含氮化合物及其用途
【專利摘要】本發(fā)明公開了式(I)的化合物，其制備以及在預(yù)防或治療細(xì)菌感染中的用途。
【專利說明】含氮化合物及其用途
發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及含氮化合物、其制備及其在預(yù)防或治療細(xì)菌感染中的用途。
[0002]發(fā)明背景
[0003]對于已知抗菌劑的細(xì)菌耐受性的出現(xiàn)正成為治療細(xì)菌感染的主要挑戰(zhàn)。面對治療細(xì)菌感染，尤其是由耐藥性細(xì)菌造成的細(xì)菌感染的一種方法是開發(fā)更新的能夠克服細(xì)菌耐藥性的抗菌劑。Coates 等(Br.J.Pharmacol.2007 ； 152 (8), 1147-1154)已經(jīng)綜述了開發(fā)新抗生素的新方式。然而，新抗菌劑的開發(fā)是一個挑戰(zhàn)性的任務(wù)。例如，Gwynn等(Annalsof the New York Academy of Sciences, 2010,1213:5_19)已經(jīng)綜述了抗菌劑發(fā)現(xiàn)中的挑戰(zhàn)。
[0004]另一種克服針對已知抗菌劑的細(xì)菌耐藥性的方法是靶向細(xì)菌機制，該機制幫助細(xì)菌獲得和維持耐藥性。例如，已知幾種細(xì)菌產(chǎn)生酶-內(nèi)酰胺酶)，其將一般的P -內(nèi)酰胺抗菌劑中的3 -內(nèi)酰胺環(huán)水解。一旦3 -內(nèi)酰胺環(huán)被水解之后，所述抗菌劑變得對于這些細(xì)菌無效。已知細(xì)菌產(chǎn)生幾種類型的P -內(nèi)酰胺酶。根據(jù)它們的氨基酸序列同源性，P -內(nèi)酰胺酶寬泛地分類為以下四類:A、B、C 和 D(Ambler R.P., Phil.Trans.R.Soc.Lon.，B289，321-331,1980)。屬于A、C和D類的P -內(nèi)酰胺酶使用絲氨酸作為活性位點來促進催化，而那些屬于B類的(6-內(nèi)酰胺酶在活性位點上含有一個或多個金屬離子(例如，鋅離子)來促進(6-內(nèi)酰胺切割。
[0005]一般已知作為P -內(nèi)酰胺酶抑制劑的幾種化合物能夠抑制一種或多種P -內(nèi)酰胺酶的活性，從而恢復(fù)常規(guī)的(6-內(nèi)酰胺抗菌劑的功效。(6-內(nèi)酰胺酶抑制劑的典型例子包括舒巴坦(sulbactam)、他唑巴坦(tazobactam)和克拉維酸(clavulanic acid)。Drawz等(Clinical Microbiology Reviews, 2010 年 I 月，卷 23 (I),第 160-201 頁)已經(jīng)綜述了^ -內(nèi)酰胺酶抑制的對象。美國專利號7，112，592公開了幾種雜環(huán)化合物及其作為抗菌劑的用途。
[0006]發(fā)明人已經(jīng)驚訝地發(fā)現(xiàn)含氮化合物在預(yù)防或治療細(xì)菌感染中是有用的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]因此，提供了含氮化合物、制備這些化合物的方法、含有這些化合物的藥物組合物以及在對象中使用這些化合物來預(yù)防或治療細(xì)菌感染的方法。
[0008]在一個總的方面，提供了式(I)的化合物:
[0009]
【權(quán)利要求】
1.一種式⑴的化合物:
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，M是氫、鈉或鉀。
3.一種包括權(quán)利要求1或2所述的化合物的藥物組合物。
4.一種在對象中預(yù)防或治療細(xì)菌感染的方法，所述方法包括向所述對象給予藥學(xué)上有效量的權(quán)利要求1或2所述的化合物。
5.—種在對象中預(yù)防或治療細(xì)菌感染的方法，所述感染由產(chǎn)生一種或多種(6-內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌引起，其中所述方法包括向所述對象給予藥學(xué)上有效量的權(quán)利要求1或2所述的化合物。
