔(甲基磺酰基)氧〕戊基〕氧〕苯丙酸甲酯的制備采用實施例32的方法，將2-〔(5-羥基戊基)氧〕-苯丙酸甲酯以定量的產(chǎn)率轉(zhuǎn)化為2-〔〔5-〔(甲基磺?；?氧〕戊基〕氧〕苯丙酸甲酯，它是一種無色油狀物，無需進一步提純即可使用。
實施例732-〔5-〔(3，4-二氫-4-氧-8-(苯基甲基)-2H-1-苯并吡喃-7-基〕氧〕戊氧基〕苯丙酸的制備采用實施例11的方法并以1.2克(4.72毫摩爾)2，3-二氫-7-羥基-8-(苯基甲基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮和1.64克(4.76毫摩爾)2-〔〔5-〔(甲基磺酰基)氧〕戊基〕氧〕苯丙酸甲酯為起始原料，以91.5%的產(chǎn)率制得2.17克2-〔5-〔(3，4-二氫-4-氧-8-(苯基甲基)-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕戊氧基〕苯丙酸甲酯的黃色油狀物。用6.5毫升3N的氫氧化鋰水溶液在21毫升四氫呋喃中于室溫下使該二酯(4.32毫摩爾)皂化48小時。按例4方法處理之后得到一種油狀的2-〔5-〔(3，4-二氫-4-氧-8-(苯基甲基)-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕戊氧基〕苯丙酸。使該物料在硅膠上用乙酸乙酯-己烷的混合物洗脫而進行快速色層分離，制得1.0克(47.6%)純的固體酸。再從乙酸乙酯-乙醚中重結(jié)晶后產(chǎn)生一種熔點為117～118℃的無色固體。
C30H32O6的分析計算值C，73.75;H，6.60實測值C，74.00;H，6.61%實施例74(E)-3-〔2-〔〔5-(乙酰氧基)戊基〕氧〕苯基〕-2-丙烯酸甲酯的制備采用實施例63的方案。用2.3克(11毫摩爾)5-溴代戊基乙酸酯使1.78克(10毫摩爾)2-羥基肉桂酸甲酯烷基化，以定量的產(chǎn)率獲得一種淡黃色油狀的(E)-3-〔2-〔〔5-(乙酰氧基)戊基〕氧〕苯基〕-2-丙烯酸甲酯，該粗產(chǎn)品無需進一步提純即可使用。
實施例75(E)-3-〔2-〔(5-羥基戊基)氧〕苯基〕-2-丙烯酸甲酯的制備采用實施例31的方法，將3.22克(約10毫摩爾)粗制的(E)-3-〔2-〔〔5-(乙酰氧基)戊基〕氧〕苯基〕-2-丙烯酸甲酯轉(zhuǎn)化成2.27克(86%)(E)-3-〔2-〔(5-羥基戊基)氧〕苯基〕-2-丙烯酸甲酯，該酯為無色的油狀物。
實施例76(E)-3-〔2-〔〔5-〔(甲基磺?；?氧〕戊基〕氧〕苯基〕-2-丙烯酸甲酯的制備采用實施例32的方法將1.09克(4.13毫摩爾)的(E)-3-〔2-〔(5-羥基戊基)氧〕苯基〕-2-丙烯酸甲酯轉(zhuǎn)化成1.37克(97%)(E)-3-〔2-〔〔5-(甲基磺酰基)氧〕戊基〕氧〕苯基〕-2-丙烯酸甲酯，它是一種黃色油狀物。
實施例77(E)-3-〔2-〔5-〔(5-氧-2-(2-丙烯基)-5，6，7，8-四氫-1-萘基)氧〕戊氧基〕苯基〕-2-丙烯酸甲酯的制備將1.37克(4毫摩爾)(E)-3-〔2-〔〔5-〔(甲基磺?；?氧〕戊基〕氧〕苯基〕-2-丙烯酸甲酯、0.81克(4毫摩爾)5-氧-2-(2-丙烯基)-5，6，7，8-四氫-1-萘醇、0.8克(5.8毫摩爾)粒狀無水碳酸鉀、0.08毫升TDA-1和25毫升甲苯的混合物在回流下攪拌5.5小時和在室溫下12小時，在使用另外的0.3克碳酸鉀處理之后，再將混合物攪拌和回流24小時。冷卻混合物和用乙醚將其稀釋。用水和飽和鹽水洗滌有機相并在按常規(guī)方法處理完成之后產(chǎn)生一種棕色的油狀物。使該物料在50克硅膠上進行色層分離。用1∶1的己烷-乙醚洗脫制得1.72克(96%)(E)-3-〔2-〔5-〔(5-氧-2-(2-丙烯基)-5，6，7，8-四氫-1-萘基)氧〕戊氧基〕苯基〕-2-丙烯酸甲酯，該酯為一種黃橙色油狀物。
實施例782-〔5-〔(5-氧-2-丙基-5，6，7，8-四氫-1-萘基)氧〕戊氧基〕苯丙酸甲酯的制備將1.72克(3.84毫摩爾)(E)-3-〔2-〔5-〔(5-氧-2-(2-丙烯基)-5，6，7，8-四氫-1-萘基)氧〕戊氧基〕苯基〕-2-丙烯酸甲酯(是由上面實施例制得的)、0.1克的在活性碳上含量為10%的鈀和50毫升乙酸乙酯在氫氣氛中攪拌直至停止攝取氣體為止。在Celite(硅藻土)填塞層上吸濾催化劑再用乙酸乙酯充分洗滌濾餅。合并的濾液和洗滌液在減壓下濃縮后得到一種黃色的油狀物，將其在50克硅膠上進行色層分離。用4∶1的己烷-乙醚洗脫制得1.35克(78%)淡黃色油狀2-〔5-〔(5-氧-2-丙基-5，6，7，8-四氫-1-萘基)氧〕戊氧基〕苯丙酸甲酯。
實施例792-〔5-〔(5-氧-2-丙基-5，6，7，8-四氫-1-萘基)氧〕戊氧基〕苯丙酸的制備將1.35克(2.99毫摩爾)由上面實施例制得的2-〔5-〔(5-氧-2-丙基-5，6，7，8-四氫-1-萘基)氧〕戊氧基〕苯丙酸甲酯和8毫升1N的氫氧化鈉水溶液于15毫升甲醇中攪拌并回流1.5小時。冷卻之后，用水稀釋得到的溶液然后用3N的鹽酸進行酸化。在按常規(guī)方法用乙醚處理之后產(chǎn)生1.3克(100%)2-〔5-〔(5-氧-2-丙基-5，6，7，8-四氫-1-萘基)氧〕戊氧基〕苯丙酸(一種橙色油狀物)。
實施例802-〔(7-溴代庚基)氧〕-5-〔〔3-(乙氧基羰基)苯基〕羰基〕苯丙酸乙酯的制備以0.381克(1.03毫摩爾)5-〔〔3-(乙氧基羰基)苯基〕羰基〕-2-羥基苯丙酸乙酯和2.13克(8.26毫摩爾)1，7-二溴代庚烷為起始原料，采用實施例21的方法，以81.6%的產(chǎn)率制得該標題化合物(一種無色油狀物)。
C28H35BrO6的分析計算值C，61.43;H，6.44;Br，14.60實測值C，61.82;H，6.45;Br，14.89%實施例815-〔(3-羧基苯基)羰基〕-2-〔7-〔(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕庚氧基〕苯丙酸的制備采用實施例22的方法，以0.153克(0.74毫摩爾)2，3-二氫-7-羥基-8-丙基-4H-1-苯并吡喃-4-酮和0.41克(0.74毫摩爾)2-〔(7-溴代庚基)氧〕-5-〔〔3-(乙氧基羰基)苯基〕羰基〕苯丙酸乙酯為起始原料制得熔點為152～153℃(是從己烷-乙酸乙酯中重結(jié)晶的)的白色固體標題化合物(0.286克;總產(chǎn)率為77.8%)。
C36H40O9的分析計算值C，70.11;H，6.54實測值C，70.28;H，6.84%實施例822-〔(8-溴代辛基)氧〕-5-〔〔3-(乙氧基羰基)苯基〕羰基〕苯丙酸乙酯的制備采用實施例21的方法，以0.370克(1.0毫摩爾)5-〔〔3-(乙氧基羰基)苯基〕羰基〕-2-羥基苯丙酸乙酯和2.17克(7.98毫摩爾)1，8-二溴代辛烷為起始原料并以72.6%的產(chǎn)率制得無色油狀的標題化合物。
C29H37BrO6的分析計算值C，62.30;H，6.64;Br，14.23實測值C，62.06;H，6.59;Br，14.38%實施例835-〔(3-羧基苯基)羰基〕-2-〔8-〔(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕辛氧基〕苯丙酸的制備采用實施例22的方法，以0.128克(0.62毫摩爾)2，3-二氫-7-羥基-8-丙基-4H-1-苯并吡喃-4-酮和0.349克(0.62毫摩爾)2-〔(8-溴代辛基)氧〕-5-〔〔3-(乙氧基羰基)苯基〕羰基〕苯丙酸乙酯為起始原料，制得熔點為112～117℃(從己烷-乙酸乙酯中重結(jié)晶的)白色固體標題化合物(0.232克;76.3%的總收率)。
C37H42O9的分析計算值C，70.46;H，6.71實測值C，69.94;H，6.98%實施例842-〔(5-溴代戊基)氧〕-5-〔〔4-(乙氧基羰基)苯基〕羰基〕苯丙酸乙酯的制備采用實施例21的方法，以0.484克(1.31毫摩爾)5-〔〔4-(乙氧基羰基)苯基〕羰基〕-2-羥基苯丙酸乙酯和2.4克(10.44毫摩爾)1，5-二溴代戊烷為起始原料，以72.6%的產(chǎn)率制得熔點為76.5～78℃的白色固體標題化合物。
C26H31BrO6的分析計算值C，60.12;H，6.02;Br，15.38實測值C，60.28;H，6.00;Br，15.56%實施例855-〔(4-羧基苯基)羰基〕-2-〔5-〔(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕戊氧基〕苯丙酸的制備采用實施例22的方法，以0.157克(0.76毫摩爾)2，3-二氫-7-羥基-8-丙基-4H-1-苯并吡喃-4-酮和0.391克(0.75毫摩爾)2-〔(5-溴代戊基)氧〕-5-〔〔4-(乙氧基羰基)苯基〕羰基〕苯丙酸乙酯為起始原料，制得熔點為175～177℃(由己烷-乙酸乙酯重結(jié)晶)的白色固體的標題化合物(0.240克;總產(chǎn)率為63.6%)
C34H36O9的分析計算值C，69.37;H，6.17實測值C，69.36;H，6.26%實施例864-〔(5-溴代戊基)氧〕-3-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-δ-氧代苯戊酸乙酯的制備采用實施例21的方法，以0.332克(0.99毫摩爾)3-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-4-羥基-δ-氧-苯戊酸乙酯和1.16克(5.04毫摩爾)1，5-二溴代戊烷為起始原料，以85.7%的產(chǎn)率制得熔點為48～49℃的白色固體標題化合物C23H33BrO6的分析計算值C，56.91;H，6.85;Br，16.64實測值C，56.59;H，6.83;Br，16.76%實施例873-(2-羧基乙基)-4-〔5-〔(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕戊氧基〕-δ-氧代苯戊酸的制備采用實施例22的方法，以0.135克(0.66毫摩爾)的2，3-二氫-7-羥基-8-丙基-4H-1-苯并吡喃-4-酮和0.31克(0.64毫摩爾)4-〔(5-溴代戊基)氧〕-3-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-δ-氧代苯戊酸乙酯為起始原料，制得熔點為151～153.5℃(從己烷-乙酸乙酯中重結(jié)晶)的白色固體的標題化合物(0.190克;62.8%的總收率)C31H38O9的分析計算值C，67.13;H，6.91實測值C，66.81;H，6.99%實施例884-〔(5-溴代戊基)氧〕-3-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-γ-氧代苯丁酸乙酯的制備采用實施例21的方法，以0.458克(1.42毫摩爾)3-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-4-羥基-γ-氧代苯丁酸乙酯和1.65克(7.29毫摩爾)1，5-二溴代戊烷為起始原料，制得熔點為40～41℃的白色固體的標題化合物，其產(chǎn)率為80.6%。
C22H31BrO6的分析計算值C，56.06;H，6.63;Br，16.95實測值C，55.78;H，6.60;Br，17.05%實施例893-(2-羧基乙基)-4-〔5-〔(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕戊氧基〕-γ-氧代苯丁酸的制備采用實施例22的方法，以0.156克(0.76毫摩爾)的2，3-二氫-7-羥基-8-丙基-4H-1-苯并吡喃-4-酮和0.357克(0.76毫摩爾)4-〔(5-溴代戊基)氧〕-3-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-γ-氧代苯丁酸乙酯為起始原料，制得熔點為181.5～184℃(由乙醇-乙酸乙酯中重結(jié)晶)的白色固體的標題化合物(0.237克;63.8%的總收率)。
C30H36O9的分析計算值C，66.65;H，6.71實測值C，66.69;H，6.76%實施例902-甲氧基-5-(1-氧-1H-2-苯并吡喃-3-基)苯丙酸乙酯、2-羥基-5-(1-氧-1H-2-苯并吡喃-3-基)苯丙酸乙酯和5-〔〔2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯基〕羰基〕-2-甲氧基苯丙酸乙酯的制備對6.41克(39.53毫摩爾)高鄰苯二酸酐、8.21克(39.42毫摩爾)2-甲氧基苯丙酸乙酯、21.03克(0.158毫摩爾)氯化鋁和75毫升干燥二氯甲烷的混合物進行攪拌并在保持在約45℃的油浴中進行加熱21小時。將混合物冷至室溫然后注入到碎冰中。加入含水的硫酸(3N，150毫升)并將混合物用乙醚萃取三次。將合并的乙醚溶液用水洗兩次再用飽和碳酸氫鈉溶液洗三次(棄去有機相)。在冰浴中冷卻之后，堿水相用濃鹽酸酸化并用乙醚對所得到的溶液萃取一次再用乙酸乙酯萃取兩次。合并有機萃取物再用常規(guī)方法處理即可得到12.61克白色固體殘渣。該物料被溶解在500毫升乙醇中再加入8毫升濃硫酸。得到的混合物在回流下加熱5.7小時，然后被冷卻至室溫。在水抽氣器的壓力下除去大部分溶劑。將殘渣放入乙酸乙酯中并且按常規(guī)方法進行處理(另用飽和碳酸氫鈉洗滌有機溶液)。粗制產(chǎn)品通過在500克硅膠上用己烷-乙酸乙酯(先用4∶1后用2∶1)洗脫的快速色層分離法被提純，給出較低極性部分(6.55克)和較高極性部分(2.34克)。較低極性部分從乙醇中結(jié)晶后得到2.42克2-甲氧基-5-(1-氧-1H-2-苯并吡喃-3-基)苯丙酸乙酯，它是一種熔點為105～105.5℃的無色針狀結(jié)晶。
C21H20O5的分析計算值C，71.58;H，5.72實測值C，71.59;H，5.71%從剩下的母液(4.13克)中得到的1.3克物料通過在100克硅膠上用4∶1的己烷-乙酸乙酯洗脫的快速色層分離法進一步純化，得到1.26克5-〔〔2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯基〕羰基〕-2-甲氧基苯丙酸乙酯(一種無色油狀物)C23H26O6的分析計算值C，69.33;H，6.58實測值C，69.29;H，6.55%按相似方法，將較高極性部分從乙醇中結(jié)晶產(chǎn)生0.56克2-羥基-5-(1-氧-1H-2-苯并吡喃-3-基)苯丙酸乙酯(一種熔點為179～180℃的灰白色固體)。
C20H18O5的分析計算值C，71.00;H，5.36實測值C，70.78;H，5.33%實施例912-〔5-〔(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕戊氧基〕-5-(1-氧-1H-2-苯并吡喃-3-基)苯丙酸乙酯的制備將0.352克(0.99毫摩爾)7-〔(5-溴代戊基)氧〕-2，3-二氫-8-丙基-4H-1-苯并吡喃-4-酮、0.346克(1.02毫摩爾)2-羥基-5-(1-氧-1H-2-苯并吡喃-3-基)苯丙酸乙酯、0.574克(4.15毫摩爾)粒狀無水碳酸鉀和20.9毫升2-丁酮的混合物攪拌和回流45小時。得到的漿料被吸濾和用乙酸乙酯充分洗滌該固體物。合并濾液和洗滌液和在真空下將其濃縮，然后該殘渣通過在75克硅膠上用3∶1的己烷-乙酸乙酯洗脫的快速色層分離法進行純化，產(chǎn)生0.352克(58.1%)標題化合物(一種熔點為143.5～144℃的白色固體)。
C37H40O8的分析計算值C，72.53;H，6.58實測值C，72.68;H，6.47%實施例925-〔2-(2-羧基苯基)-1-氧代乙基〕-2-〔5-〔(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕戊氧基〕苯丙酸的制備將0.145克(0.24毫摩爾)2-〔5-〔(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕戊氧基〕-5-(1-氧-1H-2-苯并吡喃-3-基)苯丙酸乙酯(在5毫升四氫呋喃中)與5毫升水的混合物用29.8毫克(0.71毫摩爾)的氫氧化鋰-水合物處理，然后將該混合物攪拌47小時。用16毫升3N的硫酸水溶液酸化以后用常規(guī)方法處理所得到的混合物。將該粗制產(chǎn)品從己烷-乙酸乙酯中結(jié)晶，得到0.114克(79.6%)標題化合物(一種熔點為178～182℃的白色固體)。
C35H38O9的分析計算值C，69.75;H，6.36實測值C，69.66;H，6.25%實施例935-〔〔2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯基〕羰基〕-2-羥基苯丙酸乙酯的制備對1.07克(2.69毫摩爾)5-〔〔2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯基〕羰基〕-2-甲氧基苯丙酸乙酯和3.63克(31.41毫摩爾)鹽酸吡啶的混合物于220～260℃下加熱40分鐘然后冷卻到室溫。加入(40毫升)3N的硫酸水溶液，然后按常規(guī)方法用乙酸乙酯處理該混合物。將該粗制品溶于150毫升乙醇中。將3毫升亞硫酰二氯加到該溶液中再將所得到的溶液在回流條件下加熱16小時。真空下除去溶劑并將該粗制品通過在120克硅膠上用3∶1的己烷-乙酸乙酯洗脫的快速色層分離法加以純化。結(jié)果得到0.469克(45.4%)標題化合物(一種淡黃色油狀物)。
實施例942-〔(5-溴代戊基)氧〕-5-〔〔2-(乙氧基-2-氧代乙基)苯基〕羰基〕苯丙酸乙酯的制備采用實施例21的方法，以0.436克(1.13毫摩爾)5-〔〔2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯基〕羰基〕-2-羥基苯丙酸乙酯和6.80克(29.57毫摩爾)1，5-二溴代戊烷為起始原料，以74%的產(chǎn)率制得標題化合物(一種淡黃色的油狀物)C27H33BrO6的分析計算值C，60.79;H，6.24;Br，14.98實測值C，60.38;H，6.21;Br，15.14%實施例955-〔〔2-(羧基甲基)苯基〕羰基〕-2-〔5-〔(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕戊氧基〕苯丙酸的制備使用實施例22的方法，以0.153克(0.74毫摩爾)的2，3-二氫-7-羥基-8-丙基-4H-1-苯并吡喃-4-酮和0.394克(0.74毫摩爾)2-〔(5-溴代戊基)氧〕-5-[[2-乙氧基-2-氧代乙基]苯基]羰基]苯丙酸乙酯為起始原料，制得標題化合物(0.103克;總產(chǎn)率為26.7%)，該化合物是白色固體，其熔點為105～108.5℃(是從己烷-乙酸乙酯中重結(jié)晶的)。
