2-吡啶基氧基-4-腈食欲素受體拮抗劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及2-吡啶基氧基-4-腈化合物，其為食欲素受體的拮抗劑。本發(fā)明還涉及本文描述的2-吡啶基-氧基-4-腈化合物在治療或預(yù)防其中與食欲素受體有關(guān)的神經(jīng)和精神障礙和疾病中的用途。本發(fā)明還涉及包含這些化合物的藥物組合物。本發(fā)明還涉及這些藥物組合物在預(yù)防或治療其中與食欲素受體有關(guān)的這類疾病中的用途。
【專利說明】2-吡D定基氧基-4-腈食欲素受體括抗劑
[0001]發(fā)明背景
食欲素(orexin，下丘腦泌素(hypocretin))包括下丘腦中所產(chǎn)生的兩種神經(jīng)肽:食欲素A(OX-A) (33個氨基酸的肽)和食欲素B(OX-B) (28個氨基酸的肽)(Sakurai T.等人，Cell, 1998，92，573-585)。人們發(fā)現(xiàn)，食欲素能夠在大鼠中刺激食物消耗，這說明，在調(diào)節(jié)攝食行為的中心反饋機制中，這些肽具有作為介質(zhì)的生理學(xué)作用(Sakurai T.等人，Cell, 1998，92，573-585)。食欲素調(diào)節(jié)睡眠和失眠的狀態(tài)，提出了潛在地治療發(fā)作性睡眠或失眠癥患者的新方法(Chemelli R.M.等人，Cell, 1999，98，437-451)。食欲素還顯示在覺醒、激勵、學(xué)習(xí)和記憶中起一定作用(Harris,等人，Trends Neurosc1., 2006,29(10)，571-577)。在哺乳動物中，已經(jīng)克隆和表征了兩種食欲素受體。它們屬于G蛋白偶聯(lián)受體的超家族(Sakurai T.等人，Cell, 1998，92，573-585):食欲素-1受體(0X或OXIR)對OX-A具有選擇性，食欲素-2受體(0X2或0X2R)能夠與OX-A以及OX-B結(jié)合。人們認為，假定食欲素所參與的生理作用是通過OX I受體和OX 2受體(作為食欲素受體的兩個亞型)的其中一個或兩個來表達的。
[0002]發(fā)明概述
本發(fā)明涉及2-吡啶基氧基-4-腈化合物，其為食欲素受體的拮抗劑。本發(fā)明還涉及本文描述的2-吡啶基-氧基-4-腈化合物在治療或預(yù)防其中與食欲素受體有關(guān)的神經(jīng)和精神障礙和疾病中的用途。本發(fā)明還涉及包含這些化合物的藥物組合物。本發(fā)明還涉及這些藥物組合物在預(yù)防或治療其中與食欲素受體有關(guān)的這類疾病中的用途。
[0003]發(fā)明詳述
本發(fā)明涉及式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
【權(quán)利要求】
1.式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其為式Ia化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其為式la’化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其為式Ib化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
5.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A選自苯基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基和吡唑基。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中RlR11^PRlc；獨立地選自: (1)氫， (2)鹵素， (3)羥基， (4)C1^6烷基,其為未取代的或被鹵素、羥基或苯基取代， (5)-O-Ch烷基，其為未取代的或被鹵素、羥基或苯基取代，
(6)-CN，和 (7)雜芳基，其中雜芳基選自三唑基、四唑基、噁唑基、吡咯基、咪唑基、吲哚基、吡啶基和嘧啶基，其為未取代的或被鹵素、羥基、C1^6烷基、-O-Cp6烷基或-NO2取代。
