化合物、其藥物組合物及其作為用于治療癌癥的idh1突變體抑制劑的用途
【專利摘要】提供了具有化學(xué)式(I)的化合物，其中X、Y、Z、W、V、R2、R3以及m如在說(shuō)明書(shū)中所定義。還提供了它們的藥物組合物及其作為用于治療癌癥的IDHl突變體抑制劑的用途。
【專利說(shuō)明】化合物、其藥物組合物及其作為用于治療癌癥的IDH1突變體抑制劑的用途
[0001]優(yōu)先權(quán)要求
[0002]本申請(qǐng)要求于2011年6月17日提交的中國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)朇N201110172357.4、于2011年7月18日提交的U.S.S.N.61/509, 084以及于2012年I月6日提交的U.S.S.N.61/584，209的優(yōu)先權(quán)，其中的每個(gè)通過(guò)引用以其全文而結(jié)合。
[0003]發(fā)明背景
[0004]異檸檬酸脫氫酶(IDH)催化異檸檬酸氧化脫羧為2-氧化戊二酸(即，α -酮戊二酸)。這些酶屬于兩種不同的亞類，其中之一利用NAD(+)作為電子受體并且另一種利用NADP(+)作為電子受體。已經(jīng)報(bào)道了五種異檸檬酸脫氫酶:三種集中于粒線體基質(zhì)的NAD (+)依賴性異檸檬酸脫氫酶；以及兩種NADP (+)依賴性異檸檬酸脫氫酶，其中之一是粒線體的并且另一種主要是細(xì)胞溶質(zhì)的。每種NADP(+)依賴性同工酶都是一個(gè)同型二聚體。
[0005]IDHl (異檸檬酸脫氫酶I (NADP+)，細(xì)胞溶質(zhì)的)也稱為IDH ;IDP ;IDCD ;IDPC或PICD。由這種基因編碼的蛋白質(zhì)是發(fā)現(xiàn)于細(xì)胞質(zhì)和過(guò)氧化物酶體中的NADP(+)依賴性異檸檬酸脫氫酶。它包含PTS-1過(guò)氧化物酶體靶向信號(hào)序列。過(guò)氧化物酶體中這種酶的存在表明了在以下方面中的作用:針對(duì)內(nèi)部過(guò)氧化物酶體減少的NADPH的再生，例如2，4- 二烯?；?CoA向3-烯酰基-CoA的轉(zhuǎn)化，以及消耗2-氧化戊二酸的過(guò)氧化物酶體反應(yīng)(即植烷酸的α -羥化)。這種胞質(zhì)酶在細(xì)胞質(zhì)NADPH生產(chǎn)中發(fā)揮重要作用。
[0006]人類IDHl基因編碼一種具有414個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)。人類IDHl的核苷酸序列和氨基酸序列可以分別發(fā)現(xiàn)為GenBank條目ΝΜ_005896.2和ΝΡ_005887.2。IDHl的核苷酸序列和氨基酸序列還描述于例如Nekrutenko (耐克魯唐克)等人,Mol.Biol.Evol.(《分子生物學(xué)與進(jìn)化》)15:1674-1684 (1998) ;Geisbrecht (蓋斯布萊特)等人，J.Biol.Chem.(《生物化學(xué)雜志》)274:30527-3 0533 (1999) ;Wiemann (維買(mǎi)恩)等人，Genome Res.(《基因組研究》)11:422-435(2001) ;MGC 項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)，Genome Res.(《基因組研究》)14:2121-2127 (2004)；Lubec (盧貝克)等人，遞交(DEC-2008)至UniProtKB ；Kul Imann (庫(kù)曼恩)等人，遞交(JUN-1996)至EMBL/GenBank/DDBJ數(shù)據(jù)庫(kù)；以及Sjoeblom(斯猶布魯姆)等人，Science (《科學(xué)》)314:268-274 (2006)中。
[0007]非突變型(例如，野生型)IDHl催化異檸檬酸氧化脫羧為α-酮戊二酸，由此將NAD+(NADP+)還原為NADP (NADPH)，例如在正反應(yīng)中:
[0008]異檸檬酸+NAD+(NADP+)— a-KG+C02+NADH (NADPH)+H+。