C35H38O9的分析計算值C，69.75;H，6.36實測值C，69.60;H，6.45%實施例965-〔〔3-(乙氧基羰基)苯基〕羰基〕-2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氧〕苯丙酸乙酯的制備將4.2毫升(24.97毫摩爾)三氟甲烷磺酸酐慢慢加到8.50克(22.95毫摩爾)5-〔〔3-(乙氧基羰基)苯基〕羰基〕-2-羥基苯丙酸乙酯在20毫升在冰浴中冷卻的吡啶中的溶液，攪拌43小時之后，用100毫升水處理該反應(yīng)混合物并用乙醚按常規(guī)方法處理。得到的粗制品通過在600克硅膠上用4∶1的己烷-乙酸乙酯洗脫的快速色層分離法加以純化，結(jié)果得到10.09克(87.5%)標題化合物(一種無色油狀物)。
C22H21F3O8S的分析計算值C，52.59;H，4.21;F，11.34;S，6.38實測值C，52.55;H，4.20;F，11.10;S，6.68%。
實施例97(Z)-5-〔〔3-(乙氧基羰基)苯基〕羰基〕-2-(6-羥基-1-己烯基)苯丙酸乙酯和(E)-5-〔〔3-(乙氧基羰基)苯基〕羰基〕-2-(6-羥基-1-己烯基)苯丙酸乙酯的制備將1.78克(3.55毫摩爾)5-〔〔3-(乙氧基羰基)苯基〕羰基〕-2-〔〔(三氟甲基)磺?；逞酢潮奖嵋阴ァ?.476克(3.73毫摩爾)(E/Z)-三正丁基-(6-羥基-1-己烯基)錫烷、0.456克(10.76毫摩爾)氯化鋰、0.24克(0.21毫摩爾)四(三苯基膦)鈀、幾顆2，6-二叔丁基-4-甲基酚晶粒和20毫升二惡烷的混合物進行攪拌和在回流條件下共加熱2.75小時。冷卻到室溫之后，用2毫升吡啶和4毫升氟化氫在吡啶/四氫呋喃(約1.2N)中的溶液處理該反應(yīng)混合物并連續(xù)攪拌過夜。將該混合物溶于200毫升乙醚中，通過Celite(硅藻土)過濾并用常規(guī)方法處理。該粗產(chǎn)物通過在200克硅膠上用2∶1的己烷-乙酸乙酯洗脫的快速色層分離法加以純化。結(jié)果得到0.17克(10.6%)(Z)-5-〔〔3-(乙氧基羰基)苯基〕羰基〕-2-(6-羥基-1-己烯基)苯丙酸乙酯(一種無色油狀物)。進一步洗脫得到0.516克(32.2%)的混合部分，繼而是0.789克(49.2%)的(E)-5-〔〔3-(乙氧基羰基)苯基〕羰基〕-2-(6-羥基-1-己烯基)苯丙酸乙酯(一種熔點為48～50℃的白色固體)。
C27H32O6的分析計算值C，71.66;H，7.13實測值C，71.48;H，7.11%實施例982-(6-溴代己基)-5-〔〔3-(乙氧基羰基)苯基〕羰基〕苯丙酸乙酯的制備將110毫克的10%Pd/c催化劑加到0.686克(1.52毫摩爾)(E/Z)-5-〔〔3-(乙氧基羰基)苯基〕羰基〕-2-(6-羥基-1-己烯基)苯丙酸乙酯在5毫升乙醇和5毫升乙酸乙酯中的混合物中，再將該混合物于大氣壓下加氫直至不再觀察到攝取氫為止。通過Celite(硅藻土)過濾該混合物，用乙酸乙酯充分洗滌濾餅，然后合并濾液和洗滌液并在真空下將其濃縮，得到0.563克的飽和產(chǎn)物。向其中加入0.822克(2.48毫摩爾)四溴化碳、0.65克(2.48毫摩爾)三苯基膦和10毫升乙醚，然后將該混合物攪拌過夜。通過Celite(硅藻土)過濾混合物，用乙醚充分洗滌濾餅，然后合并濾液和洗滌液并在真空下加以濃縮。粗制品通過在50克硅膠上用6∶1的己烷-乙酸乙酯洗脫的快速色層分離法加以純化，得到0.486克(61.9%總產(chǎn)率)標題化合物(一種無色油狀物)
C27H33BrO5的分析計算值C，62.67;H，6.43;Br，15.42實測值C，62.43;H，6.43;Br，15.18%實施例995-〔(3-羧基苯基)羰基〕-2-〔6-〔(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕己基〕苯丙酸的制備采用實施例22的方法，以0.169克(0.82毫摩爾)2，3-二氫-7-羥基-8-丙基-4H-1-苯并吡喃-4-酮和0.425克(0.82毫摩爾)2-(6-溴代己基)-5-〔〔3-(乙氧基羰基)苯基〕羰基〕苯丙酸乙酯為起始原料，制得標題化合物(0.157克;34.7%的總產(chǎn)率)，它是一種白色的固體，其熔點為137～139℃(從己烷-乙酸乙酯中重結(jié)晶的)。
C35H38O8的分析計算值C，71.66;H，6.53實測值C，71.25;H，6.89%實施例100(E)-2-(6-溴-1-己烯基)-5-〔〔3-(乙氧基羰基)苯基〕羰基〕苯丙酸乙酯的制備采用實施例98的方法但是省去了加氫步驟，以0.660克(1.46毫摩爾)(E)-5-〔〔3-(乙氧基羰基)苯基〕羰基〕-2-(6-羥基-1-己烯基)苯丙酸乙酯為起始原料，制得標題化合物(0.667克;88.8%)(一種無色油狀物)
實施例101(E)-5-〔(3-羧基苯基)羰基〕-2-〔6-〔(34-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕-1-己烯基〕苯丙酸的制備采用實施例22的方法，以0.242克(1.17毫摩爾)2，3-二氫-7-羥基-8-丙基-4H-1-苯并吡喃-4-酮和0.604克(1.17毫摩爾)(E)-2-(6-溴-1-己烯基)-5-〔〔3-(乙氧基羰基)苯基〕羰基〕苯丙酸乙酯為起始原料制得白色固體的標題化合物(97毫克;總產(chǎn)率為15.8%)其熔點為105～109℃(是從己烷-乙酸乙酯中重結(jié)晶的)C35H36O8的分析計算值C，71.90;H，6.21實測值C，71.61;H，6.16%實施例1022-〔(5-己炔基)氧〕苯丙酸甲酯的制備將0.98克(10毫摩爾)5-己炔-1-醇、1.98克(11毫摩爾)2-羥基苯丙酸甲酯、2.88克(11毫摩爾)三苯基膦、1.91克(11毫摩爾)二乙基偶氮二羧酸酯和220毫升干燥四氫呋喃的混合物在室溫下攪拌100小時，然后在減壓下進行濃縮，用9∶1的己烷-乙醚研制殘渣。吸濾該固體并用同樣的溶劑混合物洗滌。合并濾液和洗滌液并在真空下加以濃縮，殘留物在硅膠上用9∶1的己烷-乙醚洗脫的快速色層分離，給出2克(77%)2-〔(5-己炔基)氧〕苯丙酸甲酯無色油狀物實施例1032，3-二氫-8-丙基-7-〔〔(三氟甲基)磺?；逞酢?4H-1-苯并吡喃-4-酮的制備將0.824克(4毫摩爾)2，3-二氫-7-羥基-8-丙基-4H-1-苯并吡喃-4-酮和4毫升干燥吡啶于20毫升二氯甲烷中的溶液攪拌并冷卻到0℃，同時滴加1.69克(6毫摩爾)三氟甲烷磺酸酐。該溶液于0℃下攪拌1小時和在室溫下攪拌2小時。再冷卻之后，用另外的0.5毫升(3毫摩爾)三氟甲烷磺酸酐處理該反應(yīng)混合物并且繼續(xù)在0℃下攪拌1小時和在室溫下攪拌2小時。反應(yīng)混合物在被注入到冷的3N鹽酸中之前被保存在0～5℃下過夜，用乙醚按常規(guī)方法處理(有機萃取物再用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌)得出一種油狀產(chǎn)物，該產(chǎn)物在硅膠上進行快速色層分離。用1∶1己烷-乙醚洗脫得到1.14克(84%)2，3-二氫-8-丙基-7-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氧〕-4H-1-苯并吡喃-4-酮(一種黃色油狀物)。
實施例1042-〔6-(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)-5-己炔氧基〕苯丙酸甲酯的制備使1.14克(3.37毫摩爾)2，3-二氫-8-丙基-7-〔〔(三氟甲基)磺?；逞酢?4H-1-苯并吡喃-4-酮、0.94克(3.62毫摩爾)2-〔(5-己炔基)氧〕苯丙酸甲酯、4.9毫升干燥三乙胺、0.197克(0.28毫摩爾)二氯雙(三苯基膦)鈀(Ⅱ)和21毫升干燥二甲基甲酰胺的混合物攪拌并在100℃下加熱3小時。冷卻該混合物，注入到冰-水中再按常規(guī)方法用乙醚處理。對橙-紅色油狀的殘留物在硅膠上進行快速色層分離。用1∶1的己烷-乙醚洗脫制得1.25克(83%)2-〔6-(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)-5-己炔氧基〕苯丙酸甲酯(一種黃色油狀物)。
實施例1052-〔6-(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)己氧基〕苯丙酸甲酯的制備采用實施例51的方法于甲醇中進行2-〔6-(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)-5-己炔氧基〕苯丙酸甲酯的催化加氫反應(yīng)。制得2-〔6-(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)己氧基〕苯丙酸甲酯，產(chǎn)率為86%，是一種無色油狀物。
實施例1062-〔6-(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)己氧基〕苯丙酸的制備使0.65克(1.44毫摩爾)2-〔6-(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)己氧基〕苯丙酸甲酯、2毫升3N的氫氧化鋰水溶液和30毫升四氫呋喃的混合物在室溫下攪拌24小時，然后于真空下濃縮。殘留物用水稀釋，再用乙醚萃取三次(丟棄乙醚萃取物)。用3N的鹽酸酸化該堿水溶液并按常規(guī)方法用乙醚處理。在硅膠上對該殘留物進行色層分離。用2∶1的甲苯-乙酸乙酯(含乙酸)洗脫得到0.5克(79.3%)粘稠無色油狀的2-〔6-(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)己氧基〕苯丙酸。
C37H34O5的分析計算值C，73.94;H，7.81實測值C，73.83;H，7.69%實施例1072-〔6-(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)-5-己炔氧基〕苯丙酸的制備采用實施例106的方法使由實施例104得到的2-〔6-(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)-5-己炔氧基〕苯丙酸甲酯試樣0.5克(1.12毫摩爾)進行皂化。該粗制的酸產(chǎn)品通過在硅膠上用甲苯-含2%乙酸的乙酸乙酯混合物洗脫的快速色層分離法被純化和由乙腈中重結(jié)晶，得到熔點為88～92℃的無色固體2-〔6-(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)-5-己炔氧基〕苯丙酸。
實施例108(E)-3-〔2-〔(5-溴代戊基)氧〕苯基〕-2-丙烯酸甲酯的制備將0.64克(3.59毫摩爾)2-羥基肉桂酸甲酯、6.6克(28.7毫摩爾)1，5-二溴代戊烷、2克(14.5毫摩爾)粒狀無水碳酸鉀和25毫升乙腈的混合物攪拌和回流24小時。冷卻得到的漿料，用乙醚稀釋和吸濾。用乙醚充分地洗滌該固體物。合并濾液和洗滌液并在減壓下將其濃縮。該油狀的殘留物在硅膠上用5∶1的己烷-乙醚洗脫而進行快速色層分離。得到1克(85%)固體的(E)-3-〔2-〔(5-溴代戊基)氧〕苯基〕-2-丙烯酸甲酯。
實施例109(E)-3-〔2-〔5-〔(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕戊氧基〕苯基〕-2-丙烯酸的制備采用實施例4的方法，以0.5克(1.5毫摩爾)(E)-3-〔2-〔(5-溴代戊基)氧〕苯基〕-2-丙烯酸甲酯和0.3克(1.45毫摩爾)2，3-二氫-7-羥基-8-丙基-4H-1-苯并吡喃-4-酮為起始原料，制得(E)-3-〔2-〔5-〔(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕戊氧基〕苯基〕-2-丙烯酸，通過快速色層分離(硅膠，氯仿-甲醇-乙酸)純化和從乙腈中重結(jié)晶之后的總收率為24%，該酸是一種熔點為123～126℃的無色固體。
C26H30O6的分析計算值C，71.23;H，6.84實測值C，71.01;H，6.97%實施例110外消旋-4-〔3-甲?；?4-〔6-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕己基〕苯氧基〕丁酸乙酯的制備使用8.0毫克在活性碳上含量為10%的鈀于乙酸乙酯中使從實施例49得到的外消旋-4-〔3-甲酰基-4-〔6-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕-1-己炔-1-基〕苯氧基〕丁酸乙酯試樣1.2克(2.88毫摩爾)進行加氫(是在室溫下和在一個大氣壓的氫氣中進行的)。當完成還原反應(yīng)時，吸濾除去催化劑并在減壓下濃縮濾液，以定量的產(chǎn)率得到外消旋-4-〔3-甲?；?4-〔6-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕己基〕苯氧基〕丁酸乙酯(一種淡黃色油狀物)。
實施例111外消旋-(E)-4-〔3-(3-甲氧基-3-氧-1-丙烯基)-4-〔6-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕己基〕苯氧基〕丁酸乙酯的制備使用實施例28的方法，以1.2克(2.88毫摩爾)外消旋-4-〔3-甲酰基-4-〔6-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕己基〕苯氧基〕丁酸乙酯(由上面實施例得到的)和1.12克(3.36毫摩爾)甲基(三苯基正膦亞基)乙酸酯為起始原料，制得0.9克外消旋-(E)-4-〔3-(3-甲氧基-3-氧-1-丙烯基)-4-〔6-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕己基〕苯氧基〕丁酸乙酯，其產(chǎn)率為66%，是一種無色油狀物。
實施例112(E)-4-〔4-(6-羥基己基)-3-(3-甲氧基-3-氧-1-丙烯基)苯氧基〕丁酸甲酯的制備使用實施例52的方法使外消旋-(E)-4-〔3-(3-甲氧基-3-氧-1-丙烯基)-4-〔6-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕己基〕苯氧基〕丁酸乙酯(0.9克;1.89毫摩爾)轉(zhuǎn)化成(E)-4-〔4-(6-羥基己基)-3-(3-甲氧基-3-氧-1-丙烯基)苯氧基〕丁酸甲酯，其產(chǎn)率為92%(0.66克)，是一種淡黃色油狀物。
實施例113(E)-4-〔3-(3-甲氧基-3-氧-1-丙烯基)-4-〔6-〔(甲基磺酰基)氧〕己基〕苯氧基〕丁酸甲酯的制備使用實施例32的方法，將(E)-4-〔4-(6-羥基己基)-3-(3-甲氧基-3-氧-1-丙烯基)苯氧基〕丁酸甲酯(0.66克;1.74毫摩爾)轉(zhuǎn)化為(E)-4-〔3-(3-甲氧基-3-氧-1-丙烯基)-4-〔6-〔(甲基磺?；?氧〕己基〕苯氧基〕丁酸甲酯(一種淡黃色油狀物)，其產(chǎn)率為96%(0.76克)實施例114(E)-4-〔3-(2-羧基乙烯基)-4-〔6-〔(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕己基〕苯氧基〕丁酸的制備采用實施例11的方法并以0.26克(1.3毫摩爾)2，3-二氫-7-羥基-8-丙基-4H-1-苯并吡喃-4-酮和0.76克(1.3毫摩爾)(E)-4-〔3-(3-甲氧基-3-氧-1-丙烯基)-4-〔6-〔(甲基磺?；?氧〕己基〕苯氧基〕丁酸甲酯為起始原料，制得(E)-4-〔3-(2-羧基乙烯基)-4-〔6-〔(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕己基〕苯氧基〕丁酸甲酯，靜置后為結(jié)晶的無色油，其轉(zhuǎn)化率為95%(0.36克)，從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶給出0.51克(69%)無色固體，其熔點為65～66℃。將按此方法制得的二酯試樣0.2克(0.35毫摩爾)用2毫升3N的氫氧化鋰水溶液在10毫升四氫呋喃中于室溫下皂化22小時。按實施例4處理后給出一種粗制的酸產(chǎn)品，該酸產(chǎn)品通過在硅膠(甲苯-含2%乙酸的乙酸乙酯)上進行色層分離而被純化，再從乙腈中重結(jié)晶。得到0.1克(53%)的(E)-4-〔3-(2-羧基乙烯基)-4-〔6-〔(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕己基〕苯氧基〕丁酸，這是一種熔點為140～143℃的灰白色固體。
C31H38O8的分析計算值C，69.14;H，7.06實測值C，68.83;H，7.11%實施例1151-〔2-羥基-4-(苯基甲氧基)-3-戊基苯基〕乙酮的制備將3.11克(14毫摩爾)2，4-二羥基-3-戊基苯乙酮、1.67毫升(14毫摩爾)芐基溴、7.73克(56毫摩爾)粒狀無水碳酸鉀和31毫升N，N-二甲基甲酰胺的混合物于室溫下攪拌3天，然后在真空下濃縮。殘留物在硅膠上用己烷-乙醚混合物洗脫而進行快速色層分離。得到1.42克(32.5%)1-〔2-羥基-4-苯基甲氧基)-3-戊基苯基〕乙酮(一種固體物)。試樣從乙醚-己烷中重結(jié)晶給出一種熔點為61～62℃的無色固體。
C20H24O3的分析計算值C，76.90;H，7.74實測值C，76.73;H，7.76%實施例1167-(苯基甲氧基)-8-戊基-4H-1-苯并吡喃-4-酮的制備采用實施例1的方法，將1.4克(4.48毫摩爾)1-〔2-羥基-4-(苯基甲氧基)-3-戊基苯基〕乙酮轉(zhuǎn)化成7-(苯基甲氧基)-8-戊基-4H-1-苯并吡喃-4-酮，一種米黃色固體，產(chǎn)率為55%。通過從乙醚中重結(jié)晶制得的分析試樣是熔點為65.5～67℃的無色固體。
C21H22O3的分析計算值C，78.26;H，6.83實測值C，77.99;H，6.92%實施例1172，3-二氫-7-羥基-8-戊基-4H-1-苯并吡喃-4-酮的制備采用實施例2的方法，使3.22克(10毫摩爾)7-(苯基甲氧基)-8-戊基-4H-1-苯并吡喃-4-酮進行催化加氫，得到2，3-二氫-7-羥基-8-戊基-4H-1-苯并吡喃-4-酮，這是一種固體，其產(chǎn)率為66%。試樣從乙腈中重結(jié)晶給出一種熔點為132～133.5℃的無色固體。
