專利名稱：洛氟普啶的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及洛氟普啶的制備方法。
背景技術(shù)：
洛氟普啶是由韓國(guó)柳韓(Yuhan)公司開發(fā)并擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)，該藥在2005年9月獲韓國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，用于治療十二指腸潰瘍和胃炎。2007年批準(zhǔn)治療胃潰瘍、胃食管反流病、功能性消化不良以及根除Hp的適應(yīng)癥。目前葛蘭素史克已經(jīng)獲得了該藥在韓國(guó)和朝鮮之外的世界范圍的開發(fā)和市場(chǎng)化許可。洛氟普啶作為可逆胃酸分泌抑制劑，能迅速穿過胃壁細(xì)胞膜，聚積在強(qiáng)酸性分泌小管中，轉(zhuǎn)化為次磺酰胺類化合物，與H+、K+-ATP酶的巰基共價(jià)結(jié)合，形成二硫鍵使質(zhì)子泵 失活，從而抑制中樞或外周介導(dǎo)的胃酸分泌。洛氟普啶作為唯一一個(gè)酸泵拮抗劑(也稱為可逆性質(zhì)子泵抑制劑、鉀競(jìng)爭(zhēng)性酸阻滯劑)，其不但承載了其他質(zhì)子泵抑制劑(PPI)良好的抑制胃酸分泌功能，同時(shí)也摒棄了傳統(tǒng)質(zhì)子泵拮抗劑(PPI)不可逆地、過度的抑制胃酸分泌的缺陷，洛氟普啶可適度抑制胃酸分泌，可逆調(diào)節(jié)胃酸分泌量以適應(yīng)胃腸道消化需要。隨著消化性潰瘍治療研究工作的進(jìn)展，洛氟普啶將會(huì)成為該治療領(lǐng)域的一顆新秀。目前，洛氟普啶的合成主要通過以下方法進(jìn)行(I)以對(duì)氟苯胺(a)與氨基腈為原料，通過加成反應(yīng)成胍合成N- (4-氟苯基)胍碳酸鹽(b)；(2)將N- (4-氟苯基)胍碳酸鹽(b)與2-甲基乙酰乙酸乙酯在吡啶為縛酸劑的條件下通過成環(huán)反應(yīng)得到4-羥基-2- (4-氟苯胺)-5，6- 二甲基嘧啶(c)；(3)將4-羥基-2- (4-氟苯胺)-5，6-二甲基嘧啶(C)經(jīng)三氯氧磷氯化得到4-氯-2- (4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶(d);(4)將4-氯-2- (4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶(d)與1-甲基_1，2，3，4-四氫異喹啉反應(yīng)30h得到洛氟普啶(e)。其反應(yīng)流程如下
權(quán)利要求
1.一種洛氟普啶的制備方法，其特征在于，包括以下步驟A)將胍鹽、堿性物質(zhì)與2-甲基乙酰乙酸乙酯混合，在第一溶劑中加熱反應(yīng)，得到2-氨基-4-羥基-5，6- 二甲基嘧啶，所述堿性物質(zhì)為甲醇鈉或乙醇鈉；B)將所述2-氨基-4-羥基-5，6-二甲基嘧啶與鹵代試劑混合，加熱反應(yīng)，得到2-氨基-4-鹵代-5，6- 二甲基嘧啶；C)將所述2-氨基-4-鹵代-5，6-二甲基嘧啶與1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉混合，在第二溶劑中加熱進(jìn)行4位親電取代反應(yīng)，得到2-氨基-4-[3，4- 二氫-1-甲基-2 (IH)-異喹啉基]-5，6-二甲基嘧啶；D)將所述2-氨基-4-[3，4-二氫-1-甲基-2 (IH)-異喹啉基]_5，6- 二甲基嘧啶與酰化試劑混合進(jìn)行?；磻?yīng)后，加入齒代對(duì)氟苯與催化劑，在第三溶劑中加熱進(jìn)行2位親電取代反應(yīng)后，得到洛氟普啶，所述催化劑為銅粉與碘的混合物或氯化亞銅。
