放射性標記的化合物和它們在哺乳動物中作為磷酸二酯酶(pde10a)的定量成像的放射示 ...的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了放射性標記的化合物，其在哺乳動物中用作PDE10A的定量成像的放射示蹤劑。本發(fā)明的化合物由式(I)代表，其中每個符號如說明書所定義。
【專利說明】放射性標記的化合物和它們在晡乳動物中作為磷酸二酯酶(PDE10A)的定量成像的放射示蹤劑的用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明大體地涉及新的放射性標記的化合物和它們在哺乳動物中作為磷酸二酯酶IOA(PDElOA)的定量成像的放射示蹤劑的用途。
[0002]發(fā)明背景
[0003]非侵害性的核成像技術(shù)可用于獲得各種活體(包括實驗動物、正常人和病人)的生理學(xué)和生物化學(xué)的基本信息和診斷信息。這些技術(shù)依賴于采用先進技術(shù)的成像儀器，這種儀器能夠檢測由給予這種活體的放射示蹤劑所發(fā)出的輻射?？芍亟ㄋ@得的信息以提供顯示放射示蹤劑分布隨時間變化的平面和斷層圖象。使用適當(dāng)設(shè)計的放射示蹤劑，可產(chǎn)生包括有關(guān)結(jié)構(gòu)、功能的信息，最重要的是患者的生理機能和生物化學(xué)信息的圖像。許多這種信息不能用其它方式獲得。對這些研究中使用的放射示蹤劑進行設(shè)計，使它們具有體內(nèi)限定的行為，用于測定關(guān)于患者的生理學(xué)或生物化學(xué)的特定信息，或各種疾病或藥物對患者的生理學(xué)或生物化學(xué)的影響。目前，放射示蹤劑可用于獲得與下列有關(guān)的有用信息:例如，心臟功能、心肌血流、肺灌注、肝功能、腦血流、腫瘤成像、局部腦葡萄糖代謝和氧代謝。
[0004]可用正電子或Y發(fā)射放射性核素來標記化合物。對于成像，最常使用的正電子發(fā)射(PET)放射性核素是nC、18F、150和13N,它們均為加速器產(chǎn)生的，并且分別具有20、110、2和10分鐘的半衰期。由于這些放射性核素的半衰期如此短，以至于只有在其產(chǎn)生部位或非常接近其產(chǎn)生部位具有加速器的機構(gòu)使用它們才是可行的，由此限制了它們的使用。可提供一些Y發(fā)射放射示蹤劑，它們可以基本上在美國的任何醫(yī)院和全世界的大部分醫(yī)院使用。最普遍使用的是99mTC、2Q1Tl和1231
[0005]在最近二十年，核醫(yī)學(xué)研究的最活躍的領(lǐng)域之一是受體成像放射示蹤劑的發(fā)展。這些示蹤劑與選擇性的受體和神經(jīng)受體高親和性和特異性地結(jié)合。成功的實例包括下列受體或轉(zhuǎn)運體系統(tǒng)成像的放射示蹤劑:雌激素、毒蕈堿、5-羥色胺、多巴胺、阿片劑、神經(jīng)妝-Y、大麻素-1和神經(jīng)激妝-1。
[0006]精神分裂癥是破壞性的神經(jīng)精神病學(xué)的綜合癥，其典型地在青少年晚期或成年早期出現(xiàn)。陽性或精神病癥狀，包括妄想和幻覺，是該病癥的最明顯的表現(xiàn)。這些表現(xiàn)不定期地出現(xiàn)，并且通常在成年早期引發(fā)首次住院治療。該病癥的慢性方面包括陰性癥狀，例如，社交回避、情感障礙和快感缺乏以及普遍性的認知缺陷。后者與不良的功能恢復(fù)和長期預(yù)后密切相關(guān)(Green 等人，Schizophr.Res.(2004) 72:41-51; Harvey 等人，J.Clin.Psychiatry (2004)65:361-372)。雖然多巴胺D2受體拮抗劑對陽性癥狀有效，但這些藥物對精神分裂癥的陰性癥狀和認知癥狀無效，這表明，除過度的皮質(zhì)下多巴胺能活性外，其它系統(tǒng)(例如，NMDA受體機能減退和Y-氨基丁酸能的機能減退)也可與精神分裂癥的病理生理相關(guān)(Ross等人，Neuron (2006) 52:139-153)。已知的是，由于D2拮抗劑(典型的抗精神病藥)在腦中的過度的D2受體拮抗作用，其導(dǎo)致錐體外系副作用(EPS)和高催乳素血癥(Michael 等人,Expert Opin.Pharmacother.(2006)7:1005-1016)。雖然非典型的抗精神病藥，例如奧氮平和利培酮，與典型的抗精神病藥相比，EPS的發(fā)生率更低，但由于它們與多種神經(jīng)遞質(zhì)受體相互作用，這些藥物還是具有高催乳素血癥的問題以及嚴重的代謝副作用，包括高血糖癥、體重增加、糖尿病和脂質(zhì)特性異常(Michael等人，Expert Opin.Pharmacother (2006) 7:1005-1016)。由此，不僅針對陽性癥狀有效而且針對陰性癥狀和認知癥狀有效、以及安全性更好的新的藥物，具有相當(dāng)大的治療價值。