C14H18O2的分析計算值C，71.77;H，7.24實測值C，71.71;H，7.67%實施例1182-〔5-〔(3，4-二氫-4-氧-8-戊基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕戊氧基〕苯丙酸的制備采用實施例11的方法并以1.25克(5.34毫摩爾)2，3-二氫-7-羥基-8-戊基-4H-1-苯并吡喃-4-酮和1.64克(4.76毫摩爾)2-〔〔5-〔(甲基磺酰基)氧〕戊基〕氧〕苯丙酸甲酯(由實施例72制得)為起始原料，制得2-〔5-〔(3，4-二氫-4-氧-8-戊基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕戊氧基〕苯丙酸甲酯，這是一種產(chǎn)率為98%(2.52克)的淡黃色油狀物。用7.8毫升3N的氫氧化鋰水溶液在25毫升四氫呋喃中于室溫下使該二酯(5.18毫摩爾)進行皂化48小時。按實施例4處理后得到一種油狀的2-[5-[(3，4-二氫-4-氧-8-戊基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕戊氧基〕苯丙酸。該物料在硅膠上用乙酸乙酯-己烷混合物洗脫而進行快速色層分離，得到0.69克(28.5%)純的固體酸。從乙腈中重結(jié)晶得到一種熔點為86～87℃的無色固體。
C28H36O6的分析計算值C，71.70;H，7.68實測值C，71.30;H，7.64%實施例119三氟甲磺酸2-氧-2H-1-苯并吡喃-5-基酯的制備使1.62克(10毫摩爾)5-羥基香豆素和10毫升干燥吡啶在25毫升二氯甲烷中的混合物在冰浴冷卻下攪拌，同時滴加4.5克(16毫摩爾)的三氟甲磺酸酐?；旌衔镌诖死鋮s條件下攪拌30分鐘，然后使其溫熱到室溫并且在被注入到3N的鹽酸中之前再攪拌30分鐘。用乙醚按常規(guī)方法處理得到一種黃色固體。然后在硅膠上用2∶1的己烷-乙酸乙酯洗脫進行快速色層分離，給出2.6克(88.4%)三氟甲磺酸2-氧-2H-1-苯并吡喃-5-基酯(一種熔點為104～105℃的純白色固體)。
C10H5F3O5S的分析計算值C，40.83;H，1.71實測值C，40.65;H，1.59%實施例120外消旋-5-〔6-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕-1-己炔基〕-2H-1-苯并吡喃-2-酮的制備將1.47克(5毫摩爾)三氟甲磺酸2-氧-2H-1-苯并吡喃-5-基酯、1.0克(5.5毫摩爾)外消旋-6-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕-1-己炔、75毫克碘化亞銅、0.3克(0.428毫摩爾)二氯雙(三苯基膦)鈀(Ⅱ)、7.5毫升三乙胺和35毫升干燥的N，N-二甲基甲酰胺的混合物攪拌和在100℃下加熱24小時。冷卻反應(yīng)混合物，并將它注入到水中和用乙醚按常規(guī)方法處理。對暗棕色油狀的殘留物在硅膠上進行快速色層分離。用2∶1的己烷-乙酸乙酯洗脫，得到1.09克(67%)外消旋-5-〔6-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕-1-己炔基〕-2H-1-苯并吡喃-2-酮(一種橙色油狀物)。
實施例121外消旋-(E)-3-〔2-羥基-6-〔6-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕-1-己炔基〕苯基〕-2-丙烯酸甲酯的制備將1.09克(3.3毫摩爾)外消旋-5-〔6-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕-1-己炔基〕-2H-1-苯并吡喃-2-酮和1.8毫升(7.9毫摩爾)的在5毫升甲醇中含量為25%的甲醇鈉的溶液攪拌和回流24小時，然后在減壓下將其濃縮。殘留物用1N的鹽酸處理和用乙酸乙酯按常規(guī)方法處理(有機萃取物再另外用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌)。殘留物通過在硅膠上用2∶1的己烷-乙醚洗脫的快速色層分離法純化。得到0.7克(59%)外消旋-(E)-3-〔2-羥基-6-〔6-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕-1-己炔基〕苯基〕-2-丙烯酸甲酯(一種黃色油狀物)。按此法制得的試樣用己烷研制得到一種熔點為66～67.5℃的無色固體。
C21H36O5的分析計算值C，70.37;H，7.31實測值C，70.24;H，7.33%。
實施例122外消旋-(E)-5-〔2-(3-甲氧基-3-氧代-1-丙烯基)-3-〔6-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕-1-己炔基〕苯氧基〕戊酸乙酯的制備將0.7克(1.95毫摩爾)外消旋-(E)-3-〔2-羥基-6-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕-1-己炔基〕苯基〕-2-丙烯酸甲酯，0.45克(2.14毫摩爾)5-溴代戊酸乙酯，0.75克(5.4毫摩爾)無水粒狀碳酸鉀和8毫升二甲基亞砜的混合物在室溫下攪拌24小時。把生成的混合物倒入水中，并按通常方法用乙醚處理，粗產(chǎn)品在硅膠上進行快速色譜分離用2∶1己烷-醋酸乙酯洗脫，得到0.86克(90%)外消旋-(E)-5-〔2(3-甲氧基-3-氧代-1-丙烯基)-3-〔6-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕-1-己炔基〕苯氧基〕戊酸乙酯無色油。
實施例123外消旋-2-(5-乙氧基-5-氧代戊氧基)-6-〔6-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕己基〕苯丙酸甲酯的制備將0.86克(1.76毫摩爾)外消旋-(E)-5-〔2-(3-甲氧基-3-氧代-1-丙烯基)-3-〔6-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕-1-己炔基〕苯氧基〕戊酸乙酯的樣品在50毫升甲醇中，在50毫克載于碳上的10%鈀上于室溫1大氣壓下進行加氫，過濾催化劑和濃縮濾液以定量產(chǎn)率離析出外消旋-2-(5-乙氧基-5-氧代戊氧基)-6-〔6-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕己基〕苯丙酸甲酯油狀物。
實施例1242-(6-羥己基)-6-(5-甲氧基-5-氧代戊氧基)苯丙酸甲酯的制備使用實施例52的方法，將外消旋-2-(5-乙氧基-5-氧代戊氧基)-6-〔6-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕己基〕苯丙酸甲酯(0.87克;1.76毫摩爾)轉(zhuǎn)變成2(6-羥己基)-6-(5-甲氧基-5-氧代戊氧基)苯丙酸甲酯無色油，產(chǎn)率為53%。
實施例1252-(5-甲氧基-5-氧代戊氧基)-6-〔6-〔(甲基磺?；?-氧〕己基〕苯丙酸甲酯的制備使用實施例32的方法，將2-(6-羥己基)-6-(5-甲氧基-5-氧代戊氧基)苯丙酸甲酯轉(zhuǎn)變成6-〔6-〔(甲基磺酰基)氧〕己基〕-2-(5-甲氧基-5-氧代戊氧基)苯丙酸甲酯油狀物(定量產(chǎn)率)。
實施例1262-(4-羧基丁氧基)-6-〔6-〔(3，4-二氫-4-氧代-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕-己基〕苯丙酸的制備使用實施例11的方法，由0.412克(2.0毫摩爾)2，3-二氫-7-羥基-8-丙基-4H-1-苯并吡喃-4-酮和1.0克(2.1毫摩爾)6-〔6-〔(甲基磺?；?氧〕己基〕-2-(5-甲氧基-5-氧代戊氧基)苯丙酸甲酯開始，得到0.97克6-(5-甲氧基-5-氧代戊氧基)-2-〔6-〔(3，4-二氫-4-氧代-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕己基〕苯丙酸甲酯無色油狀物，產(chǎn)率為83%。此二酯(1.7毫摩爾)用5毫升3N氫氧化鋰水溶液在40毫升四氫呋喃中在室溫皂化20小時。按實施例4處理，得到油狀酸，后者在硅膠上進行快速色譜分離，用95∶5∶1的氯仿-甲醇-乙酸洗脫，得到0.76克(81%)純2-(4-羧基丁氧基)-6-〔6-〔(3，4-二氫-4-氧代-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕己基〕苯丙酸，用己烷-乙酸乙酯(2∶1)進行重結(jié)晶，得到0.64克(68%)的無色固體，其熔點為103-104°。
C32H42O8的分析計算值C，69.29;H，7.63實測值C，69.22;H，7.58%
實施例1275-〔(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-5-基)氧〕戊酸乙酯的制備將2.25克(18.6毫摩爾)5-羥基香豆素，4.2克(20毫摩爾)5-溴代戊酸乙酯，7.0克(50毫摩爾)無水粒狀碳酸鉀和10毫升二甲基亞砜的混合物在室溫下攪拌24小時。用吸濾過濾生成的淤漿并用醋酸乙酯很好洗滌固體。將濾液和洗滌液合并，倒入水中，以常用方法用醋酸乙酯處理混合物。研磨此半固體殘余物并用己烷洗滌，得到2.36克(44%)5-〔(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-5-基)氧〕戊酸乙酯，它是褐色固體。
實施例128(E)-5-〔3-羥基-2-(3-甲氧基-3-氧代-1-丙烯基)-苯氧基〕戊酸甲酯的制備將2.36克(8.15毫摩爾)5-〔(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-5-基)氧〕-戊酸乙酯，4.46毫升25%甲醇中的甲醇鈉和15毫升甲醇的溶液，攪拌并回流2天，然后在減壓下濃縮。用1N鹽酸處理殘余物，并用醋酸乙酯提取。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌合并的乙酸乙酯提取液二次，并用常用的方法完成處理，得到1.1克米色固體，這種物質(zhì)在硅膠上進行色譜分離，得0.93克(E)-5-〔3-羥基-2-(3-甲氧基-3-氧代-1-丙烯基)苯氧基〕戊酸甲酯，無色固體，mp為97～98°。合并堿性含水洗滌液，酸化到pH值為1，以通用方法用乙酸乙酯處理，得到1.4克棕色油狀酸性物質(zhì)，這種酸級分在含有0.1克對甲苯磺酸單水合物的30毫升甲醇中回流24小時進行再酯化。濃縮后，用乙酸乙酯進行通常處理并進行色譜分離，又得到0.9克所需產(chǎn)品(總產(chǎn)量1.83克;產(chǎn)率73%)實施例129(E)-5-〔3-〔〔(三氟甲基)磺?；逞醮?2-(3-甲氧基-3-氧代-1-丙烯基)苯氧基〕戊酸甲酯的制備使用實施例119的方法，將(E)-5-〔3-羥基-2-(3-甲氧基-3-氧代-1-丙烯基)苯氧基〕戊酸甲酯(1.8克;5.83毫摩爾)轉(zhuǎn)變成(E)-5-〔〔3-〔(三氟甲基)磺?；逞酢?2-(3-甲氧基-3-氧代-1-丙烯基)苯氧基〕戊酸甲酯，此為黃色油，產(chǎn)率為89%。
實施例130外消旋-(E)-5-〔2-(3-甲氧基-3-氧代-1-丙烯基)-3-〔6-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕-1-己炔基〕苯氧基〕戊酸甲酯的制備將2.27克(5毫摩爾)(E)-5-〔3-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氧〕-2-(3-甲氧基-3-氧代-1-丙烯基)苯氧基〕戊酸甲酯，1.0克(5.5毫摩爾)外消旋-6-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕-1-己炔，0.3克(0.428毫摩爾)二氯雙(三苯基膦)鈀(Ⅱ)，0.075克碘化亞銅，7.5毫升干的三乙胺和35毫升干的N，N-二甲基甲酰胺的混合物進行攪拌并在100°加熱3.5小時。加入另外0.25克乙炔，繼續(xù)加熱24小時，此時加入0.75克乙炔，并繼續(xù)加熱6小時。冷卻此生成的混合物，倒入水中，用通常方法用乙酸乙酯處理，粗的油狀產(chǎn)品在硅膠上進行色譜分離，用10∶1的甲苯-乙酸乙酯洗脫，產(chǎn)生0.9克(38%)的外消旋(E)-5-〔2-(3-甲氧基-3-氧代-1-丙烯基)-3-〔6-〔(四氫-2H-吡喃-2-基〕-1-己炔基〕苯氧基〕戊酸甲酯，此為黃色油。
實施例131外消旋-2-(5-甲氧基-5-氧代戊氧基)-6-〔6-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕己基〕苯丙酸甲酯的制備將0.9克(1.9毫摩爾)外消旋-(E)-5-〔2-(3-甲氧基-3-氧代-1-丙烯基〕-3-〔6-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕-1-己炔基〕苯氧基〕戊酸甲酯的樣品在60毫升1∶1甲醇-乙酸乙酯中，在70毫克載于碳上的10%鈀上，于室溫及1大氣壓下進行加氫，過濾催化劑和濃縮濾液，以定量產(chǎn)量離析出外消旋-2-(5-甲氧基-5-氧代戊氧基)-6-〔6-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕己基〕苯丙酸甲酯油狀物。
實施例1322-(6-羥己基)-6-(5-甲氧基-5-氧代戊氧基)苯丙酸甲酯的制備使用實施例52的方法，將外消旋-2-(5-甲氧基-5-氧代戊氧基)-6-〔6-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕己基〕苯丙酸甲酯(0.98克;2.0毫摩爾)轉(zhuǎn)變成2-(6-羥己基)-6-(5-甲氧基-5-氧代戊氧基)苯丙酸甲酯，它為無色油，產(chǎn)率為83%，這種物質(zhì)等同于實施例124中所述的產(chǎn)生的物質(zhì)。
實施例133(E)-4-〔3-羥基-4-(3-甲氧基-3-氧代-1-丙烯基)-苯氧基)丁酸甲酯的制備使用實施例121的方法，將4-〔(2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕丁酸乙酯轉(zhuǎn)變成(E)-4-〔3-羥基-4-(3-甲氧基-3-氧代-1-丙烯基)苯氧基〕丁酸甲酯，此為一種米色固體，mp為108～112°，產(chǎn)率為83%。
實施例134(E)-4-〔3-〔〔5-(乙酰氧基)戊基〕氧〕-4-(3-甲氧基-3-氧代-1-丙烯基)苯氧基〕丁酸甲酯的制備使用實施例63的方法，以2.01克(6.84毫摩爾)的(E)-4-〔3-羥基-4-(3-甲氧基-3-氧代-1-丙烯基)苯氧基〕丁酸甲酯和1.57克(7.51毫摩爾)醋酸5-溴代戊酯開始，定量產(chǎn)量得到(E)-4-〔3-〔〔(5-(乙酰氧基)戊基〕氧〕-4-(3-甲氧基-3-氧代-1-丙烯基)苯氧基〕丁酸甲酯，此為一種淺黃色油。
實施例135(E)-4-〔3-〔(5-羥戊基)氧〕-4-(3-甲氧基-3-氧代-1-丙烯基)苯氧基〕丁酸甲酯的制備把2.91克(6.8毫摩爾)(E)-4-〔3-〔〔(5-乙酰氧基)戊基〕氧〕-4-(3-甲氧基-3-氧代-1-丙烯基)苯氧基〕丁酸甲酯和0.11克對甲苯磺酸單水合物在60毫升甲醇中的溶液進行攪拌回流5小時，然后在減壓下濃縮，用水處理殘余物得到固體，該固體用抽吸過濾，用水洗滌，并在高真空中干燥，得到2.54克固體，這種物質(zhì)在50克硅膠上進行色譜分離，用1∶1己烷-醋酸乙酯洗脫，產(chǎn)生2.04克(78.5%)的(E)-4-〔3-〔(5-羥戊基)氧〕-4-(3-甲氧基-3-氧代-1-丙烯基)苯氧基〕丁酸甲酯，它為無色固體。
實施例1362-〔(5-羥戊基)氧〕-4-(4-甲氧基-4-氧代丁氧基)-苯丙酸甲酯的制備將2.0克(5.26毫摩爾)的(E)-4-〔3-〔(5-羥戊基)氧〕-4-(3-甲氧基-3-氧代-1-丙烯基)苯氧基〕丁酸甲酯的樣品在100毫升1∶1的甲醇-乙酸乙酯中，在0.1克載于碳上的10%鈀上，于室溫及1大氣壓下進行加氫。經(jīng)催化劑的過濾和濾液的濃縮以定量產(chǎn)量離析出2-〔(5-羥戊基)氧〕-4-(4-甲氧基-4-氧代丁氧基)苯丙酸甲酯，一種油。
實施例1372-〔〔5-〔(甲基磺?；?氧〕戊基〕氧〕-4-(4-甲氧基-4-氧代丁氧基)苯丙酸甲酯的制備使用實施例32的方法，將前面實施例中得到的2-〔(5-羥戊基)氧〕-4-(4-甲氧基-4-氧代丁氧基)苯丙酸甲酯(2.0克;5.23毫摩爾)，以基本上定量產(chǎn)率轉(zhuǎn)變成2-〔〔5-〔(甲基磺?；?氧〕戊基〕氧〕-4-(4-甲氧基-4-氧代丁氧基)苯丙酸甲酯，它無需進一步純化即可使用。