7.如權(quán)利要求6所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Rlc;為氫且Rla和Rlb獨立地選自: (1)氫， (2)氟， (3)氯， (4)溴， (5)甲基， (6)乙基， (7)三氟甲基，和 (8)雜芳基，其中雜芳基選自三唑基、噁唑基、吡咯基、咪唑基、吲哚基、吡啶基和嘧啶基。
8.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3為甲基。
9.如權(quán)利要求8所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3為(R)-甲基。
10.化合物，其選自: 2-{[(3R，6R)-6-甲基-1-{[2-(2!1-1，2，3-三唑-2-基)苯基]羰基}哌啶-3-基]氧基}吡唳~4~甲臆； 2-({(3R, 6R)-6-甲基-1-[(2-嘧啶-2-基苯基)羰基]哌啶_3_基}氧基)吡啶_4_甲月青; 2-{[(3R，6R)-6-甲基-1-{[2-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]羰基}哌啶-3-基]氧基}吡啶-4-甲腈；2-{[(3R，6R)-6-甲基-1-{[2-甲基-6-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基]羰基}哌啶-3-基]氧基}吡啶-4-甲腈； 2-{[(3R，6R)-6-甲基-1-{[3-甲基-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基]羰基}哌啶-3-基]氧基}吡啶-4-甲腈； 2-{[(3R，6R)-1-{[3-氟-2-(2Η-1，2，3-三唑-2-基)苯基]羰基}_6_ 甲基哌啶-3-基]氧基}吡啶-4-甲腈； 2-{[(3R，6R)-1-{[4-氯-2-(2Η-1，2，3-三唑-2-基)苯基]羰基}_6_ 甲基哌啶-3-基]氧基}吡啶-4-甲腈； 2-{[(3R，6R)-1-{[4-氟-2-(2Η-1，2，3-三唑-2-基)苯基]羰基}_6_ 甲基哌啶-3-基]氧基}吡啶-4-甲腈； 2-{[(3R，6R)-6-甲基-1_{[4-甲基-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基]羰基}哌啶-3-基]氧基}吡啶-4-甲腈； 2- {[ (3R, 6R) -6-甲基-1- {[2- (2H-1，2，3-三唑-2-基)噻吩 _3_ 基]羰基}哌啶-3-基]氧基}吡啶-4-甲腈； 2-{[(3R，6R)-6-甲基-1-{[4-(2!1-1，2，3-三唑-2-基)異噻唑-3-基]羰基}哌啶-3-基]氧基}吡啶-4-甲腈； 2-{[(3R, 6R)-6-甲基-1-{[1-甲基-3-(2H-1，2，3-三唑-2-基)-1H-吡唑 _4_基]羰基}哌啶-3-基]氧基 }吡啶-4-甲腈； 2-{[(3R，6R)-6-甲基-1-{[3-甲基-5-(2H-1，2，3-三唑-2-基)異噻唑-4-基]羰基}哌啶-3-基]氧基}吡啶-4-甲腈； 2- {[ (3R, 6R) -6-甲基-1- {[3- (2H-1，2，3-三唑-2-基)噻吩 _2_ 基]羰基}哌啶-3-基]氧基}吡啶-4-甲腈； 2-{[(3R，6R)-1-{[5-溴-2-(2Η-1，2，3-三唑-2-基)苯基]羰基}_6_ 甲基哌啶-3-基]氧基}吡啶-4-甲腈； 2-{[(3R，6R)-1-{[5-氯-2-(2Η-1，2，3-三唑-2-基)苯基]羰基}_6_ 甲基哌啶-3-基]氧基}吡啶-4-甲腈； 2-{[ (3R, 6R)-1-{[6-甲氧基-2- (2H-1，2，3-三唑-2-基)吡啶-3-基]羰基} -6-甲基哌啶-3-基]氧基}吡啶-4-甲腈； 3-({(2R，5R)-5-[(4-氰基吡啶_2_基)氧基]_2_甲基哌啶_1_基}羰基)-4- (2H-1, 2，3-三唑-2-基)苯甲酰胺； 2-{[(31?