[0009]已經(jīng)發(fā)現(xiàn)存在于某些癌細(xì)胞中的IDHl的突變導(dǎo)致這種酶催化α-酮戊二酸依賴于NAPH地還原為R(-)-2-羥基戊二酸(2HG)的新的能力。2HG不是由野生型IDHl形成。據(jù)稱2HG的產(chǎn)生有助于癌癥的形成和進(jìn)展(Dang，L (丹格L)等人，Nature (《自然》)2009, 462:739-44)。
[0010]所以，突變型IDHl及其新活性的抑制是用于癌癥的一種潛在的治療療法。因此，對(duì)具有α羥基新活性的IDHl突變體的抑制劑存在持續(xù)需求。
[0011]發(fā)明概述[0012]在此描述的是具有結(jié)構(gòu)式I的化合物:
[0013]
【權(quán)利要求】
1.一種具有結(jié)構(gòu)式I的化合物
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中: X是CR4或N ; Y是-N(Rs)-或-CH(Rs)-；
Z 是-O-、-S-、-C (R) 2-或 N (R7)； W是CO?1) (R1)或N(R7);其條件是(I)當(dāng)Z是-C(R)2-時(shí)，那么W不是CO?1) (R1);并且(2)Z和W兩者不同時(shí)是N(R7)；
V是 N 或 C(R)； 每個(gè)R獨(dú)立地選自氫、甲基或CF3 ； 每個(gè)R1獨(dú)立地選自氫、烷氧基、或可任選地被OH或SH取代的烷基； 或兩個(gè)R1與它們所結(jié)合的碳原子一起形成一個(gè)3-7元環(huán)烷基、或4-7元飽和雜環(huán)基環(huán)，其中所述環(huán)烷基或雜環(huán)基可任選地被甲基、鹵素或CF3取代； R2選自苯基、3-7元環(huán)烷基、或C2-C4烷基，其中該苯基或環(huán)烷基可任選地被一個(gè)選自甲基、CF3或氟的單個(gè)取代基取代； 每個(gè)R3獨(dú)立地選自可任選地被鹵素取代的-C1-C4烷基，-(C1-C4烷基)-O- (C1-C4燒基)，-C1-C4 氟代烷基，-C (O) -O- (C1-C4 烷基)，-苯基，-雜芳基，C3-C7 環(huán)烷基，-CH2-N (C1-C4烷基)2，C (O) -N- (C1-C4烷基)2，-C (O) -NH- (C1-C4烷基)，或兩個(gè)R3 —起形成一個(gè)3_8元飽和環(huán)或稠合苯基，其中所述飽和環(huán)或稠合苯基可任選地被I至2個(gè)甲基取代； R4 選自氫、-CN、1?素、C1-C4 烷氧基、-CH2NH(C1-C4 烷基)、C2-C4 烯基、C2-C4 炔基、_ (C1-C4烷基)-O-(C1-C4 烷基)、C1-C4 氟代烷基、C(O)-N-(C1-C4 烷基)2、-C(O)-NH-(C1-C4 燒基)、-S (O) 2- (C1-C4烷基)、或5元雜芳基； R5 選自:-C(0)-(CrC4 烷基)、-C (O)-(C0-C2 亞烷基)-Q、-C (O)-(C0-C2 亞烷基)-N(R6)-(Ctl-C2 亞烷基)-Q、-C(O)-CHC1-C2 亞烷基)-Q、-C (O) - (C1-C2 亞烷基)~0~ (C0-C2 亞烷基)-Q> -C (O) -C (O) -Q> -S (O) 2_Q、-C (O) - (C1-C4 亞烷基)-O-C (O) - (C1-C4烷 S ), -C(O)-(C1-C4 M 烷基)-C(O)-O-(C1-C4 烷基)、-C(O)-N(Re)-(C1-C4 亞烷基烷基)、-C(O)-N(!^-(CrC；亞烷基)-C(O)-O-(C1-C4 烷基)、-C (O) - (C0-C2 亞烷基)-N (R6) - (C1-C6 烷基)、-C (O) - (C0-C2 亞烷基)N (R6) - (C2-C6 炔基)、-C (O) - (C0-C2 亞烷基)-N (R6) - (C2-C6 烯基)、-C (O) - (C0-C2 亞烷基)-N (R6) - (C0-C2亞烷基)-O- (C1-C4 烷基)、-C (O) - (C1-C2 亞烷基)-O- (C1-C4 烷基)、-C (O) - (C1-C2 亞烷基)-C (O) C (O) N (R) (C1-C4 烷基)、_C (O) -O- (C1-C4 亞烷基)_0_ (C1-C4 烷基)、-(C0-C4 