實施例1384-(3-羧基丙氧基)-2-〔5-〔(3，4-二氫-4-氧代-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕戊氧基〕苯丙酸的制備使用實施例1.1的方法，以0.28克(1.4毫摩爾)2，3-二氫-7-羥基-8-丙基-4H-1-苯并吡喃-4-酮和0.65克(1.41毫摩爾)的2-〔〔5-〔(甲基磺酰基)氧〕戊基〕氧〕-4-(4-甲氧基-4-氧代丁氧基)苯丙酸甲酯開始，得到4-(4-甲氧基-4-氧代丁氧基)-2-〔5-〔(3，4-二氫-4-氧代-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕戊氧基〕苯丙酸甲酯的固體，其產(chǎn)率為75%(0.6克)，mp為58-59°。用3毫升3N氫氧化鋰水溶液在30毫升的四氫呋喃中在室溫下將此二酯(1.05毫摩爾)皂化16小時。按例4處理，但是使用二氯甲烷而不是用乙醚，得到固態(tài)酸，該酸在硅膠上進行快速色譜分離，用95∶5∶1的氯仿-甲醇-乙酸洗脫。由乙酸乙酯進行重結(jié)晶，得到0.44克(78%)的純的4-(3-羧基丙氧基)-2-〔5-〔(3，4-二氫-4-氧代-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕戊氧基〕苯丙酸，為無色固體，其mp為163-164°C30H38O9的分析計算值為C，66.40;H，7.06實測值為C，66.63;H，7.05%實施例1393-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-4-甲氧基-δ-氧代苯戊酸的制備把10.61克(50.95毫摩爾)2-甲氧基-苯丙酸乙酯，9.30克(81.51毫摩爾)戊二酸酐，20.89克(0.157毫摩爾)氯化鋁和100毫升無水二氯甲烷的混合物進行攪拌，并在保持溫度為46°的油浴中攪拌加熱16.5小時。把油浴溫度升到80°再繼續(xù)攪拌3小時，待冷卻到室溫后，把混合物倒在碎冰上。向其中加入200毫升的水和200毫升6N鹽酸溶液，在吸氣器壓力下除去大部分有機溶劑，殘余物用乙酸乙酯抽提三次，用3N硫酸溶液洗滌合并的乙酸乙酯抽提液一次，再用水洗一次，最后用飽和碳酸鈉溶液洗三次。用乙醚(被丟棄的)反抽提合并的碳酸鈉溶液一次，然后在冰浴上冷卻。向這冷卻的堿性溶液中緩慢加入濃的鹽酸溶液，通過過濾收集沉淀物，得到12.14克(73.9%)淡米色固體。由乙醇重結(jié)晶得到分析樣品-標題化合物，它為無色針狀物，mp為124-126°，C17H22O6的分析計算值C，63.34;H，6.88實測值C，63.66;H，6.96%實施例1403-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-4-羥基-δ-氧代苯戊酸乙酯的制備把1.61克(5.0毫摩爾)的3-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-4-甲氧基-δ-氧代苯戊酸和11.56克(0.1毫摩爾)的鹽酸吡啶的混合物在約240°加熱1.33小時，冷卻到室溫后，用100毫升水處理反應(yīng)混合物，并用乙醚抽提二次，乙酸乙酯抽提一次。按通常方法加工處理有機抽提液，得到1.30克褐色固體，將此固體溶解在120毫升乙醇中，向該溶液中緩慢加入30滴亞硫酰氯，生成的溶液回流加熱7小時，然后在室溫下保持大約65小時，真空除去溶劑，用快速色譜分離法在100克硅膠上用3∶1己烷-乙酸乙酯洗脫，純化此殘留物，得到1.44克(85.6%)淺褐色固體的標題化合物，mp為68-69°。
C18H24O6的分析計算值為C，64.27;H，7.19實測值為C，64.39;H，7.31%實施例1413-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-4-甲氧基-γ-氧代苯丁酸的制備使用實施例139的方法，由3.12克(15.0毫摩爾)的2-甲氧基苯丙酸乙酯，1.53克(15.3毫摩爾)丁二酸酐，4.46克(33.5毫摩爾)氯化鋁和20毫升二氯甲烷的混合物開始，得到白色固體的標題化合物(3.59克;77.7%)，mp為128-129°(由乙醇進行重結(jié)晶)。
C16H20O6的分析計算值C，62.33;H，6.54實測值C，62.50;H，6.61%實施例1423-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-4-羥基-γ-氧代苯丁酸乙酯的制備使用實施例140的方法，由6.48克(21.0毫摩爾)的3-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-4-甲氧基-γ-氧代苯丁酸和24.4克(0.211摩爾)的鹽酸吡啶的混合物開始，得到淡褐色油的題示化合物(2.87克，42.4%)C17H23O6的分析計算值C，63.34;H，6.88實測值C，63.03;H，6.84%實施例1435-〔〔4-(乙氧基羰基)苯基〕羰基〕-2-羥基苯丙酸乙酯的制備將3.6克(20毫摩爾)4-羧基苯甲酸甲酯，25毫升甲苯和6毫升亞硫酰氯的混合物在保持在大約90°的油浴中進行加熱。1小時后加入另外的25毫升甲苯，2.3小時后再加入6毫升亞硫酰氯，再繼續(xù)加熱25小時。在真空中除去溶劑和過量亞硫酰氯。向殘留物中加入25毫升甲苯和6毫升亞硫酰氯，該混合物在95°再加熱0.5小時，然后在45°加熱64小時，最后在90°加熱3小時。在真空中再除去溶劑和過量亞硫酰氯，這種粗的酰氯與4.16克(20毫摩爾)2-甲氧基苯丙酸乙酯和45毫升二氯甲烷混合。把10.7克(80毫摩爾)氯化鋁一次加入，生成的混合物在保持在45°油浴中加熱18小時，然后在75°加熱3.5小時。冷卻到室溫后，把混合物倒在碎冰上，加入75毫升3N硫酸溶液。按通常方法用乙醚處理生成的混合物，用200毫升乙醇溶解殘留物，加入濃硫酸(5毫升)后，溶液在回流下加熱5.8小時，在吸氣器壓力下除去大部分甲醇，用乙酸乙酯如通常那樣處理殘留物，用快速色譜分離法在700克硅膠上用3∶1己烷-乙酸乙酯洗脫純化此粗產(chǎn)品，得到2.0克(27.1%)灰白色固體標題化合物，mp為70-71°
C21H22O6的分析計算值C，68.10;H，5.99實測值C，68.07;H，6.16%進一步洗脫得到1.325克標題化合物和5-〔〔4-(甲氧基羰基)苯基〕羰基〕-2-羥基苯丙酸乙酯的混合物。
實施例1442-〔(5-溴代戊基)氧〕苯丁酸甲酯的制備使用實施例108的方法，通過用1，5-二溴代戊烷進行烷基化反應(yīng)，使2-羥基苯丁酸甲酯轉(zhuǎn)變成標題化合物，產(chǎn)率為81%，是一種無色油。
實施例1452-〔5-〔(3，4-二氫-4-氧代-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕戊氧基〕苯丁酸的制備使用實施例4的方法，用2-〔(5-溴代戊基)氧〕苯丁酸甲酯(由前面實施例所得)進行烷基化反應(yīng)，隨后進行皂化，使2，3-二氫-7-羥基-8-丙基-4H-1-苯并吡喃-4-酮轉(zhuǎn)變成標題化合物，總產(chǎn)率為46.5%。由乙腈進行重結(jié)晶，產(chǎn)品是灰白色固體，mp為116-118°C27H34O6的分析計算值C，71.34;H，7.54實測值C，71.23;H，7.62%實施例1462-〔(5-溴代戊基)氧〕苯戊酸甲酯的制備使用實施例108的方法，將2-羥基苯戊酸甲酯轉(zhuǎn)變成標題化合物，產(chǎn)率為78%，是一種無色油。
實施例1472-〔5-〔(3，4-二氫-4-氧代-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕戊氧基〕苯戊酸的制備使用實施例4的方法，用前述實施例得到的2-〔(5-溴代戊基)氧〕苯戊酸甲酯進行烷基化反應(yīng)，隨后進行皂化反應(yīng)，使2，3-二氫-7-羥基-8-丙基-4H-1-苯并吡喃-4-酮轉(zhuǎn)變成標題化合物，總產(chǎn)率為46.5%，用己烷-乙酸乙酯重結(jié)晶，產(chǎn)品為灰白色固體，mp是75-76°C38H36O6的分析計算值C，71.77;H，7.74實測值C，71.83;H，7.93%實施例148外消旋-(E)-3-〔2-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)〕-6-〔6-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕-1-己炔基〕苯基〕-2-丙烯酸甲酯的制備使用實施例122的方法，使外消旋-(E)-3-〔2-羥基-6-〔6-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕-1-己炔基〕苯基〕-2-丙烯酸甲酯(實施例121)與溴代乙酸甲酯進行烷基化，得到標題化合物，產(chǎn)率為75%，是一種無色油。
實施例149外消旋-2-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)-6-〔6-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕己基〕苯丙酸甲酯的制備使用實施例123的方法，使用前面實施例的外消旋-(E)-3-〔2-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)〕-6-〔6-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕-1-己炔基〕苯基〕-2-丙烯酸甲酯進行催化加氫，得到定量產(chǎn)率的標題化合物，是一種無色油。
實施例1502-(6-羥己基)-6-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)苯丙酸甲酯的制備使用實施例52的方法，將前面實施例的外消旋-2-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)-6-〔6-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕己基〕苯丙酸甲酯轉(zhuǎn)變成標題化合物，產(chǎn)率為41.3%，是一種無色油。
實施例1512-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)-6-〔6-〔(甲基磺酰基)氧〕-己基〕苯丙酸甲酯的制備使用實施例32的方法，將前述實施例的2-(6-羥己基)-6-(2-甲氧基-2-氧代-乙氧基)苯丙酸甲酯轉(zhuǎn)變成標題化合物，為一種黃色油，產(chǎn)率為91%。
實施例1522-(羧甲氧基)-6-〔6-〔(3，4-二氫-4-氧代-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕己基〕苯丙酸的制備使用實施例126的方法，用由先前實施例得的2-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)-6-〔6-(甲基磺酰基)氧〕己基〕苯丙酸甲酯進行烷基化，隨后進行皂化，使2，3-二氫-7-羥基-8-丙基-4H-1-苯并吡喃-4-酮轉(zhuǎn)變成標題化合物，總產(chǎn)率為64.4%。用己烷-乙酸乙酯重結(jié)晶產(chǎn)品是一種灰白色固體，mp是127-129°。
C29H36O8的分析計算值C，67.95;H，7.08實測值C，67.75;H，7.18%實施例153外消旋-(E)-6-〔2-(3-甲氧基-3-氧代-1-丙烯基)-3-〔6-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕-1-己炔基〕苯氧基〕己酸乙酯的制備使用實施例122的方法，使外消旋-(E)-3-〔2-羥基-6-〔6-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕-1-己炔基〕苯基〕-2-丙烯酸甲酯(例121)與6-溴代己酸乙酯進行烷基化反應(yīng)，得到標題化合物，是淺黃色油，產(chǎn)率為93.3%。
實施例154外消旋-2-〔(6-乙氧基-6-氧代己基)氧〕-6-〔6-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕己基〕苯丙酸甲酯的制備使用例123的方法，將先前實施例的外消旋-(E)-6-〔2-(3-甲氧基-3-氧代-1-丙烯基)-3-〔6-〔(四氫-2H-吡喃-2-基〕氧〕-1-己炔基〕苯氧基〕己酸乙酯進行催化加氫，得到定量產(chǎn)率的標題化合物，是一種油。
實施例1552-(6-羥己基)-6-〔(6-甲氧基-6-氧代己基)氧〕苯丙酸甲酯的制備使用例52的方法，將外消旋-2-〔(6-乙氧基-6-氧代己基)氧〕-6-〔6-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕己基〕苯丙酸甲酯轉(zhuǎn)變成標題化合物，是一種無色油，產(chǎn)率為90%。
實施例1562-〔(6-甲氧基-6-氧代己基)氧〕-6-〔6-〔(甲基磺酰基)氧〕己基〕苯丙酸甲酯的制備使用例32的方法，將前述例中的2-(6-羥己基)-6-〔(6-甲氧基-6-氧代己基)氧〕苯丙酸甲酯以定量產(chǎn)率轉(zhuǎn)變成標題化合物，此為一種油。
實施例1572-〔(5-羧基戊基)氧〕-6-〔6-〔(3，4-二氫-4-氧代-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕己基〕苯丙酸的制備使用例126的方法，通過用前述例中的2-〔(6-甲氧基-6-氧代己基)氧〕-6-〔6-(甲基磺酰基)氧己基〕苯丙酸甲酯進行烷基化隨后進行皂化，使2，3-二氫-7-羥基-8-丙基-4H-1-苯并吡喃-4-酮轉(zhuǎn)變成標題化合物，總產(chǎn)率為79%。產(chǎn)品是一種無色固體，mp為86-88°(由己烷-乙酸乙酯重結(jié)晶)。
C33H44O8的分析計算值C，69.70;H，7.80實測值C，69.78;H，7.83%
實施例158(E，E)-3，3′-(4-羥基-1，3-亞苯基)雙-2-丙烯酸二甲酯的制備將5.0克(33.3毫摩爾)的5-甲酰水楊醛和24.5克(73.3毫摩爾)(三苯基亞正膦基)乙酸甲酯在150毫升甲苯中的混合物攪拌及回流2.5小時，然后維持在該室溫下過夜，在真空中除去溶劑，固體殘留物在硅膠上進行快速色譜分離，得到8.07克(92.5%)的標題化合物，它是一種無色固體。
實施例159(E，E)-3，3′-〔4-〔〔5-(乙酰氧基)戊基〕氧〕-1，3-亞苯基〕-雙-2-丙烯酸二甲酯的制備使用例63的方法，將前述例中的(E，E)-3，3′-(4-羥基-1，3-亞苯基)雙-2-丙烯酸二甲酯轉(zhuǎn)變成標題化合物，是一種固體，產(chǎn)率為85%。
實施例1604-〔〔5-(乙酰氧基)戊基〕氧〕-1，3-苯二丙酸二甲酯的制備使用2.03克載于碳上的10%鈀在125毫升干四氫呋喃中在室溫及1大氣壓使得自前述例中的10.17克(26.04毫摩爾)的(E，E)-3，3′-〔4-〔〔5-(乙酰氧基)戊基〕氧〕-1，3-亞苯基〕雙-2-丙烯酸二甲酯進行催化加氫，過濾去催化劑并濃縮濾液后，以定量產(chǎn)率得到標題化合物，是一種淺黃色油。
實施例1614-〔(5-羥戊基)氧〕-1，3-苯二丙酸二甲酯的制備使用例135的方法，將前述例中的4-〔〔5-(乙酰氧基)戊基〕氧〕-1，3-苯二丙酸二甲酯轉(zhuǎn)變成標題化合物，它是一種淺黃色油，產(chǎn)率為93.5%。
實施例1624-〔〔5-〔(甲基磺?；?氧〕戊基〕氧〕-1，3-苯二丙酸二甲酯的制備使用例32的方法，將前述例中的4-〔(5-羥戊基)氧〕-1，3-苯二丙酸二甲酯以定量產(chǎn)率轉(zhuǎn)變成標題化合物，它是一種淺褐色油。
實施例1634-〔5-〔(3，4-二氫-4-氧代-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕戊氧基〕-1，3-苯丙二酸的制備使用例126的方法，以前述例中的4-〔5-(甲基磺?；?氧戊氧基〕-1，3-苯二丙酸甲酯進行烷基化，隨后進行皂化，使2，3-二氫-7-羥基-8-丙基-4H-1-苯并吡喃-4-酮轉(zhuǎn)變成標題化合物，總產(chǎn)率為8%。用己烷-乙酸乙酯再結(jié)晶，產(chǎn)品是一種無色固體，mp為108-109°。
C29H36O8的分析計算值C，66.72;H，6.97實測值C，66.49;H，7.05%
實施例164外消旋-(E)-3-〔2-〔6-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕-1-己炔基〕-6-〔〔(三氟甲基)磺?；逞酢潮交?2-丙烯酸甲酯的制備使用實施例119的方法，將例121的外消旋-(E)-3-〔2-羥基-6-〔6-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕-1-己炔基〕苯基〕-2-丙烯酸甲酯以定量產(chǎn)率轉(zhuǎn)變成標題化合物，此為一種褐色油。
實施例165外消旋-(E)-6-〔2-(3-甲氧基-3-氧代-1-丙烯基)-3-〔6-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕-1-己炔基〕苯基〕-5-己炔酸甲酯的制備使用例130的方法，將前述例的外消旋-(E)-3-〔2-〔6-〔(四氫-2H-吡喃-2-基〕氧〕-1-己炔基〕-6-〔〔(三氟甲基)磺?；逞酢潮交?2-丙烯酸甲酯與5-己炔酸甲酯反應(yīng)，轉(zhuǎn)變成標題化合物，它是一種褐色油，產(chǎn)率為68.3%。
實施例166外消旋-2-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-3-〔6-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕己基〕苯己酸甲酯的制備將前述例的外消旋-(E)-6-〔2-(3-甲氧基-3-氧代-1-丙烯基)-3-〔6-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕-1-己炔基〕苯基〕-5-己炔酸甲酯，在載于碳上的10%鈀上，于甲醇中，室溫及1大氣壓下進行催化加氫，得到標題化合物，產(chǎn)率為97%，它是一種淺黃色油。
實施例1673-(6-羥己基)-2-(3-甲氧基-3-氧代丙基)苯己酸甲酯的制備使用例52的方法，將前述例的外消旋-2-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-3-〔6-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕己基〕苯己酸甲酯轉(zhuǎn)變成標題化合物，它是一種淺黃色油，產(chǎn)率為88.4%。
實施例1682-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-3-〔6-〔(甲基磺酰基)氧〕-己基〕苯己酸甲酯的制備使用例32的方法，將前述例的3-(6-羥己基)-2-(3-甲氧基-3-氧代丙基)苯己酸甲酯以定量產(chǎn)率轉(zhuǎn)變成標題化合物，它是一種油。
實施例1692-(2-羧乙基)-3-〔6-〔(3，4-二氫-4-氧代-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕己基〕苯己酸的制備使用例126的方法，用前述例的2-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-3-〔6-〔(甲基磺?；?氧〕己基〕苯己酸甲酯進行烷基化，隨后進行皂化，使2，3-二氫-7-羥基-8-丙基-4H-1-苯并吡喃-4-酮轉(zhuǎn)變成標題化合物，總產(chǎn)率為16.8%，經(jīng)乙腈重結(jié)晶，產(chǎn)品是一種無色固體，mp為109-110°。
