制備10H-二苯并[b,f][1,4]硫氮雜卓-11-酮和喹硫平的方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明提供了一種喹硫平母環(huán)中間體的合成方法，該方法包括經(jīng)2-硝基-2’-羧基二苯硫醚酯化，在合適的條件下，硝基還原同時(shí)與酯氨解，一鍋法得到產(chǎn)物10H-二苯并[b,f][1,4]硫氮雜卓-11-酮的步驟。該方法與傳統(tǒng)方法相比，具有操作簡(jiǎn)單，收率高，更適合于工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。
【專(zhuān)利說(shuō)明】制備10H-二苯并[b,f] [1,4]硫氮雜卓-11-酮和喹硫平的
方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物及有機(jī)合成【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及式(I)化合物的制備方法，化學(xué)名為IOH-二苯并[b，f][l，4]硫氮雜卓-11-酮，該化合物是一種用于制備喹硫平的中間體。
【背景技術(shù)】
[0002]半富馬酸喹硫平(quetiapine hemifumarate, I,商品名為Seroquel)，化學(xué)名為11-[4-[2-( 2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f] [I, 4]硫氮雜半富馬酸鹽，最早由英國(guó)阿斯利康公司研制開(kāi)發(fā)，由FDA于1997年批準(zhǔn)上市的一線非典型性吩噻嗪類(lèi)抗精神病藥，可阻斷腦內(nèi)多巴胺(DA)及5-羥色胺(5-HT)等多重神經(jīng)遞質(zhì)受體，對(duì)精神分裂癥的各種癥狀有廣譜的療效，因而開(kāi)發(fā)該藥物具有廣闊的市場(chǎng)前景。
[0003]IOH-二苯并[b，f] [1，4]硫氮雜卓-11-酮合成方法歸納以前的文獻(xiàn)主要有以下三條:其路線一為通過(guò)2-氨基二苯硫醚和氯甲酸苯酯反應(yīng)生成2-苯基硫代苯基氨基甲酸苯酯，通過(guò)多聚磷酸分子內(nèi)關(guān)環(huán)，合成IOH-二苯并[b，f] [1,4]硫氮雜卓-11-酮(EP282236)，此路線的收率較高，但反應(yīng)過(guò)程中生成環(huán)境污染大的苯酚，不適合工業(yè)化生產(chǎn)；路線二，2-氨基二苯 硫醚與三光氣生成異氰酸酯，再在PPA的作用下環(huán)合，此方法的收率提高，但在反應(yīng)中引入了毒性很大的三光氣，在工業(yè)生產(chǎn)中，受到較大限制(中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2004, 35(12): 705-707.);路線三，文獻(xiàn)選用鄰鹵代硝基苯和硫代水楊酸反應(yīng)，所得產(chǎn)物以FeSO4還原，進(jìn)一步用濃硫酸脫水環(huán)合而制的母環(huán)。雖原料在該路線中較路線一和二易得，經(jīng)FeSO4還原后生成Fe (OH) 3為膠狀物質(zhì)，后處理麻煩(中國(guó)新藥雜志，2007，16(11),867-868)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的所要解決的技術(shù)問(wèn)題是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種簡(jiǎn)便、高效、易于工業(yè)化操作的合成IOH- 二苯并[b，f] [I, 4]硫氮雜卓-11-酮方法，進(jìn)而制備出喹硫平。
[0005]為解決以上技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明采取如下技術(shù)方案:
一種制備IOH- 二苯并[b, f] [1, 4]硫氮雜卓-11-酮式(I )的方法，包括以下步驟:
1)在合適的溶劑中，以2-硝基-2’ -羧基二苯硫醚式(II)為起始原料，與醇R1OH或者相應(yīng)的鹵代物R1X,在合適的條件下，進(jìn)行酯化反應(yīng)，得到硝基酯類(lèi)化合物式(III)；
【權(quán)利要求】