亞烷基)-o-c(o)-(c「c4 烷基)、-(C0-C4 亞烷基)-C (O)-O-(C1-C4 烷基)、-(C0-C4 亞烷基)-O- (C1-C4 烷基)、_C (O) - (C1-C2 亞烷基)-S (O) 0_2_ (C1-C4 烷基)、_S (O) 2_ (C1-C4 燒基)、)、-C (O) - (C1-C4 亞烷基)-C (O) C (O) N (R6) (C1-C6 烷基)、-C (O) - (C1-C4 亞烷基)-N (R6)S (O) 2- (C1-C6 烷基)、或-C (O) - (C1-C4 亞烷基)-N (R6) S (O) 2Q，其中: R5中存在的任何亞烷基部分可任選地被OH或F取代； R5中存在的 任何末端甲基部分可任選地被-ch2oh、cf3、-ch2f、-ch2c1、c(o)ch3、*c(o)CF3替代； 每個(gè)R6獨(dú)立地選自氫和甲基； Q選自芳基、雜芳基、碳環(huán)基以及雜環(huán)基；并且Q可任選地被高達(dá)3個(gè)獨(dú)立地選自以下項(xiàng)的取代基取代=C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-CN、氟、氯、以及溴； 每個(gè)R7獨(dú)立地是-G-L-M ； G是一個(gè)鍵或二價(jià)的C 1- C6飽和的或不飽和的、直鏈的或支鏈的烴鏈，其中可任選地，該烴鏈的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)亞甲基單位獨(dú)立地被-NR8-、-O-、-C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-, -C (=S) _、-C ( = NR8) -、-N=N-、或-C (=N2)-替代； L是一個(gè)共價(jià)鍵或二價(jià)的Cm飽和的或不飽和的、直鏈的或支鏈的烴鏈，其中L的一個(gè)、兩個(gè)、或三個(gè)亞甲基單位可任選地并且獨(dú)立地被環(huán)丙烯、-NR8-, -N(R8)C(O)-, -C(O)N (R8) -、-N (R8) SO2-、SO2N (R8) -、-〇-、-C (O) -、-OC (O) -、-C (O) 0_、-S-、-SO-、-SO2-、-C (=S)-、-C (=NR8) -、-N=N-、或-C (=N2)-替代； M是E或3-10元單環(huán)的或二環(huán)的、飽和的、部分不飽和的、或芳香族的環(huán)，具有0-3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧、或硫的雜原子，并且其中所述環(huán)被1-4個(gè)獨(dú)立地選自以下項(xiàng)的基團(tuán)取代:-D_E、氧、NO2、鹵素、CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、或C2-C6炔基； D是一個(gè)共價(jià)鍵或二價(jià)的C1-C6飽和的或不飽和的、直鏈的或支鏈的烴鏈，其中D的一個(gè)或兩個(gè)亞甲基單位可任選地并且獨(dú)立地被-NR8-、-S-、-O-、-C(O) -、-S0-、或-SO2-替代； E是氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、或C2-C6炔基，其中所述烷基、烯基或炔基可任選地被氧、鹵素、或CN取代； 每個(gè)R8獨(dú)立地是氧、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基，或選自以下項(xiàng)的可任選經(jīng)取代的基團(tuán):苯基，具有1-2個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧、或硫的雜原子的4-7元雜環(huán)基，或具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧、或硫的雜原子的5-6元單環(huán)的雜芳環(huán)；并且