C33H44O7的分析計算值C，71.71;H，8.02實測值C，71.80;H，7.84%實施例170外消旋-(E)-5-〔2-(3-甲氧基-3-氧代-1-丙烯基)-3-〔6-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕-1-己炔基〕苯氧基〕-2，2-二甲基戊酸甲酯的制備使用例122的方法，將外消旋-(E)-3-〔2-羥基-6-〔6-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕-1-己炔基〕苯基〕-2-丙烯酸甲酯(例121)與5-溴-2，2-二甲基戊酸甲酯進行烷基化，得到標題化合物，產(chǎn)率為92%，它是一種無色油。
實施例171外消旋-2-〔(5-甲氧基-4，4-二甲基-5-氧代戊基)氧〕-6-〔6-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕己基〕苯丙酸甲酯的制備使用例123的方法，把前述例的外消旋-(E)-5-〔2-(3-甲氧基-3-氧代-1-丙烯基)-3-〔6-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕-1-己炔基〕苯氧基〕-2，2-二甲基戊酸甲酯進行催化加氫，得到定量產(chǎn)率的標題化合物，它是一種油。
實施例1722-(6-羥己基)-6-〔(5-甲氧基-4，4-二甲基-5-氧代戊基)氧〕苯丙酸甲酯的制備使用例52的方法，將前述例的外消旋-2-〔(5-甲氧基-4，4-二甲基-5-氧代戊基)氧〕-6-〔6-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕己基〕苯丙酸甲酯轉(zhuǎn)變成標題化合物，它是一種無色油，其產(chǎn)率為88%。
實施例1732-〔(5-甲氧基-4，4-二甲基-5-氧代戊基)氧〕-6-〔6-〔(甲基磺?；?氧〕己基〕苯丙酸甲酯的制備使用例32的方法，將前述例的2-(6-羥乙基)-6-〔(5-甲氧基-4，4-二甲基-5-氧代戊基)氧〕苯丙酸甲酯轉(zhuǎn)變成標題化合物，它是一種無色油，產(chǎn)率為95%。
實施例1742-〔(4-羧基-4-甲基戊基)氧〕-6-〔6-〔(3，4-二氫-4-氧代-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕己基〕苯丙酸的制備使用例126的方法，用前述例的2-〔(5-甲氧基-4，4-二甲基-5-氧代戊基)氧〕-6-〔6-〔(甲基磺?；?氧〕己基〕苯丙酸甲酯進行烷基化，隨后進行皂化，使2，3-二氫-7-羥基-8-丙基-4H-1-苯并吡喃-4-酮轉(zhuǎn)變成標題化合物，總產(chǎn)率為33.9%，經(jīng)己烷-乙酸乙酯重結(jié)晶，產(chǎn)品是一種無色固體，mp是85-87°C34H46O8的分析計算值C，70.08;H，7.96實測值C，70.07;H，8.03%
實施例1755-〔6-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧〕-1-己炔基〕-2H-1-苯并吡喃-2-酮的制備使用例120的方法，將三氟甲烷磺酸2-氧代-2H-1-苯并吡喃-5-基酯(例119的)通過與(1，1-二甲基乙基)(5-己炔基氧)二甲基硅烷反應(yīng)，轉(zhuǎn)變成標題化合物，產(chǎn)品是一種固體，產(chǎn)率為87%。
實施例176(E)-3-〔2-羥基-6-(6-羥基-1-己炔基)苯基〕-2-丙烯酸甲酯的制備使用例121的方法，將前述例的5-〔6-〔〔1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧〕-1-己炔基〕-2H-1-苯并吡喃-2-酮轉(zhuǎn)變成標題化合物，它是一種固體，產(chǎn)率為56%。
實施例177(E)-3-〔2-〔〔5-(乙酰氧基)戊基〕氧〕-6-(6-羥基-1-己炔基)苯基〕-2-丙烯酸甲酯的制備使用例63的方法，將前述例的(E)-3-〔2-羥基-6-(6-羥基-1-己炔基)苯基〕-2-丙烯酸甲酯，與乙酸5-溴代戊酯進行烷基化，轉(zhuǎn)變成標題化合物，得到的產(chǎn)品為一種無色油，產(chǎn)率為77%。
實施例1782-〔〔5-(乙酰氧基)戊基〕氧〕-6-(6-羥己基)苯丙酸甲酯的制備使用例123的方法，將前述例的(E)-3-〔2-〔〔5-(乙酰氧基)戊基〕氧〕-6-(6-羥基-1-己炔基)苯基〕-2-丙烯酸甲酯通過催化加氫轉(zhuǎn)變成標題化合物，按定量產(chǎn)率得到產(chǎn)品，它是一種無色油。
實施例1792-〔〔5-(乙酰氧基)戊基〕氧〕-6-〔6-〔甲基磺?；?氧〕己基〕苯丙酸甲酯的制備使用例32的方法，將前述例的2-〔5-〔(乙酰氧基)戊基〕氧〕-6-(6-羥己基)苯丙酸甲酯轉(zhuǎn)變成標題化合物，用快速色譜分離純化后，得一種油，產(chǎn)率為62%。
實施例1802-〔6-〔(3，4-二氫-4-氧代-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕己基〕-6-〔(5-羥戊基)氧〕苯丙酸的制備使用例126的方法，通過與前述例的2-〔5-〔(乙酰氧基)戊基〕氧〕-6-〔6-〔(甲基磺酰基氧)己基〕苯丙酸甲酯進行烷基化，隨后進行皂化，使2，3-二氫-7-羥基-8-丙基-4H-1-苯并吡喃-4-酮轉(zhuǎn)變成標題化合物，總產(chǎn)率為57.4%，經(jīng)己烷-乙酸乙酯重結(jié)晶，產(chǎn)品是一種無色固體，mp為102-103°C32H44O7的分析計算值C，71.08;H，8.20實測值C，70.92;H，8.26%
實施例181(E)-8-〔2-(3-甲氧基-3-氧代-1-丙烯基)-3-(6-羥基-1-己炔基)苯氧基〕辛酸甲酯的制備使用例122的方法，(E)-3-〔2-羥基-6-(6-羥基-1-己炔基)苯基〕-2-丙烯酸甲酯(例176)與8-溴代辛酸甲酯進行烷基化，得到標題化合物，它是一種無色油，產(chǎn)率為67%。
實施例1822-(6-羥己基)-6-〔(8-甲氧基-8-氧代辛基)氧〕苯丙酸甲酯的制備使用例123的方法，將前述例的(E)-8-〔2-(3-甲氧基-3-氧代-1-丙烯基)-3-(6-羥基-1-己炔基)苯氧基〕辛酸甲酯催化加氫，轉(zhuǎn)變成標題化合物，產(chǎn)品以定量產(chǎn)率獲得，它是一種無色油。
實施例1832-〔(8-甲氧基-8-氧代辛基)氧〕-6-〔6-〔(甲基磺?；?氧〕己基〕苯丙酸甲酯的制備使用例32的方法，將前述例的2-(6-羥己基)-6-〔(8-甲氧基-8-氧代辛基)氧〕苯丙酸甲酯以定量產(chǎn)率轉(zhuǎn)變成標題化合物，它是一種淺黃色油。
實施例1842-〔(7-羧基庚基)氧〕-6-〔6-〔(3，4-二氫-4-氧代-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕己基〕苯丙酸的制備將前述例的0.68克(1.3毫摩爾)的2-〔(8-甲氧基-8-氧代辛基)氧〕-6-〔6-〔(甲基磺?；?氧〕己基〕苯丙酸甲酯，0.24克(1.17毫摩爾)的2，3-二氫-7-羥基-8-丙基-4H-1-苯并吡喃-4-酮，0.26克(1.88毫摩爾)無水粒狀碳酸鉀，0.215克(1.43毫摩爾)無水碘化鈉和10毫升干乙腈的混合物攪拌并回流24小時，冷卻后，將反應(yīng)混合物倒入冰水中，以通常方法用乙醚處理，粗產(chǎn)品在硅膠上進行快速色譜分離，用2∶1己烷-乙酸乙酯洗脫，得到0.69克(94.5%)2-〔(8-甲氧基-8-氧代辛基)氧〕-6-〔6-〔(3，4-二氫-4-氧代-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕己基〕苯丙酸甲酯，它是一種無色油。將這種二酯和2.5毫升3N氫氧化鋰水溶液在15毫升四氫呋喃中所組成的溶液，在室溫下攪拌24小時。在減壓下除去溶劑，殘余物被溶于水中，生成的溶液用乙醚提取(提取物被丟棄)，然后用3N鹽酸水溶液酸化，以通常方法用乙醚處理，得到油狀酸性產(chǎn)品。該產(chǎn)品在硅膠上進行快速色譜分離，用90∶10∶1的氯仿-甲醇-乙酸洗脫，用己烷-乙酸乙酯重結(jié)晶此純酸得到0.5克(76%)的標題化合物，它是一種無色固體，mp為79-81°。
C35H48O8的分析計算值C，70.44;H，8.11實測值C，70.33;H，8.20%實施例185(E)-9-〔3-(6-羥基-1-己炔基)-2-(3-甲氧基-3-氧代-1-丙烯基)苯氧基〕壬酸甲酯的制備使用例122的方法，將(E)-3-〔2-羥基-6-(6-羥基-1-己炔基)苯基〕-2-丙烯酸甲酯(例176)與9-溴代壬酸甲酯進行烷基化，得到標題化合物，產(chǎn)率為71%，它是一種無色油。
實施例1862-(6-羥己基)-6-〔(9-甲氧基-9-氧代壬基)氧〕-苯丙酸甲酯的制備使用例123的方法，將前述例的(E)-9-〔3-(6-羥基-1-己炔基)-2-(3-甲氧基-3-氧代-1-丙烯基)苯氧基〕壬酸甲酯通過催化加氫轉(zhuǎn)變成標題化合物，產(chǎn)品以定量產(chǎn)率獲得，它是一種無色油。
實施例1872-〔(9-甲氧基-9-氧代壬基)氧〕-6-〔6-〔(甲基磺酰基)氧〕己基〕苯丙酸甲酯的制備使用例32的方法，將前述例的2-(6-羥己基)-6-〔(9-甲氧基-9-氧代壬基)氧〕苯丙酸甲酯以定量產(chǎn)率轉(zhuǎn)變成標題化合物，它是一種淺黃色油。
實施例1882-〔(8-羧基辛基)氧〕-6-〔6-〔(3，4-二氫-4-氧代-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕己基〕苯丙酸的制備使用例184的方法，通過2，3-二氫-7-羥基-8-丙基-4H-1-苯并吡喃-4-酮與前述例的2-〔(9-甲氧基-9-氧代壬基)氧〕-6-〔6-〔(甲基磺?；?氧〕己基〕苯丙酸甲酯進行烷基化，隨后進行皂化來制備標題化合物，總產(chǎn)率為47%。經(jīng)己烷-乙酸乙酯重結(jié)晶，此二酸產(chǎn)物是無色固體，mp為63-65°C36H50O8的分析計算值C，70.79;H，8.25實測值C，71.02;H，8.40%實施例1891，3-二甲氧基-2-(3-苯基丙基)苯的制備把8.70克(63毫摩爾)1，3-二甲氧基苯在164毫升無水四氫呋喃中的溶液在-20°進行攪拌，同時在20分鐘內(nèi)滴入在己烷中的1.6M正丁基鋰(42.1毫升;67.2毫摩爾)。該溶液在-20°攪拌3小時，然后讓它加熱到-5°，然后在15分鐘內(nèi)加入15.66克(63.6毫摩爾)的1-碘-3-苯基丙烷，反應(yīng)混合物在-5°攪拌1小時，然后在室溫攪拌3天，將反應(yīng)混合物再冷卻到-5°后，加入1.5N硫酸水溶液使其分解。加入水，并按通常的方法用乙醚處理混合物，用100毫升己烷處理殘留物，并過濾混合物。在真空中除去溶劑，得到15.28克(94.7%)的標題化合物，它是一種黃色油。
實施例1901-〔2，4-二甲氧基-3-(3-苯基丙基)苯基〕乙酮的制備將前述例的15.28克(59.6毫摩爾)1，3-二甲氧基-2-(3-苯基丙基)苯和4.68克(59.6毫摩爾)乙酰氯在306毫升二氯甲烷中的溶液在-5°至0°攪拌，并加入7.95克(59.6毫摩爾)氯化鋁，生成的混合物在-5～0°攪拌2小時，然后在倒入冰上之前讓它溫熱到室溫，以通常的方法用乙醚處理，得到一種產(chǎn)品。該產(chǎn)品在硅膠上進行色譜分離，用7∶3己烷-乙醚洗脫，得到10.0克(56.3%)的標題化合物，它是一種灰黃色油。
實施例1911-〔2，4-二羥基-3-(3-苯基丙基)苯基〕乙酮的制備在-50°攪拌前述例的10.0克(33.5毫摩爾)的1-〔2，4-二甲氧基-3-(3-苯基丙基)苯基〕乙酮在250毫升二氯甲烷中的溶液，同時在15分鐘內(nèi)加入67毫升(67毫摩爾)于二氯甲烷中的1M的三溴化硼溶液。反應(yīng)混合物在-50℃攪拌1小時，并倒在冰上之前在室溫下攪拌3天。用通常方法用9∶1二氯甲烷-甲醇處理，得到一種產(chǎn)物，后者在硅膠上進行色譜分離，用己烷-乙醚的混合物洗脫，得到6.69克(74%)的固體標題化合物。經(jīng)乙醚-己烷重結(jié)晶樣品，得到無色固體，mp是120-122°。
C17H18O3的分析計算值C，75.53;H，6.71實測值C，75.31;H，6.73%實施例1921-〔2-羥基-4-(苯基甲氧基)-3-(3-苯基丙基)苯基〕乙酮的制備將6.69克(24.7毫摩爾)的1-〔2，4-二羥基-3-(3-苯基丙基)-苯基〕乙酮(前述實施例的)，5.35克(31.3毫摩爾)的芐基溴，14.9克(0.108摩爾)的無水碳酸鉀，115毫升干的N，N-二甲基甲酰胺和230毫升丙酮的混合物，攪拌并回流8小時。冷卻后，用抽吸過濾此淤漿，并用丙酮很好地洗滌固體，合并濾液和洗液，在減壓下濃縮，得到黃色的油。此油在硅膠上進行色譜分離，得到5.57克(62.6%)所需單醚，它是一種淺黃色固體，由己烷-乙酸乙酯重結(jié)晶此樣品，得到標題化合物，它為無色針狀物，mp為115-116°C34H24O3的分析計算值C，79.97;H，6.71實測值C，79.97;H，6.80%實施例1937-(苯基甲氧基)-8-(3-苯基丙基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮的制備使用例1的方法，將前述例的1-〔2-羥基-4-(苯基甲氧基)-3-(3-苯基丙基)苯基〕乙酮轉(zhuǎn)變成標題化合物，它是一種無色固體，mp是106-107.5°(經(jīng)己烷-乙酸乙酯重結(jié)晶)，產(chǎn)率為56.7%。
C25H22O3的分析計算值C，81.05;H，5.99實測值C，81.20;H，5.99%實施例1942，3-二氫-7-羥基-8-(3-苯基丙基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮的制備使用例2的方法，催化加氫前述例的7-(苯基甲氧基)-8-(3-苯基丙基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，得到標題化合物，它是一種無色固體，mp為110-112°(用己烷-乙醚重結(jié)晶)，產(chǎn)率為44.9%。
C18H18O3的分析計算值C，76.57;H，6.43實測值C，76.42;H，6.43%實施例1952-〔〔5-〔〔3，4-二氫-4-氧代-8-(3-苯基丙基)-2H-1-苯并吡喃-7-基〕氧〕戊基〕氧〕苯丙酸的制備使用例11的方法，以1.13克(4毫摩爾)的2，3-二氫-7-羥基-8-(3-苯基丙基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮和1.38克(4毫摩爾)的2-〔〔5-〔(甲基磺酰基)氧〕戊基〕氧〕苯丙酸甲酯，得到淺黃色油2-〔〔5-〔〔3，4-二氫-4-氧代-8-(3-苯基丙基)-2H-1-苯并吡喃-7-基〕氧〕戊基〕氧〕苯丙酸甲酯，產(chǎn)率為75.5%(1.6克)。該二酯(3毫摩爾)在80毫升四氫呋喃中，用13.6毫升3N的氫氧化鋰水溶液，在室溫皂化96小時。按實施例4處理，并用乙酸乙酯再結(jié)晶，得到0.6克(38.5%)的標題化合物，它是一種無色固體，mp為98-99°C32H36O6的分析計算值C，74.40;H，7.02實測值C，74.47;H，6.86%
實施例1962-〔6-〔(3，4-二氫-4-氧代-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕己基〕-6-〔〔5-(二甲基氨基)-5-氧代戊基〕氧〕-N，N-二甲基苯丙酰胺的制備將例126的0.555克(1.0毫摩爾)的2-(4-羧基丁氧基)-6-〔6-〔(3，4-二氫-4-氧代-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕己基〕苯丙酸，0.196克(2.4毫摩爾)鹽酸二甲胺，0.334克(2.4毫摩爾)的1-羥基苯并三唑，0.48克(2.5毫摩爾)N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽，0.34毫升(2.4毫摩爾)三乙胺和10毫升二氯甲烷的溶液，在室溫下攪拌一夜。把反應(yīng)混合物倒入1N鹽酸中，以通常方法用二氯甲烷處理。粗產(chǎn)品在硅膠上進行快速色譜分離，用98∶1∶1氯仿-甲醇-乙酸洗脫，得到0.3克(49%)標題二酰胺，它是一種無色粘稠油。
C36H52N2O6的分析計算值C，71.02;H，8.61;N，4.60實測值C，70.89;H，8.67;N，4.50%實施例1972-〔6-〔4-乙酰基-3-羥基-2-(3-苯基丙基)苯氧基〕-己基〕-6-〔(6-甲氧基-6-氧代己基)氧〕苯丙酸甲酯的制備將得自例191的0.81克(3毫摩爾)1-〔2，4-二羥基-3-(3-苯基丙基)苯基〕乙酮，1.6克(3，29毫摩爾)的例156的2-〔(6-甲氧基-6-氧代己基)氧〕-6-〔6-〔(甲基磺?；?氧〕己基〕苯丙酸甲酯，0.66克(4.78毫摩爾)無水粒狀碳酸鉀，0.55克(3.67毫摩爾)的碘化鈉和25毫升乙腈的混合物攪拌和回流18.5小時。生成的粘稠淤漿被冷卻，用乙醚稀釋并用水、12%亞硫酸氫鈉水溶液和鹽水進行洗滌，再用通常方法完成處理。此油狀產(chǎn)品的薄層色譜分析表明烷基化是不完全的。因此，把產(chǎn)品溶于5毫升乙腈中，并加入0.69克(5毫摩爾)無水粒狀碳酸鉀。生成的混合物按如上所述處理之前攪拌和回流24小時。油狀產(chǎn)品(2.01克)在50克硅膠上進行色譜分離，用1∶1己烷-乙醚洗脫，產(chǎn)生1.80克(90.9%)的標題化合物，是幾乎無色油。
實施例1982-〔(6-甲氧基-6-氧代己基)氧〕-6-〔6-〔〔4-氧代-8-(3-苯基丙基)-4H-1-苯并吡喃-7-基〕氧〕己基〕苯丙酸甲酯的制備使用例1的方法，其中的變更是用甲醇來代替乙醇，將2-〔6-〔4-乙?；?3-羥基-2-(3-苯基丙基)苯氧基〕己基〕-6-〔(6-甲氧基-6-氧代己基)氧〕苯丙酸甲酯(由前述例的)轉(zhuǎn)變成標題化合物。通過在硅膠上的快速色譜分離純化(用3∶1甲苯-乙酸乙酯洗脫)，此為一種淺黃色油，產(chǎn)率為57.4%。
實施例1992-〔6-〔(3，4-二氫-4-氧代-8-(3-苯基丙基)-2H-苯并吡喃-7-基〕氧〕己基〕-6-〔(6-甲氧基-6-氧代己基)氧〕苯丙酸甲酯的制備在使用薄層色譜監(jiān)測起始色酮的還原反應(yīng)的情況下，將前述例的1.0克(1.49毫摩爾)的2-〔(6-甲氧基-6-氧代己基〕氧〕-6-〔6-〔〔4-氧代-8-(3-苯基丙基)-4H-1-苯并吡喃-7-基〕氧〕己基〕苯丙酸甲酯，在30毫升1∶1的甲醇-乙酸乙酯中，在載于碳上的10%鈀上，于室溫及1大氣壓進行催化加氫。過濾掉催化劑，濾液在真空中濃縮，得到油狀產(chǎn)品，后者用快速色譜法純化，得到0.38克(38%)標題的苯并二氫吡喃-4-酮，它是無色油。