，610-1-{[4-氰基-2-(2!1-1，2，3-三唑-2-基)苯基]羰基}-6_ 甲基哌啶-3-基]氧基}吡啶-4-甲腈； 2-({(3R, 6R)-1-[(2-環(huán)丙基-6-甲氧基吡啶_3_基)羰基]_6_甲基哌啶_3_基}氧基)吡啶-4-甲腈； 2-{[(3R，6R)-1-{[4-乙氧基-2-(2Η-1，2，3-三唑-2-基)苯基]羰基}_6_ 甲基哌啶-3-基]氧基}吡啶-4-甲腈； 2-{[(3R，6R)-1-{[2-氟-6-(2Η-1，2，3-三唑-2-基)苯基]羰基}_6_ 甲基哌啶-3-基]氧基}吡啶-4-甲腈； 2- {[ (3R, 6R)-1-{[4-(氟甲氧基)-2- (2H-1, 2，3-三唑-2-基)苯基]羰基} _6_ 甲基哌唳-3-基]氧基}吡唳-4-甲腈； 2- {[ (3R, 6R)-1-{[4- ( 二氟甲氧基)-2- (2H-1, 2，3-三唑-2-基)苯基]羰基} -6-甲基哌啶-3-基]氧基}吡啶-4-甲腈； 2- {[ (3R, 6R)-1-{[4- (2-羥基乙氧基)_2_ (2H-1, 2，3-三唑-2-基)苯基]羰基} -6-甲基哌啶-3-基]氧基}吡啶-4-甲腈； 2-{[(3R，6R)-6-甲基-1-{[6-甲基-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)批啶 _3_ 基]羰基}哌唳-3-基]氧基}吡唳-4-甲腈； 2- {[ (3R, 6R) -6-甲基-1- {[2- (2H-1，2，3-三唑-2-基)_6_ (三氟甲基)吡啶 _3_ 基]羰基}哌啶-3-基]氧基}吡啶-4-甲腈； 2-({(3R，6R)-1-[(2-氯-6-甲氧基吡啶_3_基)羰基]_6_甲基哌啶_3_基}氧基)吡啶-4-甲腈； 2-{[(3R，6R)-1-{[4-氯-2-(2Η-1，2，3-三唑-2-基)苯基]羰基}_6_ 甲基哌啶-3-基]氧基}吡啶-4-甲腈； 2-{[(3R，6R)-6-甲基-1-{[2-(2Η-四唑_2_基)苯基]羰基}哌啶_3_基]氧基}吡唳-4-甲腈； 2-({(3R，6R)-6-甲基-1-[(3-嘧啶-2-基噻吩-2-基)羰基]哌啶_3_基}氧基)吡唳-4-甲腈； 2-({(3R，6R)-6-甲基-1-[(`2-嘧啶-2-基噻吩-3-基)羰基]哌啶_3_基}氧基)吡唳-4-甲腈； 2-({(31?，610-1-[(3-氟-2-嘧啶-2-基苯基)羰基]_6_甲基哌啶_3_基}氧基)吡唳-4-甲腈； 2-({(31?，610-1-[(4-氟-2-嘧啶-2-基苯基)羰基]_6_甲基哌啶_3_基}氧基)吡唳-4-甲腈； 2-({(31?，610-1-[(5-氟-2-嘧啶-2-基苯基)羰基]_6_甲基哌啶_3_基}氧基)吡唆-4-甲臆；和 2-({(3民61?)-1-[(2-氟-6-嘧啶-2-基苯基)羰基]_6_甲基哌啶_3_基}氧基)吡唳-4-甲腈； 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
11.藥物組合物，其包含惰性載體和權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
12.權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于藥物。
13.權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療或預(yù)防睡眠障礙的藥物中的用途。
14.用于提高需要其的哺乳動物患者的睡眠質(zhì)量的方法，其包括給予所述患者治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
15.用于治療需要其的哺乳動物患者的失眠癥的方法，其包括給予所述患者治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
16.用于治療或控制需要其的哺乳動物患者的肥胖癥的方法，其包括給予所述患者治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
【文檔編號】C07D401/14GK103874695SQ201280051319
【公開日】2014年6月18日 申請日期:2012年10月17日 優(yōu)先權(quán)日:2011年10月19日
【發(fā)明者】S.D.庫杜克, J.W.斯庫拉雷克 申請人:默沙東公司