[0007]最近已經(jīng)假定，抑制環(huán)核苷酸磷酸二酯酶(PDE)能夠為治療精神分裂癥提供新的治療途徑(Frank 等人,Nat.Rev.Drug Disc.(2000) 5:660-670;Frank 等人，Curr.0pin.1nvestig.Drugs (2000) 8:54-59)。酶的PDE超家族是由21個基因編碼的，并且根據(jù)結(jié)構(gòu)和功能性，再分成11個不同的家族(Andrew等人,Pharmaco1.Rev.(2006)58:488-520)。這些酶使普遍存在的胞內(nèi)第二信使環(huán)腺苷酸(cAMP)和環(huán)鳥苷酸(cGMP)代謝失活；PDE選擇性地催化3’ -酯鍵的水解，形成非活性的5’ -單磷酸。基于底物特異性，PDE家族可進一步分為三組:i)cAMP-PDE(PDE4、PDE7、PDE8)，ii) cGMP-PDE (PDE5、PDE6 和 PDE9)，和 iii)雙底物PDE (PDE1、PDE2、PDE3、PDEIO 和 PDE11)。
[0008]在已知的PDE家族內(nèi)，PDElO具有最限制性的分布；PDE10mRNA只在腦和睪丸中高度表達(Fujimoto 等人，J.Biol.Chem.(1999) 274:18438-18445; Loughney等人，Gene (1999) 234:109-117;Soderling 等人，Proc.Natl.Acad.Sc1.USA(1999) 96:7071-7076)。PDElO蛋白也在許多哺乳動物的腦中高度表達，同時限制性分布在腦邊緣(Thomas等人，Brain Research(2003)985:113-126)。在哺乳動物腦中，PDElO的mRNA和蛋白高度富集在紋狀體的中等棘神經(jīng)元(MSN)中(Thomas等人，BrainResearch (2003)985:113-126;Xie 等人，Neuroscience (2006) 139:597-607;Timothy 等人，J.Histochem.Cyt0.(2006) 54:1205-1213)，其中它通過影響 cAMP 和 cGMP 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)來調(diào)控紋狀體的輸出(Judith 等人，Neuropharmacology (2006) 51:374-385; Judith 等人，Neuropharmacology (2006) 51:386-396)。MSN主要分成兩個途徑:表達D1多巴胺受:體的直接(紋黑突)途徑和表達D2多巴胺受體的間接(紋狀體蒼白球(Striatopallidal))途徑(Graybiel 等人， Trends Neurosc1.(1990) 13:244-254;Graybiel 等人，Curr.Biol.(2000) 10:509-511) ο這些途徑對紋狀體的輸出具有相反作用。由于I3DElO在兩種途徑中都被表達，所以，抑制PDElO和提高紋狀體的環(huán)核苷酸水平潛在地具有D2拮抗作用(其是精神病的標準療法)，和D1激動作用(其可使錐體外系的副作用傾向減至最少)。在腦中的這種獨特的分布和功能表明，PDElO代表神經(jīng)和精神病癥(尤其是精神病，例如，精神分裂癥)治療的重要的新靶點。
[0009]PET (正電子發(fā)射斷層掃描術(shù))放射示蹤劑和成象技術(shù)可為I3DElOA抑制劑的臨床評價和劑量選擇提供有效的方法。由此，本發(fā)明涉及放射性標記的TOElOA抑制劑，其可用于體外和體內(nèi)探察和診斷成像應(yīng)用，還可用于使用放射性標記的和未標記的TOElOA抑制劑的競爭研究。
[0010]發(fā)明概述
[0011]本發(fā)明解決的問題
[0012]本發(fā)明目的是:提供新的放射性標記的化合物，其在哺乳動物中用作TOElOA定量成像的放射示蹤劑。
[0013]解決問題的方法
[0014]為了嘗試解決上述問題，本發(fā)明人進行了深入的研究，并且發(fā)現(xiàn)，下述式(I)和式(I’)所代表的化合物在哺乳動物中用作roElOA的定量成像的放射示蹤劑?；谶@些發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明人經(jīng)過進一步研究，完成了本發(fā)明。
[0015]相應(yīng)地，本發(fā)明涉及
[0016][I]式(I)代表的化合物或其鹽(在下文，有時縮寫為化合物(I)):
[0017]
【權(quán)利要求】
1.式(I)代表的化合物或其鹽:
2.權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中式(I)所代表的化合物是式(I’)所代表的化合物:
3.權(quán)利要求2的化合物或其鹽，其中環(huán)B選自 (1)任選被取代的(:3_12環(huán)烷基， (2)任選被取代的二氫吡喃基， (3)任選被取代的四氫吡喃基， (4)任選被取代的氮雜環(huán)丁烷基， (5)任選被取代的吡咯烷基， (6)任選被取代的哌啶基， (7)任選被取代的咪唑基， (8)任選被取代的異噁唑基， (9)任選被取代的吡唑基， (10)任選被取代的二氫吡唑基， (11)任選被取代的吡啶基， (12)任選被取代的吡咯基， (13)任選被取代的二氫吡咯基， (14)任選被取代的苯基， (15)任選被取代的嗎啉基， (16)任選被取代的噻唑基， (17)任選被取代的噁唑烷基， (18)任選被取代的咪唑烷基，(19)任選被取代的氧雜氮雜雙環(huán)辛基，和 (20)任選被取代的氧雜氮雜環(huán)庚烷基。