實施例2002-〔(5-羧基戊基)氧〕-6-〔6-〔〔3，4-二氫-4-氧代-8-(3-苯基丙基)-2H-1-苯并吡喃-7-基〕氧〕己基〕苯丙酸的制備將前述例的2-〔6-〔〔3，4-二氫-4-氧代-8-(3-苯基丙基)-2H-1-苯并吡喃-7-基]氧]己基]-6-[(6-甲氧基-6-氧代己基)氧]苯丙酸甲酯(0.38克;0.565毫摩爾)，在15毫升四氫呋喃中用2毫升3N氫氧化鋰水溶液，在室溫攪拌皂化24小時。按例4處理，隨后在硅膠上進行快速色譜分離(用96∶3∶1氯仿-甲醇-乙酸洗脫)，并用己烷-乙酸乙酯重結(jié)晶，得到0.36克(98%)標題化合物，它是一種無色固體，mp為97-98°。
C39H48O8的分析計算值C，72.65;H，7.50實測值C，72.49;H，7.42%實施例201外消旋-(E)-4-〔2-(3-甲氧基-3-氧代-1-丙烯基)-3-〔6-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕-1-己炔基〕苯氧基〕丁酸乙酯的制備使用例122的方法，將外消旋-(E)-3-〔2-羥基-6-〔6-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕-1-己炔基〕苯基〕-2-丙烯酸甲酯(例121)與4-溴丁酸乙酯進行烷基化，以定量產(chǎn)率得到標題化合物，它是一種淺黃色油。
實施例202外消旋-2-(4-乙氧基-4-氧代丁氧基)-6-〔6-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕己基〕苯丙酸甲酯的制備使用例123的方法，將前述例的外消旋-(E)-4-〔2-(3-甲氧基-3-氧代-1-丙烯基)-3-〔6-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕-1-己炔基〕苯氧基〕丁酸乙酯進行催化加氫，得到標題化合物，它是一種油，產(chǎn)率為90.8%。
實施例2032-(6-羥己基)-6-(4-甲氧基-4-氧代丁氧基)苯丙酸甲酯的制備使用例52的方法，將前述例的外消旋-2-(4-乙氧基-4-氧代丁氧基)-6-〔6-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕己基〕苯丙酸甲酯轉(zhuǎn)變成標題化合物，它是一種無色油，產(chǎn)率為72.5%。
實施例2042-(4-甲氧基-4-氧代丁氧基)-6-〔6-〔(甲基磺?；?氧〕-己基〕苯丙酸甲酯的制備使用例32的方法，將前述例的2-(6-羥己基)-6-(4-甲氧基-4-氧代丁氧基)苯丙酸甲酯轉(zhuǎn)變成標題化合物(定量產(chǎn)率)，它是一種油。
實施例2052-(3-羧基丙氧基)-6-〔6-〔(3，4-二氫-4-氧代-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕己基〕苯丙酸的制備使用例184的方法，通過與前述例的2-(4-甲氧基-4-氧代丁氧基)-6-〔6-(甲基磺?；?氧己基〕苯丙酸甲酯進行烷基化，隨后進行皂化，使2，3-二氫-7-羥基-8-丙基-4H-1-苯并吡喃-4-酮轉(zhuǎn)變成標題化合物，總產(chǎn)率為40%，經(jīng)乙腈重結(jié)晶，產(chǎn)品是一種無色固體，mp為116-117.5°。
C31H40O8的分析計算值C，68.87;H，7.46實測值C，68.84;H，7.53%實施例2062-〔(5-羧基戊基)氧〕-6-〔6-〔(5，6，7，8-四氫-5-氧代-1-丙基-2-萘基)氧〕己基〕苯丙酸的制備使用例184的方法，通過與例156的2-〔(6-甲氧基-6-氧己基)氧〕-6-〔6-〔(甲基磺?；?氧〕己基〕苯丙酸甲酯進行烷基化，隨后進行皂化，使6-羥基-5-丙基-1，2，3，4-四氫-萘-1-酮轉(zhuǎn)變成標題化合物，總產(chǎn)率為68%。二酸產(chǎn)物是一種無色固體，mp為100-101°(經(jīng)己烷-乙酸乙酯重結(jié)晶)。
C34H46O7的分析計算值C，72.06;H，8.18實測值C，71.95;H，8.28%實施例2073-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-4-〔〔(三氟甲基)磺?；逞醮?δ-氧代苯戊酸乙酯的制備向在冰浴中冷卻的例140的5.80克(17.2毫摩爾)3-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-4-羥基-δ-氧代苯戊酸乙酯在20毫升吡啶中的溶液中，加入三氟甲烷磺酸酐(4毫升，23.8毫摩爾)，并在室溫下攪拌24.5小時。讓溶液在冰浴中再冷卻，加入第二份三氟甲烷磺酸酐(4毫升，23.8毫摩爾)，反應(yīng)混合物再攪拌90.5小時，加入水，混合物按通常方法用乙醚處理(合并的有機提取液用3N硫酸溶液再洗滌三次)。粗產(chǎn)品在900克硅膠上快速色譜提純，用己烷-乙酸乙酯(6∶1)進行洗脫，得到3.28克(40.6%)的標題化合物，它是一種淺黃色油。
C19H23F3O8S的分析計算值C，48.72;H，4.95;F，12.17;S，6.85實測值C，48.75;H，4.88;F，12.06;S，6.64%實施例208(E/Z)-3-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-4-(6-羥基-1-己烯基)-δ-氧代苯戊酸乙酯的制備將前述例的2.23克(4.76毫摩爾)的3-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-4-〔〔(三氟甲基)磺?；逞酢?δ-氧代苯戊酸乙酯，2.01克(5.18毫摩爾)的(E/Z)-三-正丁基-(6-羥基-1-己烯基)錫烷，0.643克(15.2毫摩爾)的氯化鋰，0.363克(0.31毫摩爾)的四(三苯基膦)鈀和2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚的三粒結(jié)晶在25毫升二噁烷中的混合物，攪拌并回流3小時。加入第二份四(三苯基膦)鈀(0.20克，0.173毫摩爾)，并再繼續(xù)攪拌和回流1小時。加入吡啶(3.1毫升)，隨后加入6.2毫升在吡啶四氫呋喃中的1.2N氫氟酸溶液，生成的混合物在室溫攪拌過夜?；旌衔镉?00毫升乙醚稀釋，并通過硅藻土進行過濾。濾液用75毫升10%鹽酸水溶液洗滌一次，再按通常方法完成處理。此粗產(chǎn)品與由2.59克(5.53毫摩爾)三氟甲烷磺酸酯開始的相似實驗所得到的合并，并在750克硅膠上用快速色譜純化，用己烷-乙酸乙酯(2∶1)洗脫，產(chǎn)生3.08克(71.4%)的標題化合物，它是一種淺黃色油。
實施例2094-(6-溴代己基)-3-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-δ-氧代苯戊酸乙酯的制備向前述例的0.69克(1.65毫摩爾)的(E/Z)-3-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-4-(6-羥基-1-己烯基)-δ-氧代苯戊酸乙酯在10毫升乙醇和10毫升乙酸乙酯中的溶液中，加入0.17克載于碳上的10%鈀，生成的混合物在1氫氣壓下攪拌過夜。在硅藻土墊板上用抽吸過濾催化劑，濾液在真空中濃縮，得到0.685克油。向這粗產(chǎn)品中加入1.08克(3.26毫摩爾)四溴化碳，0.855克(3.26毫摩爾)三苯基膦和25毫升乙醚。生成的混合物在室溫攪拌23.5小時，再加入另一份四溴化碳(0.6克，1.81毫摩爾)和三苯基膦(0.5克，1.91毫摩爾)，并連續(xù)攪拌另外的26.3小時?；旌衔镉?50毫升乙醚稀釋，并按通常方法處理。粗產(chǎn)品在80克二氧化硅凝膠上快速色譜純化，用己烷-乙酸乙酯(10∶1)洗脫。產(chǎn)生0.496克(62.2%)的標題化合物，它是一種淺黃色油。
C24H35BrO5的分析計算值C，59.63;H，7.30;Br，16.53實測值C，59.20;H，7.23;Br，16.82%實施例2104-〔6-〔(3，4-二氫-4-氧代-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕己基〕-3-(3-乙氧基-3-氧代丙基-δ-氧代苯戊酸乙酯的制備將前述例的0.43克(0.89毫摩爾)的4-(6-溴代己基)-3-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-δ-氧代苯戊酸乙酯，0.188克(0.91毫摩爾)2，3-二氫-7-羥基-8-丙基-4H-1-苯并吡喃-4-酮和0.398克(2.88毫摩爾)無水粒狀碳酸鉀在10毫升2-丁酮中的混合物進行攪拌，并在89℃加熱19.3小時，混合物用空吸抽濾，固體用乙醚和乙酸乙酯洗滌。濾液在真空中濃縮，粗產(chǎn)品在80克硅膠上進行快速色譜分離，用己烷-乙酸乙酯(5∶2)洗脫，得到0.496克(91.5%)的標題化合物，它是一種無色油。
實施例2113-(2-羧基乙基)-4-〔6-〔(3，4-二氫-4-氧代-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕己基〕-δ-氧代苯戊酸的制備向在7毫升四氫呋喃中的0.442克(0.73毫摩爾)前述例的4-〔6-〔(3，4-二氫-4-氧代-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕己基〕-3-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-δ-氧代苯戊酸乙酯和7毫升水的混合物中，加入91.7毫克(2.19毫摩爾)氫氧化鋰單水合物。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌19.3小時，用16毫升3N硫酸水溶液酸化后，按通常方法用乙酸乙酯處理混合物，這樣得到的粗產(chǎn)品用己烷-乙酸乙酯進行重結(jié)晶，得到0.309克(77%)標題化合物，它是一種白色固體，mp為136-139°。
C32H40O8的分析計算值C，69.55;H，7.30實測值C，69.35;H，7.42%。
實施例2123-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-4-羥基苯戊酸乙酯的制備向3.91克(11.6毫摩爾)的3-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-4-羥基-δ-氧代苯戊酸乙酯(來自例140)在50毫升乙酸中的溶液中，加入0.5克載在碳上的10%鈀，生成的混合物在Parr搖動器中于室溫及310kpa下?lián)u動18.5小時?；旌衔锿ㄟ^硅藻土墊板用空吸抽濾，固體用乙酸乙酯洗滌。合并濾液和洗液，并在真空中濃縮。把殘余物溶于200毫升乙醇中，并用5毫升濃硫酸處理，生成的混合物回流4小時，然后在室溫下攪拌過夜。在真空中除去大部分乙醇，殘余物按通常方法用乙醚處理(用飽和碳酸氫鈉水溶液再洗滌合并的乙醚提取液)，粗產(chǎn)品在350克硅膠上用快速色譜分離純化，用己烷-乙酸乙酯(4∶1)洗脫，得到2.13克(56.7%)標題化合物，它是一種無色油。
C18H26O5的分析計算值C，67.06;H，8.13實測值C，66.94;H，8.20%實施例2134-(5-溴代戊氧基)-3-(3-乙氧基-3-氧代丙基)苯戊酸乙酯的制備將0.655克(2.03毫摩爾)前述例的3-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-4-羥基-苯戊酸乙酯，2.80克(12.2毫摩爾)的1，5-二溴戊烷，1.12克(8.12毫摩爾)的無水粒狀碳酸鉀和35毫升的2-丁酮的混合物，在92°攪拌22小時。待冷卻到室溫后，混合物通過無水硫酸鎂進行過濾，固體用乙酸乙酯和乙醚徹底洗滌。濾液和洗滌液合并，并在真空中濃縮，粗產(chǎn)品在80克硅膠上快速色譜純化，用己烷-乙酸乙酯(4∶1)洗脫，得到0.804克(83.9%)標題化合物，它是一種無色油。
實施例2144-〔〔5-〔(3，4-二氫-4-氧代-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕戊基〕氧〕-3-(3-乙氧基-3-氧代丙基)苯戊酸乙酯的制備將1.69克(3.58毫摩爾)前述例的4-(5-溴戊氧基)-3-(3-乙氧基-3-氧代丙基)苯戊酸乙酯，0.738克(3.58毫摩爾)的2，3-二氫-7-羥基-8-丙基-4H-1-苯并吡喃-4-酮，2.07克(14.98毫摩爾)無水碳酸鉀和37.5毫摩爾2-丁酮的混合物攪拌并回流18.5小時。待冷卻到室溫后，混合物通過無水硫酸鎂進行過濾，固體用乙酸乙酯徹底洗滌。合并濾液和洗滌液，并在真空中濃縮，粗產(chǎn)品在250克硅膠上進行快速色層純化，用己烷-乙酸乙酯(4∶1)進行洗脫，得到1.93克(90.1%)的標題化合物，它是一種無色油。
C35H48O8的分析計算值C，70.44;H，8.11實測值C，70.16;H，8.18%實施例2153-(2-羧基乙基)-4-〔〔5-〔(3，4-二氫-4-氧代-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕戊基〕氧〕苯戊酸的制備向由1.93克(3.23毫摩爾)前述例的4-〔〔5-〔(3，4-二氫-4-氧代-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕戊基〕氧〕-3-(3-乙氧基-3-氧代丙基〕苯戊酸乙酯在30毫升四氫呋喃和30毫升水組成的溶液中，加入0.407克(9.71毫摩爾)氫氧化鋰-水合物，生成的溶液在室溫下攪拌46小時。反應(yīng)混合物用60毫升3N硫酸水溶液進行酸化，并按通常方法用乙酸乙酯處理。粗產(chǎn)品在500克硅膠上進行快速色層純化，用己烷-乙酸乙酯(1∶1)進行洗脫，產(chǎn)生1.07克(61.0%)標題化合物，它是一種白色固體，mp為101-104°C31H40O8的分析計算值C，68.87;H，7.46實測值C，68.77;H，7.52%實施例2163-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-4-(6-羥己基)苯戊酸乙酯的制備向例208的2.31克(5.51毫摩爾)的(E/Z)-3-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-4-(6-羥基-1-己烯基)-δ-氧代苯戊酸乙酯在100毫升乙酸中的溶液，加入0.5克載在碳上的10%鈀，生成的混合物在345kpa的氫氣下?lián)u動89小時(parr裝置)。按前述例所述的除去催化劑和溶劑，殘余物溶解在50毫升乙酸，25毫升乙酸乙酯和25毫升乙醇中。向此溶液中加入1克載于碳上的10%鈀?；旌衔锶缜笆瞿菢蛹託?4小時。混合物通過硅藻土用空吸抽濾，用乙酸乙酯洗滌濾餅，合并濾液和洗滌液并在真空中濃縮。殘余物溶解在100毫升乙醇中，加入5毫升濃硫酸，生成的溶液在回流下攪拌20.5小時。在減壓下除去大部分乙醇，殘余物按通常方法用乙醚處理(用飽和的碳酸氫鈉水溶液再洗滌合并的乙醚提取物)。殘余物溶解在50毫升甲苯和50毫升四氫呋喃中，加入1.25克載于氧化鋁上的5%銠，生成的混合物在大氣壓下加氫，直到氫吸收停止為止?；旌衔锶缟鲜鎏幚恚之a(chǎn)品在100克硅膠上進行快速色譜提純，用己烷-乙酸乙酯(3∶1)進行洗脫，得到0.673克(30%)的標題化合物，它是一種無色油。
C24H38O5的分析計算值C，70.90;H，9.42實測值C，70.88;H，9.25%實施例2174-(6-溴代己基)-3-(3-乙氧基-3-氧代丙基)苯戊酸乙酯的制備把0.673克(1.65毫摩爾)前述例的3-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-4-(6-羥基己基)苯戊酸乙酯，1.1克(3.3毫摩爾)四溴化碳和0.9克(3.3毫摩爾)的三苯基膦在25毫升乙醚中的混合物，在室溫下攪拌23小時。混合物用250毫升乙醚進行稀釋，溶液按通常方法處理。粗產(chǎn)物在80克硅膠上進行快速色譜提純，用己烷-乙酸乙酯(10∶1)洗脫，得到0.588克(75.7%)的標題化合物，它是一種無色油。
C24H37BrO4的分析計算值C，61.40;H，7.94;Br，17.02實測值C，61.64;H，8.07;Br，16.94%實施例2184-〔6-〔(3，4-二氫-4-氧代-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕己基〕-3-(3-乙氧基-3-氧代丙基)苯戊酸乙酯的制備使用例214的方法，以前述例的0.505克(1.08毫摩爾)的4-(6-溴代己基)-3-(3-乙氧基-3-氧代丙基)苯戊酸乙酯和0.226克(1.09毫摩爾)的2，3-二氫-7-羥基-8-丙基-4H-1-苯并吡喃-4-酮開始，得到無色油的標題化合物(0.636克;99.3%)。
C36H50O7的分析計算值C，72.70;H，8.47實測值C，72.57;H，8.39%實施例2193-(2-羧基乙基)-4-〔6-〔(3，4-二氫-4-氧代-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕己基〕苯戊酸的制備使用例215的皂化方法，以0.574克(0.96毫摩爾)的前述例的4-〔(6-〔(3，4-二氫-4-氧代-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕己基〕-3-(3-乙氧基-3-氧代丙基)苯戊酸乙酯開始，得到白色固體的標題化合物(0.328克;63.2%)，mp為107.5-109°。