6.一種在對象中預(yù)防或治療細(xì)菌感染的方法，所述方法包括向所述對象給予藥學(xué)上有效量的權(quán)利要求3所述的藥物組合物。
7.—種在對象中預(yù)防或治療細(xì)菌感染的方法，所述感染由產(chǎn)生一種或多種(6-內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌引起，其中所述方法包括向所述對象給予藥學(xué)上有效量的權(quán)利要求3所述的藥物組合物。
8.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物還包括至少一種抗菌劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。
9.一種在對象中預(yù)防和治療細(xì)菌感染的方法，所述方法包括向所述對象提供藥學(xué)上有效量的:(a)權(quán)利要求1所述的式(I)的化合物或其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，以及(b)至少一種抗菌劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。
10.一種在對象中預(yù)防或治療細(xì)菌感染的方法，所述感染由產(chǎn)生一種或多種(6-內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌引起，所述方法包括向所述對象給予藥學(xué)上有效量的:(a)權(quán)利要求1所述的式(I)的化合物或其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，以及(b)至少一種抗菌劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。
11.一種用于在對象中增加抗菌劑的抗菌效果的方法，所述方法包括將所述抗菌劑或其藥學(xué)上可接受的鹽與藥學(xué)上有效量的權(quán)利要求1所述的式(I)的化合物或其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽的共同給藥。
12.如權(quán)利要求8所述的藥物組合物或如權(quán)利要求9-11中任一項所述的方法，其特征在于，所述抗菌劑是內(nèi)酰胺抗菌劑。
13.如權(quán)利要求8所述的藥物組合物或如權(quán)利要求9-11中任一項所述的方法，其特征在于，所述抗菌劑選自青霉素類、青霉烯類、碳青霉烯類、先鋒霉素類和單環(huán)(6-內(nèi)酰胺類。
14.如權(quán)利要求8所述的藥物組合物或如權(quán)利要求9-11中任一項所述的方法，其特征在于，所述抗菌劑是選自下組的頭孢菌素抗生素:頭孢噻吩、頭孢噻定、頭孢克洛、頭孢羥氨芐、頭孢孟多、頭孢唑林、頭孢氨芐、頭孢霉定、頭孢唑肟、頭孢西丁、頭孢乙腈、頭孢替安、頭孢噻肟、頭孢磺啶、頭孢哌酮、頭孢唑肟、頭孢甲肟、頭孢美唑、頭孢來星、頭孢尼西、頭孢地嗪、頭孢匹羅、頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢匹胺、頭孢拉宗、頭孢唑蘭、頭孢吡肟、頭孢瑟利、頭孢瑞南、頭孢唑南、頭孢米唑、頭孢克定、頭孢克肟、頭孢布烯、頭孢地尼、頭孢泊肟辛酯、頭孢泊肟酯、頭孢特倫新戊酯、頭孢他美酯、頭孢卡品酯或頭孢妥侖匹酯、頭孢呋辛、頭孢呋辛酯、氯碳頭孢、頭孢洛林、頭孢特咯瓚和頭孢羥羧氧。
15.如權(quán)利要求8所述的藥物組合物或如權(quán)利要求9-11中任一項所述的方法，其特征在于，所述抗菌劑選自頭孢他啶、頭孢吡肟、頭孢匹羅、氧哌嗪青霉素、爾他培南、多尼培南、美洛培南、亞胺培南、頭孢洛林和頭孢特咯瓚。
【文檔編號】C07D471/08GK103781787SQ201280039835
【公開日】2014年5月7日 申請日期:2012年9月11日 優(yōu)先權(quán)日:2011年9月13日
【發(fā)明者】V·J·帕蒂爾, R·塔迪帕蒂, S·比拉杰達, S·布哈格瓦特 申請人:沃克哈特有限公司