4.權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中R1是用11C或18F放射性標記的任選被取代的CV4烷氧基。
5.權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中R1是任選被取代的11CH3O-,任選被取代的18FCH2O-,任選被取代的18FCD2O-,任選被取代的18FCH2CH2O-或任選被取代的18FCD2CD20_。
6.權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中R1是任選被取代的11CH3O-J8FCD2O-或18FCD2CD20-。
7.權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中m和η都是O。
8.權(quán)利要求2的化合物或其鹽，其中環(huán)Α’是可任選被一個鹵素原子取代的苯。
9.權(quán)利要求2的化合物或其鹽，其中環(huán)B選自 (1)任選被取代的四氫吡喃基，和 (2)任選被取代的氮雜環(huán)丁烷基。
10.1-[2-氟-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)苯基]-5_nc-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)噠嗪-4 (IH)-酮或其鹽。
11.1- [4- (3，3- 二氟氮雜環(huán)丁燒-1-基)-2-氟苯基]-5-nC-甲氧基-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)噠嗪-4 (IH)-酮或其鹽。
12.5-([18F]氟-甲氧基-d2)-1-(2-氟-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)苯基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)噠嗪-4 (IH)-酮或其鹽。
13.5-(2-[18F]氟-乙氧基-d4)-1-(2-氟-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)苯基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)噠嗪-4 (IH)-酮或其鹽。
14.哺乳動物中TOElOA的定量成像方法，該方法包括:向需要這種成像的人給予有效量的權(quán)利要求1的化合物或其鹽，使用正電子發(fā)射斷層掃描術(shù)獲得用于定量哺乳動物中PDElOA的圖像。
15.哺乳動物腦中TOElOA定量成像的方法，該方法包括:向需要這種成像的人給予有效量的權(quán)利要求1的化合物或其鹽，使用正電子發(fā)射斷層掃描術(shù)獲得用于定量哺乳動物中PDElOA的圖像。
16.哺乳動物中與I3DElOA功能障礙相關(guān)的神經(jīng)或精神病癥的診斷成像的方法，該方法包括:向需要這種診斷成像的人給予有效量的權(quán)利要求1的化合物或其鹽，使用正電子發(fā)射斷層掃描術(shù)獲得用于定量哺乳動物腦中TOEIOA的圖像。
17.哺乳動物中與紋狀體機能減退或基底神經(jīng)節(jié)功能障礙相關(guān)的神經(jīng)或精神病癥的診斷成像的方法，該方法包括:向需要這種診斷成像的人給予有效量的權(quán)利要求1的化合物或其鹽，使用正電子發(fā)射斷層掃描術(shù)獲得用于定量哺乳動物腦中TOEIOA的圖像。
18.定量哺乳動物組織中TOElOA的方法，該方法包括:使需要定量的這種哺乳動物組織與有效量的權(quán)利要求1的化合物或其鹽接觸，使用正電子發(fā)射斷層掃描術(shù)檢測或定量PDEIOA。
19.無菌組合物，其包含溶于鹽水中的權(quán)利要求1的化合物或其鹽。
20.權(quán)利要求1的化合物或其鹽用于在體外或體內(nèi)使組織、細胞或宿主成像的用途。
21.組織、細胞或宿主的成像方法，該方法包括:使權(quán)利要求1的化合物或其鹽與組織、細胞或宿主接觸，或給予組織、細胞或宿主權(quán)利要求1的化合物或其鹽，并且用PET成像系統(tǒng)使組織、細胞或宿主成像。
22.權(quán)利要求1 的化合物 或其鹽，其用于I3DElOA的定量成像。
【文檔編號】C07D413/14GK103889974SQ201280051338
【公開日】2014年6月25日 申請日期:2012年8月21日 優(yōu)先權(quán)日:2011年8月22日
【發(fā)明者】谷口孝彥, 三浦正太郎, 蓮井智章, C.霍爾丁, V.斯特帕諾夫, 高野晶寬 申請人:武田藥品工業(yè)株式會社