C32H42O7的分析計算值C，71.35;H，7.86實測值C，71.33;H，7.94%實施例2201，2-二氫-9-甲氧基-3H-萘并〔2，1-b〕吡喃-3-酮的制備將2.64克(15.2毫摩爾)7-甲氧基-2-萘酚，5.27克(30.2毫摩爾)原丙烯酸三乙酯和0.77克(7.6毫摩爾)三甲基醋酸在30毫升甲苯中的溶液，攪拌并回流22.5小時，第二次是以2.09克(12毫摩爾)的7-甲氧基-2-萘酚，4.17克(23.9毫摩爾)原丙烯酸三乙酯和0.61克(6毫摩爾)三甲基乙酸及15毫升甲苯開始回流18.7小時。待冷卻到室溫后，合并這二次試驗的溶液，并用50毫升乙醚稀釋，生成的溶液用5%氫氧化鈉溶液洗滌，并按通常方法完成處理，得到10.98克粗產(chǎn)品。向該物質(zhì)中加入100毫升乙醚和100毫升10%鹽酸水溶液。混合物在室溫下攪拌2小時，按通常方法用乙醚處理，得到9.51克油狀殘余物，將產(chǎn)品溶于200毫升甲苯中，加入1.0克(5.26毫摩爾)對-甲苯磺酸單水合物。生成的溶液攪拌并回流，用Dean-Stark阱除去水共21.5小時。待冷卻到室溫后，用100毫升飽和碳酸氫鈉溶液洗滌此溶液，并按通常處理，粗產(chǎn)品(7.97克)在500克硅膠上純化，用己烷-氯仿(2∶1和1∶1)洗脫，得到5.38克(86.8%)白色固體的標題化合物，mp為100-101°。
C14H12O3的分析計算值C，73.67;H，5.30實測值C，73.59;H，5.33%實施例2211，2-二氫-9-羥基-3H-萘并〔2，1-b〕吡喃-3-酮的制備將前述例的2.57克(11.3毫摩爾)的1，2-二氫-9-甲氧基-3H-萘并〔2，1-b〕吡喃-3-酮和7.86克(68.0摩爾)鹽酸吡啶的混合物，在200-230°加熱2.5小時。反應(yīng)混合物被冷卻到室溫后，用100毫升水處理，并按通常方法用乙酸乙酯處理。粗產(chǎn)品(2.52克)溶于150毫升甲苯中，用0.31克(1.63毫摩爾)對甲苯磺酸-水合物處理，生成的溶液使用Dean-Stark阱回流攪拌3.5小時除去水。溶液用300毫升乙酸乙酯稀釋，用飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌三次，并用通常方法完成處理。粗產(chǎn)品在300克硅膠上進行快速色譜提純，用己烷-乙酸乙酯(3∶1)進行洗脫，得到2.06克(85.3%)的標題化合物，它是一種淺褐色固體，mp為194-202°(由乙酸乙酯再結(jié)晶)。
C13H10O3的分析計算值C，72.89;H，4.71實測值C，72.69;H，4.73%實施例222〔(2，3-二氫-3-氧代-1H-萘并〔2，1-b〕吡喃-9-基)氧代〕乙酸1，1-二甲基乙酯的制備將2.73克(12.7毫摩爾)前述例的1，2-二氫-9-羥基-3H-萘并〔2，1-b〕吡喃-3-酮，6.2克(31.8毫摩爾)溴代乙酸叔丁酯，7.04克(51.0毫摩爾)無水粒狀碳酸鉀和70毫升2-丁酮的混合物，在60°加熱17小時。混合物冷卻到室溫后進行過濾，并用乙醚和乙酸乙酯徹底洗滌此固體，合并濾液和洗滌液并在真空中濃縮。粗產(chǎn)品在200克硅膠上進行快速色譜提純，用己烷-乙酸乙酯(4∶1)進行洗脫，得到1.23克2，7-雙-〔2-(1，1-二甲基乙氧基)-2-氧代乙氧基)-1-萘丙酸2-(1，1-二甲基乙氧基)-2-氧代乙酯，進一步洗脫得到2.97克(71.0%)標題化合物，它是一種淺黃色固體，mp為117.5-118.5°(由己烷-乙酸乙酯重結(jié)晶)。
C19H20O5的分析計算值C，69.50;H，6.14實測值C，69.50;H，6.02%實施例2237-(2-乙氧基-2-氧化乙氧基)-2-羥基-1-萘丙酸乙酯的制備向前述例的2.97克(9.0毫摩爾)的〔(2，3-二氫-3-氧代-1H-萘并〔2，1-b〕-吡喃-9-基〕氧〕乙酸1，1-二甲基乙基酯在120毫升乙醇中的溶液，加入2毫升濃硫酸，讓生成的溶液在室溫攪拌13天。在減壓下除去大部分乙醇，殘余物溶于乙醚中。此溶液用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌，并按通常方法完成處理，粗產(chǎn)品在150克硅膠上進行快速色譜純化，用己烷-乙酸乙酯(4∶1)進行洗脫，得到白色固體2.69克(86.0%)的標題化合物，mp為112-113°。
C19H22O6的分析計算值C，65.88;H，6.40實測值C，65.72;H，6.36%實施例2242-〔(5-溴代戊基)氧〕-7-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)-1-萘丙酸乙酯的制備將前述例的1.08克(3.12毫摩爾)的7-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)-2-羥基-1-萘丙酸乙酯，4.31克(18.7毫摩爾)的1，5-二溴代戊烷，2.59克(18.7毫摩爾)無水粒狀碳酸鉀和70毫升的2-丁酮的混合物，在65°加熱24小時。混合物冷卻到室溫后，通過無水硫酸鎂過濾，固體用乙酸乙酯徹底洗滌，合并濾液和洗滌液，并在真空中濃縮。向殘余物中加入60毫升乙醇和1毫升濃硫酸，生成的溶液在室溫下攪拌17.5小時，在減壓下除去大部分乙醇。殘余物在110克硅膠上進行快速色譜分離，用己烷-乙酸乙酯(6∶1)進行洗脫，得到1.15克(74.4%)標題化合物，它是一種灰白色臘狀固體，mp為29.5～32°C24H31BrO6的分析計算值C，58.19;H，6.31;Br，16.13實測值C，57.92;H，6.28;Br，16.22%實施例2252-〔〔5-〔(3，4-二氫-4-氧代-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕戊基〕氧〕-7-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)-1-萘丙酸乙酯的制備將0.454克(2.2毫摩爾)的2，3-二氫-7-羥基-8-丙基-4H-1-苯并吡喃-4-酮，上述例的1.09克(2.2毫摩爾)的2-〔(5-溴代戊基)氧〕-7-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)-1-萘丙酸乙酯，1.23克(8.9毫摩爾)無水粒狀碳酸鉀和32.5毫升2-丁酮的混合物，在94°加熱22小時?；旌衔锢鋮s到室溫后，通過一些無水硫酸鎂進行過濾，固體用乙酸乙酯徹底洗滌。合并濾液和洗滌液，并在真空中濃縮。殘余物在200克硅膠上進行快速色譜分離，用己烷-乙酸乙酯(2∶1)進行洗脫，得到1.11克(81%)的標題化合物，它是一種白色固體，mp為68-69.5°。
C36H44O9的分析計算值C，69.66;H，7.14實測值C，69.74;H，7.44%實施例2267-(羧基甲氧基)-2-〔〔5-〔(3，4-二氫-4-氧代-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕戊基〕氧〕-1-萘丙酸的制備將0.86克(1.39毫摩爾)前述例的2-〔〔5-〔(3，4-二氫-4-氧代-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕戊基〕氧〕-7-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)-1-萘丙酸乙酯，0.177克(4.21毫摩爾)氫氧化鋰-水合物，10.1毫升四氫呋喃和10.1毫升水的混合物，在室溫下攪拌41.5小時。用0.188克(0.3毫摩爾)初始酯，38毫克(0.9毫摩爾)氫氧化鋰-水合物，2.2毫升四氫呋喃和2.2毫升水進行第二批皂化反應(yīng)。合并兩批反應(yīng)混合物后，加入30毫升3N硫酸水溶液，混合物按通常方法用乙酸乙酯處理。粗產(chǎn)品用己烷-乙酸乙酯進行結(jié)晶，得到0.803克(84.3%)灰白色標題化合物，mp為175-177.5°。
C32H36O9的分析計算值C，68.07;H，6.43實測值C，68.09;H，6.55%實施例2271，2-二氫-8-甲氧基-3H-萘并〔2，1-b〕吡喃-3-酮的制備使用例220的方法，以6.29克(36.1毫摩爾)的6-甲氧基-2-萘酚，12.58克(72.2毫摩爾)的原丙烯酸三乙酯和1.84克(18.1毫摩爾)三甲基乙酸在70毫升甲苯中的溶液開始，得到白色固體標題化合物(7.12克，86.4%)，mp為122-123°C14H12O3的分析計算值C，73.67;H，5.30實測值C，73.41;H，5.16%實施例2281，2-二氫-8-羥基-3H-萘并〔2，1-b〕吡喃-3-酮的制備使用例221的方法，以前述例的4.84克(21.2毫摩爾)的1，2-二氫-8-甲氧基-3H-萘并〔2，1-b〕-吡喃-3-酮開始，得到灰白色固體的標題化合物(3.19克;70.3%)，mp為189-199°(用乙醇-乙酸乙酯重結(jié)晶)。
C13H10O2的分析計算值C，72.89;H，4.71實測值C，72.81;H，4.69%實施例229〔(2，3-二氫-3-氧代-1H-萘并〔2，1-b〕吡喃-8-基〕氧〕乙酸1，1-二甲基乙酯的制備將前述例的2.18克(10.2毫摩爾)的1，2-二氫-8-羥基-3H-萘并〔2，1-b〕吡喃-3-酮，4.84克(24.8毫摩爾)的溴代乙酸叔丁酯，5.63克(40.7毫摩爾)無水粒狀碳酸鉀和55.5毫升2-丁酮的混合物，在60°加熱24小時。加入第二部分溴代乙酸叔丁酯(0.5毫升，3.1毫摩爾)。讓反應(yīng)再進行17小時，混合物被冷卻到室溫后，過濾，固體用乙酸乙酯和乙醚洗滌。合并濾液和洗滌液并在真空中濃縮，粗產(chǎn)品在360克硅膠上進行快速色譜分離用己烷-乙酸乙酯(先7∶1后6∶1)進行洗脫，得到3.04克(91.0%)白色固體標題化合物，mp為95-96°。
C19H20O5的分析計算值C，69.50;H，6.14實測值C，69.66;H，6.23%實施例2302-〔〔5-〔(3，4-二氫-4-氧代-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕戊基〕氧〕-6-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)-1-萘丙酸乙酯的制備使用例223-225的方法，以〔(2，3-二氫-3-氧代-1H-萘并〔2，1-b〕吡喃-8-基)氧〕乙酸1，1-二甲基乙酯(前述例的)開始，得到白色固體標題化合物，mp為100-102.5°。
C36H44O9的分析計算值C，69.66;H，7.15實測值C，69.65;H，7.12%實施例2316-(羧基甲氧基)-2-〔〔5-〔(3，4-二氫-4-氧代-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕戊基〕氧〕-1-萘丙酸的制備使用例226的方法，以0.736克(1.19毫摩爾)前述例的2-〔〔5-〔(3，4-二氫-4-氧代-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕戊基〕氧〕-6-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)-1-萘丙酸乙酯開始，得到白色固體標題化合物(0.352克，52.6%)，mp為160.5-163°(用己烷-乙酸乙酯再結(jié)晶)。
C32H36O9的分析計算值C，68.07;H，6.43實測值C，68.03;H，6.55%實施例2322-(溴代甲基)-6-甲氧基喹啉的制備在60°攪拌10克(57.7毫摩爾)的6-甲氧基-2-甲基喹啉和30滴吡啶在40毫升N，N′-二甲基甲酰胺中的溶液，同時在15分鐘內(nèi)加入16.21克(57.7毫摩爾)三溴乙醛在20毫升N，N′-二甲基甲酰胺中的溶液。反應(yīng)混合物再攪拌2小時，然后冷卻并倒在600毫升冰-水上。用乙酸乙酯處理，可按通常方法進行，粗產(chǎn)品在800克硅膠上進行快速色譜純化，用己烷-乙酸乙酯(4∶1)進行洗脫，得到4.45克(30.6%)紫色固體標題化合物。通過用乙醇再結(jié)晶而得分析產(chǎn)品，無色固體，mp為103°。
C11H10BrNO的分析計算值C，52.41;H，4.00;Br，31.70;N，5.56
實測值C，52.53;H，3.85;Br，31.71;N，5.50%實施例2336-甲氧基-2-喹啉丙酸1，1-二甲基乙酯的制備向冷卻到-78°的二異丙胺(7.4毫升，52.8毫摩爾)在70毫升四氫呋喃中的溶液，加入1.6M正-丁基鋰在己烷中的溶液(31.4毫升，50.2毫摩爾)，攪拌12分鐘后，用乙酸叔丁酯(4.81克，41.4毫摩爾)在70毫升四氫呋喃中的溶液處理所生成的二異丙基氨化鋰溶液，通過加料漏斗慢慢加入。讓反應(yīng)混合物在3.75小時內(nèi)逐漸加熱到10°，然后再冷卻到-78°，隨后加入前述例的2-(溴代甲基)-6-甲氧基喹啉(3.46克，13.7毫摩爾)在40毫升四氫呋喃中的溶液，并讓反應(yīng)在室溫下攪拌過夜。生成的溶液以通常的方法用乙醚處理，粗產(chǎn)品在360克硅膠上進行快速色譜分離，用己烷-乙酸乙酯(4∶1)洗脫，得到1.31克(33.8%)標題化合物，是一種橙色油。
C17H31NO3的分析計算值C，71.06;H，7.37;N，4.87實測值C，70.90;H，7.34;N，4.75%實施例2346-羥基-2-喹啉丙酸乙酯的制備將1.25克(4.42毫摩爾)前述例的6-甲氧基-2-喹啉丙酸1，1-二甲基乙酯和10毫升48%氫溴酸溶液的混合物在回流下加熱23小時，然后倒在碎冰上。慢慢加入濃氫氧化銨溶液直到溶液變成中性為止，此時將它在減壓下濃縮至干。向殘余物中加入500毫升乙醇，隨后加入20毫升乙酰氯。生成的混合物在回流下攪拌17小時，在減壓下除去大部分乙醇。加入150毫升飽和碳酸氫鈉水溶液和60毫升水，混合物按通常方法用乙酸乙酯處理。粗產(chǎn)品在110克硅膠上進行快速色譜分離，用己烷-乙酸乙酯(3∶1)進行洗脫，得到0.819克(75.5%)白色固體標題化合物，mp為126.5～127.5°C14H15NO3的分析計算值C，68.56;H，6.16;N，5.71實測值C，68.54;H，5.99;N，5.55%實施例2356-羥基-2，5-喹啉二丙酸二乙酯的制備將0.779克(3.17毫摩爾)前述例的6-羥基-2-喹啉丙酸乙酯，1.11克(6.38毫摩爾)原丙烯酸三乙酯和0.491克(4.81毫摩爾)三甲基乙酸在21毫升甲苯中的溶液，在回流下攪拌16小時，加入0.283克(1.62毫摩爾)原丙烯酸三乙酯在3毫升甲苯中的溶液。讓反應(yīng)在回流下攪拌另外23小時。溶液冷卻到室溫后用乙醚稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌三次，并按通常方法完成處理。向殘余物中加入25毫升乙醚，25毫升水和1.21克(6.36毫摩爾)對甲苯磺酸-水合物，生成的混合物在室溫下攪拌1.5小時。加入飽和的碳酸氫鈉水溶液，混合物按通常方法用乙酸乙酯處理，粗產(chǎn)品在110克硅膠上快速色譜分離，用己烷-乙酸乙酯(3∶1到2∶1)進行洗脫，得到0.909克(82.9%)白色固體標題化合物，mp為74-76°
C19H23NO5的分析計算值C，66.07;H，6.71;N，4.06實測值C，66.28;H，6.88;N，3.93%實施例2366-〔(5-溴代戊基)氧〕-2，5-喹啉二丙酸二乙酯的制備將0.866克(2.51毫摩爾)前述例的6-羥基-2，5-喹啉二丙酸乙酯，2.33克(10.1毫摩爾)的1，5-二溴戊烷，1.75克(12.7毫摩爾)無水粒狀碳酸鉀和25毫升2-丁酮的混合物，在90°攪拌8.25小時，并在室溫下再攪拌另外37小時?；旌衔锿ㄟ^無水硫酸鎂進行過濾，固體用乙酸乙酯洗滌。合并濾液和洗滌液，并在減壓下濃縮。把該殘余物溶于200毫升乙醇，加入1.21克(6.36毫摩爾)對甲苯磺酸-水合物，生成的溶液在室溫下攪拌22小時，在減壓下除去大部分乙醇。殘余物用飽和的碳酸氫鈉水溶液處理，并按通常方法用乙酸乙酯處理。粗產(chǎn)品在110克硅膠上進行快速色譜提純，用己烷-乙酸乙酯(3∶1和2∶1)進行洗脫，得到1.03克標題化合物。
實施例2376-〔〔5-〔(3，4-二氫-4-氧代-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕戊基〕氧〕-2，5-喹啉二丙酸二乙酯的制備將0.96克前述例的部分純化的6-〔(5-溴代戊基)氧〕-2，5-喹啉二丙酸二乙酯，0.402克(1.95毫摩爾)2，3-二氫-7-羥基-8-丙基-4H-1-苯并吡喃-4-酮，1.08克(7.8毫摩爾)無水粒狀碳酸鉀和25毫升2-丁酮的混合物，在90°攪拌18小時。加入第二部分的2，3-二氫-7-羥基-8-丙基-4H-1-苯并吡喃-4-酮(0.117克，0.57毫摩爾)，反應(yīng)再繼續(xù)22.5小時。冷卻此混合物，并通過無水硫酸鎂進行過濾，固體用乙酸乙酯洗滌。合并濾液和洗滌液，并在減壓下濃縮。粗產(chǎn)品在110克硅膠上快速色譜純化，用己烷-乙酸乙酯(5∶2)進行洗脫，得到0.66克(54.8%)白色固體標題化合物，其mp為59～61°。
C36H45NO8的分析計算值C，69.77;H，7.32;N，2.26實測值C，69.78;H，7.09;N，2.39%實施例2386-〔〔5-〔(3，4-二氫-4-氧代-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕戊基〕氧〕-2，5-喹啉二丙酸的制備向0.126克(0.2毫摩爾)上述例的6-〔〔5-〔(3，4-二氫-4-氧代-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕戊基〕氧〕-2，5-喹啉二丙酸二乙酯，2.5毫升四氫呋喃和2.5毫升水的混合物中，加入25.7毫克(0.61毫摩爾)氫氧化鋰單水合物。混合物在室溫下攪拌28.5小時，用7滴3N硫酸水溶液酸化，并按通常方法用乙酸乙酯處理。把殘余物溶解在少量乙酸乙酯和甲醇中，并進行過濾。濾液中的大部分溶劑被蒸發(fā)掉，然后加入己烷誘導(dǎo)結(jié)晶，由此，得到白色固體的標題化合物(33.4毫克，29.1%)，其mp為123-128°。
實施例239外消旋-(E)-7-〔2-(3-甲氧基-3-氧代-1-丙烯基)-3-〔6-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕-1-己炔基〕苯氧基〕庚酸乙酯的制備使用例122的方法，將外消旋-(E)-3-〔2-羥基-6-〔6-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕-1-己炔基〕苯基〕-2-丙烯酸甲酯(例121)與7-溴代庚酸乙酯進行烷基化，得到標題化合物，是一種淺黃色油，產(chǎn)率為98%。
實施例240外消旋-2-〔(7-乙氧基-7-氧化庚基)氧〕-6-〔6-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕己基〕苯丙酸甲酯的制備使用例123的方法，將上述例的外消旋-(E)-7-〔2-(3-甲氧基-3-氧代-1-丙烯基)-3-〔6-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕-1-己炔基〕苯氧基〕庚酸乙酯進行催化加氫，得到定量產(chǎn)率的標題化合物，是一種油。