2.一種洛氟普啶的制備方法，其特征在于，包括以下步驟k')將胍鹽、堿性物質(zhì)與2-甲基乙酰乙酸乙酯混合，在第一溶劑中加熱反應(yīng)，得到 2-氨基-4-羥基-5，6- 二甲基嘧啶，所述堿性物質(zhì)為甲醇鈉或乙醇鈉；B/ )將所述2-氨基-4-羥基-5，6- 二甲基嘧啶與鹵代試劑混合，加熱反應(yīng)，得到2-氨基-4-鹵代-5，6- 二甲基嘧啶；C')將所述2-氨基-4-鹵代_5，6-二甲基嘧啶與?；噭┗旌线M(jìn)行酰化反應(yīng)后，加入鹵代對(duì)氟苯與催化劑，在第三溶劑中加熱進(jìn)行2位親電取代反應(yīng)后，得到2 (N)-對(duì)氟苯基-4-鹵代-5，6- 二甲基嘧啶，所述催化劑為銅粉與碘的混合物或氯化亞銅；D')將所述2 (N)-對(duì)氟苯基-4-鹵代-5，6-二甲基嘧啶與1-甲基-1,2，3，4-四氫異喹啉混合，在第二溶劑中加熱進(jìn)行4位親電取代反應(yīng)，得到洛氟普啶。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟A具體為將胍鹽與堿性物質(zhì)在第一溶劑中進(jìn)行第一次加熱至回流反應(yīng)f 3h后，降溫至15°C 25°C，然后加入 2-甲基乙酰乙酸乙酯，進(jìn)行第二次加熱反應(yīng)，得到2-氨基-4-羥基-5，6-二甲基嘧啶，所述堿性物質(zhì)為甲醇鈉或乙醇鈉。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，所述胍鹽選自硝酸胍、碳酸胍和鹽酸胍中的一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，所述鹵代試劑選自三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷、三溴化磷和五溴化磷中的一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，所述4位親電取代反應(yīng)中還加入縛酸劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述縛酸劑選自三乙胺、碳酸鉀和碳酸鈉中的一種或多種。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，所述酰化試劑為乙酸酐或乙酰5 O
9.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，所述2位親電取代反應(yīng)中還加入強(qiáng)堿性縛酸劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，所述強(qiáng)堿性催化劑選自氫氧化鈉、 氫氧化鉀、叔丁醇鈉和叔丁醇鉀中的一種或多種。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種洛氟普啶的制備方法，該方法將胍鹽、堿性物質(zhì)與2-甲基乙酰乙酸乙酯混合，進(jìn)行嘧啶成環(huán)反應(yīng)，然后與鹵代試劑混合加熱反應(yīng)，得到鹵代化合物，進(jìn)而與1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉混合加熱反應(yīng)，得到取代產(chǎn)物，最后在?；磻?yīng)后，加入鹵代對(duì)氟苯與催化劑，加熱反應(yīng)后，得到洛氟普啶。與現(xiàn)有技術(shù)相比，首先，本發(fā)明以胍鹽為起始原料，進(jìn)行嘧啶成環(huán)反應(yīng)，且無(wú)需用到吡啶，降低成本，減少環(huán)境污染；其次，本發(fā)明在嘧啶成環(huán)反應(yīng)后，進(jìn)行鹵代反應(yīng)、4位與2位親電取代反應(yīng)，并且在2位的親電取代反應(yīng)中是先將氨基進(jìn)行?；甚０坊衔?，然后再進(jìn)行親電取代反應(yīng)，使反應(yīng)易于進(jìn)行，縮短了反應(yīng)時(shí)間，使反應(yīng)周期縮短，收率提高。
文檔編號(hào)C07D401/04GK102993173SQ20121058330
公開日2013年3月27日 申請(qǐng)日期2012年12月28日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月28日
發(fā)明者宋偉國(guó), 楊大偉, 夏艷, 呂偉香, 張曉攀, 徐文方 申請(qǐng)人:山東大學(xué), 壽光富康制藥有限公司