1.一種制備IOH- 二苯并[b，f] [I, 4]硫氮雜卓-11-酮式(I )的方法，包括以下步驟: 1)在合適的溶劑中，以2-硝基-2’-羧基二苯硫醚式(II)為起始原料，與醇R1OH或者相應(yīng)的鹵代物R1X,在合適的條件下，進(jìn)行酯化反應(yīng)，得到硝基酯類(lèi)化合物式(III)；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟I)和步驟2)在同一反應(yīng)器中進(jìn)行，所述步驟I)制備的式(III)無(wú)需進(jìn)一步純化，直接進(jìn)行步驟2)的反應(yīng)；所述步驟I)和步驟2)的反應(yīng)溫度為(TC -120°C，優(yōu)選20°C -80°C。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述步驟I)中的溶劑根據(jù)反應(yīng)試劑為醇或者相應(yīng)的鹵代烷對(duì)應(yīng)選擇醇類(lèi)ROH或非質(zhì)子性溶劑，所述非質(zhì)子性溶劑選自丙酮，乙腈，乙酸乙酯，甲苯或N，N-二甲基甲酰胺中的任一種，所述溶劑的用量為每摩爾式(III)IOOmf 1500ml ;所述非質(zhì)子性溶劑優(yōu)選選自丙酮，乙腈，乙酸乙酯或甲苯，所述溶劑的用量?jī)?yōu)選為每摩爾式(III) 300ml-800ml。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述醇R1OH與2-硝基-2’-羧基二苯硫醚式(II)的摩爾比為1:1飛:1，優(yōu)選為1.5:廣2:1 ;所述R1X用量與2-硝基-2’ -羧基二苯硫醚式(II)的摩爾比為I 1.2:1，優(yōu)選為I 1.1:1。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述反應(yīng)試劑包含鹵代物R1X時(shí)，加入適量的縛酸劑，所述縛酸劑選自碳酸鉀或碳酸鈉，所述縛酸劑與式(II)的摩爾比為0.5:1~3:1,優(yōu)選0.6:1~1:1。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟2)中的溶劑為質(zhì)子性溶劑，優(yōu)選甲醇，乙醇或水，所述溶劑的用量為每摩爾式(II) IOOm廣1500ml，優(yōu)選為200ml~600ml。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟2)中還原硝基采用酸性體系加活潑金屬的方法，酸性體系選自鹽酸或醋酸，活潑金屬選自鐵粉，鋅粉，錫粉或氯化亞錫，控制酸性pH≥2。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟2)中還原硝基采用金屬催化加氫的方法，金屬催化劑選自Pd、Pt、N1、Ru單體或負(fù)載于載體表面或者其不同價(jià)態(tài)的物質(zhì)，所述催化劑用量與式(III)的摩爾比為0.01:1~0.2:1，優(yōu)選0.05:1θ.1:1。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟2)中析晶溫度為0-50°C;所述步驟2)中析晶步驟前還包括酸洗或者加入溶劑溶解的后處理步驟，再過(guò)濾析晶得到高純度的式(I )。
10.一種用于合成喹硫平的方法，包括以下步驟: 1)通過(guò)權(quán)利要求1的方法制備式(I); 2)將步驟I)制得的式(I)與三氯氧磷反應(yīng)進(jìn)行氯化，氯化后的產(chǎn)物與N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]哌嗪反應(yīng)，再與富馬酸成鹽制得半富馬酸喹硫平； 或?qū)⑹?I )與三氯氧磷反應(yīng)進(jìn)行氯化，氯化后的產(chǎn)物與哌嗪反應(yīng)，再與2 —( 2 —氯乙氧基)乙醇或二甘 醇單磺酸酯反應(yīng)，再與富馬酸成鹽制得半富馬酸喹硫平。
【文檔編號(hào)】C07D281/16GK103788014SQ201210419401
【公開(kāi)日】2014年5月14日 申請(qǐng)日期:2012年10月29日 優(yōu)先權(quán)日:2012年10月29日
【發(fā)明者】李新娟子, 汪迅, 李勇剛, 沈小良, 高艷, 呂興紅 申請(qǐng)人:安徽安騰藥業(yè)有限責(zé)任公司