實施例2412-(6-羥己基)-6-〔(7-甲氧基-7-氧代庚基)氧〕-苯丙酸甲酯的制備使用例52的方法，將上述例的外消旋-2-〔(7-乙氧基-7-氧代庚基)氧〕-6-〔6-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕己基〕苯丙酸甲酯轉(zhuǎn)變成標題化合物，它是一種無色油，產(chǎn)率為76%。
實施例2422-〔(7-甲氧基-7-氧代庚基)氧〕-6-〔6-〔(甲基磺?；?氧〕己基〕苯丙酸甲酯的制備使用例32的方法，將前述例的2-(6-羥己基)-6-〔(7-甲氧基-7-氧代庚基)氧〕苯丙酸甲酯以定量產(chǎn)率轉(zhuǎn)變成標題化合物，它是一種油。
實施例2432-〔(6-羧基己基)氧〕-6-〔6-〔(3，4-二氫-4-氧代-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕己基〕苯丙酸的制備使用例184的方法，通過與上述例的2-〔(7-甲氧基-7-氧代庚基)氧〕-6-〔6-(甲基磺?；?氧己基〕苯丙酸甲酯進行烷基化，隨后進行皂化，使2，3-二氫-7-羥基-8-丙基-4H-1-苯并吡喃-4-酮轉(zhuǎn)變成標題化合物，總產(chǎn)率為55%。用己烷-乙酸乙酯重結(jié)晶后，產(chǎn)品是一種無色固體，其mp為91-93°。
C34H46O8的分析計算值C，70.08;H，7.96實測值C，70.10;H，7.99%實施例2442-〔(5-羧基戊基)氧〕-6-〔6-〔(3，4-二氫-4-氧代-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕己基〕苯丙酸二鈉鹽的制備用20毫升(20毫摩爾)1N氫氧化鈉水溶液中和例157的二羧酸(10毫摩爾)。生成的混合物用更多水稀釋，冷凍-干燥該溶液，得到標題化合物鹽。
實施例245片劑配方(濕成粒)組分 毫克/片1.化合物A★0.1 0.5 5.0 5.02.無水乳糖DTG 106.9 106.5 102.0 118.03.微晶纖維素PH102 15.0 15.0 15.0 25.04.改性淀粉 7.0 7.0 7.0 10.05.硬脂酸鎂 1.0 1.0 1.0 2.0總計 130.0 130.0 130.0 160.0★化合物A是2-〔(5-羧基戊基)氧〕-6-〔6-〔(3，4-二氫-4-氧代-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕己基〕苯丙酸。
制造工藝1)把第1項物質(zhì)溶于適宜溶劑如乙醇中。
2)把步驟1的溶液分散到整個第2項物質(zhì)中，干燥。
3)加入第3和第4項物質(zhì)，并混合10分鐘。
4)加入硬脂酸鎂，并混合3分鐘再壓片。
實施例246膠囊配方組分 毫克/膠囊1.化合物A 0.1 0.5 5.0 25.02.含水乳糖 168.9 168.5 159.0 123.03.玉米淀粉 20.0 20.0 25.0 35.04.滑石粉 10.0 10.0 10.0 15.05.硬脂酸鎂 1.0 1.0 1.0 2.0總計 200.0 200.0 200.0 200.0制造工藝1)在適宜混合器中混合第1、2和3項物質(zhì)30分鐘。
2)加入第4和5項物質(zhì)并混合3分鐘。
3)填入適宜膠囊之中。
實施例247片劑配方(濕成粒)項 組成 毫克/片1. 化合物A 100 5002. 乳糖 30 1503. 預(yù)膠凝淀粉 6 304. 微晶纖維素 30 1505. 硬脂酸鎂 1 6總計 167 836
制造工藝1)混合第1、2、3和4項物質(zhì)，并用水造粒。
2)在50℃干燥顆粒。
3)把顆粒通過適宜研磨設(shè)備。
4)加入第5項物質(zhì)，并混合3分鐘;在適宜的壓機上壓片。
實施例248膠囊配方項 組分 毫克/膠囊1. 化合物A 100 5002. 玉米淀粉(預(yù)凝膠的) 8 403. 改性淀粉 4 204. 滑石粉 4 205. 硬脂酸鎂 1 2總計 117 582制造工藝1)混合第1、2和3項物質(zhì)，并用水濕造粒，在45°干燥一夜。
2)使用適當研磨設(shè)備進行研磨，通過適宜篩網(wǎng)。
3)加入第4和5項物質(zhì)并混合5分鐘。
4)填入適宜膠囊中。
實施例249吸入藥劑氣溶膠配方(懸浮液)項 組分 %W/W1. 化合物A 1.02. 脫水山梨糖醇三油酸酯 0.53. 氟利昂12 64.04. 氟利昂11 18.55. 氟利昂114 16.0總計 100%制造工藝1)將第1和第2項物質(zhì)混入第4項物質(zhì)中，并使之均勻化。
2)把步驟1的濃的懸浮液灌入適宜的小罐中，安上閥，并卷曲以密封此容器。
3)壓灌入第3和5項的80∶20混合物。
注可用1種適宜閥，輸送體積25到100微升。
權(quán)利要求
1.一種制造通式
其中X為-O-或-CH2-；Y為-O-、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-C≡C-或-OCH2C6H4-；Z為-CH2-CH2-、-CH=CH-或-C≡C-；R1為氫、低級烷基、低級鏈烯基、環(huán)烷基或芳烷基；A為-B或-O-B；B為被基團-COR2、-(O)t-(W)s-COR2或-(CH=CH)pCOR2取代的單一、二-或三環(huán)的芳族或雜芳族部分并且它還可含多達4個的獨立地選自鹵素、氰基、低級烷基、低級烷氧基、亞磺酰氨基、鏈烷?；⒎减；?、-(Q)k-(W)s′-E或-(Q)k-(W)s″-C6H4-(W)s″′-E的額外的取代基，只要所說的取代基-(Q)k-(W)s′-E或-(Q)k-(W)s″-C6H4-(W)s″′-E的數(shù)目不大于一個；E為-COR2或R2；W為-CR3R4-；Q為-O-或羰基；R2為羥基、低級烷氧基或-NR3R4；R3和R4的每一個獨立地為氫或低級烷基；f、h、k、m和t獨立地為0或1；n、s和s′獨立地為1至12中的一個整數(shù)；p為1至2中的一個整數(shù)；s″和s″′獨立地為0至12中的一個整數(shù)；和C6H4為1，2-、1，3-或1，4-亞苯基部分，的化合物及其幾何和旋光異構(gòu)體和，當R2為羥基時，它們與堿的藥物上合格的鹽的方法，該方法包括(a)為制造式中Y為-O-、f為1和在符號A中R2為低級烷氧基而其余符號如先前所述的式Ⅰ化合物，使通式
(其中X、R1和m均如先前所述)的化合物與通式其中z、h和n均如先前所述，A′為-B′或-O-B′，此處B′為被-COR2′、-(O)t(W)sCOR2′或-(CH=CH)pCOR2′取代的單一、二-或三環(huán)的芳族或雜芳族部分并且它還可含多達4個的獨立地選自鹵素、氰基、低級烷基、低級烷氧基、亞磺酰氨基、鏈烷?；⒎减；?、-(Q)k-(W)s′-E′或-(Q)k-(W)s″-C6H4-(W)s″′-E′的額外的取代基，只要所說的取代基-(Q)k-(W)s′-E′或-(Q)k-(W)s″-C6H4-(W)s″′-E′的數(shù)目不大于1，此處E′為-COR2或R2而R2′為低級烷氧基，而Q、W、C6H4、K、P、S、S′、S″、S″′和t均如先前所述，而L為離去基團，或者(b)為制造式中Y為-O-，f為1，A為-O-B和在符號A中R2為低級烷氧基而其余符號如先前所述的式Ⅰ化合物，使通式
(式中X、R1、L、m和n均如先前所述)的化合物與通式(式中B′如先前所述)的化合物反應(yīng)或者(c)為制造式中X和Y獨立地為-O-，f和m獨立地為1和在符號A中R2為低級烷氧基，具有在第8位上的R1和在第7位上的側(cè)鏈鏈，而其余符號均如先前所述的式Ⅰ化合物，催化氫化通式
式中Z、R1、A′、h和n均如先前所述，的化合物或者(d)為制造式中Y為-C≡C-，f為1和在符號A中R2為低級烷氧基，具有在第8位上的R1和在第7位上的側(cè)鏈，而其余符號均如先前所述的式Ⅰ化合物，使通式
式中X、R1和m均如先前所述，的化合物與通式的化合物反應(yīng)或者(e)為制造式中Y為-CH2CH2-，f為1和在符號A中R2為低級烷氧基，具有在第8位上的R1和在第7位上的側(cè)鏈，而其余符號均如先前所述的式Ⅰ化合物，催化氫化式中Y為-C≡C-，f為1和在符號A中R2為低級烷氧基，具有在第8位上的R1和在第7位上的側(cè)鏈，而其余符號均如先前所述的式Ⅰ化合物，或者(f)為制造式中Y為-O-，f為1和在符號A中R2為羥基，而其余符號均如先前所述的式Ⅰ化合物，皂化式中Y為-O-，f為1和在符號A中R2為低級烷氧基，而其余符號均如先前所述的式Ⅰ化合物，或者(g)為制造式中Y為-C≡C-或-CH2CH2-，f為1和在符號A中R2為羥基，具有在第8位上的R1和在第7位上的側(cè)鏈，而其余符號如先前所述的式Ⅰ化合物，皂化式中Y為-C≡C-或-CH2CH2-，f為1和在符號A中R2為低級烷氧基，具有在第8位上的R1和在第7位上的側(cè)鏈，而其余符號如先前所述的式Ⅰ化合物，或者(h)為制造式中Y為-O-，f為1，h為零，R1為烯丙基，A為-O-B和B為被基團-CH=CH-COR2取代的苯基，并且它可能還含有多達4個的獨立地選自鹵素、氰基、低級烷基、低級烷氧基、亞磺酰氨基、鏈烷?；?、芳?；?、-(Q)k-(W)s′-E或-(Q)k-(W)s″-C6H4-(W)s″′-E的額外取代基，只要所說的取代基-(Q)k-(W)s′-E或-(Q)k-(W)s″-C6H4-(W)s″′-E的數(shù)目不大于1，而-COR2為低級烷氧羰基，并且其余符號均如先前所述的式Ⅰ化合物，使通式為
式中X和m如先前所述，的化合物與通式為
式中R2′、L和n如先前所述和r為0至4中的一個整數(shù)，每一個R6′獨立地為鹵素、氰基、低級烷基、低級烷氧基、亞磺酰氨基、鏈烷?；?、芳?；?、-(Q)k-(W)s′-E′或-(Q)k-(W)s″-C6H4-(W)s″′-E′只要不多于一個的R6′是-(Q)k-(W)s′-E′或-(Q)k-(W)s″-C6H4-(W)s″′-E′，此處Q、W、E′、C6H4、K、S′、S″和S″′均如先前所述的化合物反應(yīng)或者(i)為制造式中Y為-O-，f為1，h為零，R1為丙基，A為-O-B和B為被基團-CH2CH2-COR2取代的苯基，并且它可能還含有多達4個的獨立地選自鹵素、氰基、低級烷基、低級烷氧基、亞磺酰氨基、鏈烷?；?、芳?；?、-(Q)k-(W)s′-E或-(Q)k-(W)s″-C6H4-(W)s″′-E的額外取代基，只要所說的取代基-(Q)k-(W)s′-E或-(Q)k-(W)s″-C6H4-(W)s″′-E的數(shù)目不大于1，而-COR2是低級烷氧羰基和其余符號均如先前所述的式Ⅰ化合物，催化氫化式中Y為-O-，f為1，h為零，R1為烯丙基，A為-O-B和B為被基團-CH=CH-COR2取代的苯基并且它還可含有多達4個的獨立地選自鹵素、氰基、低級烷基、低級烷氧基、亞硫酰氨基、鏈烷酰基、芳酰基、-(Q)k-(W)s′-E或-(Q)k-(W)s″-C6H4-(W)s″′-E的額外取代基，只要所有的取代基-(Q)k-(W)s′-E或-(Q)k-(W)s″-C6H4-(W)s″′-E的數(shù)目不大于1，而-COR2為低級烷氧羰基，和其余符號均如先前所述的式Ⅰ化合物，或者(k)為制造式中A為-B或-O-B，此處B為被基團-COR2、-(O)t-(W)s-COR2或-(CH=CH)pCOR2取代的單一、二-或三環(huán)芳族或雜芳族部分并且它還可以含有多達4個的獨立地選自鹵素、氰基、低級烷基、低級烷氧基、亞磺酰氨基、鏈烷?；⒎减；?、-(Q)k-(W)s′-E或-(Q)k-(W)s″-C6H4-(W)s″′-E的額外取代基，只要所說的取代基-(Q)k-(W)s′-E或-(Q)k-(W)s″-C6H4-(W)s″′-E的數(shù)目不大于1，并且此處E為-COR2和R2為-NR3R4，R3和R4的每一個獨立地為氫或低級烷基，而其余符號均如先前所述的式Ⅰ化合物，對式中A為-B或-O-B，此處B為被基團-COR2、-(O)t-(W)s-COR2或-(CH=CH)pCOR2取代的單一、二-或三環(huán)芳族或雜芳族部分并且它還可以含有多達4個的獨立地選自鹵素、氰基、低級烷基、低級烷氧基、亞磺酰氨基、鏈烷?；?、芳?；?、-(Q)k-(W)s′-E或-(Q)k-(W)s″-C6H4-(W)s″′-E的額外取代基，只要所說的取代基-(Q)k-(W)s′-E或-(Q)k-(W)s″-C6H4-(W)s″′-E的數(shù)目不大于1，以及此處E為-COR2和R2為羥基的式Ⅰ化合物，用具有通式R3R4NH的胺，(式中R3和R4均如先前所述)進行處理，并且，如果需要的話，(1)將制得的化合物轉(zhuǎn)變成藥物上可接受的鹽。
2.按照權(quán)利要求1的方法，其中E為-COR2。
3.按照權(quán)利要求1或2的方法，其中Y為-O-，R1為低級烷基，n為3～8而m和f均為1。
4.按照權(quán)利要求3的方法，其中Y為-O-，R1為低級烷基，h為零，m和f均為1，n為3～8和A為-O-B，和B為單一、二-或三環(huán)的芳族部分。
5.按照權(quán)利要求1或2的方法，其中Y為-O-，R1為低級烷基或芳烷基，h為零，m和f為1，n為3～8和A為-B，此處B為單環(huán)的芳族部分，最好為被-(O)t-(W)s-COR2和-(Q)k-(W)s′-E取代的苯基，此處E為-COR2，Q為-O-，R2為羥基，t為零，s為2，k為1和s′為1～12。
6.按照權(quán)利要求5的方法，其中X和Y為-O-，R1為低級烷基，h為零，m和f為1，n為3～8和A為-B，其中B為單環(huán)的芳族部分，最好是被-(O)t-(W)s-COR2和-(Q)k-(W)s′-E取代的苯基，此處E為-COR2，Q為-O-，R2為羥基，t為零，s為2，k為1和s′為1～6。
7.按照權(quán)利要求1的方法，其中2-〔(5-羧戊基)氧〕-6-〔6-〔(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕己基〕苯丙酸被制備。
8.按照權(quán)利要求1的方法，其中2-(4-羧基丁氧基)-6-〔6-〔(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕己基〕苯丙酸被制備。
9.按照權(quán)利要求2的方法，其中5-(3-羧基丙氧基)-2-〔6-〔(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕己基〕苯丙酸被制備。
10.按照權(quán)利要求2的方法，其中6-(4-羧基丁氧基)-2-〔5-〔(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕戊氧基〕苯丙酸被制備。
11.按照權(quán)利要求1的方法，其中2-〔(5-羧戊基)氧〕-6-〔6-〔(3，4-二氫-4-氧-8-(3-苯丙基)-2H-1-苯并吡喃-7-基〕氧〕己基苯丙酸被制備。
12.按照權(quán)利要求2的方法，其中(E)-3-〔5-(3-羧基丙氧基)-2-〔6-〔(3，4-二氫-4-氧-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧〕己基〕苯基〕-2-丙烯酸被制備。
13.一種制造特別被用于控制或防止炎癥疾病，諸如牛皮癬、炎性腸病、哮喘、過敏癥、關(guān)節(jié)炎、皮炎、痛風、肺部疾病、局部貧血/再灌注損害，和外傷誘發(fā)的炎癥例如脊髓損傷的藥物的方法，該方法包括將權(quán)利要求1中提出的式Ⅰ化合物或其幾何或旋光異構(gòu)體或混合物，或，當R2為羥基時，這樣化合物的藥物上可接受的鹽制成為蓋侖氏制劑形式。
14.一種含有權(quán)利要求1中提出的式Ⅰ化合物或其幾何或旋光異構(gòu)體或混合物，或，當R2為羥基時，這樣化合物的藥物上可接受的鹽和治療上的賦形劑的藥物。
15.一種用于控制或防止炎癥疾病，諸如牛皮癬、炎性腸病、哮喘、過敏癥、關(guān)節(jié)炎、皮炎、痛風、肺部疾病、局部貧血/再灌注損害，和外傷誘發(fā)的炎癥例如脊髓損傷，含有權(quán)利要求1中提出的式Ⅰ化合物或其幾何或旋光異構(gòu)體或混合物，或，當R2為羥基時，這樣化合物的藥物上可接受的鹽和治療上無效的賦形劑的藥物。
16.利用權(quán)利要求1中提出的式Ⅰ化合物或其幾何或旋光異構(gòu)體或混合物，或，當R2為羥基時，這樣化合物的藥物上可接受的鹽制造抗炎癥疾病，諸如牛皮癬、炎性腸病、哮喘、過敏癥、關(guān)節(jié)炎、皮炎、痛風、肺部疾病、局部貧血/再灌注損害，和外傷誘發(fā)的炎癥例如脊髓損傷的藥物。
17.通式為
其中X為-O-或-CH2-;Y為-O-、-CH2CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-或-OCH2C6H4-;Z為-CH2-CH2-、-CH＝CH-、或-C≡C-;R1為氫、低級烷基、低級鏈烯基、環(huán)烷基或芳烷基;A為-B或-O-B;B為被基團-COR2、-(O)t-(W)s-COR2或-(CH＝CH)pCOR2取代的單一、二-或三環(huán)的芳族或雜芳族部分并且它還可以含有多達4個的獨立地選自鹵素、氰基、低級烷基、低級烷氧基、亞磺酰氨基、鏈烷?；?、芳?；?、-(Q)k-(W)s′-E或-(Q)k-(W)s″-C6H4-(W)s’’’-E，只要所述的取代基-(Q)k-(W)s′-E或-(Q)k-(W)s″-C6H4-(W)s’’’-E的數(shù)目不多于一個;E為-COR2或R2;W為-CR3R4-;Q為-O-或羰基;R2為羥基、低級烷氧基或-NR3R4;R3和R4，每一個獨立地為氫或低級烷基;f、h、k、m和t獨立地為零或1;n、s和s′獨立地為1至12中的一個整數(shù);p為1至2中的一個整數(shù);s″和s’’’獨立地為0至12中的一個整數(shù);和C6H4為1，2-、1，3-或1，4-亞苯基部分，的化合物，它們的幾何和旋光異構(gòu)體和，當R2為羥基時，它們與堿的藥物上合格的鹽，它們或是按權(quán)利要求1或通過明顯的化學(xué)等同法制備的。
18.如上文中所述的發(fā)明。
全文摘要
通式如上的化合物，其幾何和旋光異構(gòu)體和，當R
文檔編號C07C49/733GK1071423SQ9211138
公開日1993年4月28日 申請日期1992年9月9日 優(yōu)先權(quán)日1991年9月10日
發(fā)明者N·科恩, 李國貞, K·A·亞加洛夫 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司