m 是 0、1、2 或 3 ； 其條件是: 當(dāng)X是-C (CN)_，Y是-N(R5) -，m是O, R2是苯基或C2-C4烷基，并且Z是-O-或-S-時(shí)，那么每個(gè)R1不同時(shí)是甲基；并且 當(dāng)X是-C (CN)_，Y是-N(R5) -，m是O, R2是苯基或C2-C4烷基，并且Z是-CH2-時(shí),那么每個(gè)R1不同時(shí)是氫。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中X是-C(CN) _。
4.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中每個(gè)R1是相同的并且選自甲基和氫。
5.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中Z是-O-。
6.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中Z是-C(CH3)2-并且每個(gè)R1是氫。
7.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中Z是-CH2-。
8.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中Z是-N(R7)-ο
9.如權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Y是-N(R5)-ο
10.如權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2選自可任選地被單個(gè)的氟或單個(gè)的甲基取代的苯基，可任選地被單個(gè)的甲基取代的環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)丁基、環(huán)丙基，異丙基，乙基以及甲基。
11.如權(quán)利要求10所述的化合物，其中R2選自環(huán)己基、環(huán)丁基、環(huán)丙基、乙基以及異丙基。
12.如權(quán)利要求11所述的化合物，其中R2是環(huán)己基；Z是-O-;并且每個(gè)R1是氫。
13.如權(quán)利要求11所述的化合物，其中R2選自環(huán)丁基，環(huán)丙基，乙基和異丙基；Z是-O-;并且每個(gè)R1是甲基。
14.如權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R5選自-C(O)-(C1-C4烷基)、-C (O) - (CH2) 0_2-Q、-C (O) - (CH2)卜2_0_ (CH2) 0_2-q、-C (O) - (C1-C4 亞烷基)-C (O) -O- (C1-C4 燒基)、-C (O) -N (R6) - (C1-C4 亞烷基)-C (O) -O- (C1-C4 烷基)、-C (O) - (CH2) 0_2_N (R6) - (C2-C6烯基)、-C (O) - (CH2)卜2_0_ (C1-C4 烷基)、-C (O) -O- (C1-C4 亞烷基)-O- (C1-C4 燒基)、-(CH2) 0_4_C (O) -O- (C「C4 烷基)、以及-C (O) - (CH2) !_2-S- (C「C4 烷基)。
15.如權(quán)利要 求1-14中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R5是-C(O)-(Ctl-C2亞烷基)-C(O)N(R6)-(C1-C6 烷基)、-C(O)-(C0-C2 亞烷基)-C(O)-(C1-C6 烷基)、-C(O)-(C0-C2 亞烷基)-N (R6)C (O) O-(C1-C6 烷基)。
16.如權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)所述的化合物，其中每個(gè)R7獨(dú)立地選自:
17.如權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R7獨(dú)立地選自
18.如權(quán)利要求1所述的化合物，具有結(jié)構(gòu)式II:
19.如權(quán)利要求18所述的化合物，其中: 每個(gè)R1是甲基；并且 R2選自乙基、異丙基、環(huán)丙基以及環(huán)丁基。
20.如權(quán)利要求19所述的化合物，其中: R3a、R3c和R3d同時(shí)是氫；并且R3b選自(R)-甲基、(R)-乙基、(R)-異丙基、以及C (O)-O-CH2CH3。
21.如權(quán)利要求18所述的化合物，其中: 每個(gè)R1是氫；并且 R2是環(huán)己基。
22.如權(quán)利要求120所述的化合物，其中 R3a、R3c和R3d同時(shí)是氫；并且 R3b是(R)-甲基。
23.如權(quán)利要求18-22中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R5選自-C(O)-(OE)ch2-OCHp-C (O) -CH2-OCH2CH3^ -C (O)-呋喃基、-C (O) -NH-CH2-CH=CH2、-C (O) - (CH2) ^2-C (O) -OCH3> -C (O)-(CH2) 2_SCH3、-C (O)-環(huán)丙基、-C (O) -CH2-環(huán)丙基、-C (O) _CH2CH3、-C (O) - (CH2) 2CH3、-C (O)-CH2Cl、-C (O)-NH-CH3、-C (O) -CH2-噻吩基、-C (O) -NH- (CH2) 2-C (O) -OCH3> -C (O) -CH2-吡啶基、-C (O) - (CH2) 2-0-苯基、-C (O) -CH2-吡唑基、以及-C (O)-噁唑基。
24.如權(quán)利要求1所述的化合物，具有結(jié)構(gòu)式(III):
25.如權(quán)利要求24所述的化合物，其中Z是N(Rt)并且W是CH2。
26.如權(quán)利要求24所述的化合物，其中W是N(Rt)并且Z是CH2。
27.如權(quán)利要求24-26中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R7是C(O) C1-C4烷基、C (O) C2-C4烯基、C (O) C2-C4 炔基、S (O) 2C1-C4 烷基或 S (O) 2c2-c4 烯基。
28.如權(quán)利要求1所述的化合物，具有在化學(xué)式(II)的化合物中的以下立體構(gòu)型:
29.如權(quán)利要求24-28中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R5選自:_C(O) - (C1-C4烷基)、-C (O) - (C0-C2 亞烷基)-Q、以及-C (O) - (C1-C2 亞烷基)-O- (C1-C4 烷基)。
30.一種藥物組合物，包括如權(quán)利要求1所述的化合物，以及一種藥學(xué)上可接受的載體。
31.如權(quán)利要求30所述的組合物，進(jìn)一步包括一種第二治療劑。
32.—種對(duì)特征在于IDHl突變的存在的癌癥進(jìn)行治療的方法，其中該IDHl突變導(dǎo)致一位患者中該酶催化α -酮戊二酸依賴于NAPH地還原為R(-)_2-羥基戊二酸的新的能力，該方法包括向這位對(duì)其有需要的患者給予如權(quán)利要求30所述的組合物的步驟。
33.如權(quán)利要求32所述的方法，其中該IDHl突變是IDHlR132H突變。
34.如權(quán)利要求33所述的方法，其中該癌癥選自神經(jīng)膠質(zhì)瘤(惡性膠質(zhì)瘤)、急性骨髓性白血病、肉瘤、黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、膽管癌、膽管癌、軟骨肉瘤、骨髓增生異常綜合征(MDS)、骨髓增生性腫瘤(MPN)、或結(jié)腸癌。
35.如權(quán)利要求32-34中任一項(xiàng)所述的方法，進(jìn)一步包括向這位對(duì)其有需要的患者給予一種第二治療劑。
【文檔編號(hào)】C07D519/00GK103764658SQ201280037490
【公開(kāi)日】2014年4月30日 申請(qǐng)日期:2012年6月18日 優(yōu)先權(quán)日:2011年7月18日
【發(fā)明者】曹曉東, J·泊泊威次-馬勒, F·G·薩利圖如, J·O·撒德斯, 譚雪菲, J·特維斯, 顏?lái)槅? 葉志雄 申請(qǐng)人:安吉奧斯醫(yī)藥品有限公司